数理システムユーザーコンファレンス (Fri) 医薬品の臨床薬理試験におけるモデリング & シミュレーションー S-PLUS とほかのソフトウェアの連携ーサターラ合同会社笠井英史

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1 数理システムユーザーコンファレンス (Fr) 医薬品の臨床薬理試験におけるモデリング & シミュレーションー S-PLUS とほかのソフトウェアの連携ーサターラ合同会社笠井英史

2 医薬品研究開発の流れ非臨床試験合成薬理安全性製剤薬物動態臨床試験第 Ⅰ 相試験第 Ⅱ 相試験第 Ⅲ 相試験製造販売後薬物動態解析 Non-Compartmental Analyss (P)PK/PD コンパートメントモデル解析 2

3 ファーマコメトリクス (Pharmacometrcs, PMx) ( 統計 ) モデルに基づく医薬品開発 Model-Based Drug Development, MBDD Modelng & Smulaton 解析用データセット作成モデル解析モデル式の定義 ( 陽関数常微分方程式 ) 診断 ( 残差プロット Goodness-of-ft) モンテカルロシミュレーション臨床試験のデザイン 3

4 ソフトウェアの利用 S-PLUS SAS Phoenx NONMEM データハンドリングモデル解析 / / 常微分方程式 PK モデル解析診断プロットシミュレーション連携 4

5 PMx 解析の何が難しいのか? 理論的な難しさ ( 統計的な難しさ ) 非線形混合効果モデルロジスティック解析生存時間解析解析ソフトの使い方 NONMEM, S-PLUS, SAS Phoenx (WnNonln, NLME) 道具は揃っているがそもそも難しい組み合わせて使用する必要あり

6 サターラ合同会社 (Certara G.K.) 6

7 薬物動態データのモデリングコンパートメントモデル非線形モデル非線形混合効果モデル母集団薬物動態 (Populaton Pharmacoknetcs, PPK) 解析モデル式の記述陽関数常微分方程式 C V Dose exp V dc dt CL C CL V t 7

8 PO - コンパートメントモデル F x Dose k a Concentraton (ng/ml) Concentraton (ng/ml) コンパートメント - (V ) V C C dc dt 0 F at F Dose k t Dose V 0 k a ka k a e exp exp Tme after admnstraton (hr) Tme after admnstraton (hr) k a t k C V k t exp k t e e a k e = CL / V 8

9 IV 2- コンパートメントモデル Dose Central, K 2 Perpheral Concentraton (ng/ml) Concentraton (ng/ml) C V K 2 Tme after admnstraton (hr) Tme after admnstraton (hr) CL V 2 2 2V2 dt V C dc, Ae CL t K C V Be K t C 9

10 非線形薬物動態モデル吸収や薬物代謝の飽和 F x Dose k a コンパートメント - (V ) V a exp CL dc dt F Dosek Vmax C Km C k a t CL V C V k e = CL / V 0

11 非線形混合効果モデル y e j f CL j f V CL ~N CL Dose exp V CL exp 0 ~N, 0 0,, V 2 j ; Dose, V V exp CL, CL V, 2 CL CL, V t t j j e j CL, V 2 V V,

12 薬物動態モデルのパラメータ推定 Phoenx WnNonln, NLME 代表的なコンパートメントモデルライブラリ valdated ユーザ定義モデル簡易言語 S-PLUS 非線形モデル nls() 非線形混合効果モデル nlme() S 言語によるモデリング汎用性条件判断繰り返し処理 2

13 Phoenx 薬物動態解析に関する解析の統合的なプラットフォーム NCA (Non-Compartmental Analyss) BE WnNonln (P)PK/PD コンパートメントモデル解析 WnNonln NLME ( 非線形混合効果モデル ) test(){ derv(aa = - Ka * Aa) derv(a = Ka * Aa - Ke * A) dosepont(aa) C = A / V error(ceps = ) observe(cobs = C + CEps) stparm(ka = tvka * exp(nka)) stparm(v = tvv * exp(nv)) stparm(ke = tvke * exp(nke)) fxef(tvka = c(,, )) fxef(tvv = c(,, )) fxef(tvke = c(,, )) ranef(dag(nv, nke, nka) = c(,, )) } 3

14 S-PLUS との連携 S-PLUS スクリプトを Phoenx 内に登録 ( 一括 ) 実行グラフを S-PLUS で作成し外部ファイルに保存薬物動態シミュレーションのプラットフォーム 4

15 Tools for Pharmacometrcs Phoenx WnNonln/NLME すべてのツールのプラットフォーム解析ログの管理 NONMEM Populaton Pharmacoknetcs / Pharmacodynamcs 解析 Golden standard S-PLUS S 言語によるきめ細かなデータハンドリンググラフシミュレーション PsN, Xpose 5

16 解析例フェノバルビタール nlme() NONMEM Phoenx NLME conc tme 6

17 nlme() による非線形混合効果モデル解析 y j lcl lv d: t d t j Dd exp lv 2 b b 2 exp exp β b lcl lv t t, b ~N j d 2 0,, ~N 0, j j fmpheno.nlme <- nlme( conc ~ phenomodel(subject, tme, dose, lcl, lv), data=phenobarb, fxed=lcl+lv~, random=pddag(lcl+lv~), start=c(-5,0), na.acton=na.nclude, napattern=~!s.na(conc) ) 7

18 Concentraton (ng/ml) 経口投与後の Tmax の推定 (- コンパートメントモデル ) F x Dose k a Tmax 300 コンパートメント - (V ) Tme (hr) k e = CL / V C dc dt F Tmax ttmax Dose V 0 Ka Ka Ka Ke Ke ln Ka Ke exp Ket exp Ka t 8

19 経口投与後の Tmax の推定 (2- コンパートメントモデル ) Dose Central, K 2 Perpheral C V K 2 CL C A t A exp t A A exp Ka t exp 2 2 Newton 法 9

20 グラフィックスデータの確認モデル診断残差プロット 20

21 フェノバルビタールでの例 NONMEM + S-PLUS Phoenx NLME 2

22 当てはまりの判断 (Goodness-of-Ft, GOF) 当てはまっている / いないはどう客観的に判断するかモデル選択重みの選択解析者の判断にも依存恣意性再現性の問題コンパートメントモデルの当てはめ統計モデル当てはめを使わない解析 22

23 モデル選択コンパートメント数を増やせば原理的には当てはまりはよくなっていくしかし非現実的当てはまりのよさとコンパートメントの数 ( 少なさ ) とのバランスを取る必要赤池の情報量規準 (AIC) 最小となるモデル AIC -com com

24 共変量モデル選択 y V V j lcl lv d: t d exp exp t j Dd exp lv 2 expb 2 b b 2 BW.3 expb 2 2 exp 3 exp β b lcl lv t t, 2 b ~N j d 2 0,, ~N 0, j j 24

25 検出力算出例数設計のためのシミュレーションモデルに基づきデータを発生多数回繰り返す統計解析検定単回帰ロジスティック回帰生存時間解析 PPK/PD 解析有意となった割合 = 検出力目的の検出力 ( 例 80%) を満たす例数を探索 25

26 血漿中濃度のシミュレーション決定論的 (determnstc) シミュレーションコンパートメントモデル式微分方程式逆 Laplace 変換確率論的 (stochastc) シミュレーション Monte Carlo シミュレーション正規分布, 一様分布等に従う乱数を利用 26

27 反復投与時の予測単回投与のデータから反復投与を予測反復投与の ( 余計な ) 影響はないか代謝酵素の誘導阻害誘導があると反復しても濃度が予測したほど上昇しない阻害があると反復すると予測した以上に濃度が上昇反復投与すると濃度はどこまで上昇するか何回投与すると定常になるか反復投与試験は何日投与すべきか 27

28 反復投与時の濃度推移 Concentraton (ng/ml) Tme (hr) 28

29 医薬品開発でのモデルの利用モデル解析? シミュレーション? 信用できないよくわからない難しい我々の対象は多様な個人差を有する生体である効果副作用吸収分布代謝排泄個人差 29

30 仮想患者の発生パラメトリック実際のデータから分布を推定相関をどこまで反映できるか? 性別, 年齢, 体重, 臓器 ( 肝腎 ) 機能, 併用薬多変量正規分布乱数ノンパラメトリック実際のデータから復元抽出 S-PLUS (, SAS) 過去の同種の治験データベースを利用 30

31 リサンプリング sample() 関数によるリサンプリング 3

32 Concluson 専門ソフト (Phoenx, NONMEM) と汎用ソフト (S-PLUS) の組み合わせファーマコメトリクス解析をより効率的に 32

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