特集 2 Make the Invisibie Visibie Histopathological Findings of the rain Tumor Interface Jiro kimoto MD 1 2 Key words Jpn J Neurosurg Tokyo 29 475 485, 2020 はじめに WHO2016 diagnostic pathologist WHO2016 naviga- Jpn J Neurosurg VOL 29 NO 7 2020 7 475
Tumor bulk rain tumor interface TI Viewpoint of diagnostic pathologists Normal brain Viewpoint of surgical pathologists linical information Surgical oncologist Radiological information Fig 1 Histopathological findings of tumor bulk, brain tumor interface TI and adjacent normal brain Diagnostic pathologists focus on the histopathological and molecular findings of tumor bulk, where as surgical pathologists focus on both tumor bulk and TI Surgical oncologists should make the comprehensive decision regarding surgical interventions tion や術中 MRI などで その断端を超えたと判断してい 正常脳環境を乱す新生物の存在に対する脳の反応像とし る現状がある Fig 1 て現れる ここでは glia 細胞と免疫担当細胞の反応像の 著者は 30 年以上にわたり脳腫瘍病理学の研究を継続 それぞれにつき論ずる しており 当然ながら診断病理医に意見を述べることも 多い 外科病理医 surgical pathologist として 自分で 1 反応性 gliosis 切除した脳腫瘍のすべての検体を詳細に検索するが 最 腫瘍浸潤に限らず 虚血や外傷などの脳損傷病態から も興味を抱くのが腫瘍と脳の境界である 手術中に自分 も微小環境を保持する目的を担うのが astrocyte である が全摘出したと判断した腫瘍は 顕微鏡所見においても 正 常 脳 に お い て astrocyte は 神 経 細 胞 機 能 を 調 節 し 全摘出といえるのであろうか そして その腫瘍はどの neuro glial interaction 血液脳関門を介した各種化学 ような浸潤パターンをもち 宿主脳はどのような反応を 物質の受け入れ neurovascular unit さらに脳組織構築 示しているのであろうか 腫瘍本体のみならず 境界部 の安定性を維持することなど きわめて重要な機能を brain tumor interface TI の微小環境を知ることで 担っていることが知られている 腫瘍という 正常脳に その症例の病態を知り 今後を予測できることも多い とっては異物である組織 細胞に対しては これを排除 本稿では代表的な脳腫瘍における TI の病理像を紹介 あるいは抵抗するために astrocyte は動員される TI に し 術前画像や手術中所見では見ることはできない おける gliosis の態様としては oligodendrocyte の増生も microscopic な腫瘍境界というものを論じてみたい これ 観察されるが やはり目立つのは核が通常より大型化 らの病態を知ることは 各種脳腫瘍の治療選択や予後評 し 細胞質が豊かで 太い突起を有する反応性 astrocyte 価につながり 臨床的な価値が高いものと考える の増生がメインである21 TI における gliosis で問題になるのは グリオーマに おける浸潤先端の評価である 同部での浸潤腫瘍細胞と 正常脳組織の反応性変化 反応性 astrocyte との形態的鑑別は容易ではなく 微小な まず腫瘍組織 細胞浸潤に対する正常脳の反応像を示 生検組織や術中の凍結切片での評価が特に困難である したい 新生物である腫瘍の存在に対し 脳は自らを保 もちろん永久標本においても 浸潤先端の細胞が腫瘍性 護するために抵抗する それは腫瘍が髄内でも髄外で か反応性かは 通常の hematoxylin and eosin H&E 染色 も 悪性でも良性でも 浸潤性でも非浸潤性であっても や従来の免疫組織化学での評価に限界があった20 しか 476 脳外誌 29 巻 7 号 2020 年 7 月
Fig 2 Histopathological findings of the brain tumor interface TI of diffuse infiltrating glioma It is difficult to differentiate between the infiltrating glioma cells and reactive astrocytes in the TI on both H&E staining and anti GFP immunostaining However, immunostaining using anti IDH 1 R132H antibody can specifically and clearly demonstrate the infiltrating tumor cells GFP positive and IDH 1 negative cells arrow indicate the reactive astrocytes Hematoxylin and eosin H&E staining Immunostaining using anti GFP antibody Immunostaining using anti IDH 1 R132H antibody し 近年 低悪性度グリオーマの多くが有している IDH 腫瘍抵抗性に出現しているのか 腫瘍浸潤の支持役とし 1/2 遺伝子変異をタンパクレベルで標識できる優良な抗 て参集しているのか それぞれの subset を解析し 複雑 体が市販された 微小検体であっても 本抗体が陽性で な TI の微小環境を理解する必要があり TI の science あれば IDH 1/2 変異を有するグリオーマ細胞であると には多くの研究者が注目している 簡便な免疫染色で明快に評価できるようになった Fig 2 5 グリオーマの TI 2 免疫担当細胞の遊走 正常脳の浸潤腫瘍細胞への抵抗として 免疫担当細胞 1 限局性グリオーマ も TI に集簇してくる 従来 脳には他臓器ほど活発な WHO2016 脳腫瘍分類の 1 つの topic として グリオー 免疫反応は起こり難いと考えられてきたが microglia の マをまず限局性と浸潤性に分類したことが挙げられる 存在や血管からの T リンパ球や単球が遊走して TI で 限局性グリオーマの代表的腫瘍としては pilocytic astro- の腫瘍細胞との戦いの場に参集している cytoma dysembryoplastic neuroectodermal tumor DNT Microglia は脳内のマクロファージ様細胞として知ら gangliocytoma/ganglioglioma pleomorphic xanthoastrocy- れ 悪性脳腫瘍においても腫瘍内部およびその浸潤域に toma などを挙げ 全摘出すれば治癒可能とまで記載して 集簇していることから 抗腫瘍性細胞因子と考えられて いる 確かにこれらの腫瘍群の画像所見は 他のグリ いた しかし 近年の研究からこれらの microglia は 浸 オーマに比して境界明瞭に見え 限局性という表現も納 潤する腫瘍細胞が呼び寄せ 自らが浸潤するための足場 得できるものである しかしながらその TI の病理像は 作りに利用しているという知見が グリオーマをはじめ 決して髄外腫瘍のように明瞭であるとはいえない 術前 とする悪性脳腫瘍研究において展開されている11 13 画像で壁在結節様に見える腫瘍であっても その TI は 従来 T 細胞は正常の血液脳関門を超えることはない 髄膜腫のように明瞭に剝離し得るものではないことを とされてきたが 近年の腫瘍免疫研究の進歩により 活 術者であれば知っているはずである グリオーマはやは 性化 T 細胞が を超えて特異免疫として作用するこ り髄内腫瘍であり これらの腫瘍も決して microscopic に とが明らかとなった これら D4 D8 陽性の浸潤 T 細 は境界明瞭ではないことを認識すべきである Fig 3 胞が各種サイトカインを放出し TI で腫瘍細胞制御の また これらの限局性グリオーマの多くは IDH 1/2 変 役割を果たしている 一方でグリオーマ細胞は 局所の 異を有していないため TI において免疫染色で明快に 免疫を抑制する制御性 T 細胞をその浸潤先端で増殖 誘 腫瘍細胞か否かの評価はできない TI にはわずかな反 導させるサイトカインを分泌していることが明らかと 応性 astrocyte 免疫担当細胞の浸潤を認めるに過ぎない なった 場合が多い 19 このように TI で認められる microglia や T 細胞が Jpn J Neurosurg VOL 29 NO 7 2020 7 477
T T T TI TI TI Fig 3 Histopathological findings of brain localized glioma interface Localized glioma implies radiologically localized Microscopically, the TI of these tumors demonstrates the infiltrating tumor cells in the adjacent brain tissue Pilocytic astrocytoma Pleomorphic xanthoastrocytoma Ganglioglioma T tumor, TI brain tumor interface 2 浸潤性低悪性度グリオーマ 整する GS をもつ astrocyte の反応こそが てんかん病態 低悪性度グリオーマの浸潤パターンを示す特徴的な組 の発生に関与すると考えている6 実際 近年の研究の 織構築として Scherer s secondary structure が知られてい 進歩により TI におけるグルタミン酸濃度は oligo- る TI における血管周囲集積 perivascular accumula- dendroglioma で astrocytoma に比較して極端に高く17 そ tion astrocytoma に多い 神経細胞周囲集積 perineuro- れが本腫瘍で腫瘍関連てんかんの頻度が高いことと関連 軟膜下集積 nal satellitosis oligodendroglioma に多い しているとの報告が多い subpial accumulation oligodendroglioma に多い などが 特徴的で さらに病歴が長引くと脳表のくも膜増殖によ 3 浸潤性高悪性度グリオーマ る間質線維化反応 desmoplastic reaction を伴ってくる 膠芽腫は画像診断された時点で 旺盛な浸潤能を有す 前述した抗 IDH 1/2 抗体を用いた免疫染色で TI におけ る腫瘍細胞が正常脳のどこに浸潤していても不思議では る浸潤腫瘍細胞を標識し TI における腫瘍細胞の浸潤 ない 1992 年に Wilson31 が未治療のまま亡くなった膠芽 パターンを明瞭に知ることができる Fig 4 腫患者の剖検脳を徹底的に検索した論文が まさにこの strocytoma 細胞は皮質および白質に指向性なく浸潤 事実を示している 画像診断で描出された直径 4 cm の腫 している 皮質浸潤部においては 血管周囲性に島状に 瘍塊は すべての細胞が腫瘍細胞で その症例の全膠芽 浸潤 または個々の細胞が無秩序に皮質 白質に浸潤し 腫細胞の 92 が存在した 腫瘍塊の周辺 2 cm の領域に てくる 皮質 TI における神経細胞形態は比較的保た は 1 10 の細胞密度で腫瘍細胞が存在し 6 の腫瘍細胞 れ 反応性 astrocyte が豊富に出現している が浸潤 さらに周辺 4 cm の領域は 1 100 つまり 99 個 Oligodendroglioma 細胞は皮質指向性が強い 特に神経 の正常細胞と 1 個の腫瘍細胞が存在し 全部で全腫瘍細 細胞親和性が高く その浸潤部では前述の perineuronal 胞の 18 が存在していたと報告した すなわち 腫瘍塊 satellitosis が目立ち 腫瘍細胞に取り囲まれた神経細胞 の周囲 2 cm までの領域を切除すれば 98 の腫瘍細胞を 形態は傷害される 腫瘍はその細胞数を徐々に減らしな 4 cm までの領域を切除すれば 998 の腫瘍細胞を理論上 がらも皮質表面にまで達し subpial accumulation を呈す は摘出できるとした もちろん 正常脳保護の観点から る その TI においては反応性 gliosis も伴うものの はこの議論には無理があるが 膠芽腫の浸潤を理解する astrocytoma のそれに比して豊富ではない Fig 5 には重要な知見である さらに Wilson は残りの 02 の 筆者は正常 astrocyte に特異的に存在するグルタミン 腫瘍細胞は distant cell として遠隔部位へすでに進展し 合成酵素 glutamine synthetase GS の脳病変における ていると述べた これこそが膠芽腫の手術が治癒切除に 態様を長年研究している 低悪性度グリオーマの TI なり得ない論拠となっている 1 における神経細胞傷害度が 興奮性アミノ酸であるグル 膠芽腫の 9 割は IDH 1/2 野生型であるため 前述した タミン酸放出の多寡に関連し グルタミン酸を制御 調 IDH 1/2 抗体で腫瘍細胞をラベルすることが困難であ 478 脳外誌 29 巻 7 号 2020 年 7 月
D Fig 4 Secondary structures of Sherer s Subpial accumulation Perineuronal satellitosis Perivascular aggregation D Desmoplastic reaction り その浸潤に典型的なパターンも乏しいため TI の し 瞬時に腫瘍細胞の有無を術中に評価する方法も報告 形態的評価はきわめて難しく P53 変異タンパクか増殖 されている29 著者は talaporfin sodium を投与後に 腫 細胞マーカーである Ki 67 の免疫染色で大まかに評価し 瘍細胞の蛍光をコンパクトな蛍光顕微鏡を用いて術中に ていることが多い Fig 6 に まれな IDH 1 変異を有す 評価する方法を開発している2 術者が自らの目で 蛍 る例と IDH 1 野生型の膠芽腫例の浸潤像を示す いず 光陽性腫瘍細胞を同定しながら手術を進めるという 斬 れの症例においても摘出したすべての切片で膠芽腫細胞 新な方法として注目されている また 近年では短時間 の存在を認めており 改めて膠芽腫細胞とは明らかな境 で簡便に細胞周期を評価し得る flow cytometer を用いた 界 浸潤先端 を有さず かぎりなく浸潤していること 浸潤細胞評価が行われており 形態的解析ではないもの を認識させられる の グリオーマの浸潤先端を評価する方法論として報告 膠芽腫の浸潤先端を手術中に見極め 手術摘出上のナ されている23 ビゲーションとなり得るような方法論の開発を多くの研 膠芽腫の TI の評価は困難であり その境界はないと 究者が図ってきた 中でも腫瘍細胞選択的に集積すると いっても過言ではない いかにして 摘出の限界点を決 考えられている光感受性物質を用いて評価することを試 定するかを世界の研究者は日々探索している みた報告が多い 5 aminolevulinic acid の投与により ま ず肉眼的に腫瘍境界を予測 同部の protoporphyrin IX 波 転移性脳腫瘍の TI 長のスペクトル解析で検索する方法論が多く報告されて いる25 近年では そのスペクトルパターンを I で解析 筆者が若き術者であったとき 指導医は転移性脳腫瘍 Jpn J Neurosurg VOL 29 NO 7 2020 7 479
D E F G H Fig 5 Histopathological findings of the brain tumor interface TI of the diffuse low grade glioma ase of a 32 year old female patient left frontal lobe diffuse oligodendroglioma demonstrates the infiltrating growth into the adjacent brain cortex D ase of a 37 year old male patient left frontal diffuse astrocytoma E demonstrates the infiltrating growth into adjacent edematous white matter F H Magnetic resonance imaging MRI coronal FLIR image Hematoxylin & eosin H&E staining 100 of the TI, D nti IDH 1 antibody R132H immunostaining of the TI 100 D 200, E MRI coronal FLIR image F H&E staining 100 of the TI G, H nti IDH 1 antibody R132H immunostaining of the TI G 100 H 20, D E F G H Fig 6 Histopathological findings of the brain tumor interface TI of glioblastoma ase of a 38 year old female patient with IDH 1 mutant glioblastoma pathological findings of the TI demonstrate diffuse infiltrating tumor cells to the distant cortex D ase of a 49 year old male patient with IDH 1 wild glioblastoma E, pathological findings of the TI demonstrate diffuse infiltrating tumor cells into the distant cortex F H Magnetic resonance imaging MRI axial T1WI with gadolinium enhancement D nti IDH 1 R132H immunostaining of tumor bulk 200, adjacent cortex 200, distant cortex D 200 E MRI axial T1WI with gadolinium enhancement F H nti ki 67 MI1 immunostaining of tumor bulk F 200, adjacent cortex G 200, distant cortex H 200 480 脳外誌 29 巻 7 号 2020 年 7 月
TI microscopic 16 28 63 TI 3 2 cm 5 mm 12 1 23 60 TI 10 28 10 aumert 3 TI melanoma 833 571 70 556 2 mm 5 L protoporphyrin IX Yagi 26 TI 86 75 14 10 mm range 02 34 mm TI 3 5 mm TI Siam 22 TI strand with cohort type cohort single cell mini sphere type single angio cooption type angio cooption 3 melanoma angio cooption type cohort type single type single cell type erghoff 4 microscopic Siam 22 cooption type single cohort 450 m 4 100 TI Fig 7 TI 50 60 2 mm melanoma 15 28 10 髄膜腫の TI leptomeninges Nakasu 14 TI Type 4 collagen leptomeninges WHO2007 grade grade brain invasion Grade WHO2016 brain invasion grade 18 brain invasion Jenkinson 9 TI TI brain invasion rain invasion 18 TI Nakasu 14 leptomeninges Jpn J Neurosurg VOL 29 NO 7 2020 7 481
D Histopathological findings of the brain tumor interface TI of metastatic brain tumor The metastatic brain cancer demonstrates several pattern of infiltration No infiltration, hematoxylin & eosin H&E staining of the metastatic carcinoma from lung 200 ngio cooption type infiltration, H&E staining of the metastatic carcinoma from lung 200 Strand with cohort type infiltration, H&E staining of the metastatic carcinoma from lung 200 D ngio cooption and single cell type infiltration H&E staining of the metastatic melanoma from skin 400 Fig 7 られ 決して brain invasion ありと評価すべきではない 的なものとは思えない その評価は GFP 免疫染色との組み合わせでわかりやす 近年では術前の MRI 撮像の工夫7 27 や 術中の 5 L く invasion がある場合には reactive astrocyte の増生が を用いた蛍光診断30 により microscopic な brain invasion 顕著であり 免疫担当細胞も多数反応している Fig 8 を予測する試みが多く報告されており TI を意識した Spille ら は自験 467 例の髄膜腫のうち 32 例 7 に 24 髄膜腫の摘出への工夫がなされてきている brain invasion を認め 男性例に有意に多く 組織学的に grade Ⅱと診断した 60 例中 31 例 52 に brain invasion その他の脳腫瘍の TI を認めたと述べている Grade Ⅱと診断するには brain invasion がなくても高倍率視野 10 カ所で 4 個以上の核分 Slow growing な良性の髄外腫瘍 たとえば頭蓋咽頭 裂像 副次所見として細胞密度の高さ N/ 比の高い小 腫 血管芽腫や髄膜腫においては その TI の脳に硬い 細胞の集簇 核小体の明瞭化 パターンのないパターン gliosis の面が形成されていることが多い 脳実質の長期 壊死の存在のうち 3 つ以上が揃えば可能であり 決し 圧迫による虚血や鬱血への反応として 主として astro- て brain invasion は必須ではない 彼らは再発や予後を左 cyte が反応してくるのであるが 長期の反応により非常 右するのは brain invasion の有無より 分裂像や細胞の に硬い線維性基質となり その中間系 filament の変性産 異型性のほうが重要と述べているが それは周囲の脳実 物である Rosenthal fiber を伴ってくる 組織学的に pilo- 質まで拡大摘出を図った場合にいえることであり 普遍 cytic astrocytoma の構築に類似することから piloid glio- 482 脳外誌 29 巻 7 号 2020 年 7 月
D Fig 8 Histopathological findings of the brain tumor interface TI of meningioma The grade 1 meningioma demonstrates the leptomeningeal fibrous membrane, arrows on the TI The histopathological findings of brain invasion indicate the malignant feature of the meningioma rain invasion need to demonstrates the irregular, tongue like protrusion of tumor cells infiltrating underlying brain parenchyma, without an intervening layer of leptomeninges The infiltrating tumor tissues with layer of leptomeninges, arrows does not mean brain invasion Grade 1, meningothelial meningioma 200 Grade 1, meningothelial meningioma 200 Grade 2, atypical meningioma 100 D Grade 2, atypical meningioma 200 を達成すべく 日々自らの外科技術を磨くべきである sis と呼ばれる8 頭蓋咽頭腫の摘出においては この piloid gliosis の面 本稿で述べた TI の病理は 画像や術中所見では知り得 を剝離面として切除していくことが多いが カリフラ ない腫瘍細胞の浸潤先端 真の境界 を知るうえで 多 ワー状に歪な形態を示す腫瘍の場合は 視床下部に不整 くの示唆を与え得たと考えたい 髄内腫瘍はその grade に食い込んでおり この厚い gliosis を追って摘出する に応じた多寡はあっても 常に浸潤性であり 髄外腫瘍 と 正常視床下部を損傷するリスクがあり 注意を要す は悪性形質をもたないかぎり 正常脳が厚いバリアを る 作って自らを守っている TI の病理を知ることは 同部における腫瘍と脳が織 りなす微小環境を知り 脳浮腫病態や腫瘍関連てんかん まとめ 病態の理解を高める また 手術戦略を立てるうえで有 脳腫瘍に対峙したとき 脳腫瘍外科医が常に目指すも 用な情報となり 残存腫瘍細胞に対する局所療法や分子 のは maximum safe resection である では それぞれ 標的療法 新たな放射線治療などの開発において 多大 の腫瘍にとってなにが maximum resection なのか われ な臨床的示唆を与え得るものと考える われはすべての腫瘍の摘出限界を知るべきであり それ Jpn J Neurosurg VOL 29 NO 7 2020 7 483
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要 旨 rain tumor interface Make the invisible visible brain tumor interface TI TI TI TI maximum safe resection 脳外誌 29:475 485,2020 Jpn J Neurosurg VOL 29 NO 7 2020 7 485