[] (
14 β
Ex), Ex) Ex) DNA Ex)
H1 H1
H1 H1
H1
H H2
H
β
N- N-
β β D-Ala-D-Ala
1877 PasteurJoubert 1928 Fleming 1938 FloreyChain 19 195 Hodgkin X 197 Sheehan 19 Beechams 6-
P A のアミノ 基をアシル化することでさまざまな半合成ペ た(14図.3)14..3) 6 -.A6P-AAのアミノ 基をアシル化することでさまざまな半合成ペ た( 図 ニシリンが合成できる この優れた誘導体研究の出発原料を得たことがその ニシリンが合成できる この優れた誘導体研究の出発原料を得たことがその ペニシリンG 後の広範囲なペニシリン誘導体研究へとつながった 後の広範囲なペニシリン誘導体研究へとつながった.. げ科学 M: げ科学 :::: hh M: :::: ペニシリン G ペニシリン G ペニ シリン V ペニ シリン V ペニシリン G およびペニシリン ペニシリン およびペニシリン V V sg-ラクタム系抗生物質 色アミで示した部分は共通するかアミノベニシラン酸 (6-APA) 色アミで示した部分は共通するかアミノベニシラン酸 (6-APA) 工 i33:: H2:L1331: E222LRJR2:: ン 素化した した 253 ペニシリンは F ーラクタム環とチアゾリジン( thiazolidine) 環が縮環した二 ペニシリンは F ーラクタム環とチアゾリジン( thiazolidine) 環が縮環した二 二環性の構造で システインとパリンから生合成される 側鎖のアシル基は発 環性の構造で システインとパリンから生合成される 側鎖のアシル基は発 酵培地の組成で変化する アメリカにおける最初の大量生産で は トウモロ 酵培地の組成で変化する アメリカにおける最初の大量生産で は トウモロ 抗菌活性のファーマコフォア ) が培地に多く含まれていたため コシ由来のフェニル酢酸 (C6H(C H25C OH2OCHO)O Hが培地に多く含まれていたため コシ由来のフェニル酢酸 6-アミノペニシラミン酸 5C6H ペニシリン G の側鎖アミドの加水分解で得られる 6 - A P A βーラクタム 側 鎖 R はベンジル基 (ペ ニシリン G とよばれる ) であった こ れは発酵培地 側 鎖 R はベンジル基 (ペ ニシリン G とよばれる ) であった. こ.れは発酵培地 A のアシル化でさまさまなペニシリン誘導体が合成できる 遊離カルボン酸 )添を に フにエフノエキノシキカシルカボルンボ酸ン( C酸6H(5C06HC 5H02CC OH2OCHO )O Hを 5,6位のシス配置 加添 す加 れす ばれ ば 側 鎖側R鎖がR が 硫黄原子は活性に影響しない のペ ニシリン C H 0 C H V を生産 で き る ことを意味する のペ ニシリン C 6H 506 C 5H2 2 V を生産で きる ことを意味する さらに より効率 さらに より効率 はないこと s- ラクタム環の 5 6- シスの 立体化学は抗菌 のよい方法として前述のペニシリン生合成中間体の のよい方法として前述のペニシリン生合成中間体の A までを発酵で生 6-A 6-A P A Pまでを発酵で生 て重要で あること などがわかった
G G O NH 2: - O O N N + O - N +
β,
,
解す では (s-lactamase ペニシリナーゼ) はペニシ リンの Fーラクタム環の加水分解 系抗 反応を触媒する酵素で 黄色ブ ドウ球菌のようなペニシリン耐性菌はこの酵 加水 素を産生し 薬剤耐性を示す( 図 14.6) ペニシリン耐性菌の多くは β ラクタマーゼを獲得している を獲 させ ルに β ラクタマーゼへの耐性 RJIlt:: βー ラ マー m β c : : 手 ぃh ーラクタマーゼによる不活化 軍 軍 β ラクタマーゼに取り込まれないが ムレイントランスペプチダーゼ には取り込まれる分子設計 この問題を解決するには s - ラクタマー ゼの活性部位に s- ラクタム 系薬 ー ラク タム 系 抗生 物質 ー ラク タ ム 系抗生 剤が基質として取り込まれないように かさ高くなる分子設計をすればよい c d t c d t qqif1 22::::dd VV日 IF1 記: :: 日 記: し か し 細 胞壁を合成する前述のム レイントランスペプチダーゼとは反応で きる設計でなければな らな い これらの点を解決した最初の成功例が メチシ リンである. オル ト位 の二つのメ トキシ基は 解を避けるために必須である メチシリン メチシリン s- ラクタマーゼによ る加水分 ただし 側鎖上に 電子求引性基がなく 酸に オキサシ リンリン オキサシ 対して弱いため 経口投与ではなく注射剤として使用する 酸にも s - ラク タマーゼにも抵抗する誘導体として イソキサゾール環をもっオキサシ リン O ジクジ ( ジク ロキ サ (ジ クロ
C C 1948Cephalosporium acremonium β
β
β β
Z
14.2.3 力ルパベネム 力ルパベネム 14.2.3 イシンはグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して強 s- ラクタマーゼに高い抵抗性を示す 性を示す (図 14.10) カルパペネムは環内に硫黄原子がなく( 環外にある) 6 位のアシルアミノ カルパペネムは環内に硫黄原子がなく(..6 位のアシルアミノ 位側鎖の 1-環外にある) ヒド ロキ シエチル基によると考えられている カルバペネム 6 位にヒドロキシエチル基が結合し ているが 基もない特異な構造である ているが 基もない特異な構造である 1976年 Merck社 6 位にヒドロキシエチル基が結合し 環内の硫黄が炭素になっている 白よ 6 位の 立体化学はペ 6 位の水素原子は トランス の関 6 位の 立体化学はペ ニニ シシ 5. 56. 位の水素原子は トランス の関 Cリン類とは逆で 0リン類とは逆で 2H ６位がヒドロキシエチル基で 立体化学 0. ラクタムの 係にある 2. 2. s sラクタムの 反 反H. 係にある がペニシリンと逆 :p th 3 C O?H H O ーナ一一! 一一十 / 応性をさらに高める効果がある カルパペネム系抗生物質は 最初にチエナ カルパペネム系抗生物質は 最初にチエナ 応性をさらに高める効果がある H 3C 日目 c H 3 広い抗菌スペクトルを示す マイシン( thienamycin) が天然から単離さ れた (Merck 1976)チエナマ チエナマ マイシン( thienamycin) が天然から単離さ れた (Merck 杜.杜.1976) チエナマイシ ン パニベネム r I - I 円 メロペネム βーラクタマーゼに対する高い耐性 イシンはグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して強力な抗菌活 イシンはグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して強力な抗菌活 曜彊盟D カルパペネム系抗生物質 14.10) ラクタマーゼに高い抵抗性を示す化学 これは 性を示す 14.10) s-sラクタマーゼに高い抵抗性を示す これは 66 性を示す (図(図 チエナマイシンは低毒性であるが 的に不安定で 胃腸から 化学的な不安定性を改善 位側鎖の ヒド ロキ シエチル基によると考えられている 位側鎖の 1-1ヒド ロキ シエチル基によると考えられている ない. 側鎖のアミノ基を化学修飾して より安定なパニベネムや H 白 よ 白 よ テトラヒドロフラン フランを完全水素化した次の ような構造 シン ン が開発された O O Jl H H HJl C(立体化学は HC メロペネムは 4 位をメチル化 4R) しで / / N - N - C O?H C O?H r-r l l 0. I I- -I I N HNC HHC3 ヒトの腎臓に存在す H3 従来のカルパペネム系抗生物質とは異なり 0. H. H. :p th th :p 3 3 ペプチダーゼ I に対して安定である ナ!一一一!十 一 一/十 / 円. 円 H OHーOナー 一一 日目 c H 3c H 3 H 3CH 3C 日目 メロペネム メロペネム 14.2. 4 ベネム カルパペネム系抗生物質 曜 彊盟 曜彊 盟 D D カルパペネム系抗生物質 ベネム系 8 ーラクタムは 天然にはない骨格である パニベネム パニベネム すなわち
β Enzyme Ser-OH Enzyme H 2 N
Et Me N N 7 R N CO 2 H O 6 O CO 2 H HN R DNA N N F O CO 2 H DNA DNA
50S 50S
30S
D-Ala-D-Ala
8-6-1 GABACl-
8-7-1 GABA
8-7-1