グリコカリックス モデルから 導 く 敗 血 症 に 対 する 輸 液 戦 略 ~スターリングの 式 はもう 古 い~ 慈 恵 ICU 勉 強 会 2012/9/11 腎 臓 高 血 圧 内 科 白 井 泉

目 次 1スターリングの 法 則 と 輸 液 の 分 布 2SAFEスタディーの 不 思 議 ~ 輸 液 の 分 布 の 実 際 ~ 3スターリングの 法 則 の 矛 盾 とグリコカリックス モデル 4 侵 襲 時 の 輸 液 の 分 布 はどのように 変 化 するか? ~ 血 管 透 過 性 亢 進 の 真 相 ~ 5 敗 血 症 時 の 膠 質 液 輸 液 の 意 義 ~No absorption rule~ 6 敗 血 症 に 対 する 輸 液 戦 略 ~ボーラス 投 与 は 無 害 か?~ 7 大 規 模 スタディーの 解 釈 ~Time to Reappraise the Basics~

1スターリングの 法 則 と 輸 液 の 分 布

ICFとECF ICF ECF

Effective osmoles (コンハ ートメント 間 を 移 動 できない 物 質 )は?

Tonicity( 張 度 )を 形 成 するものは?

ECFの 移 動 を 規 定 する スターリングの 法 則

輸 液 の 分 布 (Crystalloid) (Colloid)

スターリングの 法 則 に 則 って 輸 液 が 分 布 するならば 同 等 の 血 管 内 容 量 を 得 るために 必 要 な 輸 液 量 は Crystalloid:Colloid=4:1 である

2SAFEスタディーの 不 思 議 ~ 輸 液 の 分 布 の 実 際 ~

Volume 350:2247-2256 May 27, 2004 Number 22

方 法 オーストラリアとニュージーランドのICU16 施 設 にお いて 2001 年 から2003 年 にICUに 入 室 した18 歳 以 上 の 患 者 のうち 輸 液 が 必 要 と 判 断 された6997 名 を 対 象 とした( 心 臓 手 術 後 肝 移 植 後 熱 傷 などは 除 外 ) 対 象 患 者 を 無 作 為 に 4%アルブミン 投 与 群 と 生 理 食 塩 水 投 与 群 に 分 け 各 担 当 医 が 適 当 と 考 える 量 速 度 で 投 与 した ただし 各 担 当 医 の 裁 量 で 上 記 Study fluid 以 外 の 輸 液 輸 血 経 管 栄 養 なども 可 能 と した この2 群 における 28 日 間 の 早 期 予 後 を 追 跡 した

Crystalloid:Colloid = 3:2 理 論 上 よりCrystallod は 血 管 内 に 分 布?

方 法 輸 液 に 対 するヘモグロビンの 変 動 の 実 測 値 から 下 記 のVolume kineticsモデ ルを 用 いて 各 状 況 下 での 輸 液 の 分 布 を 示 した

(Crystallod 50ml/min x 30min) interstitial fluid 理 論 上 よりCrystallodは 血 管 内 に 分 布? plasma

方 法 健 常 者 のボランティアに 下 記 の 輸 液 を1L 1 時 間 以 上 かけて 投 与 し 各 パ ラメータを 測 定 した なお 血 液 量 (Blood Volume)はヘマトクリットの 変 化 率 をも とに 算 出 した

Crystalloid:Colloid = 1:3 ( 輸 液 量 なら3:1) ほぼスターリングの 法 則 どおりの 分 布

3スターリングの 法 則 の 矛 盾 と グリコカリックス モデル

Endothelial Glycocalyx Layer (EGL) EGL is a web of glycoproteins & proteoglycans with various glycosaminoglycans (mucopolysaccharides) (Prog Biophys Mol Biol 1991;55:47-69.) Human EGL volume: 700~1700ml (Anesthesiology 2001;95:849-56. Diabetes 2006;55:480-6.) EGL thickness: 2µm (0.2~8µm) (Circ Res 2009;104:1313-7.) Semi-permeable with respect to anionic macromolecules such as albumin (Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;278:H285-9.)

(+EV=Red cell dilution volume)

< almost protein-free

まとめ

4 侵 襲 時 の 輸 液 の 分 布 は どのように 変 化 するか? ~ 血 管 透 過 性 亢 進 の 真 相 ~

侵 襲 時 のFluid Shiftingとは?

Clinical conditions associated with increased albumin transvascular escape rate. Hypertension Congestive heart failure Exercise Catecholamines Diabetes mellitus Infection, sepsis, and shock Hypothyroidism Major surgery and trauma Fluid loading Chemotherapy Vasculitis/glomerulonephritis Cardiopulmonary bypass Ischaemia/reperfusion Burns British Journal of Anaesthesia 104 (3): 276 84 (2010)

侵 襲 時 のEGLの 変 化

Compromised EGL Diabetes (Diabetes 2006;55:1127-32.) Hyperglycemia (Diabetes 2006;55:480-6.) Surgery (Circulation 2007;116:1896-906.) Trauma (Ann Surg 2011;254:194-200.) Sepsis (J Surg Res 2011;165:136-41.)

まとめ 敗 血 症 などの 侵 襲 時 には cell junctionの 崩 壊 などによって Jv(plasma ultrafiltration rate)が 上 昇 し ISFが 増 加 する 敗 血 症 などの 侵 襲 時 には large pore filtrationも 増 加 し アルブミンのtranscapillary escape rate (TCERA)が 上 昇 する 敗 血 症 などの 侵 襲 時 にはEGLが 傷 害 を 受 け さらに 上 記 のporosityの 増 加 なども 認 めるた め Subglycocalyx spaceのproteinfree(πg )を 維 持 できなくなる 可 能 性 がある

5 敗 血 症 時 の 膠 質 液 輸 液 の 意 義 ~No absorption rule~

方 法 単 施 設 のRCTで 24 例 の 敗 血 症 患 者 ( 発 症 12 時 間 以 内 )と 24 例 の 敗 血 症 以 外 の 疾 患 でHypovolemiaを 呈 している 患 者 ( 腹 部 術 後 など)に 対 し CVPを 指 標 として 以 下 のプロトコールに 従 い 90 分 間 晶 質 液 か 膠 質 液 (4%ゼラチン 6%ヒドロキシエチ ル スターチ 5%アルブミン)を 投 与 し 30 分 毎 に 拡 張 末 期 容 量 (GEDVI)や 心 係 数 (CI)などのパラメータを 測 定 した

以 上 より 敗 血 症 患 者 でも 敗 血 症 以 外 の Hypovolemiaの 患 者 でも 膠 質 液 投 与 の 方 が 晶 質 液 よりも 心 充 満 (Filling)と 心 拍 出 が 増 加 した 1 膠 質 液 の 方 がJvが 低 い (しかし 晶 質 液 投 与 の 方 がEVLWが 増 加 した 訳 ではない) 2 膠 質 液 投 与 によりΠpが 上 昇 し ISFを 血 管 内 に 吸 収 した (しかし 膠 質 液 投 与 の 方 がEVLWが 低 下 した 訳 ではない)

COP Jv COPに 関 わらず 血 管 内 に 保 持 さ れる(Jv=0) COPが 上 昇 すると Jvは 低 下 する Pc

1 膠 質 液 の 方 がJvが 低 い (しかし 晶 質 液 投 与 の 方 がEVLWが 増 加 した 訳 ではない) Pcが 正 常 以 上 でなければならない (しかし Hypovolemiaの 患 者 群 である ) 2 膠 質 液 投 与 によりΠpが 上 昇 し ISFを 血 管 内 に 吸 収 した (しかし 膠 質 液 投 与 の 方 がEVLWが 低 下 した 訳 ではない) Pc COPに 関 わらず 血 管 内 への 吸 収 はな い No absorption rule

本 当 にNo absorptionなのか? Changes in serum albumin concentration and volume expanding effects following a bolus of albumin 20% in septic patients M. P. Margarson* and N. C. Soni 方 法 敗 血 症 性 ショック 患 者 70 例 と 対 照 (ボランティアと 整 形 外 科 術 後 患 者 )26 例 に 20%アルブミン200mlを 数 分 で 急 速 投 与 し 240 分 後 まで 各 パラメータを 測 定 した Fig 2 Haematocrit values after albumin 20%, 200 ml in 26 non-septic controls. The interrupted line indicates the calculated change in haematocrit resulting from haemodilution alone (see Appendix). Data are mean and SD. Fig 4 Haematocrit values after albumin 20%, 200 ml in 66 septic patients. The interrupted line indicates the calculated change in haematocrit resulting from haemodilution alone (see Appendix). Data are mean and SD. BJA 92 (6): 821-6 (2004)

Fig 6 Changes in the albumin increment (% of initial increase) in 26 controls and 66 septic patients after albumin 20%, 200 ml. SepsisでTCERA Changes in serum albumin concentration and volume expanding effects following a bolus of albumin 20% in septic patients BJA 92 (6): 821-6 (2004)

アルブミンはどこのFluidをShiftさせたのか? 方 法 婦 人 科 手 術 施 行 前 の 麻 酔 中 20 例 に 対 し 20ml/kgの5%アルブミン(Group1) か6%HES(Group2)を90ml/minで 投 与 し ICGによるPV フルオレセイン 染 色 による EV Htなどを 測 定 した なお EGLvolumeはPV ICG-(EV/Ht-EV)で 算 出 した

まとめ An acute increase in circulating plasma COP would be expected to draw water from the non-circulating part of the intravascular volume within the EGL.

まとめ

6 敗 血 症 に 対 する 輸 液 戦 略 ~ボーラス 投 与 は 無 害 か?~

Permeability (Jv) Hypovolemia (Anesthesiology 1999;90:81-91. ) Vasodilation (Anaesth Intensive Care 2004;32:351-7.) Sepsis? Low MAP (Acta Anaesthesiol Scand 2007;51:880-7.) COP Jv Pc

Pc 敗 血 症 の 輸 液 戦 略 のヒント 1Porosityの 上 昇 により Jv Pcカーブは 左 にシフトする 2Pcが 低 い 時 輸 液 内 容 に 関 係 なく 血 管 内 に 保 持 される 3Pcが 正 常 より 高 い 時 COPが 高 いほどJvは 低 下 するが TCERAは 上 昇 しており EGLも 傷 害 されているため Subglycocalyx spaceのπg は 保 証 されていない Jv 1 Sepsis COP 2 3

輸 液 は 末 梢 循 環 を 改 善 しうる

しかし 敗 血 症 時 のPcは 均 一 でない? Microcirculatory weak units 酸 素 供 給 を 正 常 化 (もしくは 正 常 以 上 )しても 末 梢 循 環 が 不 均 一 のままであれば 酸 素 拡 散 ( 酸 素 消 費 )は 改 善 していない

ボーラス 投 与 の 方 が 血 管 内 に 保 持 されない

ボーラス 投 与 はEGLを 傷 害 する Ischemia/Reperfusion

敗 血 症 の 輸 液 戦 略 のヒント2 1 輸 液 を 要 する 敗 血 症 ( 敗 血 症 性 ショックなど)ではPcが 低 いと 予 想 され Jvは0に 近 いため 晶 質 液 でも 膠 質 液 で も 血 管 内 に 保 持 される 2 輸 液 のボーラス 投 与 による 急 速 なPc 上 昇 が EGLの 傷 害 やJv に 関 与 し 悪 影 響 を 与 える 可 能 性 がある COP Jv Sepsis Bolus Pc

7 大 規 模 スタディーの 解 釈 ~Time to Reappraise the Basics~

1SAFEスタディーの 解 釈 Pc COP Jv

2FEASTスタディーは?