Ⅲ-②-6

Ⅲ-2-6 未 承 認 薬 適 応 外 薬 の 要 望 ( 別 添 様 式 1) 1. 要 望 内 容 に 関 連 する 事 項 要 望 者 ( 該 当 する ものにチェ ックする ) 学 会 ( 学 会 名 ; 日 本 移 植 学 会 ) 患 者 団 体 ( 患 者 団 体 名 ; ) 個 人 ( 氏 名 ; ) 優 先 順 位 1 位 ( 全 4 要 望 中 ) 成 分 名 ( 一 般 名 ) 販 売 名 会 社 名 国 内 関 連 学 会 リツキシマブ( 抗 CD20 抗 体 製 剤 : 遺 伝 子 組 換 え) 静 注 用 リツキサン 静 注 用 100 mg/ml 全 薬 工 業 株 式 会 社 日 本 臨 床 腎 移 植 学 会 ( 選 定 理 由 ) 本 申 請 の 対 象 臓 器 である 腎 臓 移 植 を 専 ら 扱 う 学 会 であるため 未 承 認 薬 要 望 す る 医 薬 品 2009 年 4 月 以 降 に FDA 又 はEMAで 承 認 された が 国 内 で 承 認 されていない 医 薬 品 未 承 認 薬 適 応 外 薬 の 分 類 ( 該 当 するもの に チ ェ ッ ク す る ) 上 記 以 外 のもの 適 応 外 薬 医 師 主 導 治 験 や 先 進 医 療 B(ただし ICH-GCP を 準 拠 できたものに 限 る )にて 実 施 され 結 果 がまとめられたもの 上 記 以 外 のもの 要 望 内 容 ( 要 望 す る 効 つい 成 人 腎 移 植 における 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 の 治 療

希 少 疾 病 用 医 薬 品 の 該 当 性 ( 推 定 対 象 患 者 数 推 定 方 法 に つ い ても 記 載 する ) 国 内 の 承 認 内 容 ( 適 応 外 薬 のみ) 医 療 上 の 必 要 性 に 係 る 基 準 への 該 当 性 て 記 載 する ) ( 要 望 す る 用 法 用 量 につい て 記 載 する ) ( 該 当 する 場 合 は チ ェ ッ ク す る ) 抗 ドナー 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 の 治 療 375mg/m 2 1 回 ~4 回 静 脈 内 点 滴 投 与 する 抗 ドナー 抗 体 又 は 抗 HLA 抗 体 組 織 学 的 所 見 などをモニターしながら)1 週 間 毎 に4 回 まで 追 加 投 与 リツキサンは 生 理 食 塩 水 または5%ブドウ 糖 液 で10 倍 に 希 釈 調 整 する 小 児 に 関 する 要 望 ( 特 記 事 項 等 ) 小 児 例 においても 要 望 提 出 する 約 130 人 < 推 定 方 法 > 20 歳 以 上 の 成 人 の 死 体 腎 移 植 患 者 (138 人 ;2012 年 )および 生 体 腎 移 植 患 者 (1408 人 ;2012 年 )( 文 献 1 表 1 参 照 )の 8%は 急 性 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 を 生 じる 可 能 性 がある( 文 献 2) (138+ 1408)x 0.08 =124 人 ( 年 間 ) 約 130 人 であると 推 定 される ( 及 び を 記 載 する) < CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 に 用 いる 場 合 > 通 常 成 人 には リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)として1 回 量 375mg/m 2 を1 週 間 間 隔 で 点 滴 静 注 する 最 大 投 与 回 数 は 8 回 と する < 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 に 用 いる 場 合 > 通 常 リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)として1 回 量 375mg/m 2 を 1 週 間 間 隔 で 点 滴 静 注 する 最 大 投 与 回 数 は8 回 とする <ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 に 用 いる 場 合 > 通 常 成 人 には リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)として1 回 量 375mg/m 2 を1 週 間 間 隔 で4 回 点 滴 静 注 する <インジウム( 111 In)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 及 びイットリウム( 90 Y)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 投 与 の 前 投 与 に 用 いる 場 合 > 通 常 成 人 には リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)として250mg/m 2 を1 回 点 滴 静 注 する 尚 リツキサンは 生 理 食 塩 水 または5%ブドウ 糖 液 で10 倍 に 希 釈 調 整 する 1. 適 応 疾 病 の 重 篤 性 ア 生 命 に 重 大 な 影 響 がある 疾 患 ( 致 死 的 な 疾 患 ) イ 病 気 の 進 行 が 不 可 逆 的 で 日 常 生 活 に 著 しい 影 響 を 及 ぼす 疾 患 ウ その 他 日 常 生 活 に 著 しい 影 響 を 及 ぼす 疾 患 2

( 該 当 す る も のにチェ ックし 該 当 す ると 考 え た 根 拠 に つ い て 記 載 す る ) ( 上 記 の 基 準 に 該 当 すると 考 えた 根 拠 ) 腎 移 植 後 に 拒 絶 反 応 が 発 症 し 現 在 承 認 されているステロイド のパルス 療 法 やカルシニュリン 阻 害 薬 の 増 量 では 治 療 できない 拒 絶 反 応 が 発 症 することも 稀 ではない 特 に 抗 ドナー 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 はステロイドに 不 応 性 で 移 植 後 早 期 の 移 植 腎 喪 失 の 主 因 の 一 つ( 文 献 2~13)であり 仮 に 治 癒 したとしても 移 植 グラ フト 機 能 が 著 しく 傷 害 されたり 慢 性 拒 絶 反 応 に 移 行 したりしや すく morbidity も 極 めて 低 い 状 態 となるため アの 基 準 に 該 当 する と 考 えた 2. 医 療 上 の 有 用 性 ア 既 存 の 療 法 が 国 内 にない イ 欧 米 等 の 臨 床 試 験 において 有 効 性 安 全 性 等 が 既 存 の 療 法 と 比 べて 明 らかに 優 れている ウ 欧 米 等 において 標 準 的 療 法 に 位 置 づけられており 国 内 外 の 医 療 環 境 の 違 い 等 を 踏 まえても 国 内 における 有 用 性 が 期 待 できると 考 えられる ( 上 記 の 基 準 に 該 当 すると 考 えた 根 拠 ) 我 が 国 で 保 険 収 載 されている 免 疫 抑 制 薬 として ステロイド カルシニュリン 阻 害 薬 ミコフェノール 酸 モフェテチルなどの 核 酸 合 成 阻 害 薬 抗 胸 腺 細 胞 抗 体 であるサイモグロブリンがあるが これらの 薬 剤 は 抗 体 関 連 拒 絶 反 応 の 主 因 である 抗 体 産 生 を 十 分 に 抑 制 することはできないため アの 基 準 に 該 当 すると 考 えた 2. 要 望 内 容 に 係 る 欧 米 での 承 認 等 の 状 況 欧 米 等 6 か 国 での 承 認 状 況 ( 該 当 国 に チェック し 該 当 国 の 承 認 内 容 を 記 載 す る ) 米 国 英 国 独 国 仏 国 加 国 豪 州 欧 米 等 6 か 国 での 承 認 内 容 欧 米 各 国 での 承 認 内 容 ( 要 望 内 容 に 関 連 する 箇 所 に 下 線 ) 米 国 販 売 名 ( 企 業 名 ) 英 国 販 売 名 ( 企 業 承 認 なし 承 認 なし 3

欧 米 等 6 か 国 での 標 準 的 使 用 状 況 ( 欧 米 等 6 か 国 で 要 望 内 容 に 関 す る 承 認 がな い 適 応 外 薬 についての み 該 当 国 にチェック し 該 当 国 の 標 準 的 使 用 内 容 を 記 載 する ) 名 ) 独 国 販 売 名 ( 企 業 名 ) 仏 国 販 売 名 ( 企 業 名 ) 加 国 販 売 名 ( 企 業 名 ) 豪 国 販 売 名 ( 企 業 名 ) 承 認 なし 承 認 なし 承 認 なし 承 認 なし 米 国 英 国 独 国 仏 国 加 国 豪 州 欧 米 等 6 か 国 での 標 準 的 使 用 内 容 欧 米 各 国 での 標 準 的 使 用 内 容 ( 要 望 内 容 に 関 連 する 箇 所 に 下 線 ) 米 国 ン 名 The 2009 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) clinical practice guideline.( 文 献 14) Section1 免 疫 抑 制 療 法 Chapter6 急 性 拒 絶 反 応 の 治 療 6.4において 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 を 治 療 するには コルチコステロイ ドの 併 用 又 は 非 併 用 下 で 以 下 の 治 療 法 を 単 独 または 複 合 で 使 用 することを 推 奨 す る (Level 2C): 4

(または 用 法 用 量 に ンの 根 拠 論 文 英 国 ン 名 (または 用 法 用 量 に ンの 根 拠 論 未 記 載 Zarkhin V: A Randomized, Prospective Trial of Rituximab for Acute Rejection in Pediatric Renal Transplantation. American Journal of Transplantation 2008; 8: 2607 2617( 文 献 15) 小 児 における 文 献 だが 以 下 の 理 由 により 成 人 にも 該 当 する 1. 小 児 においても 成 人 においても 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 は 免 疫 学 的 にも 病 理 学 的 にも 定 義 は 同 じである 2. 投 与 量 に 関 しても 投 与 量 375mg/m 2 で 通 常 毎 週 1 回 計 4 回 投 与 する 最 大 8 回 までで 体 表 面 積 当 たりの 投 与 量 であること 回 数 も 同 じであること 3. リツキシマブの 適 応 である 悪 性 リンパ 腫 の 治 療 でも 成 人 でも 子 供 でも 投 与 量 375mg/m 2 で 通 常 毎 週 1 回 計 4 回 投 与 する 最 大 8 回 までで 体 表 面 積 当 たり の 投 与 量 であること 回 数 も 同 じであ ること British Transplant Society:Guidelines for Antibody Incompatible Transplantation(Jan 2011)p.17( 文 献 16) :1-3 Treatment of Antibody Mediated Rejection, 記 載 なし 記 載 なし 5

文 独 国 ン 名 (または 用 法 用 量 に ンの 根 拠 論 文 仏 国 加 国 ン 名 (または 用 法 用 量 に ンの 根 拠 論 文 ン 名 不 明 不 明 不 明 6

ンの 根 拠 論 文 豪 州 ン 名 (または 用 法 用 量 に ンの 根 拠 論 文 不 明 3. 要 望 内 容 に 係 る 国 内 外 の 公 表 文 献 成 書 等 について (1) 無 作 為 化 比 較 試 験 薬 物 動 態 試 験 等 に 係 る 公 表 文 献 としての 報 告 状 況 < 文 献 の 検 索 方 法 ( 検 索 式 や 検 索 時 期 等 ) 検 索 結 果 文 献 成 書 等 の 選 定 理 由 の 概 略 等 > PubMedでの 検 索 2013 年 12 月 28 日 1. 検 索 式 (Rituximab) AND (kidney transplantation) AND (antibody mediated rejection) 2. 検 索 結 果 169 件 3.このうち 成 人 を 対 象 とした 重 要 な 文 献 と 考 えられるものを 11 件 選 択 し 教 科 書 2 件 カ イト ライン 3 件 を 加 えた 4. 医 中 誌 Web にて 日 本 語 の 文 献 を 腎 移 植 rituximab 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 で で 検 索 し 6 件 の 内 から 重 要 と 考 えられる 成 人 を 対 象 とした 文 献 3 件 を 選 択 した < 海 外 における 臨 床 試 験 等 > 1)Faguer S, et al. Rituximab therapy for acute humoral rejection after 7

kidney transplantation. Transplantation. 2007; 83: 1277~1280( 文 献 2) 8 例 のacute humoral rejection( 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 と 同 義 ) 生 じた 腎 移 植 患 者 に 対 してステロイドパルス 療 法 rituximab375mg/m 2 を 毎 週 1 回 計 2~5 回 (4 回 6 例 5 回 1 例 3 回 1 例 ) 投 与 した さらに 全 員 に 血 漿 交 換 を 平 均 9 回 行 い 4 例 はATG(antithymocyte globulin)を 投 与 し,1 例 はIVIGを 行 った 平 均 10か 月 で 2 例 が 腎 機 能 廃 絶 したが 6 例 は 良 好 な 経 過 をたどった 2) Tannriover B, et al. High dose IVIg and rituximab treatment for antibody mediated rejection after kidney transplantation. Transplant Proc. 2008; 40: 3393 ( 文 献 3) 抗 体 関 連 拒 絶 反 応 を 生 じた7 人 の 患 者 を 対 象 にIVIgとrituximab(375mg/m 2 1 回 )を 投 与 するpilot studyを 施 行 した 1,2 年 生 着 率 は86% 58%であった 3) Lefaucher C, et al. Comparison of combination PP/CD20 antibody(rituximab) versus. High dose IVIg in the treatment of AMR. Am J Transplant. 2009; 9: 1099 ( 文 献 4) Plasmapheresis/IVIg/rituximabの 併 用 療 法 と 高 用 量 IVIgの 比 較 試 験 で 併 用 療 法 のほうが3 年 生 着 率 は91.7%で 高 用 量 IVIgでは50%で 有 意 に 併 用 療 法 が 優 っ ていた 4) Kaposztas Z et al: Impact of rituximab therapy for treatment of acute humoral rejection. Clin Transplant 2008; 23:63-73( 文 献 5) 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 に 対 して plasmapheresis/rituximab 投 与 群 とplasmapheresis のみの 群 と 比 較 したretrospective study rituximab 投 与 群 では2 年 生 着 率 90%で plasmapheresisのみの 群 60%より 良 好 であった 1 回 投 与 量 rituximab375mg/m 2 を 平 均 計 3.6 回 投 与 した 5) Beckera Y Tet al : Rituximab as Treatment for Refractory Kidney Transplant Rejection. Am J of Transplantation 4: 996 1001, 2004 ( 文 献 6) 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 を 生 じた27 例 の 腎 移 植 患 者 に 対 して22 例 はplasmapheresis およびantithymocyte globulin (ATG)が 併 用 されたが rituximab375mg/m 2 の1 回 投 与 で24 例 が 回 復 した その 他 5) Rodríguez F M et al: Treatment of Acute Antibody-Mediated Rejection: A Single-Center Experience. Transplant Proc, 2010; 42; 2848 2850 ( 文 献 7) 6) Gomes A.M. et al: Diagnosis and Treatment of Acute Humoral Kidney Allograft Rejection. Transplant Proc, 2009; 41, 855 858. ( 文 献 8) < 日 本 における 臨 床 試 験 等 > 1) 寺 西 淳 一 ほか: 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 に 対 してリツキシマブを 使 用 し 奏 功 し た 1 例. 腎 移 植 血 管 外 科,20:34-38,2008 ( 文 献 9). ステロイドパルス 療 法 血 漿 交 換 で 反 応 のなかった 急 性 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 に 対 して rituximab200mg を 投 与 し 治 癒 できた 2) 谷 口 歩 ほか: 生 体 腎 移 植 後 5 年 目 に 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 と 診 断 された 一 8

例. 大 阪 府 立 急 性 期 総 合 医 療 センター 医 学 雑 誌 36(1): 85-89, 2013( 文 献 10) 生 体 腎 移 植 後 5 年 目 に 生 じた 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 に 対 して 血 漿 交 換, ステロイドパルス rituximab200mg 投 与 を 行 い 腎 機 能 は 軽 快 した 3) 毛 利 淳 ほか: 二 次 腎 移 植 後 の 早 期 液 性 拒 絶 反 応 に 対 してリツキシマツが 奏 功 した1 例 今 日 の 移 植 20:270-272 2007( 文 献 11) 二 次 腎 移 植 後 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 に 対 して 血 漿 交 換 rituximab100mg, 2 回 投 与 し 奏 功 した ICH-GCP 準 拠 の 臨 床 試 験 については その 旨 記 載 すること (2)Peer-reviewed journal の 総 説 メタ アナリシス 等 の 報 告 状 況 1)Zhao Y et al: Clinical efficacy of rituximab for acute rejection in kidney transplantation: a meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2013 Nov 17 ( 文 献 12) rituximabを 投 与 した 腎 移 植 患 者 は 移 植 後 の 抗 体 関 連 拒 絶 反 応 は0~30%とコ ントロール7.4%~50%より 低 かった rituximabを 投 与 群 の2 年 生 着 率 は100%で コントロール 群 98%だった 1 年 生 存 率 では 優 位 にrituximabを 投 与 群 で 高 かっ た (3) 教 科 書 等 への 標 準 的 治 療 としての 記 載 状 況 < 海 外 における 教 科 書 等 > 1) Refractory Rejection, Acute rejection in pediatric transplantation, chapter 35. Kidney transplantation in children, Kidney Transplantation, Principles and Practice 6 th edition, pp.621, Edit Peter J Morris and Stuart J Knechtle, Saunders Elsvier, Philaderphia, PA, USA, 2008( 文 献 13) 小 児 を 対 象 としているが 内 容 は 成 人 と 同 様 である プラズマフェレーシス IVIG および rituximab を 投 与 すると 抗 体 関 連 の 拒 絶 反 応 は 治 療 できる < 日 本 における 教 科 書 等 > 1)d)ボルテゾミブおよびリツキシマブ (3). 抗 拒 絶 反 応 療 法 3. 腎 移 植, V 章 泌 尿 器 科 的 腎 疾 患 ベッドサイド 泌 尿 器 科 学 改 訂 第 4 版 pp.273. 監 修 吉 田 修 南 江 堂 東 京 2013 ( 文 献 14) プラズマフェレーシス IVIG および bortezomib または rituximab を 投 与 する と 抗 体 関 連 拒 絶 反 応 は 治 療 できる (4) 学 会 又 は 組 織 等 の 診 療 ンへの 記 載 状 況 < 海 外 におけるン 等 > 1) The 2009 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) clinical practice guideline. American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S21 S22 ( 文 献 15) 9

Section1 免 疫 抑 制 療 法 Chapter6 急 性 拒 絶 反 応 の 治 療 6.4において 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 を 治 療 するには コルチコステロイドの 併 用 又 は 非 併 用 下 で 以 下 の 治 療 法 を 単 独 または 複 合 で 使 用 することを 推 奨 する (Level 2C): 血 漿 交 換 免 疫 グロブリン 製 剤 の 静 脈 内 投 与 抗 CD20 抗 体 製 剤 の 静 脈 内 投 与 抗 胸 腺 細 胞 又 はリンパ 球 抗 体 製 剤 の 静 脈 内 投 与 このンの 根 拠 となる 論 文 V. Zarkhin: A Randomized, Prospective Trial of Rituximab for Acute Rejection in Pediatric Renal Transplantation. American Journal of Transplantation 2008; 8: 2607 2617( 文 献 16) 2) British Transplant Society: Guidelines for Antibody Incompatible Transplantation (Jan 2011)( 文 献 17) 1.3 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 の 治 療 これまでに 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 の 治 療 法 を 推 奨 できるような 臨 床 試 験 は 行 われていない 最 も 一 般 的 に 報 告 されている 治 療 法 は 高 用 量 のステロイド 免 疫 グロブリン 製 剤 血 漿 交 換 及 び 抗 胸 腺 細 胞 又 はリンパ 球 抗 体 制 剤 の 混 合 治 療 である さらに 下 記 のような 治 療 法 も 効 果 があると 報 告 されている リツキシマブ エクリズマブ ボルテゾミブ 及 び 脾 摘 < 日 本 におけるン 等 > 1) 日 本 移 植 学 会 保 険 診 療 委 員 会 ン 委 員 会 : 腎 臓 移 植 における リツキシマブ 使 用 ガイド( 抗 HLA 抗 体 陽 性 )(インダクション レスキュー/ 成 人 用 )( 文 献 18) (5) 要 望 内 容 に 係 る 本 邦 での 臨 床 試 験 成 績 及 び 臨 床 使 用 実 態 ( 上 記 (1) 以 外 )について 1) 本 邦 では 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 に 対 する rituximab の 臨 床 試 験 は 行 われてい ない しかし 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 通 常 ステロイドパルス 療 法 は 無 効 である ことが 多 く サイモグロブリン(ATG)は T 細 胞 のポリクロナール 抗 体 であ るので 抗 体 が 産 生 される B cell に 直 接 作 用 するものではない rituximab は 直 接 抗 体 を 産 生 する plasma cell には 効 かないまでも plasma cell の 前 段 階 の B cell, pre-b cell に 有 効 であり その 結 果 移 植 腎 を 救 うために 他 の 治 療 薬 がない 現 状 では 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 に 実 際 に 投 与 している 2) ABO 血 液 型 不 適 合 腎 移 植 における 導 入 療 法 としてリツキサンの 臨 床 治 験 はすでに 終 了 しており それに 順 じた で 抗 ドナー 抗 体 陽 性 腎 臓 移 植 抗 体 関 連 拒 絶 反 応 の 治 療 も 可 能 であると 考 えられる 成 人 ) (6) 上 記 の(1)から(5)を 踏 まえた 要 望 の 妥 当 性 について < 要 望 について> 10

1) 本 剤 の 無 作 為 化 比 較 試 験 は 存 在 しないものの 上 記 のンや 総 説 さらには 国 内 の 使 用 経 験 より 腎 移 植 後 の 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 に 対 する 治 療 に 関 する 有 効 性 が 認 められており 要 望 は 妥 当 であると 考 えられる < 要 望 について> 3) 要 望 する は 海 外 で 推 奨 されている 量 であるとともに 国 内 で の 使 用 例 もこれに 準 拠 した を 投 与 しており 副 作 用 効 果 の 面 で 妥 当 であると 考 えられる 4) 成 人 の ABO 血 液 型 不 適 合 腎 移 植 における 導 入 療 法 としてリツキサンの 治 験 では 1 回 投 与 量 375mg/m 2 を 移 植 14 日 前 と 1 日 前 の 2 回 投 与 されてい る 現 在 集 計 が 行 われており 重 篤 な 副 作 用 合 併 症 は 報 告 されておらず 概 ね 良 好 成 績 である ABO 血 液 型 不 適 合 腎 移 植 の 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 は 抗 ドナー 血 液 型 抗 体 と 糸 球 体 毛 細 血 管 および 細 動 脈 の 血 管 内 皮 に 存 在 する 血 液 型 抗 原 が 免 疫 反 応 を 生 じることが 機 序 であると 考 えられている( 文 献 文 献 ) 一 方 HLA 抗 原 は 血 液 型 抗 原 に 比 較 し 幅 広 くすべての 組 織 に 分 布 し 抗 原 量 も 多 く 抗 ドナーHLA 抗 体 との 免 疫 学 的 反 応 も 激 烈 である そのため 用 法 容 量 は 海 外 の 文 献 と 同 様 に 1 回 投 与 量 を 375mg/m 2 を 治 療 の 反 応 により 4 回 まで 投 与 が 可 能 になるように 要 望 する < 臨 床 的 位 置 づけについて> 1) 治 験 で 行 われたのは rituximab による 成 人 の ABO 血 液 型 不 適 合 移 植 の 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 の 抑 制 であり 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 は 抗 ドナーHLA 抗 体 のほうが 頻 度 が 高 く 激 しい そのため 抗 体 産 生 を 抑 制 するのは 1 回 投 与 量 375mg/m 2 で 4 回 までの 投 与 が 必 要 な 場 合 がある 4. 実 施 すべき 試 験 の 種 類 とその 方 法 案 ABO 血 液 型 不 適 合 腎 移 植 ですでに 治 験 は 終 了 しており 重 篤 な 副 作 用 合 併 症 は 報 告 されておらず 概 ね 良 好 成 績 である それに 順 じた 投 与 法 で 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 の 治 療 も 安 全 にできると 考 えられる 5. <その 他 > 抗 HLA 抗 体 は 文 字 通 り HLA に 対 する 抗 体 で 輸 血 妊 娠 移 植 の 既 往 によっ て 生 じるものである また donor に 対 する 特 異 的 抗 体 は donor specific antibody(dsa)と 呼 ばれ ほとんどは donor の HLA に 対 する 抗 体 を 指 す HLA 抗 原 のほか MICA など HLA とは 関 連 のない 抗 原 もあるが DSA は 通 常 抗 ドナ ーHLA 抗 体 である ドナーの HLA にはない 抗 HLA 抗 体 が 存 在 する 場 合 があ るが 通 常 はそれによる 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 にはならない 11

6. 参 考 文 献 一 覧 1) 日 本 移 植 学 会 日 本 臨 床 腎 移 植 学 会 腎 移 植 臨 床 登 録 集 計 報 告 (2013)2012 年 実 施 症 例 の 集 計 報 告. 移 植 2013:48:346~361 2) Faguer S, et al. Rituximab therapy for acute humoral rejection after kidney transplantation. Transplantation. 2007; 83: 1277~1280 3) Tannriover B, et al. High dose IVIg and rituximab treatment for antibody mediated rejection after kidney transplantation. Transplant Proc. 2008; 40: 3393-3396 4) Lefaucher C et al. Comparison of Combination Plasmapheresis/IVIg/ Anti-CD20 Versus High-Dose IVIg in the Treatment of Antibody-Mediated Rejection Am J of Transplant 2009; 9: 1099 1107 5) Kaposztas Z, et al. Impact of rituximab therapy for treatment of acute humoral rejection. Clin Transplant. 2009; 23: 63~73 6) Beckera Y Tet al : Rituximab as Treatment for Refractory Kidney Transplant Rejection. Am J of Transplant 4: 996 1001, 2004 7) Rodríguez F M et al: Treatment of Acute Antibody-Mediated Rejection: A Single-Center Experience. Transplant Proc, 2010; 42; 2848 2850 8) Gomes A.M. et al: Diagnosis and Treatment of Acute Humoral Kidney Allograft Rejection. Transplant Proc, 2009; 41, 855 858. 9) Zhao Y et al: Clinical efficacy of rituximab for acute rejection in kidney transplantation: a meta-analysis. Int Urol Nephrol (2014) 46:1225 1230 10) 寺 西 淳 一 ほか: 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 に 対 してリツキシマブを 使 用 し 奏 功 した 1 例. 腎 移 植 血 管 外 科,20:34-38,2008. 11) 谷 口 歩 ほか: 生 体 腎 移 植 後 5 年 目 に 抗 体 関 連 型 拒 絶 反 応 と 診 断 された 一 例. 大 阪 府 立 急 性 期 総 合 医 療 センター 医 学 雑 誌 36(1): 85-89 2013 12) 毛 利 淳 ほか: 二 次 腎 移 植 後 の 早 期 液 性 拒 絶 反 応 に 対 してリツキシマブ が 奏 功 した 1 例. 今 日 の 移 植 20:270-272 2007 13) Refractory Rejection, Acute rejection in pediatric transplantation, chapter 35. Kidney transplantation in children, Kidney Transplantation, Principles and Practice 6 th edition, pp.621, Edit Peter J Morris and Stuart J Knechtle, Saunders Elsvier, Philaderphia, PA, USA, 2008 14) 相 川 厚 :d)ボルテゾミブおよびリツキシマブ. 抗 拒 絶 反 応 療 法 D. 腎 移 植 における 免 疫 抑 制 療 法 と 拒 絶 反 応 への 対 応.3. 腎 移 植, V 章 泌 尿 器 科 的 腎 疾 患 ベッドサイド 泌 尿 器 科 学 改 訂 第 4 版 pp.273. 監 修 吉 田 修 南 江 堂 東 京 2013 15) Chapter6 Treatment of Acute Rejection, The 2009 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline. Am J of Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S21 S22 16) V. Zarkhin: A Randomized, Prospective Trial of Rituximab for Acute Rejection in Pediatric Renal Transplantation. American Journal of 12

Transplantation 2008; 8: 2607 2617 17) British Transplant Society:1-3 Treatment of Antibody Mediated Rejection, British Transplant Society: Guidelines for Antibody Incompatible Transplantation(Jan 2011)p.17 18) 日 本 移 植 学 会 保 険 診 療 委 員 会 ン 委 員 会 : 腎 臓 移 植 における リツキシマブ 使 用 ガイド( 抗 HLA 抗 体 陽 性 )(インダクション レスキュー / 成 人 用 ) 19) 高 橋 公 太 :ABO 血 液 型 不 適 合 腎 移 植 への 挑 戦 免 疫 学 的 禁 忌 の 克 服 と 臨 床 応 用 の 普 及 日 本 臨 床 腎 移 植 学 会 雑 誌 1: 3-16 2013 13