表 8 第 3 章 のまとめ 1. 維 持 期 統 合 失 調 症 において, 抗 精 神 病 薬 の 服 薬 継 続 が 勧 められる 2.SGAs は 再 発 予 防, 治 療 継 続, 副 作 用 の 観 点 において FGAs より 優 れているので, SGAs が 勧 められる しかし,S

第 3 章 維 持 期 治 療 前 文 統 合 失 調 症 の 病 期 は, 急 性 期 (acute phase), 安 定 化 期 (stabilization phase), 安 定 期 (stable phase)に 分 類 される これらの 病 期 について 厳 密 に 定 義 しているガイドラインや アルゴリズムはないが, 急 性 期 は 症 状 が 活 発 で 病 状 が 不 安 定 な 時 期, 安 定 化 期 は 症 状 が 改 善 し 病 状 が 安 定 しつつある 時 期, 安 定 期 は 症 状 が 消 失 し 病 状 が 安 定 している 時 期 というの が 大 まかなコンセンサスとなっている 1 ) 安 定 化 期 と 安 定 期 を 合 わせて 維 持 期 (maintenance phase)と 定 義 する 場 合 が 多 く, 本 章 ではこの 維 持 期 の 治 療 について 述 べる 統 合 失 調 症 患 者 のリカバリーを 阻 害 する 最 大 の 因 子 として, 再 発 が 挙 げられる 初 発 統 合 失 調 症 患 者 を 対 象 とした 観 察 研 究 において, 初 発 エピソード 患 者 の 5 年 以 内 の 再 発 率 は 81.9%だった 2 ) 再 発 を 繰 り 返 すことで 精 神 症 状 はさらに 悪 化 し, 社 会 機 能 が 低 下 するこ とから 3 ), 再 発 予 防 は 統 合 失 調 症 患 者 の 維 持 期 治 療 における 最 重 要 課 題 の 1 つである 本 章 において 検 討 した 各 CQ の 意 義 を 以 下 に,また 本 章 のまとめを 表 8 に 示 す 具 体 的 な 内 容 は 各 CQ を 解 説 を 含 めて 参 照 のこと 急 性 期 の 治 療 で 安 定 化 した,あるいは 寛 解 に 達 した 維 持 期 統 合 失 調 症 患 者 の 服 薬 中 止 が, 再 発 予 防 やリカバリーを 目 指 すという 観 点 から 可 能 かという 点 を CQ3-1 にて 取 り 上 げた 抗 精 神 病 薬 の 体 内 半 減 期 や 受 容 体 への 親 和 性 といった 薬 理 学 的 プロフィールの 違 いから, 抗 精 神 病 薬 治 療 の 継 続 においては 効 果 と 副 作 用 のバランスを 検 討 する 必 要 があり, 薬 剤 の 選 択 は 重 要 な 臨 床 課 題 であるため, 抗 精 神 病 薬 治 療 を 継 続 するにあたって 好 ましい 薬 剤 は どれかということを CQ3-2 とした 維 持 期 統 合 失 調 症 患 者 の 治 療 にあたっては, 服 薬 アド ヒアランスの 低 下 がしばしば 問 題 となる 4 ) 持 効 性 注 射 剤 (long acting injection:lai) は,2~4 週 に 1 度 注 射 することで, 毎 日 の 服 薬 が 必 ずしも 必 要 ではなくなる 治 療 法 である ことから,これが 経 口 薬 に 比 して 有 用 であるかどうかについて CQ3-3 で 検 討 した 維 持 期 統 合 失 調 症 において, 抗 精 神 病 薬 の 減 量 を 望 む 患 者 は 多 い 一 方 で, 再 発 予 防 のためには 服 薬 の 継 続 が 必 要 なことが 示 されている CQ3-4 では, 維 持 期 統 合 失 調 症 において 抗 精 神 病 薬 の 減 量 は 有 用 であるかどうかについて, 臨 床 試 験 をまとめ 情 報 の 整 理 を 行 った また, 抗 精 神 病 薬 は 薬 剤 の 血 中 濃 度 が 安 定 して 維 持 されるよう, 連 日 投 与 されること,すなわち 継 続 投 与 (continuous dosing)されることが 一 般 的 であるが, 間 欠 的 な 投 与 法 も, 再 発 予 防 効 果 や 副 作 用 の 軽 減 といった 観 点 から 検 討 されている そこで CQ3-5 ではどのくらいの 投 与 間 隔 が 維 持 期 統 合 失 調 症 の 治 療 に 適 切 なのかを 検 証 した 51

表 8 第 3 章 のまとめ 1. 維 持 期 統 合 失 調 症 において, 抗 精 神 病 薬 の 服 薬 継 続 が 勧 められる 2.SGAs は 再 発 予 防, 治 療 継 続, 副 作 用 の 観 点 において FGAs より 優 れているので, SGAs が 勧 められる しかし,SGAs 間 の 比 較 に 関 して 十 分 なエビデンスはなく 特 定 の 薬 剤 は 勧 められない 3.アドヒアランスの 低 下 による 再 発 患 者 や, 患 者 が 希 望 する 場 合 には LAI の 使 用 が 勧 められる 4. 維 持 期 統 合 失 調 症 における 抗 精 神 病 薬 の 減 量 は 結 果 が 一 致 しない 5. 毎 日 規 則 的 に 服 薬 する 継 続 投 与 法 が 勧 められる 文 献 1) Takeuchi H, Suzuki T, Uchida H, et al:antipsychotic treatment for schizophrenia in the maintenance phase:a systematic review of the guidelines and algorithms. Schizophr Res 134:219-225, 2012 2) Robinson D, Woerner MG, Alvir JM, et al:predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 56:241-247, 1999 3 ) Lieberman JA : Atypical antipsychotic drugs as a first-line treatment of schizophrenia:a rationale and hypothesis. J Clin Psychiatry 57(Suppl 11): 68-71, 1996 4) Kane JM, Kishimoto T, Correll CU:Non-adherence to medication in patients with psychotic disorders : epidemiology, contributing factors and management strategies. World Psychiatry 12:216-226, 2013 52

CQ3-1 維 持 期 統 合 失 調 症 患 者 において, 抗 精 神 病 薬 の 服 薬 中 止 と 継 続 のどちらが 推 奨 され るか? 推 奨 維 持 期 統 合 失 調 症 において, 抗 精 神 病 薬 の 服 薬 継 続 は 再 発 率 を 低 下 させ A, 入 院 回 数 を 減 少 させる A また 抗 精 神 病 薬 の 継 続 は, 死 亡 率 を 低 下 させ C,QOL の 低 下 を 防 ぐ C し たがって, 維 持 期 統 合 失 調 症 において, 抗 精 神 病 薬 の 服 薬 継 続 が 推 奨 される 1A 解 説 統 合 失 調 症 の 活 発 な 症 状 が 安 定 した 維 持 期 に 抗 精 神 病 薬 治 療 を 中 止 できるか 否 かは, 患 者 のみならず 医 師 にとっても 重 要 な 関 心 事 である 維 持 期 統 合 失 調 症 の 患 者 を 対 象 とし, 抗 精 神 病 薬 継 続 とプラセボとを 比 較 した 合 計 65 本 の 無 作 為 化 比 較 試 験 (randomized controlled trial:rct)に 基 づくメタ 解 析 が 2012 年 に 報 告 されている 1 ) これによると, 抗 精 神 病 薬 の 服 薬 継 続 は, 試 験 開 始 後 7~12 か 月 の 再 発 率 を 低 下 させ(27% 対 64%,リスク 比 0.4), 再 入 院 率 を 低 下 させていた(10% 対 26%, リ スク 比 0.38) また, 副 作 用 による 試 験 からの 脱 落 や, 少 なくとも 1 つの 副 作 用 の 報 告 と いったアウトカムにおいて, 抗 精 神 病 薬 継 続 とプラセボで 有 意 差 は 認 められなかった 死 亡 率 に 関 して, 先 の Leucht らのメタ 解 析 1) では, 抗 精 神 病 薬 継 続 とプラセボで 有 意 差 は 認 められず, 米 国 食 品 医 薬 品 局 (Food and Drug Administration:FDA)による 新 規 薬 剤 認 可 情 報 をまとめた Khan らの 報 告 2) では, 抗 精 神 病 薬 群 へ 割 り 付 けられた 患 者 の 死 亡 率 はプラセボ 群 に 比 して 有 意 に 低 かった さらに,フィンランドにおける 大 規 模 コホート の 長 期 フォローアップ 研 究 で 3 ),7~11 年 の 長 期 の 抗 精 神 病 薬 治 療 が, 無 投 薬 の 患 者 に 比 して 死 亡 率 を 低 下 させた(ハザード 比 0.81)ことも 示 されている QOL(quality of life)に 関 して, 一 部 の 抗 精 神 病 薬 の 報 告 でありエビデンスは 限 られて いるが, 抗 精 神 病 薬 の 継 続 が 患 者 の QOL の 改 善 や 維 持 に 有 用 であったと 報 告 されている 4, 5) このような 状 況 から, 抗 精 神 病 薬 の 服 薬 中 止 の 可 能 性 について 言 及 した 2000 年 以 降 の 世 界 各 国 のガイドラインおよびアルゴリズム 8 本 のすべてで, 抗 精 神 病 薬 の 中 止 は 推 奨 でき ないとされている 6 ) 本 ガイドラインにおいても, 抗 精 神 病 薬 の 服 薬 継 続 を 強 く 推 奨 する 文 献 1) Leucht S, Tardy M, Komossa K, et al:antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia:a systematic review and meta-analysis. Lancet 379:2063-2071, 2012 2) Khan A, Faucett J, Morrison S, et al:comparative mortality risk in adult patients with schizophrenia, depression, bipolar disorder, anxiety disorders, and 53

attention-deficit/hyperactivity disorder participating in psychopharmacology clinical trials. JAMA Psychiatry 70:1091-1099, 2013 3) Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, et al:11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia:a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 374:620-627, 2009 4) Beasley CM Jr, Sutton VK, Taylor CC, et al:is quality of life among minimally symptomatic patients with schizophrenia better following withdrawal or continuation of antipsychotic treatment? J Clin Psychopharmacol 26:40-44, 2006 5) Kramer M, Simpson G, Maciulis V, et al:paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia:a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 27:6-14, 2007 6) Takeuchi H, Suzuki T, Uchida H, et al:antipsychotic treatment for schizophrenia in the maintenance phase:a systematic review of the guidelines and algorithms. Schizophr Res 134:219-225, 2012 54

CQ3-2 維 持 期 統 合 失 調 症 患 者 の 抗 精 神 病 薬 治 療 において, 再 発 率 減 少 や 治 療 継 続 に 好 まし い 薬 剤 はどれか? 推 奨 第 二 世 代 抗 精 神 病 薬 (second generation antipsychotics:sgas)は, 再 発 予 防 B, 治 療 継 続 B, 副 作 用 B の 観 点 において, 第 一 世 代 抗 精 神 病 薬 (first generation antipsychotics: FGAs)より 優 れている よって,FGAs よりも SGAs を 選 択 することが 望 ましい 2B SGAs 間 の 比 較 に 関 して 十 分 なエビデンスはない 薬 剤 選 択 に 関 しては, 症 例 個 別 の 要 因 を 検 討 する 必 要 があるので, 推 奨 はなしとする 解 説 FGAs と SGAs の 再 発 予 防 効 果 を 比 較 したメタ 解 析 を Kishimoto らが 報 告 している 1 ) このメタ 解 析 の 組 み 入 れ 基 準 は,FGAs と SGAs の RCT で 6 か 月 以 上 患 者 を 追 跡 したもの ( 平 均 期 間 61.9±22.4 週 間 )であった 主 要 アウトカムには 再 発, 副 次 アウトカムとして 3, 6,12 か 月 時 点 の 再 発, 入 院, 治 療 失 敗 (すべての 理 由 による 脱 落 および 再 発 )などが 含 ま れていた 合 計 23 試 験 ( 合 計 n=4,504)が 解 析 対 象 となり,このうち 各 抗 精 神 病 薬 の 試 験 数 は,SGAs では,amisulpride 3,アリピプラゾール 2,クロザピン 4,iloperidone 3,オ ランザピン 6,クエチアピン 1,リスペリドン 6,sertindole 1,ziprasidone 1 で,FGAs では,23 試 験 中 21 試 験 がハロペリドールであった 解 析 の 結 果, 有 意 性 の 差 はわずかであ ったが NNT(number needed to treat)=17, SGAs 全 体 で FGAs に 比 して 再 発 率 が 有 意 に 低 下 することが 示 された(29.0% 対 37.5%, リスク 比 0.80,p=0.0007) さらに 副 次 ア ウトカムにおいても,SGAs は FGAs に 対 し 一 貫 して 優 位 性 を 示 していた 個 々の SGAs を 直 接 比 較 した RCT は 少 なく,どの 薬 剤 が 優 れているかというエビデンス は 少 ない オランザピンを 服 用 中 で 寛 解 した 肥 満 患 者 133 名 を 無 作 為 にオランザピン 群 と クエチアピン 群 に 割 り 付 け 24 週 間 観 察 した 研 究 2) では, 再 発 するまでの 期 間 について 両 群 間 に 有 意 差 は 認 められなかったが, 治 療 継 続 率 はオランザピンが 優 れていた(70.6% 対 43.1%,p=0.002) 一 方 で,オランザピンは 体 重 増 加 の 点 でクエチアピンに 劣 っていた FGAs により 治 療 されている 統 合 失 調 症 患 者 86 名 をオランザピン 群 とクエチアピン 群 に 無 作 為 に 割 り 付 け, 認 知 機 能 と QOL の 改 善 を 検 証 した 研 究 ( 観 察 期 間 1 年 間 ) 3 ) では,クエ チアピンは 忍 容 性 と 主 観 的 認 知 機 能 改 善 でオランザピンよりも 優 れていたが,オランザピ ンは 症 状 の 安 定 性 と 治 療 継 続 率 でクエチアピンよりも 優 れていた このように, 特 定 の 組 み 合 わせの 抗 精 神 病 薬 の 比 較 においてもアウトカムによって 優 劣 が 一 貫 しておらず,さら に 他 の 薬 剤 に 関 しての 情 報 は 不 足 している 維 持 期 治 療 においては, 長 期 にわたる 抗 精 神 病 薬 治 療 が 必 要 になるため, 遅 発 性 ジスキ ネジアなどの 錐 体 外 路 症 状 発 現 や 高 プロラクチン 血 症, 体 重 増 加, 高 血 糖, 代 謝 心 疾 患, メタボリックシンドロームの 予 防 / 対 処 が 必 要 となる よって 維 持 期 統 合 失 調 症 患 者 の 抗 精 55

神 病 薬 治 療 においては, 副 作 用 を 考 慮 しつつ, 個 々の 患 者 にとって 最 適 な SGAs を 選 択 す ることが 望 ましい しかし 上 述 したように, 個 々の SGAs の 優 劣 に 関 しては,エビデンス が 十 分 でなく,また 症 例 個 別 の 要 因 を 検 討 する 必 要 があるため, 特 定 の 薬 剤 の 推 奨 は 行 わ なかった 文 献 1) Kishimoto T, Agarwal V, Kishi T, et al:relapse prevention in schizophrenia:a systematic review and meta-analysis of second-generation antipsychotics versus first-generation antipsychotics. Mol Psychiatry 18:53-66, 2013 2) Deberdt W, Lipkovich I, Heinloth AN, et al:double-blind, randomized trial comparing efficacy and safety of continuing olanzapine versus switching to quetiapine in overweight or obese patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Ther Clin Risk Manag 4:713-720, 2008 3) Voruganti LP, Awad AG, Parker G, et al:cognition, functioning and quality of life in schizophrenia treatment:results of a one-year randomized controlled trial of olanzapine and quetiapine. Schizophr Res 96:146-155, 2007 56

CQ3-3 抗 精 神 病 薬 の 持 効 性 注 射 剤 (long acting injection:lai)は 経 口 薬 に 比 して 有 用 か? どのような 患 者 に 対 して 使 用 すべきか? 推 奨 服 薬 アドヒアランスがより 担 保 されている 研 究 においては,LAI と 経 口 薬 において 再 発 予 防 効 果 や 治 療 継 続 率, 副 作 用 に 有 意 差 がない A 一 方 で, 服 薬 アドヒアランスが 担 保 さ れない 実 臨 床 に 基 づくデータからは, 経 口 薬 に 比 べた LAI の 非 常 に 強 い 入 院 予 防 効 果 が 示 されている C よってアドヒアランスの 低 下 により 再 発 が 問 題 になるケースにおいては, LAI の 使 用 が 望 ましい 2C また, 患 者 が 希 望 する 場 合 には LAI の 使 用 が 強 く 推 奨 される 1C 解 説 抗 精 神 病 薬 の 経 口 薬 と LAI における 再 発 予 防 効 果 について 数 多 くの RCT が 報 告 されてい る 維 持 期 の 統 合 失 調 症 患 者 を 24 週 間 以 上 フォローアップした 合 計 21 本 ( 合 計 n=5,176) の RCT に 基 づく Kishimoto らの 報 告 1) では,LAI と 経 口 薬 の 再 発 予 防 効 果 に 有 意 差 が 認 められなかった この LAI の 経 口 薬 に 対 する 非 優 位 性 は, 再 発 に 関 連 した 副 次 アウトカム, すなわち 3,6,12,18,24 か 月 時 点 の 再 発 率,すべての 要 因 による 試 験 からの 脱 落, 副 作 用 による 脱 落, 入 院 においても 示 された さらに 特 定 の 試 験 デザインや 対 象 患 者 のデータ を 抽 出 しても LAI と 経 口 薬 の 効 果 は 同 等 であった しかし,この 報 告 で 論 じられているこ とであるが,LAI と 経 口 薬 の 再 発 予 防 効 果 を 比 較 するという 課 題 において, 果 たして RCT が 適 切 な 試 験 デザインであるか,という 点 に 関 しては 十 分 注 意 する 必 要 がある すなわち, 選 択 バイアス(RCT に 参 加 する 被 験 者 はよりアドヒアランスが 高 く, 治 療 や 検 査 に 協 力 的 である)から,RCT においては 日 常 の 臨 床 で LAI を 使 用 する 患 者 層 とは 違 った 患 者 が 対 象 になっており,LAI の 相 対 的 な 効 果 を 減 じている 可 能 性 が 高 い さらに, 試 験 に 参 加 する こと 自 体 が 通 常 の 臨 床 とはかなり 違 う 状 況 を 生 み 出 していることを 考 慮 に 入 れなければな らない 例 えば, 次 回 の 診 察 のリマインダー, 試 験 参 加 への 報 酬, 服 薬 アドヒアランスに 関 する 評 価 など, 種 々の 因 子 が 服 薬 アドヒアランスを 高 め,LAI と 経 口 薬 の 効 果 の 差 を 見 えにくくしている 可 能 性 がある Kishimoto らは 前 述 のような RCT による 限 界 を 考 慮 に 入 れ,より 臨 床 現 場 における LAI の 効 果 を 反 映 しているデータとしてミラーイメージ 試 験 を 対 象 にしたメタ 解 析 2) を 行 った ミラーイメージ 試 験 とは, 何 らかの 治 療 が 導 入 された 際, その 治 療 の 導 入 前 と 導 入 後 の 同 じ 長 さの 期 間 におけるアウトカムを 比 較 する 試 験 である すなわち 患 者 一 人 ひとりが, 新 規 の 治 療 導 入 時 点 を 境 に 自 身 の 対 照 群 となる 解 析 の 対 象 となったのは 25 本 のミラーイメ ージ 研 究 ( 合 計 n=5,940)で,lai, 経 口 薬 それぞれで 6 か 月 以 上 のフォローアップ 期 間 を もつものであった 解 析 の 結 果,LAI は 経 口 薬 に 比 して 入 院 の 予 防 や 入 院 回 数 を 減 らすこ 57

とに 関 して, 非 常 に 高 い 優 位 性 を 示 した しかしミラーイメージ 研 究 においては 期 待 バイ アス( 新 しい 治 療 を 受 けることへの 期 待 から 症 状 が 改 善 しやすい 特 に 解 析 に 含 まれた 試 験 はすべて 経 口 薬 から LAI への 切 り 替 えであった)や 病 状 の 自 然 経 過, 時 間 の 影 響 ( 脱 施 設 化 といった 政 策 の 影 響 を 受 けやすい)などから, 結 果 の 解 釈 には 注 意 が 必 要 である ミラ ーイメージ 研 究 は 特 定 の 集 団 のコホート 研 究 (すなわち, 経 口 薬 から LAI に 切 り 替 えた 患 者 のフォローアップデータ)やケースシリーズの 集 合 と 捉 えるべきであり,エビデンスの 強 さは C とした 副 作 用 に 関 して, 注 射 部 位 における 副 作 用 および 錐 体 外 路 症 状 が LAI 群 に 多 かったとい う 報 告 があるが 3 ), 経 口 薬 と 明 確 な 差 がないとする 報 告 も 多 く 4-7 ),RCT に 基 づいたメタ 解 析 においても 副 作 用 による 試 験 からの 脱 落 については 経 口 薬 との 有 意 差 は 認 められ なかった 1 ) 2013 年 11 月 より 本 邦 でもパリペリドンパルミチン 酸 エステルが 市 販 され, 同 剤 の 市 販 直 後 調 査 で 約 11,000 名 の 使 用 者 のうち 32 名 ( 約 0.29%)の 死 亡 が 確 認 されたことが 2014 年 4~6 月 にかけて 各 種 メディアから 報 じられた しかし, 市 販 直 後 調 査 は 登 録 を 行 わない 自 発 報 告 によるデータであり, 注 意 喚 起 がなされるほど 感 度 が 上 がるといったデータの 特 性 を 考 慮 する 必 要 がある 実 際, 使 用 実 数 が 登 録 される 第 Ⅰ~Ⅲ 相 の 治 験 ( 本 邦 および 海 外 の 試 験 )の 結 果 では, 他 剤 に 比 して 明 確 な 差 は 認 めなかった よって 現 時 点 では, 同 剤 による 死 亡 のリスクが 他 剤 に 比 べ 極 端 に 高 いといったエビデンスは 確 立 していない ただ し, 市 販 直 後 調 査 は 治 験 の 段 階 で 見 つけにくいまれな 副 作 用 の 検 出 を 目 的 としていること を 勘 案 すべきであり, 使 用 にあたっては 用 量 用 法 を 遵 守 し, 過 度 な 投 与 量 や 多 剤 投 与 に ならないように 留 意 すべきである 以 上 のエビデンスに 基 づき,ガイドラインとしての 推 奨 は,アドヒアランスの 低 下 から 再 発 を 繰 り 返 している 例 では shared decision making(sdm)による 患 者 同 意 のもとに LAI の 使 用 が 望 ましく 2C, 一 方 で( 毎 日 の 服 薬 から 解 放 されることなどを 理 由 に) 患 者 自 身 が LAI を 希 望 する 場 合 は, 再 発 予 防 効 果 において LAI が 経 口 薬 の 効 果 を 上 回 っている 可 能 性 を 鑑 み 強 い 推 奨 1C とした 文 献 1) Kishimoto T, Robenzadeh A, Leucht C, et al:long-acting injectable vs oral antipsychotics for relapse prevention in schizophrenia : a meta-analysis of randomized trials. Schizophr Bull 40:192-213, 2014 2) Kishimoto T, Nitta M, Borenstein M, et al:long-acting injectable versus oral antipsychotics in schizophrenia : a systematic review and meta-analysis of mirror-image studies. J Clin Psychiatry 74:957-965, 2013 3) Rosenheck RA, Krystal JH, Lew R, et al:long-acting risperidone and oral antipsychotics in unstable schizophrenia. N Engl J Med 364:842-851, 2011 58

4) Macfadden W, Ma YW, Thomas Haskins J, et al:a Prospective Study Comparing the Long-term Effectiveness of Injectable Risperidone Long-acting Therapy and Oral Aripiprazole in Patients with Schizophrenia. Psychiatry(Edgmont)7:23-31, 2010 5) Gaebel W, Schreiner A, Bergmans P, et al:relapse prevention in schizophrenia and schizoaffective disorder with risperidone long-acting injectable vs quetiapine: results of a long-term, open-label, randomized clinical trial. Neuropsychopharmacology 35:2367-2377, 2010 6) Keks NA, Ingham M, Khan A, et al :Long-acting injectable risperidone v. olanzapine tablets for schizophrenia or schizoaffective disorder. Randomised, controlled, open-label study. Br J Psychiatry 191:131-139, 2007 7) Buckley PF, Schooler NR, Goff DC, et al:comparison of SGA oral medications and a long-acting injectable SGA:the PROACTIVE study. Schizophr Bull 41:449-459, 2015 59

CQ3-4 維 持 期 統 合 失 調 症 において, 抗 精 神 病 薬 の 減 量 は 有 用 か? 推 奨 維 持 期 統 合 失 調 症 における 抗 精 神 病 薬 の 減 量 研 究 については, 研 究 デザインにばらつき があり, 再 発, 治 療 継 続, 精 神 症 状 の 悪 化, 副 作 用 の 改 善 などの 結 果 も 一 貫 していない D よって, 現 時 点 では 維 持 期 統 合 失 調 症 における 抗 精 神 病 薬 の 減 量 が, 有 用 か 否 かを 結 論 づ けることはできない 減 量 実 施 の 是 非 は 個 々の 患 者 の 症 状 や 副 作 用 に 応 じた 臨 床 的 判 断 に 委 ねられる ( 推 奨 なし D) 解 説 通 常 用 量 の 抗 精 神 病 薬 による 維 持 期 治 療 中 の 統 合 失 調 症 における 抗 精 神 病 薬 の 減 量 につ いて,FGAs と SGAs に 分 けてエビデンスを 解 説 する 1)FGAs 以 下, 二 重 盲 検 RCT の 結 果 について 述 べる Kane らは,フルフェナジンの LAI(12.5 ~50 mg/2 週 )で 治 療 中 の 126 名 を 対 象 とし,1/10 まで 減 量 する 群 と 継 続 群 を 比 較 し,1 年 間 での 再 発 率 (56% 対 7%)は 減 量 群 で 有 意 に 高 く, 副 作 用 ( 遅 発 性 ジスキネジア)に 有 意 差 がなかったことを 報 告 した 1 ) Johnson らは,flupenthixol の LAI(40 mg 以 下 /2 週 ) で 治 療 中 の 安 定 した 59 名 を 対 象 とし, 半 分 まで 減 量 する 群 と 継 続 群 を 比 較 し,1 年 間 での 再 発 率 (32% 対 10%)は 減 量 群 で 有 意 に 高 く, 副 作 用 ( 錐 体 外 路 症 状 )に 有 意 差 がなかっ たことを 報 告 した 2 ) Hogarty らは,フルフェナジンの LAI( 平 均 21.5 mg/2 週 )で 治 療 中 の 安 定 した 70 名 を 対 象 とし,1/5 まで 減 量 する 群 ( 平 均 3.8 mg/2 週 )と 継 続 群 を 比 較 し, 2 年 間 での 再 発 率 (30% 対 24%)と 治 療 継 続 率 に 有 意 差 がなかったことを 報 告 した 3 ) Faraone らは, 様 々な FGAs で 治 療 中 の 29 名 を 対 象 とし,1/5 まで 減 量 する 群 と 継 続 群 を 比 較 し,6 か 月 間 での 再 発 率 (36% 対 0%)は 減 量 群 で 有 意 に 高 い 傾 向 であったことを 報 告 した 4 ) Inderbitzin らは,フルフェナジンの LAI( 平 均 23 mg/2 週 )で 治 療 中 の 43 名 を 対 象 とし, 半 分 まで 減 量 する 群 と 継 続 群 を 比 較 し,1 年 間 での 再 発 率 (25% 対 24% ), 治 療 継 続 率, 精 神 症 状 に 有 意 差 がなかったが, 減 量 群 では 継 続 群 に 比 べて 副 作 用 ( 錐 体 外 路 症 状 )が 有 意 に 改 善 したことを 報 告 した 5 ) Schooler らは,フルフェナジンの LAI(12.5~ 25 mg/2 週 )で 治 療 中 の 安 定 した 213 名 を 対 象 とし,1/5 まで 減 量 する 群 と 継 続 群 を 比 較 し, 2 年 間 での 再 入 院 率 (25% 対 25%)に 有 意 差 がなかったことを 報 告 した 6 ) このように, FGAs の 減 量 については, 大 部 分 が LAI に 関 する 報 告 であり, 減 量 も 半 分 から 1/10 までと ばらつきがあり, 再 発, 副 作 用 の 改 善 についての 結 果 も 一 致 していない( 治 療 継 続 と 精 神 症 状 に 関 しては,ほとんどの 報 告 で 明 確 な 記 載 なし)

2)SGAs これまで 二 重 盲 検 RCT は 行 われていないため, 以 下,オープンラベル RCT の 結 果 につ いて 述 べる Rouillon らは,オランザピンで 治 療 中 の 安 定 した 97 名 を 対 象 とし, 減 量 群 ( 平 60 均 17.6 mg/ 日 から 13.3 mg/ 日 へ)と 継 続 群 ( 平 均 18.1 mg/ 日 )を 比 較 し,6 か 月 間 での 再 発 率 (8% 対 6%), 治 療 継 続 率, 精 神 症 状, 副 作 用 ( 錐 体 外 路 症 状, 体 重 増 加 )に 有 意 差 が なかったことを 報 告 した 7 ) Wang らは,404 名 を 対 象 とし,リスペリドンで 治 療 し 安 定 した 4 週 後 より 減 量 を 開 始 し 半 分 まで 減 量 する 群 ( 平 均 4.4 mg/ 日 から 2.2 mg/ 日 へ),26 週 後 より 減 量 を 開 始 し 半 分 まで 減 量 する 群 ( 平 均 4.2 mg/ 日 から 2.1 mg/ 日 へ), 継 続 群 ( 平 均 4.3 mg/ 日 )の 3 群 を 比 較 し, 減 量 した 2 群 それぞれは 継 続 群 に 比 べて 1 年 間 での 再 発 率 が 有 意 に 高 かったことを 報 告 した(それぞれ 24%,16%,8%) 8 ) また,3 群 で 精 神 症 状 に 有 意 差 があったが, 治 療 継 続 率, 副 作 用 ( 錐 体 外 路 症 状, 体 重 増 加 )は 有 意 差 がなかっ た Takeuchi らは,リスペリドンまたはオランザピンで 治 療 中 の 安 定 した 61 名 を 対 象 と し, 半 分 まで 減 量 する 群 (リスペリドンは 平 均 3.7 mg/ 日 から 2.1 mg/ 日 へ,オランザピン は 平 均 13.8 mg/ 日 から 7.1 mg/ 日 へ)と 継 続 群 (リスペリドンは 平 均 4.5 mg/ 日,オランザ ピンは 平 均 14.1 mg/ 日 )を 比 較 し,6 か 月 間 での 再 発 率 (3% 対 3%), 治 療 継 続 率 に 有 意 差 はなかったが, 減 量 群 では 継 続 群 に 比 べて 副 作 用 ( 錐 体 外 路 症 状 および 認 知 機 能 障 害 )が 有 意 に 改 善 したことを 報 告 した 9 ) このように,SGAs の 減 量 については,オープンラベ ル RCT が 3 本 のみでエビデンスが 不 足 しており, 再 発, 精 神 症 状 の 悪 化, 副 作 用 の 改 善 に ついての 結 果 も 一 致 していない( 治 療 継 続 率 に 関 しては,いずれも 減 量 群 と 継 続 群 で 有 意 差 なし) これまで 述 べた 現 状 から, 急 性 期 治 療 に 必 要 とした 抗 精 神 病 薬 の 用 量 を 維 持 期 治 療 にお いても 継 続 すべきか 否 かについては, 各 国 のガイドライン アルゴリズムでも 推 奨 が 異 な っており, 統 一 見 解 に 達 していない 10 ) 本 ガイドラインにおいても, 維 持 期 統 合 失 調 症 に おける 抗 精 神 病 薬 の 減 量 が 有 用 か 否 かを 結 論 づけることはできない 文 献 1) Kane JM, Rifkin A, Woerner M, et al:low-dose neuroleptic treatment of outpatient schizophrenics. Ⅰ. Preliminary results for relapse rates. Arch Gen Psychiatry 40:893-896, 1983 2) Johnson DA, Ludlow JM, Street K, et al:double-blind comparison of half-dose and standard-dose flupenthixol decanoate in the maintenance treatment of stabilised out-patients with schizophrenia. Br J Psychiatry 151:634-638, 1987 3) Hogarty GE, McEvoy JP, Munetz M, et al:dose of fluphenazine, familial expressed emotion, and outcome in schizophrenia. Results of a two-year controlled study. Arch Gen Psychiatry 45:797-805, 1988 4) Faraone SV, Green AI, Brown W, et al:neuroleptic dose reduction in persistently

psychotic patients. Hosp Community Psychiatry 40:1193-1195, 1989 5) Inderbitzin LB, Lewine RR, Scheller-Gilkey G, et al:a double-blind dose-reduction trial of fluphenazine decanoate for chronic, unstable schizophrenic patients. Am J Psychiatry 151:1753-1759, 1994 61 6) Schooler NR, Keith SJ, Severe JB, et al:relapse and rehospitalization during maintenance treatment of schizophrenia. The effects of dose reduction and family treatment. Arch Gen Psychiatry 54:453-463, 1997 7) Rouillon F, Chartier F, Gasquet I:Strategies of treatment with olanzapine in schizophrenic patients during stable phase : results of a pilot study. Eur Neuropsychopharmacol 18:646-652, 2008 8) Wang CY, Xiang YT, Cai ZJ, et al:risperidone maintenance treatment in schizophrenia:a randomized, controlled trial. Am J Psychiatry 167:676-685, 2010 9) Takeuchi H, Suzuki T, Remington G, et al:effects of risperidone and olanzapine dose reduction on cognitive function in stable patients with schizophrenia:an open-label, randomized, controlled, pilot study. Schizophr Bull 39:993-998, 2013 10) Takeuchi H, Suzuki T, Uchida H, et al:antipsychotic treatment for schizophrenia in the maintenance phase:a systematic review of the guidelines and algorithms. Schizophr Res 134:219-225, 2012 62

CQ3-5 安 定 した 維 持 期 統 合 失 調 症 の 経 口 抗 精 神 病 薬 薬 物 治 療 における 適 切 な 投 与 間 隔 は どのくらいか? 推 奨 毎 日 規 則 的 に 服 薬 する 継 続 投 与 法 は, 服 薬 を 中 止 し 再 発 が 疑 われる 際 に 服 薬 を 再 開 する 間 欠 的 投 与 法 に 比 べ, 再 発 と 再 入 院 が 有 意 に 減 少 し, 治 療 継 続 が 有 意 に 増 加 する A 服 薬 間 隔 を 通 常 よりも 延 長 するものの 規 則 的 な 服 薬 を 継 続 する 投 与 間 隔 延 長 法 に 関 しては, 十 分 なエビデンスがない よって, 毎 日 規 則 的 に 服 薬 する 継 続 投 与 法 が 強 く 推 奨 される 1A 解 説 副 作 用 の 軽 減 などを 目 的 に, 抗 精 神 病 薬 を 毎 日 継 続 的 に 服 用 するのではなく, 間 欠 的 に 投 与 する 方 法 が 現 在 までに 試 みられてきた ここでは, 急 性 期 の 活 発 な 症 状 が 安 定 した 維 持 期 統 合 失 調 症 における 抗 精 神 病 薬 の 適 切 な 投 与 間 隔 について 解 説 する 抗 精 神 病 薬 の 間 欠 的 投 与 法 に 関 するメタ 解 析 (N=17, n=2,252)が 2013 年 に 報 告 されて いる 1 ) このメタ 解 析 では, 毎 日 規 則 的 に 服 薬 する 継 続 投 与 法 に 比 して, 間 欠 的 投 与 法 が, 再 発 や 再 入 院 などのアウトカムにおいて 有 用 かどうかを 検 証 している 解 析 の 結 果,1あ らゆる 種 類 の 間 欠 的 投 与 法 は, 継 続 投 与 法 に 比 して, 短 期 (12 週 以 下 ), 中 期 (13~25 週 ), 長 期 (26 週 以 上 )の 再 発 のリスク 各 N=4,5,7, 各 risk ratio(rr)=1.68,2.41,2.46 が 有 意 に 高 かった 再 入 院 については 長 期 で 有 意 にリスクが 高 く(N=5,RR 1.65), 治 療 継 続 についても 長 期 で 有 意 に 低 かった(N=10,RR=1.63) さらに 同 メタ 解 析 では,1あ らゆる 種 類 の 間 欠 的 投 与 法 を, 以 下 の 間 欠 的 投 与 法,すなわち2 継 続 的 な 服 薬 を 中 止 し 再 発 が 疑 われる 時 点 で 投 薬 再 開 (early-based),3 継 続 的 な 服 薬 を 中 止 し 再 発 が 明 らかな 時 点 で 投 薬 再 開 (crisis intervention), 4 無 投 薬 の 期 間 を 長 くしていく 投 与 法 (gradually increased drug-free periods), 5 一 定 期 間 ( 週 のうち 数 日 間 または 数 週 間 連 続 して) 休 薬 日 を 設 ける 方 法 (drug holiday)などに 分 類 し, 継 続 投 与 法 と 比 較 している これらの 方 法 においても, 間 欠 的 投 与 法 の 継 続 投 与 法 に 比 した 有 効 性 は 見 出 せず, 多 くの 比 較 において 間 欠 的 投 与 法 は 再 発 や 再 入 院 のリスクが 高 かった 表 9 に 本 メタ 解 析 の 結 果 の 一 部 を 抜 粋 し 示 した なお 副 作 用 に 関 しては, 一 部 の 試 験 で 錐 体 外 路 症 状 スコアが 継 続 投 与 法 より 低 値 であっ たことが 示 されているものの 2, 3 ), 先 のメタ 解 析 からは 遅 発 性 ジスキネジアに 関 して(N=3) 継 続 投 与 法 との 有 意 差 は 認 められなかった 1 ) このような 状 況 から, 抗 精 神 病 薬 の 服 薬 中 止 の 可 能 性 について 言 及 した 2000 年 以 降 の 世 界 各 国 のガイドラインおよびアルゴリズム 9 本 のすべてで, 間 欠 的 投 与 法 は 推 奨 できない とされている 4 ) しかしながら,ひとくくりに 間 欠 的 投 与 法 といっても, 一 旦 投 薬 を 中 止 するもの( 再 発 が 疑 われる 時 点 での 投 与 再 開, 再 発 が 明 らかな 時 点 での 投 与 再 開, 無 投 薬 の 期 間 を 長 くし 63

ていく 投 与 法 )と 投 与 間 隔 は 延 長 するものの 規 則 的 に 服 薬 を 継 続 するもの( 休 薬 日 を 設 け る 投 与 法,あるいは 後 述 する 投 与 間 隔 延 長 法 ;extended dosing)とでは 大 きな 違 いがある 例 えば, 毎 日 服 薬 していた 薬 剤 を 2 日 に 1 回 の 服 用 にした 投 与 間 隔 延 長 法 と 継 続 投 与 法 を 比 較 した RCT において, 再 発, 再 入 院 のリスクに 有 意 な 差 がなかったことが 報 告 されてい るが 5 ), 現 時 点 でエビデンスは 十 分 ではない 以 上 より, 維 持 期 統 合 失 調 症 では 毎 日 規 則 的 に 服 薬 する 継 続 投 与 法 が 推 奨 される 表 9 抗 精 神 病 薬 の 間 欠 的 投 与 法 に 関 するメタ 解 析 の 結 果 ( 一 部 ) 再 発 (vs 継 続 投 与 法 ) RTC 患 者 数 RR 95%CI 備 考 ( 人 ) 1.あらゆる 種 類 の 間 欠 的 投 与 法 any intermittent drug technique 7 436 2.46 1.70~ 3.54 26 週 以 上 の 観 察 期 間 2. 再 発 が 疑 われる 時 点 での 投 与 再 開 intermittent (early-based) 2 155 2.33 1.32~ 4.12 26 週 以 上 の 観 察 期 間 3. 再 発 が 明 らかな intermittent N/A N/A N/A N/A 時 点 での 投 与 再 開 (crisis intervention) 4. 無 投 薬 の 期 間 を 長 くしていく 投 与 intermittent (gradually 3 219 2.76 1.63~ 4.67 26 週 以 上 の 観 察 期 間 法 increased drug-free periods) 5. 休 薬 日 を 設 ける intermittent (drug holiday) 3 272 2.15 1.25~ 3.68 13~25 週 の 観 察 期 間 再 入 院 (vs 継 続 投 与 法 ) RTC 患 者 数 RR 95%CI 備 考 ( 人 ) 1.あらゆる 種 類 の 間 欠 的 投 与 法 any intermittent drug technique 5 626 1.65 1.33~ 2.06 26 週 以 上 の 観 察 期 間 2. 再 発 が 疑 われる 時 点 での 投 与 再 開 intermittent (early-based) 5 625 1.16 1.33~ 2.08 26 週 以 上 の 観 察 期 間 3. 再 発 が 明 らかな 時 点 での 投 与 再 開 intermittent (crisis intervention) N/A N/A N/A N/A 64

4. 無 投 薬 の 期 間 を intermittent N/A N/A N/A N/A 長 くしていく 投 与 法 (gradually increased drug-free periods) 5. 休 薬 日 を 設 ける intermittent (drug holiday) 1 35 0.26 0.03~ 2.14 13~25 週 の 観 察 期 間 RCT: 無 作 為 化 比 較 試 験,RR:リスク 比,95%CI:95% 信 頼 区 間,N/A: 該 当 なし ( Sampson S, Mansour M, Maayan N, et al : Intermittent drug techniques for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 7:CD006196, 2013 より 一 部 抜 粋 ) 文 献 1) Sampson S, Mansour M, Maayan N, et al:intermittent drug techniques for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 7:CD006196, 2013 2) Jolley AG, Hirsch SR, McRink A, et al:trial of brief intermittent neuroleptic prophylaxis for selected schizophrenic outpatients:clinical outcome at one year. BMJ 298:985-990, 1989 3) Jolley AG, Hirsch SR, Morrison E, et al:trial of brief intermittent neuroleptic prophylaxis for selected schizophrenic outpatients:clinical and social outcome at two years. BMJ 301:837-842, 1990 4) Takeuchi H, Suzuki T, Uchida H, et al:antipsychotic treatment for schizophrenia in the maintenance phase:a systematic review of the guidelines and algorithms. Schizophr Res 134:219-225, 2012 5) Remington G, Seeman P, Feingold A, et al: Extended antipsychotic dosing in the maintenance treatment of schizophrenia:a double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 72:1042-1048, 2011 65