クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml (5 群 ) 疾患別臨床効果 (5 群 ) 原因菌別臨床効果 (5 群 ) 非定型病原体 (5 群 ) 微生物学的効果 (5 群 ) 日本の臨

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 目次 1. (5 群 ) 背景及び概観...6 1.1 (5 群 ) 臨床試験の概要...6 1.1.1 (5 群 ) 日本比較試験...9 1.1.2 (5 群 ) 日本一般臨床試験...1 1.2 (5 群 ) 目標とする適応症及び適応菌種に対する有効性評価...1 1.2.1 (5 群 ) 日本の臨床試験成績の統合データ... 11 1.2.2 (5 群 ) 経口剤申請資料 ( 日本 )...12 1.2.3 (5 群 ) 米国比較試験...12 1.2.4 (5 群 ) 米国一般臨床試験...13 1.2.5 (5 群 ) 米国申請資料 (ISE)...14 2. (5 群 ) 個々の試験結果の要約...16 2.1 (5 群 ) 日本比較試験...16 2.1.1 (5 群 ) 臨床効果...16 2.1.2 (5 群 ) 微生物学的効果...16 2.2 (5 群 ) 日本一般臨床試験...18 2.2.1 (5 群 ) 疾患別臨床効果...18 2.2.2 (5 群 ) 微生物学的効果...18 2.2.3 (5 群 )PK/PD パラメータ...19 2.3 (5 群 ) 経口剤申請資料...2 2.3.1 (5 群 ) 疾患別臨床効果...2 2.3.2 (5 群 ) 微生物学的効果...2 2.4 (5 群 ) 米国比較試験...21 2.4.1 (5 群 ) 臨床効果...21 2.4.2 (5 群 ) 微生物学的効果...22 2.5 (5 群 ) 米国一般臨床試験...22 2.5.1 (5 群 ) 臨床効果...23 2.5.2 (5 群 ) 微生物学的効果...23 2.6 (5 群 ) 米国申請資料...24 3. (5 群 ) 全試験を通しての結果の比較と解析...26 3.1 (5 群 ) 試験対象集団...26 3.1.1 (5 群 ) 被験者背景...26 3.1.1.1 (5 群 ) 日本の臨床試験...26 3.1.1.2 (5 群 ) 米国臨床試験並びに申請資料...29 3.2 (5 群 ) 全有効性試験の結果の比較検討...3 3.2.1 (5 群 ) 臨床効果...3 1

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.2.1.1 (5 群 ) 疾患別臨床効果...3 3.2.1.2 (5 群 ) 原因菌別臨床効果...31 3.2.1.3 (5 群 ) 非定型病原体...33 3.2.2 (5 群 ) 微生物学的効果...34 3.2.2.1 (5 群 ) 日本の臨床試験での原因菌別菌消失率...34 3.2.2.2 (5 群 ) 日本の臨床試験及び経口剤試験での原因菌別 MIC 別菌消失率...35 3.2.2.3 (5 群 ) 経口剤試験及び米国臨床試験...4 3.2.2.4 (5 群 ) ペニシリン耐性肺炎球菌...42 3.3 (5 群 ) 部分集団における結果の比較...44 3.3.1 (5 群 ) 被験者背景別臨床効果...44 3.3.2 (5 群 ) 直前抗菌化学療法無効被験者での臨床効果...45 3.3.3 (5 群 ) 無効被験者に関する考察...46 3.3.3.1 (5 群 ) 無効被験者の背景因子...46 3.3.3.2 (5 群 ) 臨床効果が無効の被験者での微生物学的効果...47 4. (5 群 ) 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析...48 4.1 (5 群 ) 欧米及び日本経口剤の用法 用量...48 4.2 (5 群 ) 推奨用法 用量の検討...48 5. (5 群 ) 効果の持続 耐薬性...5 6. (5 群 ) 付録...5 2

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 略号一覧 略号 名称 ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ AUC 血漿 ( 血清 ) 中濃度 - 時間曲線下面積 AUC/MIC 24 時間の AUC と MIC の比 AUC -24h 投与後 24 時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 AUC -72h 投与後 72 時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 b.i.d 1 日 2 回投与 BUN 尿素窒素 CAP 市中肺炎 CD4 ヘルパー T 細胞の膜表面にある抗原 CI Confidence Interval( 信頼区間 ) CLcr クレアチニンクリアランス CLSI Clinical Laboratory Standards Institute C max 最高血漿 ( 血清 ) 中濃度 C max /MIC 最高血漿 ( 血清 ) 中濃度と MIC の比 CRP C 反応性蛋白 GOT グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ GPT グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ HIV Human Immunodeficiency Virus( ヒト免疫不全ウイルス ) ISE Integrated Summary of Efficacy( 統合有効性概要 ) ITT Intention-To-Treat LPF 弱拡大視野 MIC 最小発育阻止濃度 MIC 9 供試菌株の 9% の発育を阻止する MIC NCCLS National Committee for Clinical Laboratory Standards PaO 2 動脈血酸素分圧 PK Pharmacokinetics( 薬物動態学 ) PK / PD Pharmacokinetics / Pharmacodynamics PMNs Polymorphonuclear neutrophils( 多形核好中球 ) PPS Per Protocol Set PROBE Prospective, Randomized, Open, Blinded-Endopoint design q.d. 1 日 1 回投与 QT 心室筋に興奮が起こってから消退するまでの時間 static AUC/MIC 治療 24 時間後の菌数を治療開始時の菌数に抑制する AUC/MIC SD 標準偏差 SEC Squamous Cell( 扁平上皮細胞 ) SpO 2 動脈血酸素飽和度 t.i.d. 1 日 3 回投与 UTI Urinary Tract Infection( 尿路感染症 ) WBC White Blood Cell( 白血球 ) 3

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 菌名の略号一覧 略号 名称 A. baumannii Acinetobacter baumannii A. calcoaceticus Acinetobacter calcoaceticus ( 注 : 現在では A.baumaniiと分類されている ) A. junii Acinetobacter junii A. lwoffii Acinetobacter lwoffii BLNAR β-lactamase-negative ampicillin-resistant Haemophilus influenzae BLNAS β-lactamase-negative ampicillin-susceptible Haemophilus influenzae BLPAR β-lactamase-positive ampicillin-resistant Haemophilus influenzae C. freundii Citrobacter freundii C. pneumoniae Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae E. aerogenes Enterobacter aerogenes E. amnigenus Enterobacter amnigenus E. cloacae Enterobacter cloacae E. coli Escherichia coli E. faecium Enterococcus faecium H. influenzae Haemophilus influenzae K. oxytoca Klebsiella oxytoca K. ozaenae Klebsiella ozaenae K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae L. pneumophila Legionella pneumophila M. (B.) catarrhalis Moraxella (Branhamella) catarrhalis M. pneumoniae Mycoplasma pneumoniae MRSA Methicillin- resistant Staphylococcus aureus MSCNS Methicillin-susceptible coagulase-negative staphylococci MSSA Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa PISP Penicillin-intermediate Streptococcus pneumoniae P. mirabilis Proteus mirabilis P. rettgeri Providencia rettgeri PRSP Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae PSSP Penicillin-susceptible Streptococcus pneumoniae P. vulgaris Proteus vulgaris S. agalactiae Streptococcus agalactiae S. aureus Staphylococcus aureus S. constellatus Streptococcus constellatus S. haemolyticus Staphylococcus haemolyticus S. maltophilia Stenotrophomonas maltophilia S. marcescens Serratia marcescens S. milleri Streptococcus milleri S. mitis Streptococcus mitis S. pneumoniae Streptococcus pneumoniae S. pyogenes Streptococcus pyogenes 略号 AMPC AZM CTRX CVA CXM-AX LVFX 抗菌薬の略号一覧名称アモキシシリンアジスロマイシンセフトリアキソンクラブラン酸セフロキシムアキセチルレボフロキサシン 4

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 化合物一覧表 略号 化学名 構造式 由来 レボフロキサシン ( )-(S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl- 1-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H- (LVFX) pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6- carboxylic acid レボフロキサシン水和物 (-)-(S)-9-fluoro-2,3-dihydro- 3-methyl-1-(4-methyl- 1-piperazinyl)-7-oxo-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- 6-carboxylic acid hemihydrate 原薬 臨床試験略名 試験略名 添付資料 番号 試験名 第 I 相単回投与試験 5.3.3.1-1 日本一般臨床試験 5.3.5.2-1 日本比較試験 5.3.5.1-1 米国一般臨床試験 5.3.5.2-4 DR-3355 注射剤臨床薬理試験 ( 第 I 相 ) 健康成人男性を対象とした単回投与試験 DR-3355 注射剤の市中肺炎または慢性呼吸器病変の二次感染を対象とした一般臨床試験 ( 後期第 II 相 / 第 III 相 ) DR-3355 注射剤の市中肺炎を対象とした無作為化群間比較による検証的試験 ( 第 III 相 ) A noncomparative,multicenter study to evaluate the safety and efficacy of levofloxacin 5 mg once-daily in the treatment of community acquired pneumonia in adults. 米国比較試験 5.3.5.1-2 Multicenter, double-blind, randomized study to compare the safety and efficacy of levofloxacin 75 mg once daily for five days vs.levofloxacin 5 mg once daily for 1 days in the treatment of mild to severe community - acquired pneumonia in adults 日本経口剤試験 5.3.5.2-2 DR-3355 の呼吸器感染症を対象とした一般臨床試験 ( 第 III 相 ) 中国経口剤試験 5.3.5.2-3 クラビット ( レボフロキサシン )5 mg 錠の下気道感染症 (DR3355-C2R) および尿路感染症 (DR3355-C2U) を対象とした臨床試験 5

回 7~ 1 4 日間点滴静注の有効性及び安全

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml び慢性呼吸器病変の二次感染とした 日本一般臨床試験は非定型肺炎 ( マイコプラズマ肺炎 クラミジア肺炎 レジオネラ肺炎 ) を含む市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染を対象疾患とした 日本比較試験は対照薬としてセフトリアキソンを選定したことから セフトリアキソンが適応を有していない非定型肺炎を除く細菌性の市中肺炎を対象疾患とした 市中肺炎は 成人市中肺炎診療ガイドライン 2) の定義 慢性呼吸器病変の二次感染は 医療用医薬品再評価結果平成 16 年度 ( その 3) について ( 平成 16 年 9 月 3 日薬食発第 932 号 ) 4) の疾患名に準じた 2) 用法 用量 用法 用量は以下に示すように PK/PD の検討 海外臨床試験成績 並びに薬物動態の 人種間比較の結果から 1 回 5 mg 1 日 1 回投与 (6 分点滴静注 ) と設定した (1) MIC 9 から想定される PK/PDパラメータキノロン系抗菌薬の治療効果に相関する主要な PK/PDパラメータは AUC/MICであることが報告されている 5-7) レボフロキサシンが肺炎の代表的な原因菌である Streptococcus pneumoniae に対して効果を示す条件は AUC/MIC 3 とされている 8) また キノロン系抗菌薬への S. pneumoniae の耐性化を防止するためには C max /MIC を 5~1 以上とすることが必要であるとの報告がある 9-11) S. pneumoniaeの臨床分離株に対するレボフロキサシンの MIC 9 は 1 μg/mlであることから 12, 13) 第 I 相単回投与試験の 25 mg 5 mg 75 mg 及び 1 mg の薬物動態パラメータを使用し 各投与量の AUC/MIC 9 及び C max /MIC 9 を算出した 表 2.7.3.1.1-2 に示すように 有効性が確保され かつ原因菌の耐性化を抑制する用量は 1 回 5 mg 以上の 1 日 1 回投与以上と考えられた 表 2.7.3.1.1-2 S. pneumoniae でのレボフロキサシン注射剤投与時の PK/PD パラメータ 25 mg 1 回 5 mg 1 回 75 mg 1 回 1 mg 1 回 AUC/MIC 9 23.45 52.9 91.12 127.85 C max /MIC 9 5.9 9.79 12.3 14.85 (2) モンテカルロ シミュレーション 添付資料番号 5.3.5.3-1( 参考 ) レボフロキサシンの用量として 25 mg 5 mg 及び 75 mg を 1 日 1 回投与した場合の臨床効果をモンテカルロシミュレーションにて予測した結果 表 2.7.3.1.1-3 に示すように 肺炎球菌性肺炎患者で AUC/MIC 3 を満たす割合はそれぞれ 92.43% 97.61% 及び 98.6% であった この結果から 有効性が期待できる 5 及び 75 mg では 臨床効果に大差はないものと推察した 7

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 表 2.7.3.1.1-3 AUC/MIC 3 を満たす患者の割合 ( 推定値 ) 肺炎球菌性肺炎患者に対するレボフロキサシンの臨床効果の予測 ( モンテ カルロ シミュレーション ) レボフロキサシン 1 日投与量 25 mg 1 回 5 mg 1 回 75 mg 1 回 92.43% 97.61% 98.6% (3) 海外の臨床データ米国の臨床試験の統合解析から 呼吸器感染症を対象にレボフロキサシン 5 mg を 1 日 1 回静脈内又は経口投与した成績を抽出した 市中肺炎では 96.1% 慢性気管支炎の急性増悪では 93.4% の患者で 臨床効果が治癒又は改善と判定された また 主な原因菌は Haemophilus influenzae S. pneumoniae Moraxella (Branhamella) catarrhalis 及び Staphylococcus aureus であり その微生物学的効果は 88.5~1.% の菌消失率を示した さらに 非定型病原体の Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae Mycoplasma pneumoniae 及び Legionella pneumophila においても 9.~1.% の菌消失率を示した (4) 薬物動態 ( 人種間比較 ) 第 I 相単回投与試験において レボフロキサシン 5 mg を点滴静注時の薬物動態を日本人及び白人で比較検討した結果 C max はそれぞれ 9.79 及び 6.84 μg/ml AUC -72h はそれぞれ 51.96 及び 51.69 μg h/mlであり C max は日本人の方が高い値を示したが AUC -72h は同程度の値であった したがって 海外で有効性が確認されている 5 mg 1 日 1 回の点滴静注において 日本人の血漿中濃度は外国人を上回ることが予想され 5 mg 1 日 1 回は海外と同様に日本人でも有効性を示し得る用量と考えた (5) 投与方法 非臨床試験及び海外の投与方法から約 6 分かけて点滴静注することとした ( 2.7.4.2.1.5.8 血管障害 参照 ) 3) 投与期間投与期間は 呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法 ( 案 ) ( 日本化学療法学会 ) 3 ) に基づき 7~14 日間とし 治療目的が達成された場合又は投与中止の必要がある場合は 治験薬の投与を終了又は中止することとした 4) 有効性評価表 2.7.3.1.1-4 に示す臨床効果 ( 有効率 ) 及び微生物学的効果 ( 菌消失率 ) を指標に市中肺炎に対する有効性を評価した 臨床効果は 呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法 ( 案 ) ( 日本化学療法学会 ) 3) の判定基準を参考に 有効 無効 又は 判定不能 に分類した 臨床効果の評価実施時期は投与終了 / 中止時 投与開始 3 日後 投与 8

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 開始 7 日後 及び最終観察時 微生物学的効果は投与終了 / 中止時とした なお 慢性呼 吸器病変の二次感染は 日本一般臨床試験でのみ対象とし 呼吸器感染症における新規抗 微生物薬の臨床評価法 ( 案 ) ( 日本化学療法学会 ) 3) の判定基準を参考に評価した 表 2.7.3.1.1-4 有効性評価方法 ( 市中肺炎 ) 日本比較試験 日本一般臨床試験 臨床効果 ( 有効率 = 有効被験者数 / 解析対象被験者数(PPS では判定不能は分母から除く ) ) 評価実施時期 投与終了 / 中止時 投与開始 3 日後 投与開始 7 日後 最終観察時 ( 投与終了 / 中止日 7~14 日後 ) 判定基準投与終了 / 中止時 有効 : 4 項目中 3 項目以上を満たすもので 3 項目のみを満たす場合は残る 1 つも増悪を認めないもの 投与開始 3 日後 i) 体温 < 37 C に低下 投与開始 7 日後 ii) 胸部 X 線点数前値の 7% 以下に低下 iii) 白血球数 < 9/mm 3 に低下 iv) CRP 前値の 3% 以下に低下 無効 : 有効の判定基準を満たさないもの 判定不能 : 各項目の判定不可能なもの 判定基準最終観察時 有効 : 他の抗菌薬投与が不要であった場合 無効 : 急性所見又は症状が再燃し 他の抗菌薬投与を必要とした場合 なお 投与終了 / 中止時に無効と判定された場合は最終観察時を無効とする 判定不能 : 検査 観察が不十分で判定が不可能な場合 有効 : すべての急性所見及び症状が回復又は他の抗菌薬投与が不要なまでに改善した場合 無効 : 下記項目のうち 1 項目でも該当する場合 i) 他の抗菌薬の投与 ii) 投与終了 / 中止時に無効と判定された場合 iii) 最終観察時までに感染症状 所見が悪化した場合 判定不能 : 検査 観察が不十分で判定が不可能 微生物学的効果 ( 菌消失率 = 消失菌株数 / 解析対象菌株数( 判定不能は分母から除く ) ) 評価実施時期投与終了 / 中止時判定基準 消失 : 投与開始前に認められた原因菌が投与終了 / 中止時に認められない場合 あるいは投与終了 / 中止時に治癒 改善により喀痰が採取不能となった場合 存続 : 投与開始前に認められた原因菌が投与終了 / 中止時にも認められる場合 判定不能 : 投与開始前に原因菌が認められたが 投与終了 / 中止時の検査が未実施の場合 1.1.1 (5 群 ) 日本比較試験 添付資料番号 5.3.5.1-1 市中肺炎に対するレボフロキサシン注射剤の有効性について セフトリアキソンを対照に非劣性を検証した 対照薬は 既存のキノロン系注射剤では肺炎の主要な原因菌である S. pneumoniaeの適応を取得しておらず 有効性の比較対象としては好ましくないと考えた そこで 抗菌薬使用のガイドライン 14 ) を参考に レボフロキサシン注射剤の治療対象である患者集団 (IV 群 ) に対して 注射用抗菌剤の第一選択薬として推奨されている β-ラクタム系抗菌薬のうち 国内外で最も使用実績があるセフトリアキソンを選択した セフトリアキソンは非定型病原体の適応を取得していないことから対象を細菌性の市中肺炎とした 投与量及び投与方法は 通常用法用量の範囲内で最も高い time above MICが期待される 1 回 1 g( 力価 ) 1 日 2 回 ( 朝 夕 ) とし 約 3 分かけて点滴静注した 9

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 試験は PROBE (Prospective Randomized Open Blinded-End-point design) 法にて実施した レボフロキサシン注射剤とセフトリアキソンでは製剤の外観が異なり また 1 日 1 回投与のレボフロキサシン注射剤に対しセフトリアキソンは 1 日 2 回投与であるため 盲検性確保が困難である したがって 中央登録による被験者の無作為割付を行い 治験担当医師による有効性評価とは別に 盲検化で第三者 ( 評価判定委員会 ) による有効性評価を行った 主要評価項目は 評価判定委員会による投与終了 / 中止時の臨床効果とし 副次評価項目は 評価判定委員会による 3 日後 7 日後 及び最終観察 ( 投与終了 7~14 日後 ) の臨床効果並びに投与終了 / 中止時の微生物学的効果 治験担当医師による投与終了 / 中止時の臨床効果とした 1.1.2 (5 群 ) 日本一般臨床試験 添付資料番号 5.3.5.2-1 レボフロキサシン注射剤の臨床推定用量 (1 回 5 mg 1 日 1 回投与 ) の安全性を確認するとともに 市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染に対する有効性評価 及び PK/PD に関する検討を行った 試験は Step1 及び Step2 の 2 段階で構成した Step1 で 8 名の被験者を対象に臨床推定用量の安全性を確認した後 Step2 で被験者層を広げ (8 歳以上の超高齢者まで拡大 ) 対象疾患に対する有効性を評価した 主要評価項目は 治験担当医師による投与終了 / 中止時の臨床効果とし 副次評価項目は 3 日後 7 日後 及び最終観察 ( 投与終了 7~14 日後 ) の臨床効果 並びに投与終了 / 中止時の微生物学的効果とした また 母集団薬物動態解析及びベイズ推定を用いて被験者ごとに薬物動態パラメータと PK/PD パラメータを算出し 有効性及び安全性との関連性を検討した 1.2 (5 群 ) 目標とする適応症及び適応菌種に対する有効性評価目標とする適応症 ( 市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染 ) 及び適応菌種に対する有効性は 表 2.7.3.1.2-1 に示すように日本比較試験 ( 添付資料番号 5.3.5.1-1) 及び日本一般臨床試験 ( 添付資料番号 5.3.5.2-1) の成績を中心に 日本の経口剤申請資料 (1.13.1.2.5CTD 第 2 部 ( クラビット 錠 25 mg 錠 5 mg)) 米国で実施した第 III 相試験成績 ( 試験番号 CAPSS-15[ 米国比較試験 ] 試験番号 LOFBIV-PCAP-1[ 米国一般臨床試験 ]) 及び Penicillin-resistant S. pneumoniae(prsp) の適応追加のための米国申請資料のうち Integrated Summary of Efficacy(ISE[ 添付資料番号 5.3.5.4-1]) を参考に 総合的に評価した 市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染に対する有効性は 日本比較試験及び日本一般臨床試験の臨床効果データを統合し評価した 適応菌種については 両試験の微生物学的効果データを統合し 米国の臨床試験及び申請資料 (ISE) あるいは日本の経口剤申請資料での微生物学的効果を参考に加え有効性を評価した 1

7~14 日間 日間 7 ~14 日間 ~ 1 4 日以 ~ 7 日 ) の 7~14 c 中国経口斉 j 試験の慢性気管支炎の急性増悪は 7~ 1 日間

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 選択基準 除外基準は 2.7.3.6( 付表 2.7.3-3 及び付表 2.7.3-5) に示す レボフロキサシンの投与量は 5 mg 又は 75 mg 投与方法は経口又は点滴静注( 点滴時間は 5 mg が 6 分 75 mg が 9 分 ) で 投与期間は 5 mg が 1 日間 75 mg が 5 日間とした 点滴静注を行った被験者では 投与期間中経口投与への切り替えを可能とした 今回の申請では このうち 5 mg を投与した被験者のデータを用いた 有効性は 表 2.7.3.1.2-3 に示す臨床効果及び微生物学的効果により評価した 表 2.7.3.1.2-3 有効性評価の基準 ( 米国比較試験 ) 項目 判定 基準 臨床効果治癒 治療開始前の臨床徴候及び症状の異常が消失し 以後の CAP に対する抗菌薬 治療を必要としない 改善 被験者における感染症の臨床症状は完全には消失していないが 臨床所見が 著明に改善し 以後の CAP に対する抗菌薬治療を必要としない 無効 明らかな治療効果は認められない あるいは効果不十分で CAP に対する追加 的抗菌薬治療が必要である また 治療無効のため早期に治療中止となった 被験者も無効とした 評価不能 被験者が来院しないため治癒 改善又は無効と判断できない 微生物学的効果 消失 効果的と考えられる全身投与の抗菌薬の非存在下で得られた治療後の喀痰又は血液培養で登録時原因菌が検出されない 推定消失 有効とみなされたが test-of-cure 培養用の喀痰が得られず 登録時原因菌が治療後に消失したと推定される 血液培養では推定消失はないものとした 存続 登録時原因菌が治療後の喀痰又は血液培養で存続した 推定存続 無効とされ test-of-cure 培養が実施されなかった又は効果的と考えられる全身投与の抗菌薬の存在下で test-of-cure 培養が陰性であった被験者において 登録時原因菌が治療後にも存続したと推定 存続 + 耐性獲得 登録時の喀痰又は血液培養での原因菌が 治療後の培養でも存続し 菌は耐性の獲得が認められた 不明 被験者が追跡不能であった又は早期に治療早期に中止したため test-of-cure 培養が実施できない あるいは効果的と考えられる全身投与の抗菌薬の存在下で実施した培養が陰性である ( 上記 推定存続 以外 ) 1.2.4 (5 群 ) 米国一般臨床試験 添付資料番号 5.3.5.2-4( 参考 ) ペニシリン又はマクロライド耐性 S. pneumoniaeによる市中肺炎に対するレボフロキサシンの有効性及び安全性評価を主目的に米国及びカナダで実施し PRSP に対する適応追加のための主要試験として米国の承認申請資料に組み入れた 試験は多施設共同 オープンラベルにて実施した 対象疾患は ペニシリン又はマクロライド耐性 S. pneumoniae による市中肺炎のほか L. pneumophila による市中肺炎とした 選択基準 除外基準は 2.7.3.6( 付表 2.7.3-3 及び付表 2.7.3-5) に示した ペニシリン及びレボフロキサシンに対する薬剤感受性判定基準は 表 2.7.3.1.2-4 に示すとおり National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) ガイドライン 15, 16) に従った なお 日本の臨床試験では 薬剤感受性は 26 年の Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI) 17) の判定基準に従っているが 両者の判定基準は同一であった 13

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 表 2.7.3.1.2-4 日本と米国の S. Pneumoniae の薬剤感受性判定基準 ペニシリン レボフロキサシン 日本 米国 日本 米国 MIC(μg/mL) MIC(μg/mL) MIC(μg/mL) MIC(μg/mL) 感受性.6.6 2 2 中等度耐性.12~1.12~1 4 4 耐性 2 2 8 8 レボフロキサシンの投与量は 5 mg 投与方法は経口又は点滴静注( 点滴時間 6 分 ) で 投与期間は 7~14 日とした 点滴静注を行った被験者では 投与期間中経口投与への切り替えを可能とした 有効性は 表 2.7.3.1.2-5 に示す臨床効果及び微生物学的効果により評価した 表 2.7.3.1.2-5 有効性評価の基準 ( 米国一般臨床試験 ) 項目 判定 基準 臨床効果 治癒 胸部 X 線所見により改善又は安定化が示され 活動的な感染に伴う徴候及び 症状が消失 改善 胸部 X 線所見により改善又は安定化が示され 臨床徴候及び症状の部分的消失により 以降の抗菌薬治療が不要 無効 治療に対し効果不十分のため 原疾患の治療に対し追加的抗菌薬治療が必要 評価不能 被験者が試験 1 日目以降評価されなかったため効果判定不能 ( 追跡調査不能 ) 微生物学 消失 治療後の培養で登録時原因菌が消失 的効果 推定消失 感染症の十分な改善により培養材料が入手できなかったことにより登録時 原因菌が消失したと推定される 存続 登録時原因菌が治療後の培養で存続した 推定存続 無効とされ test-of-cure 培養が実施されなかった又は抗菌薬投与下で培養検体を採取した被験者において 登録時原因菌が治療後にも存続したと推定 存続 + 耐性獲得 登録時原因菌が治療後の喀痰培養でも存続し 菌は耐性の獲得が認められた 不明 被験者が追跡不能であった又は被験者が抗菌薬投与中に培養検体が採取されたため test-of-cure 培養検体が不適当 ( 上記 推定存続 に該当する場合を除く ) 1.2.5 (5 群 ) 米国申請資料 (ISE) 添付資料番号 5.3.5.4-1( 参考 ) 本 ISE で検討された 7 試験を 2.7.3.6( 付表 2.7.3-1) に示す 本 ISE には市中肺炎のみのデータが使用されている 市中肺炎の治療に用いたレボフロキサシン投与量は すべての試験でレボフロキサシン 488 mg( レボフロキサシン水和物として 5 mg) 又は 5 mg を静脈内又は経口で 1 日 1 回 7~14 日間投与した FF/93/355/2 試験は レボフロキサシン 5 mg 1 日 2 回投与が可能であったが PRSP が分離された被験者は 5 mg 1 日 1 回投与であったことから 5 mg 1 日 2 回投与の被験者は本 ISE には含まれていない なお 14

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml M92-75 K9-71 及び LOFBIV-MULT-1 は 米国 FDA 初回申請資料に使用された試験であり FF/93/355/2 は 欧州初回申請資料に使用された試験である 7 試験でレボフロキサシンが投与された被験者のうち 28 名から S. pneumoniaeが分離された intention-to-treat(itt) 解析集団では 28 名中 13 名がペニシリン耐性で 38 名がペニシリン中等度耐性であった 微生物学的効果評価可能解析集団では 241 名中 12 名がペニシリン耐性で 35 名がペニシリン中等度耐性であった 15

レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 2. (5 群 ) 個々の試験結果の要約 2.1 (5 群 ) 日本比較試験 添付資料番号 5.3.5.1-1 2.1.1 (5 群 ) 臨床効果本試験はレボフロキサシン群で 136 名 セフトリアキソン群で 124 名の被験者が登録され 有効性解析対象集団 (PPS) はレボフロキサシン群で 18 名 セフトリアキソン群で 92 名であった PPSでの評価判定委員会による投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 ) を表 2.7.3.2.1-1 に示す 投与終了 / 中止時の有効率は レボフロキサシン群で 88.5%(92/14) セフトリアキソン群で 88.8%(79/89) であり 群間差 ( レボフロキサシン群 セフトリアキソン群 ) は.3%(95%CI: 9.3~8.7) であった 群間差の 95% 信頼区間の下限値が 1% を上回り レボフロキサシンのセフトリアキソンに対する非劣性が検証された レボフロキサシンの臨床効果はセフトリアキソンと同程度と判断された 投与群有効無効 表 2.7.3.2.1-1 臨床効果 ( 有効率 )( 日本比較試験 ) 判定不能 合計 有効率 (%) a) (95% 信頼区間 ) c) LVFX 群 92 12 4 18 88.5(82.3, 94.6) CTRX 群 79 1 3 92 88.8(82.2, 95.3) a: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) b: LVFX 群の有効率 CTRX 群の有効率 c: 正規近似による信頼区間 有効率の差 (%) b) (95% 信頼区間 ) c).3( 9.3, 8.7) 2.1.2 (5 群 ) 微生物学的効果 PPSでの評価判定委員会が判定した原因菌での投与終了 / 中止時の原因菌別の微生物学的効果 ( 菌消失率 ) を表 2.7.3.2.1-2 に示す 原因菌全体での微生物学的効果 ( 菌消失率 ) は レボフロキサシン群で 97.2%(69/71 株 ) セフトリアキソン群で 98.%(5/51 株 ) であり 両群とも高い菌消失率を示した 主な原因菌別の菌消失率は S. pneumoniaeではレボフロキサシン群で 96.3%(26/27 株 ) セフトリアキソン群で 1.%(26/26 株 ) であった H. influenzae では レボフロキサシン群で 1.%(26/26 株 ) セフトリアキソン群で 1.%(11/11 株 ) であった 各種耐性菌の菌消失率は PRSP ではレボフロキサシン群で 1 株中 1 株が消失 セフトリアキソン群で 2 株中 2 株が消失し マクロライド耐性 S. pneumoniaeではレボフロキサシン群で 95.%(19/2 株 ) セフトリアキソン群で 1.%(23/23 株 ) であり β-lactamase-negative ampicillin-resistant H. influenzae(blnar) ではレボフロキサシン群で 1.%(11/11 株 ) セフトリアキソン群で 1 株中 1 株が消失した 16

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 表 2.7.3.2.1-2 原因菌別微生物学的効果 ( 菌消失率 )( 日本比較試験 ) 原因菌投与群消失存続 グラム陽性菌 S. aureus MSSA S. pneumoniae PRSP PISP PSSP マクロライド耐性 マクロライド感受性 S. mitis グラム陰性菌 合計 M.(B.) catarrhalis K. pneumoniae K. oxytoca E. cloacae H. influenzae BLNAR BLNAS BLPAR a: 消失菌株数 / 解析対象菌株数 ( 判定不能は分母から除く ) b: 正規近似による信頼区間 判定不能 合計 菌消失率 (%) a) (95% 信頼区間 ) b) LVFX 群 36 2 38 94.7(87.6, 1.) CTRX 群 31 2 33 1.(1., 1.) LVFX 群 1 1 11 9.9(73.9, 1.) CTRX 群 4 4 1.(1., 1.) LVFX 群 6 6 1.(1., 1.) CTRX 群 2 2 1.(1., 1.) LVFX 群 26 1 27 96.3(89.2, 1.) CTRX 群 26 2 28 1.(1., 1.) LVFX 群 1 1 1.(1., 1.) CTRX 群 2 2 1.(1., 1.) LVFX 群 7 7 1.(1., 1.) CTRX 群 8 8 1.(1., 1.) LVFX 群 17 1 18 94.4(83.9, 1.) CTRX 群 16 2 18 1.(1., 1.) LVFX 群 19 1 2 95.(85.4, 1.) CTRX 群 23 2 25 1.(1., 1.) LVFX 群 6 6 1.(1., 1.) CTRX 群 3 3 1.(1., 1.) LVFX 群 - CTRX 群 1 1 1.(1., 1.) LVFX 群 33 1 34 1.(1., 1.) CTRX 群 19 1 1 21 95.(85.4, 1.) LVFX 群 3 3 1.(1., 1.) CTRX 群 4 4 1.(1., 1.) LVFX 群 3 3 1.(1., 1.) CTRX 群 3 1 4 75.(32.6, 1.) LVFX 群 1 1 1.(1., 1.) CTRX 群 - LVFX 群 - CTRX 群 1 1 1.(1., 1.) LVFX 群 26 1 27 1.(1., 1.) CTRX 群 11 1 12 1.(1., 1.) LVFX 群 11 1 12 1.(1., 1.) CTRX 群 1 1 1.(1., 1.) LVFX 群 12 12 1.(1., 1.) CTRX 群 8 1 9 1.(1., 1.) LVFX 群 1 1 1.(1., 1.) CTRX 群 2 2 1.(1., 1.) LVFX 群 69 2 1 72 97.2(93.3, 1.) CTRX 群 5 1 3 54 98.(94.2, 1.) 17

レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 2.2 (5 群 ) 日本一般臨床試験 添付資料番号 5.3.5.2-1 2.2.1 (5 群 ) 疾患別臨床効果登録被験者 26 名のうち 有効性解析対象集団 (PPS) は市中肺炎 146 名 慢性呼吸器病変の二次感染 35 名であった PPSでの投与終了 / 中止時の臨床効果を表 2.7.3.2.2-1に示す 全体の投与終了 / 中止時の有効率は 95.6%(173/181 95%CI:92.6~98.6) であった 疾患別にみると 市中肺炎では 95.9%(14/146 95%CI:92.7~99.1) 慢性呼吸器病変の二次感染では 94.3%(33/35 95%CI:86.6~1.) であった 表 2.7.3.2.2-1 投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 ) 疾患名有効無効判定不能合計 有効率 (%) a) (95% 信頼区間 ) b) 全体 173 8 181 95.6(92.6, 98.6) 市中肺炎 14 6 146 95.9(92.7, 99.1) 慢性呼吸器病変の二次感染 33 2 35 94.3(86.6, 1.) a: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) b: 正規近似による信頼区間 2.2.2 (5 群 ) 微生物学的効果 PPSでの投与終了 / 中止時の原因菌別微生物学的効果 ( 菌消失率 ) を表 2.7.3.2.2-2 に示す 検出された原因菌全体の菌消失率は 97.8%(91/93) であった 原因菌別の菌消失率は Pseudomonas aeruginosa では 66.7%(4/6) であり それ以外の原因菌の菌消失率はいずれも 1% であった なお L. pneumophila が 1 株分離培養され 消失した 18

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 表 2.7.3.2.2-2 投与終了 / 中止時の原因菌別の微生物学的効果 ( 菌消失率 ) 原因菌消失存続判定不能合計 菌消失率 (%) a) (95% 信頼区間 ) b) グラム陽性菌 4 2 42 1.(1., 1.) S. aureus 4 4 1.(1., 1.) MSSA 4 4 1.(1., 1.) S. pyogenes 1 1 1.(1., 1.) S. pneumoniae 33 2 35 1.(1., 1.) PRSP 4 4 1.(1., 1.) PISP 7 7 1.(1., 1.) PSSP 21 2 23 1.(1., 1.) マクロライド耐性 26 2 28 1.(1., 1.) マクロライド感受性 6 6 1.(1., 1.) S. constellatus 1 1 1.(1., 1.) Corynebacterium sp. 1 1 1.(1., 1.) グラム陰性菌 51 2 53 96.2(91.1, 1.) M. (B.) catarrhalis 8 8 1.(1., 1.) K. pneumoniae 3 3 1.(1., 1.) K. oxytoca 2 2 1.(1., 1.) E. cloacae 1 1 1.(1., 1.) E. aerogenes 1 1 1.(1., 1.) H. influenzae 31 31 1.(1., 1.) BLNAR 12 12 1.(1., 1.) BLNAS 18 18 1.(1., 1.) P. aeruginosa 4 2 6 66.7(28.9, 1.) L. pneumophila 1 1 1.(1., 1.) 合計 91 2 2 95 97.8(94.9, 1.) a: 消失菌株数 / 解析対象菌株数 ( 判定不能は分母から除く ) b: 正規近似による信頼区間 2.2.3 (5 群 )PK/PD パラメータ S. pneumoniaeが検出された被験者の PK/PD パラメータ (AUC -24h /MIC 又は C max /MIC) と臨床効果及び微生物学的効果を表 2.7.3.2.2-3 に示す PK/PD 解析対象集団 ( 有効性 ) は 77 名であり このうち S. pneumoniae が検出された被験者は 33 名であった 消長が判定可能であった原因菌は 86 株であり このうち S. pneumoniaeは 31 株であった S. pneumoniaeを原因菌に含む被験者のうち 有効性の指標とされている AUC -24h /MIC が 3 以上の被験者の割合は 1%(33/33) であり これらの被験者の有効率は 1%(33/33) 菌消失率は 1%(31/31) であった S. pneumoniaeを原因菌に含む被験者の AUC -24h /MIC の中央値は 98.8( 最小 37.1 最大 25.7) であった 一方 耐性化の抑制には C max /MIC が関与していると考えられており S. pneumoniae の耐性化抑制には C max /MIC が 5~1 以上必要との報告がある 9-11) C max /MIC が 5 以上の被験者の割合は 1%(33/33) 1 以上は 84.8%(28/33) であった S. pneumoniaeを原因菌に 19

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 含む被験者の C max /MIC の中央値は 13.3( 最小 6.8 最大 31.6) であった 表 2.7.3.2.2-3 PK/PD パラメータと臨床効果及び微生物学的効果 (S. pneumoniae) 臨床効果 a) 微生物学的効果 被験者数有効被験者数 (%) 株数消失株数 (%) a) 全体 33 33(1.) 31 31(1.) 3 未満 - - 3 以上 6 未満 4 4(1.) 4 4(1.) AUC -24h /MIC 6 以上 125 未満 17 17(1.) 17 17(1.) 125 以上 25 未満 12 12(1.) 1 1(1.) 25 以上 5 未満 - - 5 以上 - - 5 未満 - - C max /MIC 5 以上 1 未満 5 5(1.) 5 5(1.) 1 以上 25 未満 22 22(1.) 22 22(1.) 25 以上 5 未満 6 6(1.) 4 4(1.) 5 以上 1 未満 - - a: 判定不能は除く 1 以上 - - 2.3 (5 群 ) 経口剤申請資料 添付資料番号 5.3.5.2-2( 参考 ) 5.3.5.2-3( 参考 ) 2.3.1 (5 群 ) 疾患別臨床効果日本経口剤試験の臨床効果の有効率 ( 投与終了 / 中止時 ) は 市中肺炎で 93.1%(94/11 95%CI:88.1~98.) 慢性呼吸器病変の二次感染で 1.%(28/28 95%CI:1.~1.) であった 中国経口剤試験の臨床効果の有効率 ( 治療終了時 ) は 市中肺炎で 97.5%(348/357 95%CI:95.9~99.1) 慢性気管支炎の急性増悪で 97.1%(399/411 95%CI:95.5~98.7) であった 2.3.2 (5 群 ) 微生物学的効果日本経口剤試験及び中国経口剤試験の原因菌別菌消失率 ( 日本は投与終了 / 中止時 中国は治療終了時 ) を表 2.7.3.2.3-1 に示す 日本では S. pneumoniae H. influenzae M. (B.) catarrhalisの検出頻度が高く すべて消失した また 中国では K. pneumoniae H. influenzae S. pneumoniae S. aureus の検出頻度が高く その微生物学的効果は 95.7~ 1.% と高い菌消失率を示した 2

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml グラム陽性菌 表 2.7.3.2.3-1 原因菌別菌消失率 ( 経口剤試験 ) 日本経口剤試験 菌名消失株数 / a) 菌消失率 (%) 解析対象株数 中国経口剤試験 消失株数 / a) 菌消失率 (%) 解析対象株数 S. aureus 1/1 1. 2/2 1. S. agalactiae - - 1/1 1. S. mitis - - 1/1 1. β-hemolytic Streptococcus - - 5/6 83.3 S. pneumoniae 18/18 1. 22/23 95.7 E. faecium - - /1. グラム陰性菌 M.(B.) catarrhalis 7/7 1. 7/7 1. E. coli - - 5/6 83.3 C. freundii - - 1/1 1. K. pneumoniae 1/1 1. 57/58 98.3 K. ozaenae - - 2/2 1. K. oxytoca - - 3/3 1. E. cloacae - - 1/3 33.3 E. aerogenes - - 1/1 1. S. marcescens - - 3/3 1. P. mirabilis - - 5/5 1. P. vulgaris - - 2/2 1. P. rettgeri - - 1/1 1. H. influenzae 17/17 1. 31/32 96.9 P. aeruginosa - - 8/14 57.1 S. maltophilia - - 2/2 1. A. baumannii - - 13/14 92.9 A. lwoffii - - 3/3 1. A. junii - - 2/2 1. a: 判定不能は分母から除く 2.4 (5 群 ) 米国比較試験 添付資料番号 5.3.5.1-2( 参考 ) レボフロキサシン 5 mg 群のみデータを示す レボフロキサシン 5 mg 群は 273 名の被験者が登録されたが 1 名は試験治療を受けなかったことから 試験治療を少なくとも 1 回受けた被験者 272 名を ITT 解析集団とした 2.4.1 (5 群 ) 臨床効果 ITT 解析集団 272 名のうち 192 名が臨床効果判定可能であった 治療後 ( 投与終了後 7~14 日 ) の臨床効果 ( 治癒 + 改善 ) は 臨床効果判定可能集団で 91.1%(175/192) 微生物学的効果判定可能集団で 94.6%(87/92) であった 21

レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 2.4.2 (5 群 ) 微生物学的効果検出頻度が高い原因菌 (n 5) 及び検出頻度が低い原因菌(n 4) のうち適応菌種として取得目標としている原因菌に対する治療後 ( 投与終了後 7~14 日 ) の微生物学的効果 ( 菌消失率 ) を表 2.7.3.2.4-1に示す 検出頻度が高い原因菌 (n 5) の菌消失率は 82.6~1.% であった 特に検出頻度が高かった原因菌は S. pneumoniae H. influenzae M. pneumoniae C. pneumoniae であり その微生物学的効果は 82.6~1.% と高い菌消失率を示した グラム陽性菌 原因菌 表 2.7.3.2.4-1 原因菌別菌消失率 ( 米国比較試験 ) a) 分離菌数 微生物学的効果 消失 S. aureus 2 2(1.) S. haemolyticus 1 1(1.) S. agalactiae 3 3(1.) Streptococcus Group G 2 2(1.) S. milleri 1 1(1.) Streptococcus sp. 2 1(5.) S. pneumoniae 23 19(82.6) グラム陰性菌 M. (B.) catarrhalis 4 3(75.) E. coli 2 2(1.) K. pneumoniae 2 2(1.) E. cloacae 1 1(1.) E. amnigenus 2 2(1.) S. marcescens 1 1(1.) H. influenzae 14 12(85.7) P. aeruginosa 1 1(1.) c) 非定型病原体 M. pneumoniae 36 34(94.4) C. pneumoniae 16 16(1.) L. pneumophila 5 5(1.) 括弧内は % a: 喀痰培養で分離された原因菌 血液培養で分離された原因菌 血清学的検査 (M. pneumoniae C. pneumoniae L. pneumophila) で同定された原因菌 及び尿中抗原検査 (L. pneumophila) で同定された原因菌を含む b: 微生物学的効果の 消失 には消失及び推定消失が含まれる c: 微生物学的効果判定は臨床効果に基づいた b) 2.5 (5 群 ) 米国一般臨床試験 添付資料番号 5.3.5.2-4( 参考 ) 被験者 655 名が登録され 全例レボフロキサシン治療を受けたことから 655 名を ITT 解 22

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 析集団とした ITT 解析集団 655 名のうち 532 名が臨床効果判定可能であり 398 名が微 生物学的効果判定可能であった 2.5.1 (5 群 ) 臨床効果 治療後 ( 投与終了後 5~7 日 ) の臨床効果は 臨床効果判定可能集団で 96.1%(511/532) 微生物学的効果判定可能集団で 96.5%(384/398) であった 2.5.2 (5 群 ) 微生物学的効果微生物学的効果 ( 菌消失率 ) は 微生物学的効果判定可能集団で 96.2%(383/398) であった 検出頻度が高い原因菌 (n 5) 及び検出頻度が低い原因菌(n 4) のうち適応菌種として取得目標としている原因菌に対する 治療後 ( 投与終了後 5~7 日 ) の微生物学的効果 ( 菌消失率 ) を表 2.7.3.2.5-1に示す 検出頻度が高い原因菌 (n 5) の菌消失率は 83.3~1.% であった 特に検出頻度が高かった原因菌 (n 5) は M. pneumoniae S. pneumoniae C. pneumoniae H. influenzaeであり その微生物学的効果は 96.9~98.4% と高い菌消失率を示した また L. pneumophila の菌消失率は 91.9% であった 23

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 表 2.7.3.2.5-1 原因菌別菌消失率 ( 米国一般臨床試験 ) 原因菌 ( 喀痰培養 ) 分離菌数 a) 消失 微生物学的効果 存続 不明 グラム陽性菌 S. aureus 18 17(94.4) 1(5.6) (.) S. haemolyticus 1 1(1.) (.) (.) S. pyogenes 6 5(83.3) 1(16.7) (.) S. agalactiae 2 2(1.) (.) (.) Streptococcus Group C 2 2(1.) (.) (.) Streptococcus Group G 1 1(1.) (.) (.) S. mitis 1 1(1.) (.) (.) Streptococcus sp. 3 2(66.7) 1(33.3) (.) S. pneumoniae 13 126(96.9) 4(3.1) (.) グラム陰性菌 M. (B.) catarrhalis 15 15(1.) (.) (.) E. coli 11 11(1.) (.) (.) K. pneumoniae 12 12(1.) (.) (.) K. oxytoca 4 4(1.) (.) (.) E. cloacae 6 6(1.) (.) (.) E. aerogenes 2 2(1.) (.) (.) S. marcescens 1 1(1.) (.) (.) H. influenzae 58 57(98.3) 1(1.7) (.) P. aeruginosa 1 9(9.) 1(1.) (.) A. calcoaceticus b) 3 3(1.) (.) (.) c) 非定型病原体 M. pneumoniae 182 179(98.4) 3(1.6) (.) C. pneumoniae 84 82(97.6) 2(2.4) (.) L. pneumophila 37 34(91.9) 3(8.1) (.) 括弧内は % a: 微生物学的効果の 消失 には消失及び推定消失が含まれる b: 現在は A. baumannii として分類されている c: 血清学的検査及び尿中抗原検査により診断した被験者を含む 2.6 (5 群 ) 米国申請資料 添付資料番号 5.3.5.4-1( 参考 ) 米国 (6 試験 ) 及び欧州 (1 試験 ) で実施された 7 試験で市中肺炎被験者約 24 名が登録され そのうち約 18 名にレボフロキサシン 5 mg が 1 日 1 回投与された レボフロキサシン投与被験者のうち 28 名から S. pneumoniae が分離された ITT 解析集団では 28 名中 13 名からペニシリン耐性株が検出され 38 名からペニシリン中等度耐性株が検出された 微生物学的効果評価可能解析集団では 241 名中 12 名からペニシリン耐性株が検出され 35 名からペニシリン中等度耐性株が検出された 微生物学的効果判定が可能な 241 名の治療後 ( 投与終了後 5~7 日 ) の臨床効果 ( 有効率 ) 及び微生物学的効果 ( 菌消失率 ) は いずれも 97.9%(236/241) であった 24

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml ペニシリン感受性別に分類すると ペニシリン感受性分離株の感染被験者 16 名中 155 名 (96.9%) ペニシリン中等度耐性分離株の感染被験者 35 名中 35 名 (1.%) ペニシリン耐性分離株の感染被験者 12 名中 12 名 (1.%) 及びペニシリン感受性が不明であった分離株の感染被験者 34 名中 34 名 (1.%) では 臨床効果が有効及び微生物学的効果が菌消失と判定された 25

レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3. (5 群 ) 全試験を通しての結果の比較と解析日本人の成人呼吸器感染症を対象に実施した臨床試験 ( 日本比較試験 日本一般臨床試験 ) を併合解析した また 有効性評価の参考として日本の経口剤申請資料 ( 日本経口剤試験 中国経口剤試験 ) 米国臨床試験 ( 米国比較試験 米国一般臨床試験 ) 及び米国申請資料 (ISE) の成績を示す 3.1 (5 群 ) 試験対象集団 3.1.1 (5 群 ) 被験者背景 3.1.1.1 (5 群 ) 日本の臨床試験 PPSでの被験者背景を表 2.7.3.3.1-1 に示す 登録被験者のうち PPSに採用された被験者は 市中肺炎で 31 名中 254 名 (84.4%) 慢性呼吸器病変の二次感染で 41 名中 35 名 (85.4%) であった 性別は 男性被験者が市中肺炎で 64.6%(164/254) 慢性呼吸器病変の二次感染で 71.4% (25/35) 全体で 65.4%(189/289) と男性被験者の割合が高かった 年齢構成は 65 歳以上の被験者は市中肺炎で 44.9%(114/254) 慢性呼吸器病変の二次感染で 8.%(28/35) と慢性呼吸器病変の二次感染で高齢者の割合が高かった 感染症重症度 1 は 市中肺炎では軽症 中等症がそれぞれ 23.2%(59/254) 68.5%(174/254) であり 慢性呼吸器病変の二次感染では軽症 中等症がそれぞれ 8.6%(3/35) 88.6%(31/35) であった 感染症重症度 2 は 市中肺炎のみであるが 軽症 中等症がそれぞれ 5.4%(128/254) 44.5%(113/254) であった 26

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 性別 年齢 ( 歳 ) 体重 (kg) CLcr a) (ml/min) 感染症重症度 1 b) 感染症重症度 2 c) 併用薬 前治療 表 2.7.3.3.1-1 被験者背景 ( 日本併合解析 ) 市中肺炎 慢性呼吸器病変の二次感染 全体 被験者数 254 35 289 男 164(64.6) 25(71.4) 189(65.4) 女 9(35.4) 1(28.6) 1(34.6) 65 未満 14(55.1) 7(2.) 147(5.9) 65 以上 75 未満 74(29.1) 15(42.9) 89(3.8) 75 以上 8 未満 33(13.) 5(14.3) 38(13.1) 8 以上 7(2.8) 8(22.9) 15(5.2) mean ± SD 58.3 ± 16.7 71.5 ± 9.5 59.9 ± 16.5 min, max 21, 89 41, 86 21, 89 4 未満 7(2.8) 3(8.6) 1(3.5) 4 以上 6 未満 157(61.8) 26(74.3) 183(63.3) 6 以上 8 未満 81(31.9) 6(17.1) 87(3.1) 8 以上 9(3.5) (.) 9(3.1) mean ± SD 56.4 ± 11.7 5.9 ± 9.8 55.7 ± 11.6 min, max 24.8, 9. 29., 72. 24.8, 9. 5 未満 31(12.2) 11(31.4) 42(14.5) 5 以上 8 未満 98(38.6) 18(51.4) 116(4.1) 8 以上 125(49.2) 6(17.1) 131(45.3) 軽症 59(23.2) 3(8.6) 62(21.5) 中等症 174(68.5) 31(88.6) 25(7.9) 重症 18(7.1) 1(2.9) 19(6.6) 判定不能 3(1.2) (.) 3(1.) 軽症 128(5.4) - 128(44.3) 中等症 113(44.5) - 113(39.1) 重症 12(4.7) - 12(4.2) 超重症 1(.4) - 1(.3) なし 3(11.8) 1(2.9) 31(1.7) あり 224(88.2) 34(97.1) 258(89.3) なし 25(8.7) 31(88.6) 236(81.7) あり 49(19.3) 4(11.4) 53(18.3) 括弧内は % a: CLcr は Cockcroft and Gault 式を用いて算出 b: 日本化学療法学会 呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法 ( 案 ) 判定基準による分類 (2.7.3.6 付表 2.7.3-8) c: 日本呼吸器学会 成人市中肺炎診療ガイドライン 判定基準による分類 (2.7.3.6 付表 2.7.3-9) 次に 原因菌の内訳を表 2.7.3.3.1-2 に示す PPS 解析対象集団 289 名のうち グラム陽性菌が 76 名 (26.3%) に グラム陰性菌が 82 名 (28.4%) に検出された 主な原因菌の内訳は 市中肺炎では S. pneumoniae が 22.%(56/254) 27

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml H. influenzae が 19.3%(49/254) S. aureus が 5.9%(15/254) Klebsiella pneumoniae が 2.4% (6/254) M.(B.) catarrhalisが 2.%(5/254) であった 慢性呼吸器病変の二次感染では H. influenzaeが 25.7%(9/35) S. pneumoniaeが 17.1%(6/35) M.(B.) catarrhalisが 17.1%(6/35) P. aeruginosa が 8.6%(3/35) であった 成人市中肺炎診療ガイドライン 18) では 成人市中肺炎での一般細菌の検出頻度は S. pneumoniaeが 12.3~26.3% H. influenzaeが 4.7~18.5% S. aureus が.9~7.1% M.(B.) catarrhalisが 1.7~6.5% クレブシエラ属が 1.2~2% P. aeruginosa が.4~2% と示されている また 成人気道感染症診療の基本的考え方 19) では 慢性呼吸器病変の二次感染での原因菌の検出頻度は H. influenzae が 27~52% P. aeruginosa が 14~31% S. pneumoniae が 6~19% M.(B.) catarrhalis が 6~23% と示されている 以上から 国内臨床試験で検出された原因菌の検出頻度は 上記ガイドラインの検出頻度と類似しており医療現場の実情を反映した結果と考えられた 表 2.7.3.3.1-2 原因菌の内訳 ( 日本併合解析 ) 市中肺炎 慢性呼吸器病変の二次感染 全体 被験者数 254 35 289 グラム陽性菌 69(27.2) 7(2.) 76(26.3) S. aureus 15(5.9) (.) 15(5.2) MSSA 1(3.9) (.) 1(3.5) S. pyogenes 1(.4) (.) 1(.3) S. pneumoniae 56(22.) 6(17.1) 62(21.5) PRSP 5(2.) (.) 5(1.7) PISP 11(4.3) 3(8.6) 14(4.8) PSSP 38(15.) 3(8.6) 41(14.2) マクロライド耐性 44(17.3) 4(11.4) 48(16.6) マクロライド感受性 1(3.9) 2(5.7) 12(4.2) S. constellatus 1(.4) (.) 1(.3) Corynebacterium sp. (.) 1(2.9) 1(.3) グラム陰性菌 65(25.6) 17(48.6) 82(28.4) M.(B.) catarrhalis 5(2.) 6(17.1) 11(3.8) K. pneumoniae 6(2.4) (.) 6(2.1) K. oxytoca 3(1.2) (.) 3(1.) E. cloacae 1(.4) (.) 1(.3) E. aerogenes 1(.4) (.) 1(.3) H. influenzae 49(19.3) 9(25.7) 58(2.1) BLNAR 21(8.3) 3(8.6) 24(8.3) BLNAS 24(9.4) 6(17.1) 3(1.4) BLPAR 1(.4) (.) 1(.3) P. aeruginosa 2(.8) 3(8.6) 5(1.7) L. pneumophila 1(.4) (.) 1(.3) 括弧内は % 28

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.1.1.2 (5 群 ) 米国臨床試験並びに申請資料参考資料として使用した米国の臨床試験 ( 米国一般臨床試験 米国比較試験 ) 並びに申請資料 ( 日本経口剤申請資料 米国申請資料 ) の被験者背景 ( 主要な解析対象集団 ) を表 2.7.3.3.1-3 に示す 経口剤申請資料は有効性解析対象集団 (PPS) 米国比較試験及び米国一般臨床試験は臨床効果評価可能集団 米国申請資料は登録時に S. pneumoniae が分離された微生物学的効果評価可能解析集団である 性別 人種 表 2.7.3.3.1-3 被験者背景 ( 米国臨床試験及び経口剤試験 ) 市中肺炎 経口剤申請資料 慢性呼吸器病変の a) 二次感染 米国比較試験 米国一般臨床試験 米国申請資料 (ISE) 日本中国日本中国市中肺炎市中肺炎市中肺炎 被験者数 12 359 28 416 192 532 241 男 5(49.) 2(55.7) 14(5.) 254(61.1) 113(58.9) 312(58.6) 144(59.8) 女 52(51.) 159(44.3) 14(5.) 162(38.9) 79(41.1) 22(41.4) 97(4.2) b) 白人 - - - - 135(7.3) 379(71.2) 166(68.9) 黒人 - - - - 38(19.8) 129(24.2) 69(28.6) アジア人 12(1.) 359(1.) 28(1.) 416(1.) 3(1.6) 4(.8) 1(.4) ヒスパニック - - - - 16(8.3) 12(2.3) 4(1.7) その他 - - - - (.) 8(1.5) 1(.4) 年齢 ( 歳 ) 65 未満 74(72.5) 335(93.3) 9(32.1) 36(73.6) 125(65.1) 341(64.1) 157(65.1) 65 以上 28(27.5) 24(6.7) 19(67.9) 11(26.4) 67(34.9) 191(35.9) 84(34.9) n 12 359 28 416 192 532 241 mean±sd 52.±17.2 39.4±15.6 64.2±17.8 54.1±12.4 55.4±17.7 55.6±18. 55.5±17.31 min max 2 89 18 69 21 86 21 7 18 87 18 96 18 91 体重 (kg) c) n 12 359 28 416 192 513 219 mean±sd min max 感染症重症度 54.7 ±1.7 35. 89. 62.1 ±12.2 35. 116. 57.1 ±12.9 38.1 12. 62.8 ±1.4 4. 15. 81.8 ±21.1 4.9 167.6 75.5 ±19.3 37.2 144.8 71.6 ±18.5 4.9 138. 軽症 / 中等症 12(1.) 358(99.7) 28(1.) 416(1.) 388(72.9) 136(56.4) 重症 (.) 1(.3) (.) (.) - d) 144(27.1) 99(41.1) 判定不能 (.) (.) (.) (.) (.) 6(2.5) 括弧内は % a: 中国は慢性気管支炎の急性増悪 b: 日本の試験の日本人と中国の試験の中国人はアジア人に記載 c: 米国臨床試験は 1 ポンド =.454 kg として換算 d: Fine Risk Class I/II:16 名 (55.2%) Fine Risk Class III/IV:86 名 (44.8%) 29

レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.2 (5 群 ) 全有効性試験の結果の比較検討 3.2.1 (5 群 ) 臨床効果 3.2.1.1 (5 群 ) 疾患別臨床効果 3.2.1.1.1 (5 群 ) 日本の臨床試験日本併合解析における疾患別の投与終了 / 中止時の臨床効果を表 2.7.3.3.2-1に示す 市中肺炎の被験者は 日本比較試験及び日本一般臨床試験での PPSの 254 名 慢性呼吸器病変の二次感染は 日本一般臨床試験での PPSの 35 名であった 市中肺炎の有効率は 92.8%(232/25) 慢性呼吸器病変の二次感染の有効率は 94.3% (33/35) 呼吸器感染症全体の有効率は 93.%(265/285) であった 表 2.7.3.3.2-1 疾患別臨床効果 ( 日本併合解析 ) 疾患名症例数有効無効判定不能 市中肺炎 c) 慢性呼吸器病変の二次感染 254 232 18 4 35 33 2 全体 289 265 2 4 a: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) b: 正規近似による信頼区間 c: 非定型肺炎を含む 有効率 (%) a) (95% 信頼区間 ) b) 92.8 (89.6, 96.) 94.3 (86.6, 1.) 93. (9., 95.9) 3.2.1.1.2 (5 群 ) 経口剤試験及び米国臨床試験経口剤試験及び米国臨床試験における臨床効果 ( 有効率 ) を表 2.7.3.3.2-2 に示す 臨床効果の評価実施時期は 経口剤試験の日本が投与終了 / 中止時 中国が治療終了時 米国比較試験が投与終了後 7~14 日 米国一般臨床試験が投与終了後 5~7 日であった 市中肺炎の有効率は経口剤試験で 93.1~97.5% 米国臨床試験で 91.1~96.1% であった 慢性呼吸器病変の二次感染 ( 中国経口剤試験は慢性気管支炎の急性増悪 ) の有効率は 97.1 ~1.% であった 表 2.7.3.3.2-2 疾患別臨床効果 ( 経口剤試験及び米国臨床試験 ) 経口剤申請資料 日本経口剤試験 中国経口剤試験 有効 / 有効率 有効 / 有効率 b) 症例数 (%) b) 症例数 (%) a) 米国比較試験 有効 / b) 症例数 有効率 (%) 米国一般臨床試験 有効 / b) 症例数 a) 有効率 (%) 市中肺炎 94/11 93.1 348/357 97.5 175/192 91.1 511/532 96.1 慢性呼吸器病変 c) 28/28 1. 399/411 97.1 - - - - の二次感染 a: 臨床効果判定可能集団 b: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) c: 中国経口剤試験は慢性気管支炎の急性増悪 3

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.2.1.2 (5 群 ) 原因菌別臨床効果 3.2.1.2.1 (5 群 ) 日本の臨床試験投与終了 / 中止時の原因菌別の臨床効果を表 2.7.3.3.2-3 に示す 主な原因菌別の有効率は 全体で S. pneumoniae が 93.5%(58/62) H. influenzae が 94.8% (55/58) M.(B.) catarrhalisが 9.9%(1/11) S. aureus が 1.%(15/15) K. pneumoniae が 1.%(6/6) P. aeruginosa が 8.%(4/5) であった また 複数菌感染被験者では 2 菌種の被験者で 88.9%(16/18) が有効であり 3 菌種以上で 1 名中 1 名が有効であった 原因菌 表 2.7.3.3.2-3 原因菌別臨床効果 ( 日本併合解析 ) 評価被験者数 市中肺炎 有効被験者数 (%) a) 慢性呼吸器病変の二次感染 評価被験者数 有効被験者数 (%) a) 評価被験者数 全体 有効被験者数 (%) a) グラム陽性菌計 69 65(94.2) 7 7(1.) 76 72(94.7) S. aureus 15 15(1.) 15 15(1.) MSSA 1 1(1.) 1 1(1.) S. pyogenes 1 1(1.) 1 1(1.) S. pneumoniae 56 52(92.9) 6 6(1.) 62 58(93.5) PRSP 5 5(1.) 5 5(1.) PISP 11 1(9.9) 3 3(1.) 14 13(92.9) PSSP 38 35(92.1) 3 3(1.) 41 38(92.7) マクロライド耐性 44 42(95.5) 4 4(1.) 48 46(95.8) マクロライド感受性 1 8(8.) 2 2(1.) 12 1(83.3) S. constellatus 1 1(1.) 1 1(1.) Corynebacterium sp. 1 1(1.) 1 1(1.) グラム陰性菌計 65 61(93.8) 17 16(94.1) 82 77(93.9) M.(B.) catarrhalis 5 4(8.) 6 6(1.) 11 1(9.9) K. pneumoniae 6 6(1.) 6 6(1.) K. oxytoca 3 2(66.7) 3 2(66.7) E. cloacae 1 1(1.) 1 1(1.) E. aerogenes 1 1(1.) 1 1(1.) H. influenzae 49 46(93.9) 9 9(1.) 58 55(94.8) BLNAR 21 2(95.2) 3 3(1.) 24 23(95.8) BLNAS 24 22(91.7) 6 6(1.) 3 28(93.3) BLPAR 1 1(1.) 1 1(1.) P. aeruginosa 2 2(1.) 3 2(66.7) 5 4(8.) L. pneumophila 1 1(1.) 1 1(1.) 計 ( 単数菌 ) 19 14(95.4) 18 17(94.4) 127 121(95.3) 計 ( 複数菌 2 菌種 ) 16 14(87.5) 2 2(1.) 18 16(88.9) 計 ( 複数菌 3 菌種以上 ) 1 1(1.) 1 1(1.) 合計 125 118(94.4) 21 2(95.2) 146 138(94.5) a: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) 31

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 次に 肺炎球菌尿中抗原陽性の被験者を含めた 肺炎球菌による感染症被験者に対する臨床効果を表 2.7.3.3.2-4 に示す 肺炎球菌尿中抗原陽性被験者での有効率は 94.3%(5/53) 肺炎球菌による感染被験者全体 ( 肺炎球菌検出被験者又は肺炎球菌尿中抗原陽性被験者 ) での有効率は 92.9%(79/85) であり肺炎球菌検出被験者同様に高い有効率を示した 表 2.7.3.3.2-4 肺炎球菌による感染被験者に対する臨床効果 ( 日本併合解析 ) 分類被験者数有効無効判定不能 肺炎球菌検出被験者 62 58 4 肺炎球菌尿中抗原陽性被験者 54 5 3 1 肺炎球菌検出被験者かつ肺炎球菌尿中抗原陽性被験者 肺炎球菌検出被験者又は肺炎球菌尿中抗原陽性被験者 3 29 1 86 79 6 1 a: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) b: 正規近似による信頼区間 有効率 (%) a) (95% 信頼区間 ) b) 93.5 (87.4, 99.7) 94.3 (88.1, 1.) 96.7 (9.2, 1.) 92.9 (87.5, 98.4) 3.2.1.2.2 (5 群 ) 経口剤試験及び米国臨床試験経口剤試験の主な原因菌別の臨床効果 ( 有効率 ) を表 2.7.3.3.2-5 に示す 臨床効果の評価実施時期は 日本が投与終了 / 中止時 中国が治療終了時であった いずれの原因菌に対しても高い有効率を示した 原因菌 グラム陽性菌 表 2.7.3.3.2-5 原因菌別臨床効果 ( 経口剤試験 ) 有効 / 評価被験者数 市中肺炎 慢性呼吸器病変の二次感染 日本中国日本中国 有効率 (%) 有効 / 評価被験者数 有効率 (%) 有効 / 評価被験者数 有効率 (%) 有効 / 評価被験者数 a) 有効率 (%) S. aureus - 1/1 1. 2/2 1. 11/11 1. S. pneumoniae 15/16 93.8 15/16 93.8 3/3 1. 16/16 1. グラム陰性菌 M. (B.) catarrhalis 5/5 1. 2/2 1. 2/2 1. 5/5 1. A. baumannii - 4/4 1. - 1/11 9.9 K. pneumoniae 1/1 1. 33/34 97.1-34/34 1. H. influenzae 12/14 85.7 24/25 96. 5/5 1. 15/16 93.8 P. aeruginosa - 2/2 1. - 13/13 1. a: 中国では慢性気管支炎の急性増悪 32

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 次に米国臨床試験の主な原因菌別の臨床効果 ( 有効率 ) を表 2.7.3.3.2-6 に示す 臨床効果の評価実施時期は 米国比較試験が投与終了後 7~14 日 米国一般臨床試験が投与終了後 5~7 日であった 原因菌として 5 株以上検出された菌種の感染被験者の有効率は 83.3~1.% であった 主な原因菌である S. pneumoniae H. influenzae M. pneumoniae C. pneumoniae に対する臨床効果は高い有効率を示した 原因菌 a) 表 2.7.3.3.2-6 原因菌別臨床効果 ( 米国臨床試験 ) 有効 / 評価被験者数 米国比較試験 b) 有効率 (%) 有効 / 評価被験者数 米国一般臨床試験 c) 有効率 (%) グラム陽性菌 S. aureus 2/2 1. 17/18 94.4 S. pyogenes - - 5/6 83.3 S. pneumoniae 21/23 91.3 126/13 96.9 グラム陰性菌 M.(B.) catarrhalis 3/4 75. 15/15 1. E. coli 2/2 1. 11/11 1. K. pneumoniae 2/2 1. 12/12 1. E. cloacae 1/1 1. 6/6 1. H. influenzae 13/14 92.9 57/58 98.3 P. aeruginosa 1/1 1. 1/1 1. 非定型病原体 M. pneumoniae 34/36 94.4 179/182 98.4 C. pneumoniae 16/16 1. 82/84 97.6 L. pneumophila 5/5 1. 34/37 91.9 a: 5 名以上で分離された菌株を示す b: 喀痰培養で分離された原因菌 血液培養で分離された原因菌 血清学的検査 (M. pneumoniae C. pneumoniae L. pneumophila) で同定された原因菌 及び尿中抗原検査 (L. pneumophila) で同定された原因菌を含む c: 喀痰培養で分離された原因菌 血清学的検査 (M. pneumoniae C. pneumoniae L. pneumophila) で同定された原因菌 及び尿中抗原検査 (L. pneumophila) で同定された原因菌を含む 3.2.1.3 (5 群 ) 非定型病原体 3.2.1.3.1 (5 群 ) 日本の臨床試験非定型肺炎は L. pneumophila によるレジオネラ肺炎の 1 名を除き すべて免疫学的検査により判定した 日本の臨床試験 ( 日本一般臨床試験 日本比較試験 ) から得られた非定型肺炎に対する投与終了 / 中止時の臨床効果を表 2.7.3.3.2-7 に示す 日本の臨床試験では クラミジア肺炎 マイコプラズマ肺炎 レジオネラ肺炎に対し 臨床効果はすべて有効率 1.% であった また L. pneumophilaが 1 株分離培養され治験薬の投与により消失した 33

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml クラミジア肺炎 表 2.7.3.3.2-7 非定型肺炎での臨床効果 ( 日本併合解析 ) 疾患名菌名 n a) c) 有効無効有効率 (%) b) C. pneumoniae 4 4 1. マイコプラズマ肺炎 M. pneumoniae 17 17 1. レジオネラ肺炎 L. pneumophila 1 1 1. a: 一般細菌との混合感染を含む b: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 c: クラミジア肺炎の 4 名中 2 名は クラミジア属によるクラミジア肺炎 3.2.1.3.2 (5 群 ) 経口剤試験及び米国臨床試験非定型病原体のうち C. pneumoniae と L. pneumophilaは 抗菌薬臨床評価ガイドライン 1) で臨床例がまれな菌種に記載されている 日本の臨床試験では それぞれ 4 名及び 1 名であったことから 参考として経口剤試験及び米国臨床試験での非定型肺炎の臨床効果を表 2.7.3.3.2-8 に示す 臨床効果の評価実施時期はそれぞれ 経口剤試験の日本が投与終了 / 中止時 中国が最終投与後 7~14 日以内 米国比較試験が投与終了後 7~14 日 米国一般臨床試験が投与終了後 5~7 日である 経口剤試験及び米国臨床試験での非定型肺炎の臨床効果は 9% 以上の高い有効率を示した 表 2.7.3.3.2-8 非定型肺炎に対する臨床効果 ( 経口剤試験及び米国臨床試験 ) 疾患名菌名試験名 n a) クラミジア肺炎 マイコプラズマ肺炎 レジオネラ肺炎 C. pneumoniae a: 一般細菌との混合感染を含む M. pneumoniae L. pneumophila 日本経口剤試験中国経口剤試験米国比較試験米国一般臨床試験 日本経口剤試験中国経口剤試験米国比較試験米国一般臨床試験 日本経口剤試験中国経口剤試験米国比較試験米国一般臨床試験 1 3 16 84 15 48 36 182 3 5 37 有効無効有効率 (%) 1 3 16 82 15 48 34 179 3 5 34 2 2 3 3 1. 1. 1. 97.6 1. 1. 94.4 98.4-1. 1. 91.9 3.2.2 (5 群 ) 微生物学的効果 3.2.2.1 (5 群 ) 日本の臨床試験での原因菌別菌消失率日本の臨床試験での投与終了 / 中止時の原因菌別菌消失率を表 2.7.3.3.2-9 に示す 原因菌の消長が判定できた 164 株の菌消失率は 97.6%(16/164 株 ) であった 5 株以上検出された原因菌別菌消失率は S. pneumoniae 98.3%(59/6 株 ) H. influenzae 1.%(57/57 株 ) S. aureus 93.3%(14/15 株 ) M.(B.) catarrhalis 1.%(11/11 株 ) P. aeruginosa 66.7% (4/6 株 ) K. pneumoniae 1.%(6/6 株 ) であった 34

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 表 2.7.3.3.2-9 原因菌別菌消失率 ( 日本併合解析 ) 原因菌分離菌数消失存続菌消失率 (%) a) グラム陽性菌 78 76 2 97.4 S. aureus 15 14 1 93.3 MSSA 1 1 1. S. pyogenes 1 1 1. S. pneumoniae 6 59 1 98.3 PRSP 5 5 1. PISP 14 14 1. PSSP 39 38 1 97.4 マクロライド耐性 46 45 1 97.8 マクロライド感受性 12 12 1. S. constellatus 1 1 1. Corynebacterium sp. 1 1 1. グラム陰性菌 86 84 2 97.7 M. (B.) catarrhalis 11 11 1. K. pneumoniae 6 6 1. K. oxytoca 3 3 1. E. cloacae 1 1 1. E. aerogenes 1 1 1. H. influenzae 57 57 1. BLNAR 23 23 1. BLNAS 3 3 1. BLPAR 1 1 1. P. aeruginosa 6 4 2 66.7 L. pneumophila 1 1 1. 合計 164 16 4 97.6 a: 消失菌株数 / 解析対象菌株数 ( 判定不能は分母から除く ) 3.2.2.2 (5 群 ) 日本の臨床試験及び経口剤試験での原因菌別 MIC 別菌消失率日本の臨床試験 ( 投与終了 / 中止時 ) 及び経口剤試験 ( 日本は投与終了 / 中止時 中国は治療終了時 ) の原因菌別 MIC 別菌消失率を表 2.7.3.3.2-1に示す 呼吸器感染症の主要な原因菌である S. pneumoniae 及び H. influenzaeに対するレボフロキサシンの MIC 分布は 日本の臨床試験と日本経口剤試験で同様であった 中国経口剤試験では 日本の臨床試験及び日本経口剤試験と比較してわずかに耐性側にシフトしていたものの MIC が 2. μg/mlを越える株は S. pneumoniae の 1 株のみであった 日本の臨床試験では グラム陽性菌に対するレボフロキサシンの MICは.12~1. μg/ml であり MIC 別菌消失率は 97.4~1.% であった グラム陰性菌に対する MIC は L. pneumophila 及び P. aeruginosaを除きすべて.6 μg/mlであり全株が消失した L. pneumophila 1 株に対する MIC は.25 μg/mlであり消失した また P. aeruginosa 6 株のうち MIC が 2. μg/mlの 4 株はすべて消失し MIC が 4. μg/mlの 2 株は存続した P. aeruginosが存続した被験者 2 名の臨床効果は 1 名が有効 1 名が無効であった 当該 35

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 被験者は 慢性呼吸器病変の二次感染の被験者で呼吸器系の基礎疾患にそれぞれ 慢性気管支炎 と 肺線維症 及び 気管支拡張症 と びまん性汎細気管支炎 を有し P. aeruginosa による感染増悪を繰り返している被験者であった 日本経口剤試験では S. pneumoniae(18 株 ) に対するレボフロキサシンの MIC は.5~ 1 μg/mlの範囲 H. influenzae(17 株 ) 及び M. (B.) catarrhalis(7 株 ) に対する MIC はすべて.6 μg/mlであり 全株とも消失した また 中国経口剤試験では MICは概ね 1. μg/ml 以下であり高い菌消失率を示した 36

37 表 2.7.3.3.2-1 原因菌別 MIC 別菌消失率 ( 日本併合解析及び経口剤試験 )( 1/3) 原因菌 Levofloxacin の MIC(CLSI 法 [μg/ml]).6.12.25.5 1 2 4 8 16 32 64 128 >128 欠測 グラム陽性菌 注射剤 6/6 4/4 4/5 S. aureus 日本 1/1 経口剤中国 2/2 16/16 1/1 1/1 S. pyogenes 注射剤 1/1 S. agalactiae 経口剤 中国 1/1 S. mitis 経口剤 中国 1/1 β-hemolytic Streptococcus 経口剤 中国 1/1 4/5 注射剤 2/2 37/38 2/2 S. pneumoniae 日本 11/11 7/7 経口剤中国 6/6 15/15 /1 1/1 S. constellatus 注射剤 1/1 E. faecium 経口剤 中国 /1 Corynebacterium sp. 注射剤 1/1 注射剤 6/6 4/4 22/22 37/38 7/8 グラム陽性菌計日本 12/12 7/7 経口剤中国 2/2 17/17 13/14 15/16 /1 1/1 1/1 注射剤 - 1. 1. 1. 97.4 - - - - - - - 87.5 菌消失率 (%) a) 日本 - - - 1. 1. - - - - - - - - 経口剤中国 - 1. 1. 92.9 93.8. 1. 1. - - - - - a: 消失菌株数 / 解析対象菌株数 ( 判定不能は分母から除く ) レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

38 表 2.7.3.3.2-1 原因菌別 MIC 別菌消失率 ( 日本併合解析及び経口剤試験 )( 2/3) 原因菌 Levofloxacin の MIC(CLSI 法 [μg/ml]).6.12.25.5 1 2 4 8 16 32 64 128 >128 欠測 グラム陰性菌 注射剤 11/11 M. (B.) catarrhalis 日本 7/7 経口剤中国 7/7 E. coli 経口剤 中国 3/3 2/2 /1 C. freundii 経口剤 中国 1/1 注射剤 4/4 2/2 K. pneumoniae 日本 1/1 経口剤中国 52/53 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 K. ozaenae 経口剤 中国 1/1 1/1 K. oxytoca 注射剤 3/3 経口剤中国 3/3 E. cloacae 注射剤 1/1 経口剤中国 1/3 E. aerogenes 注射剤 1/1 経口剤中国 1/1 S. marcescens 経口剤 中国 3/3 P. mirabilis 経口剤 中国 4/4 1/1 P. vulgaris 経口剤 中国 1/1 1/1 P. rettgeri 経口剤 中国 1/1 注射剤 54/54 3/3 H. influenzae 日本 17/17 経口剤中国 25/26 2/2 1/1 3/3 注射剤 2/2 2/2 /2 P. aeruginosa 経口剤中国 /1 1/1 1/1 4/5 1/4 /1 1/1 a: 消失菌株数 / 解析対象菌株数 ( 判定不能は分母から除く ) レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

39 表 2.7.3.3.2-1 原因菌別 MIC 別菌消失率 ( 日本併合解析及び経口剤試験 )( 3/3) 原因菌 Levofloxacin の MIC(CLSI 法 [μg/ml]).6.12.25.5 1 2 4 8 16 32 64 128 >128 欠測 グラム陰性菌 ( 続き ) S. maltophilia 経口剤 中国 1/1 1/1 A. baumannii 経口剤 中国 3/3 8/8 2/2 /1 A. lwoffii 経口剤 中国 1/1 1/1 1/1 A. junii 経口剤 中国 2/2 L. pneumophila 注射剤 1/1 注射剤 74/74 1/1 2/2 2/2 /2 5/5 グラム陰性菌計日本 25/25 経口剤中国 15/11 15/15 8/8 1/11 2/2 3/3 1/4 1/2 /2 1/1 注射剤 1. - 1. 1. - 1.. - - - - - 1. 菌消失率 (%) a) 日本 1. - - - - - - - - - - - - 経口剤中国 95.5 1. 1. 9.9 1. 1. 25. 5.. 1. - - - 注射剤 74/74 6/6 5/5 24/24 37/38 2/2 /2 12/13 合計日本 25/25 12/12 7/7 経口剤中国 15/11 17/17 25/25 23/25 17/18 3/4 2/5 2/3 /2 1/1 1/1 注射剤 1. 1. 1. 1. 97.4 1.. - - - - - - 92.3 菌消失率 (%) a) 日本 1. - - 1. 1. - - - - - - - - - 経口剤中国 95.5 1. 1. 92. 94.4 75. 4. 66.7. 1. - 1. - - a: 消失菌株数 / 解析対象菌株数 ( 判定不能は分母から除く ) レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.2.2.3 (5 群 ) 経口剤試験及び米国臨床試験適応菌種として取得目標としている原因菌をもとに 参考として経口剤試験及び米国臨床試験の微生物学的効果を表 2.7.3.3.2-11 に示す 微生物学的効果の評価実施時期はそれぞれ 経口剤試験の日本が投与終了 / 中止時 中国が治療終了時 米国比較試験が投与終了後 7~14 日 米国一般臨床試験が投与終了後 5~7 日であった 各試験とも日本の臨床試験と同様に S. pneumoniae H. influenzae M.(B.) catarrhalis S. aureus P. aeruginosa 及び K. pneumoniaeの検出頻度が高かった 菌消失率は P. aeruginosa を除いて日本の臨床試験と同様に高い菌消失率であった 中国経口剤試験で存続した P. aeruginosa は そのほとんどが慢性気管支炎の急性増悪の被験者由来であった 中国経口剤試験の P. aeruginosa を原因菌とされた被験者の臨床効果 ( 有効率 ) は 市中肺炎が 1.%(2/2) 慢性呼吸器病変の二次感染が 1.%(13/13) であった 4

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml グラム陽性菌 表 2.7.3.3.2-11 原因菌別菌消失率 ( 経口剤試験及び米国臨床試験 ) 菌名 経口剤試験 日本 (%) 中国 (%) 米国比較試験 (%) 米国一般臨床試験 (%) S. aureus 1/1(1.) 2/2(1.) 2/2(1.) 17/18(94.4) S. haemolyticus - - 1/1(1.) 1/1(1.) S. pyogenes - - - 5/6(83.3) S. agalactiae - 1/1(1.) 3/3(1.) 2/2(1.) Streptococcus Group G - - 2/2(1.) 1/1(1.) Streptococcus Group C - - - 2/2(1.) S. mitis - 1/1(1.) - 1/1(1.) S. milleri - - 1/1(1.) - β-hemolytic Streptococcus - 5/6(83.3) - - Streptococcus sp. - - 1/2(5.) 2/3(66.7) S. pneumoniae 18/18(1.) 22/23(95.7) 19/23(82.6) 126/13(96.9) グラム陰性菌 M.(B.) catarrhalis 7/7(1.) 7/7(1.) 3/4(75.) 15/15(1.) E. coli - 5/6(83.3) 2/2(1.) 11/11(1.) K. pneumoniae 1/1(1.) 57/58(98.3) 2/2(1.) 12/12(1.) K. ozaenae - 2/2(1.) - - K. oxytoca - 3/3(1.) - 4/4(1.) E. cloacae - 1/3(33.3) 1/1(1.) 6/6(1.) E. aerogenes - 1/1(1.) - 2/2(1.) E. amnigenus - - 2/2(1.) - S. marcescens - 3/3(1.) 1/1(1.) 1/1(1.) H. influenzae 17/17(1.) 31/32(96.9) 12/14(85.7) 57/58(98.3) P. aeruginosa - 8/14(57.1) 1/1(1.) 9/1(9.) A. baumannii - 13/14(92.9) - - A. lwoffii - 3/3(1.) - - A. junii - 2/2(1.) - - A. calcoaceticus a) - - - 3/3(1.) a: 現在は A. baumannii として分類されている 41

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.2.2.4 (5 群 ) ペニシリン耐性肺炎球菌 日本の臨床試験で検出された S. pneumoniae と 米国申請資料でのペニシリン感受性別の 臨床効果及び微生物学的効果を検討した 3.2.2.4.1 (5 群 )S. pneumoniae での MIC 分布ペニシリン及びレボフロキサシンに対する S. pneumoniaeの薬剤感受性は 米国申請資料では 1998 年及び 1999 年の NCCLS 15, 16) の基準に従い 日本の臨床試験では 26 年の CLSI 17) の基準に従った 基準を表 2.7.3.3.2-12 に示す 日本と米国の判定基準は同一であった 表 2.7.3.3.2-12 日本と米国の S. pneumoniae に対する薬剤感受性判定基準 ペニシリン レボフロキサシン 日本 米国 日本 米国 MIC(μg/mL) MIC(μg/mL) MIC(μg/mL) MIC(μg/mL) 感受性.6.6 2 2 中等度耐性.12~1.12~1 4 4 耐性 2 2 8 8 S. pneumoniaeに対するレボフロキサシンの MIC 分布をペニシリン感受性別に表 2.7.3.3.2-13に示す 日本では レボフロキサシンが投与されたすべての S. pneumoniae 分離株 米国では ITT 解析集団 ( 登録時に S. pneumoniae が分離されたすべての被験者 ) でレボフロキサシンが投与されたすべての S. pneumoniae 分離株である 米国で分離されたレボフロキサシン耐性 (MIC = 16 μg/ml) の PISP 1 株を除くと 日本及び米国で分離された S. pneumoniae はすべてレボフロキサシンに感受性 (MIC 2. μg/ml) であり いずれの MIC 分布もほぼ同様の傾向を示していた なお レボフロキサシン耐性 S. pneumoniae が分離された当該被験者の臨床効果は有効であった MIC 9 は 日本ではペニシリン感受性にかかわらず 1. μg/mlであったが 米国では Penicillin-susceptible S. pneumoniae(pssp) 及び PRSP に対して 2. μg/ml PISP に対して 1. μg/mlであった 表 2.7.3.3.2-13 日本と米国の S. pneumoniae に対する MIC 分布 ペニシリン Levofloxacin MIC (μg/ml) Levofloxacin 感受性 n a) <.25.25.5 1. 2. 4. 8. 16 16 < MIC 9 PSSP PISP PRSP a: 菌株数 日本米国 日本米国 日本米国 41 19 14 38 5 13 1 8 1 12 27 7 1 3 3 29 122 7 24 2 8 32 2 2 1 1. 2. 1. 1. 1. 2. 42

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.2.2.4.2 (5 群 )S. pneumoniae の薬剤感受性別の臨床効果及び微生物学的効果日本の臨床試験及び米国申請資料の S. pneumoniae を原因菌とする被験者のペニシリン感受性別臨床効果及び微生物学的効果を表 2.7.3.3.2-14 に示す なお 臨床効果及び微生物学的効果の評価実施時期は 日本の臨床試験が投与終了 / 中止時 米国申請資料が投与終了後 5~7 日である 日本の臨床試験では PSSP を原因菌とする被験者 41 名中 38 名 (92.7%) PISP を原因菌とする被験者 14 名中 13 名 (92.9%) PRSP を原因菌とする被験者 5 名中 5 名 (1.%) 及びペニシリン感受性が判定不能であった被験者 2 名中 2 名 (1.%) では 臨床効果が有効であった また 微生物学的効果 ( 判定不能を除く ) は PSSP の 39 株中 38 株 (97.4%) PISP の 14 株中 14 株 (1.%) PRSP の 5 株中 5 株 (1.%) 及びペニシリン感受性が判定不能であった菌株の 2 株中 2 株 (1.%) が消失であった この結果は 米国申請資料のデータと比較して大きな違いはなく レボフロキサシンは PISP PRSP にも有効であると考えられた 日本の臨床試験で微生物学的効果判定が存続と判定された 1 株は ペニシリンに感受性であり レボフロキサシンに対する MIC は 1. μg/mlであった 表 2.7.3.3.2-14 PSSP PISP PRSP 不明 合計 日本米国 日本米国 日本米国 日本米国 日本米国 日本と米国の S. pneumoniae の薬剤感受性別臨床効果及び微生物学的効 被験者数 41 16 14 35 5 12 2 34 62 241 臨床効果 a) 有効 38(92.7) 155(96.9) 13(92.9) 35(1.) 5(1.) 12(1.) 2(1.) 34(1.) 58(93.5) 236(97.9) 果 微生物学的効果 無効株数消失 3(7.3) 5(3.1) 1(7.1) (.) (.) (.) (.) (.) 4(6.5) 5(2.1) 括弧内は % a: 米国の臨床効果 有効 は 治癒及び改善が含まれる b: 米国の微生物学的効果 消失 には消失及び推定消失が含まれる 39 16 14 35 5 12 2 34 6 241 b) 38(97.4) 155(96.9) 14(1.) 35(1.) 5(1.) 12(1.) 2(1.) 34(1.) 59(98.3) 236(97.9) 存続 1(2.6) 5(3.1) (.) (.) (.) (.) (.) (.) 1(1.7) 5(2.1) 43

レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.3 (5 群 ) 部分集団における結果の比較日本の臨床試験 ( 日本比較試験 日本一般臨床試験 ) の 部分集団における臨床効果を検討した 3.3.1 (5 群 ) 被験者背景別臨床効果投与終了 / 中止時の被験者背景別臨床効果を表 2.7.3.3.3-1 に示す 母集団薬物動態解析において 薬物動態パラメータに影響を与える共変量として体重と CLcr が選択されたが 体重及び CLcrのそれぞれのサブグループ間で有効率に差は認められなかった その他のサブグループ間でも有効率は同程度であった 被験者背景 性別 年齢 ( 歳 ) 体重 (kg) CLcr b) (ml/min) 感染症重症度 1 c) 感染症重症度 2 d) 併用薬 前治療 表 2.7.3.3.3-1 被験者背景別臨床効果 ( 日本併合解析 ) 評価被験者数 市中肺炎 有効被験 a) 者数 慢性呼吸器病変の二次感染 評価被験者数 有効被験 a) 者数 評価被験者数 全体 有効被験 a) 者数 男 164 147(91.3) 25 24(96.) 189 171(91.9) 女 9 85(95.5) 1 9(9.) 1 94(94.9) 65 未満 14 132(96.4) 7 7(1.) 147 139(96.5) 65 以上 75 未満 74 64(87.7) 15 14(93.3) 89 78(88.6) 75 以上 8 未満 33 3(9.9) 5 5(1.) 38 35(92.1) 8 以上 7 6(85.7) 8 7(87.5) 15 13(86.7) 4 未満 7 6(85.7) 3 2(66.7) 1 8(8.) 4 以上 6 未満 157 146(93.6) 26 25(96.2) 183 171(94.) 6 以上 8 未満 81 71(91.) 6 6(1.) 87 77(91.7) 8 以上 9 9(1.) 9 9(1.) 5 未満 31 27(9.) 11 1(9.9) 42 37(9.2) 5 以上 8 未満 98 85(87.6) 18 17(94.4) 116 12(88.7) 8 以上 125 12(97.6) 6 6(1.) 131 126(97.7) 軽症 59 55(93.2) 3 3(1.) 62 58(93.5) 中等症 174 161(93.1) 31 29(93.5) 25 19(93.1) 重症 18 16(88.9) 1 1(1.) 19 17(89.5) 判定不能 3 (.) 3 (.) 軽症 128 12(96.) 128 12(96.) 中等症 113 99(88.4) 113 99(88.4) 重症 12 12(1.) 12 12(1.) 超重症 1 1(1.) 1 1(1.) なし 3 28(93.3) 1 1(1.) 31 29(93.5) あり 224 24(92.7) 34 32(94.1) 258 236(92.9) なし 25 187(93.) 31 29(93.5) 236 216(93.1) あり 49 45(91.8) 4 4(1.) 53 49(92.5) 括弧内は % a: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) b: CLcr は Cockcroft and Gault 式を用いて算出 c: 日本化学療法学会 呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法 ( 案 ) 判定基準による分類 d: 日本呼吸器学会 成人市中肺炎診療ガイドライン 判定基準による分類 44

レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.3.2 (5 群 ) 直前抗菌化学療法無効被験者での臨床効果投与終了 / 中止時の直前抗菌化学療法無効被験者での臨床効果を表 2.7.3.3.3-2に示す 直前抗菌化学療法が無効であった被験者 53 名に対するレボフロキサシンの有効率は 92.5%(49/53) であった 抗菌剤の系統に関わらず 直前抗菌化学療法が無効であった被験者に対してレボフロキサシンは高い有効率を示した 表 2.7.3.3.3-2 直前抗菌化学療法無効被験者での臨床効果 ( 日本併合解析 ) 系統有効無効判定不能合計 有効率 (%) a) (95% 信頼区間 ) b) ペニシリン系 セフェム系 経口 1 1 2 5.(., 1.) 注射 - 合計 1 1 2 5.(., 1.) 経口 29 29 1.(1., 1.) 注射 1 1 1.(1., 1.) 合計 3 3 1.(1., 1.) カルバペネム系注射 1 1 1.(1., 1.) その他 β- ラクタム系 β- ラクタム系合計 経口 2 2 1.(1., 1.) 注射 1 1 1.(1., 1.) 合計 3 3 1.(1., 1.) 経口 32 1 33 97.(91.1, 1.) 注射 3 3 1.(1., 1.) 合計 35 1 36 97.2(91.9, 1.) マクロライド系経口 12 2 14 85.7(67.4, 1.) キノロン系経口 5 1 6 83.3(53.5, 1.) その他 経口 - 注射 1 1 1.(1., 1.) 合計 1 1 1.(1., 1.) 合計 49 4 53 92.5(85.3, 99.6) a: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) b: 正規近似による信頼区間 45

レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.3.3 (5 群 ) 無効被験者に関する考察 3.3.3.1 (5 群 ) 無効被験者の背景因子臨床効果 ( 投与終了 / 中止時 ) が 無効 と判定された被験者背景を表 2.7.3.3.3-3 に示す 市中肺炎で 254 名中 18 名 慢性呼吸器病変の二次感染で 35 名中 2 名が 無効 と判定された 被験者数は少ないものの 有効性解析対象の被験者背景と類似しており 無効 被験者に偏った背景因子は認められなかった 性別 表 2.7.3.3.3-3 臨床効果が無効と判定された被験者の被験者背景 ( 日本併合解析 ) 年齢 ( 歳 ) 体重 (kg) CLcr a) (ml/min) 感染症重症度 1 b) 感染症重症度 2 c) 併用薬 前治療 被験者背景 市中肺炎 慢性呼吸器病変の二次感染 全体 18 2 2 男 14(77.8) 1(5.) 15(75.) 女 4(22.2) 1(5.) 5(25.) 65 未満 5(27.8) (.) 5(25.) 65 以上 75 未満 9(5.) 1(5.) 1(5.) 75 以上 8 未満 3(16.7) (.) 3(15.) 8 以上 1(5.6) 1(5.) 2(1.) mean ± SD 66.7 ± 13.5 77. ± 5.7 67.7 ± 13.2 min, max 3, 82 73, 81 3, 82 4 未満 1(5.6) 1(5.) 2(1.) 4 以上 6 未満 1(55.6) 1(5.) 11(55.) 6 以上 8 未満 7(38.9) (.) 7(35.) 8 以上 (.) (.) (.) mean ± SD 56.3 ± 1.1 4.5 ± 16.2 54.7 ± 11.4 min, max 33., 72. 29., 51.9 29., 72. 5 未満 3(16.7) 1(5.) 4(2.) 5 以上 8 未満 12(66.7) 1(5.) 13(65.) 8 以上 3(16.7) (.) 3(15.) 軽症 4(22.2) (.) 4(2.) 中等症 12(66.7) 2(1.) 14(7.) 重症 2(11.1) (.) 2(1.) 軽症 5(27.8) (.) 5(25.) 中等症 13(72.2) (.) 13(65.) 重症 (.) (.) (.) 超重症 (.) (.) (.) なし 2(11.1) (.) 2(1.) あり 16(88.9) 2(1.) 18(9.) なし 14(77.8) 2(1.) 16(8.) あり 4(22.2) (.) 4(2.) 被験者数 (%) a: CLcr は Cockcroft and Gault 式を用いて算出 b: 日本化学療法学会 呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法 ( 案 ) 判定基準による分類 c: 日本呼吸器学会 成人市中肺炎診療ガイドライン 判定基準による分類 46

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 3.3.3.2 (5 群 ) 臨床効果が無効の被験者での微生物学的効果レボフロキサシンの投与終了 / 中止時の臨床効果が無効と判定された被験者の原因菌の消長を表 2.7.3.3.3-4 に示す 分離された P. aeruginosa 1 株が存続したが その他の菌株はすべて消失した 表 2.7.3.3.3-4 臨床効果が無効と判定された被験者の原因菌の消長 ( 日本併合解析 ) 原因菌 評価株数 市中肺炎 存続株数 (%) a) 慢性呼吸器病変の二次感染 評価株数 存続株数 (%) a) 評価株数 全体 存続株数 (%) a) グラム陽性菌 4 (.) 4 (.) S. pneumoniae 4 (.) 4 (.) グラム陰性菌 5 (.) 1 1(1.) 6 1(16.7) M.(B.) catarrhalis 1 (.) 1 (.) K. oxytoca 1 (.) 1 (.) H. influenzae 3 (.) 3 (.) P. aeruginosa 1 1(1.) 1 1(1.) 合計 9 (.) 1 1(1.) 1 1(1.) a: 存続菌株数 / 解析対象菌株数 ( 判定不能は分母から除く ) 47

レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 4. (5 群 ) 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析 4.1 (5 群 ) 欧米及び日本経口剤の用法 用量海外ではレボフロキサシンは経口剤と注射剤が同時開発され 1996 年に米国 1997 年以降に欧州各国でそれぞれ承認され 21 年 3 月現在では 123 ヵ国 ( うち注射剤承認国 12 ヵ国 ) で 5 mg 1 日 1 回の用法 用量を中心に使用されている 欧米の呼吸器領域感染症に対する用法 用量は 表 2.7.3.4.1-1 のとおりである 欧米での呼吸器領域感染症に対する用法 用量は レボフロキサシン 5 mg 1 日 1 回を中心に米国では最大 75 mg/ 日まで 欧州では最大 1 mg/ 日まで増量可能である 表 2.7.3.4.1-1 欧米の用法 用量 地域適応症用法 用量投与期間 米国 a) 欧州 a: 英国添付文書より 市中肺炎 5 mg 1 日 1 回 75 mg 1 日 1 回 7~14 日間 5 日間 院内肺炎 75 mg 1 日 1 回 7~14 日間 慢性気管支炎の急性増悪 5 mg 1 日 1 回 7 日間 市中肺炎 5 mg 1 日 1~2 回 7~14 日間 慢性気管支炎の急性増悪 25~5 mg 1 日 1 回 7~1 日間 一方 日本ではレボフロキサシン経口剤が 1993 年 1 月に承認を取得し その用法 用量は 1 回 1 mg 1 日 2~3 回 重症又は効果不十分と思われる場合には 1 回 2 mg 1 日 3 回まで増量可能であった しかし 近年の抗菌薬の PK/PD に関する研究の進歩により 日本でのレボフロキサシン経口剤の標準用量である 1 mg 1 日 3 回では 細菌の耐性化抑制に必要とされる C max /MIC を得ることが難しいことから 用法 用量を 5 mg 1 日 1 回に変更するための治験を実施し 29 年 4 月に承認を取得した 4.2 (5 群 ) 推奨用法 用量の検討用法 用量は 非臨床試験成績 PK/PD の検討 海外臨床試験成績 並びに薬物動態の人種間比較の結果から 1 回 5 mg 1 日 1 回 約 6 分かけて点滴静注する投与法を推奨用法 用量と考え 日本一般臨床試験を 1 回 5 mg 1 日 1 回 ( 約 6 分点滴静注 ) 7~ 14 日間投与の 1 用量で実施した 日本一般臨床試験の呼吸器感染症被験者 195 名での C max は 12.24(3.57) µg/ml 及び AUC -24h は 87.65(51.24) µg h/mlであった ( いずれも 平均値 ( 標準偏差 )) S. pneumoniae を原因菌とする被験者の AUC -24h /MIC の中央値は 98.8 ( 最小 37.1 最大 25.7) であり AUC -24h /MIC が 3 以上に該当する割合及び有効率はともに 1%(33/33) であったことから S. pneumoniae による感染被験者での高い有効率が裏付けられた 一方 S. pneumoniae を原因菌とする被験者での C max /MIC の中央値は 13.3 ( 最小 6.8 最大 31.6) であり C max /MIC が 5 以上に該当する S. pneumoniae を原因菌とする被験者は 1%(33/33) 1 以上では 84.8%(28/33) と高い割合を占め 薬剤耐性化抑制の観点からも原因菌の耐性化を抑制することが期待できる用法 用量であると考えた 48

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 日本比較試験では 市中肺炎に対してレボフロキサシン 1 回 5 mg 1 日 1 回とセフトリアキソン 1 回 1 g 1 日 2 回の非劣性が検証されたことから レボフロキサシン 1 回 5 mg 1 日 1 回投与は 既存の注射用抗菌薬と比べ有効性で劣らないことが示された 日本の臨床試験での併合解析の結果 レボフロキサシン 5 mg の疾患別臨床効果は 市中肺炎が 92.8%(232/25) 慢性呼吸器病変の二次感染が 94.3%(33/35) といずれも 9% 以上の高い有効率を示した さらに β-ラクタム系抗菌薬が効果を示さない非定型病原体による市中肺炎に対しても高い有効率 (1%) を示した また 呼吸器感染症の主な原因菌である S. pneumoniae(prsp 含む ) H. influenzaeなどの一般細菌から非定型病原体まで幅広く効果を示した 一方 非臨床試験での検討結果から国内臨床分離株に対する抗菌活性及び 5 mg 投与時の PK/PD について考察した レボフロキサシンは 27 年分離の Methicillin-susceptible S. aureus(mssa) Methicillin-susceptible coagulase-negative staphylococci(mscns) S. pneumoniae Streptococcus pyogenes H. influenzae M.(B.) catarrhalis 並びに腸内細菌科の細菌 (Escherichia coli[ 感受性率 73.8%] を除く ) で 87.3~1% の高い感受性率を維持していた ( 2.7.2.4.3 感受性サーベイランスデータ 参照 ) また 免疫抑制マウス腓腹筋感染モデルでの PK/PD 試験の結果 レボフロキサシンの治療効果は AUC/MIC と高い相関を示した S. pneumoniae S. aureus 及びグラム陰性菌によるマウス腓腹筋感染モデルでのレボフロキサシンの static AUC/MIC 値は それぞれ 23.9 52.86 及び 43.35と算出された ( 2.6.2.2.1.2 治療効果の発現に要する AUC/MIC 値 参照 ) 健康成人におけるレボフロキサシン 5 mg 1 日 1 回の単回点滴静注時の AUC -72h が 51.96 µg h/mlであることを勘案すると レボフロキサシン 5 mg 1 日 1 回投与の治療域は少なくとも MIC が 2 µg/mlまでの S. pneumoniae MIC が 1 µg/mlまでの S. aureus 及びグラム陰性菌に有効性を示すことが非臨床試験からも支持されている 国内臨床試験で検出された菌株は P. aeruginosa を除きすべての菌株がこの範囲内であった 特に 呼吸器感染症の重要な原因菌である S. pneumoniaeに対する MIC 9 は 1 µg/mlであった 以上のことから 5 mg 1 日 1 回 (6 分点滴静注 ) はレボフロキサシンの用法 用量として適正であることが非臨床試験結果からも示唆された 以上のことから レボフロキサシン注射剤は呼吸器感染症に対して 1 回 5 mg 1 日 1 回 約 6 分かけて点滴静注する投与法が推奨される用法 用量であると考えた 49

レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 5. (5 群 ) 効果の持続 耐薬性本剤は長期投与が必要な薬剤に該当しない 6. (5 群 ) 付録 付表 2.7.3-1 米国申請資料 (1999 年 ISE) に含まれる試験一覧 付表 2.7.3-2 日本の臨床試験及び経口剤試験の選択基準 付表 2.7.3-3 米国臨床試験の選択基準 付表 2.7.3-4 日本の臨床試験及び経口剤試験の除外基準 付表 2.7.3-5 米国臨床試験の除外基準 付表 2.7.3-6 日本の臨床試験及び経口剤試験の評価項目 付表 2.7.3-7 米国臨床試験の評価項目 付表 2.7.3-8 感染症重症度 1 付表 2.7.3-9 感染症重症度 2 5

52 付表 2.7.3-2 日本の臨床試験及び経口剤試験の選択基準 (1/3) 試験略名日本一般臨床試験日本比較試験日本経口剤試験中国経口剤試験 試験番号 DR3355-57 DR3355-6 DR3355-3 DR3355-C2 デザイン 多施設共同一般臨床試験 ( 中央登録方式 オープンラベル 探索的試験 / 検証的試験 ) 多施設共同 無作為化 ( 中央登録方式 ) オープンラベル 非劣性検証試験 投与期間 7~14 日間 7 日間 対象 被験者数 選択基準 a) 入院 外来 性別 年齢 同意 妊娠 市中肺炎 ( マイコプラズマ肺炎 クラミジア肺炎及びレジオネラ肺炎を含む ) 慢性呼吸器病変の二次感染 市中肺炎 ( 細菌性肺炎 ) 多施設共同一般臨床試験 ( 中央登録方式によるオープンラベル試験 ) 市中肺炎 ( マイコプラズマ肺炎 クラミジア肺炎及びレジオネラ肺炎を含む ) 慢性呼吸器病変の二次感染 26 名 259 名 138 例 ( 急性気管支炎除く ) 883 名 入院加療が必要と判断される患者 集中治療室管理もしくは人工呼吸器装着を必要とする重篤な患者は除く ただし 治療途中で退院し外来点滴治療を行ってもよい 不問 a: 治験薬投与被験者数 ステップ 1 2 歳以上 79 歳以下ステップ 2 8 歳以上の患者も登録可 入院加療を必要と判断した患者 自由意思によって文書により同意 ( 自署 ) 可能な患者 除外基準に記載 不問 2 歳以上 79 歳以下 2 歳以上満 18 歳 ~7 歳 多施設共同オープン非比較試験 ( 中央登録方式 ) 市中肺炎 : 7~14 日慢性気管支炎の急性増悪 : 7~1 日 市中肺炎 ( 軽度 中等度 ) 慢性気管支炎の急性増悪 本人又は法定代理人により文書による同意が得られる患者 妊娠可能な年齢の女性は投与前の尿妊娠検査が陰性であり かつ投与開始から投与終了後 7~14 日までの間に有効な避妊措置をとることに同意する者 レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

53 付表 2.7.3-2 日本の臨床試験及び経口剤試験の選択基準 (2/3) 試験略名日本一般臨床試験日本比較試験日本経口剤試験中国経口剤試験 試験番号 DR3355-57 DR3355-6 DR3355-3 DR3355-C2 臨床症状 市中肺炎 検査所見 1) 胸部 X 線あるいは胸部 CT 検査で 急性に新たに出現した浸潤影が認められる 2) 血液検査にて 白血球数増多 ( 施設上限値をこえるもの ) 又は CRP 増加 (1. mg/dl 以上 ) のいずれかの急性炎症所見を認める 3) 上記 2 項目を満たし かつ下記の 4 項目中 2 項目以上を満足しなければならない i) 37. C( 腋窩 ) ii) 咳嗽 喀痰 ( 膿性痰 ) 胸痛 呼吸困難などの呼吸器症状 iii) 湿性ラ音 iv) 喀痰などの臨床検体から 原因菌と推定される微生物が確認されたものか 確認される可能性の高い良質の検体が得られるもの 1) 胸部 X 線あるいは胸部 CT 検査で 急性に新たに出現した浸潤影が認められる 2) 体温 37. C 以上 ( 腋窩 ) 3) 以下の 2 項目中 1 項目以上を満たす患者 i) CRP 増加 (1. mg/dl 以上 ) ii) 白血球数増多 (9 /mm 3 以上 ) iii) 咳嗽 喀痰 ( 膿性痰 ) 胸痛 呼吸困難などの呼吸器症状 又は湿性ラ音を認める 1) 胸部 X 線あるいは胸部 CT 検査で 急性に新たに出現した浸潤影が認められる 2) 血液検査にて 白血球数増多 ( 施設上限値をこえるもの ) 又は CRP 増加 (1. mg/dl 以上 ) のいずれかの急性炎症所見を認める 3) 上記 2 項目を満たし かつ下記の 4 項目中 2 項目以上を満足しなければならない i) 37. ( 腋窩 ) ii) 咳嗽 喀痰 ( 膿性痰 ) 胸痛 呼吸困難などの呼吸器症状 iii) 湿性ラ音 iv) 喀痰などの臨床検体から 原因菌と推定される微生物が確認されたものか 確認される可能性の高い良質の検体が得られるもの 1) 患者の胸部 X 線検査で新たな炎症性浸潤影を認めること 2) 下記の基準のうち 2 項目あるいは 2 項目以上を満たすこと i) 発熱 ( 腋下温 37 C 又は口腔温 37.5 C もしくは直腸温 38 C) ii) 末梢血白血球数 > 1 1 9 /L 又は好中球 > 7% iii) 咳 iv) 胸痛 v) 胸部聴診で湿性ラ音を認める 3) 膿性痰 : 喀痰塗抹検査にて 白血球 (WBC) 25 /LPF 扁平上皮細胞 (SEC) < 1 /LPF レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

54 付表 2.7.3-2 日本の臨床試験及び経口剤試験の選択基準 (3/3) 試験略名日本一般臨床試験日本比較試験日本経口剤試験中国経口剤試験 試験番号 DR3355-57 DR3355-6 DR3355-3 DR3355-C2 臨床症状 検査所見 ( 続き ) 慢性呼吸器病変の二次感染慢性呼吸器病変の二次感染慢性気管支炎の急性増悪 1) 病歴や胸部 X 線などによって急性気管支炎や肺炎を除外し 慢性肺疾患の存在が確認されている 2) 咳嗽 痰の新たな出現 あるいは喀痰量の増加や膿性度の悪化を認める 3) CRP の増加 (.7 mg/dl 以上 あるいは施設上限値をこえるもの ) を認める 4) 下記の条件を少なくとも 1 つ満たしていること i) 原因菌が明確であること ii) 37. C( 腋窩 ) iii) 白血球数増多 ( 8 /mm 3 あるいは施設上限値をこえるもの ) 1) 病歴や胸部 X 線などによって急性気管支炎や肺炎を除外し 慢性肺疾患の存在が確認されている 2) 咳嗽 痰の新たな出現 あるいは喀痰量の増加や膿性度の悪化を認める 3) CRP の増加 (.7 mg/dl 以上 あるいは施設上限値をこえるもの ) を認める 4) 下記の条件を少なくとも 1 つ満たしていること i) 原因菌が明確であること ii) 37. ( 腋窩 ) iii) 白血球数増多 ( 8 /mm 3 あるいは施設上限値をこえるもの ) 1) 咳 喀痰発作が年間少なくとも 3 ヵ月あり かつ 2 年以上連続発症している 2) 膿性痰 : 喀痰塗抹検査にて 白血球 (WBC) 25 /LPF 扁平上皮細胞 (SEC) < 1 /LPF 3) 下記の 2 項目を満たす i) 呼吸困難の悪化を認める ii) 喀痰量の増加を認める iii) 咳の増悪を認める 4) 下記の基準のうち 1 項目を満たす i) 発熱 ( 腋下温 37 C 又は口腔温 37.5 C もしくは直腸温 38 C) ii) 末梢血白血球数 > 1 1 9 /L 又は好中球 > 7% レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

55 付表 2.7.3-3 米国臨床試験の選択基準 (1/2) 試験略名米国一般臨床試験米国比較試験 試験番号 LOFBIV-PCAP-1 CAPSS-15 デザイン非比較多施設治験 ( オープンラベル ) 多施設共同無作為化二重盲検実薬対照非劣性検証試験 投与期間 7~14 日間 75 mg 5 日間又は 5 mg 1 日間 対象市中肺炎市中肺炎 被験者数 選択基準 a) 入院 外来 性別 年齢 臨床症状 検査所見 655 名 528 名 不問 不問 a: 治験薬投与被験者数 18 歳以上 1) 以下の 2 項目以上を含む肺炎の臨床徴候及び症状 i) 発熱 ( 経口体温 38 C/1.4 F 又は直腸体温 39 C/12.2 F) ii) 咳嗽 iii) 胸痛 iv) 息切れ v) 診察による肺硬変の徴候 ( 聴診時のラ音 打診時の濁音又 はヤギ声 ) 2) 急性の感染症にともなう浸潤影の X 線所見 3) 喀痰の喀出 4) 過去に抗菌治療を受けており その治療期間が 24 時間未満 の場合 5) 女性の場合 i) 閉経後 1 年以上で不妊手術を受けている被験者 又は容認 される避妊法を実施しており 同じ方法を治験期間中継続 することに同意した被験者 ii) 妊娠能力があり治験登録前 1 ヵ月以内に正常な生理周期を 維持し 治験登録直前の妊娠検査が陰性であった被験者 6) 治験の特徴について十分に説明された後に書面による参加 の同意を得る 1) 下部呼吸器感染症の症状 所見 2) 治験薬投与前 24 時間以内に肺炎の X 線所見 3) 患者は以下の少なくとも 1 つが認められること i) 発熱 - 口腔温 38 C(1.4 F) ii) 低体温 - 口腔温 35 C(95 F) iii) 白血球増加 (WBC > 1 /mm 3 ) iv) 桿状核 > 1% 4) 治験薬投与開始前に抗菌薬を使用している場合 以下の 1 項目に該当する者 ( なお キノロン系抗菌薬が無効だった被験者は除外 ) i) 投与期間が 24 時間以内 ii) 投与期間が 72 時間以上かつ以下の条件の少なくとも 2 項目に基づき無効と判断された者 治験登録前 12 時間以内に発熱が持続してみられた者 ( 1.8 F が少なくとも 1 回 ) 初回胸部 X 線所見と比較して悪化 好中球数 2% 増加又は桿状核数 1% 増加 治験前の抗菌療法開始時より呼吸数増加( 少なくとも 2/ 分 ) 治験前に酸素吸入を実施していない場合 酸素吸入を行った 5) 市中感染 又は介護施設での感染の場合は居住期間が 14 日未満 レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

56 付表 2.7.3-3 米国臨床試験の選択基準 (2/2) 試験略名米国一般臨床試験米国比較試験 試験番号 LOFBIV-PCAP-1 CAPSS-15 臨床症状 検査所見 ( 続き ) 6) 登録時に Fine Score 13 であること i) Fine Class I/II(scores 7) の被験者は 治験責任医師の判断で外来又は入院で治療することとした ii) Fine Class III/IV(scores > 7~ 13) の被験者は最初から入院して治療することとした ( 入院後少なくとも 24 時間 ) 7) 女性の場合 i) 閉経後 1 年以上 ii) 子宮摘出の手術歴 iii) 両側卵管結紮の手術歴 iv) 妊娠可能の場合 治験登録前 3 ヵ月は月経周期正常 治験登録前 1 ヵ月以上はホルモン剤の避妊薬を使用し 治験期間中殺精子薬又はバリア式避妊法を使用することに同意した 又はその他の避妊法を使用しており 治験期間中もその方法を継続して使用することに同意した者 登録直前の血清避妊検査( 血清 β サブユニット hcg) 陰性 血清避妊検査の結果が入手できないため治療開始が遅れる場合は 血清学的検査の結果を入手するまで少なくとも β-hcg 5 miu/mlに反応する尿妊娠検査陰性に基づき被験者を登録可能とした ( ただし 血清妊娠検査陽性の場合には治験を中止することとした ) 8) 同意文書及び California Bill of Rightsの内容を理解して署名可能な者 ( 該当者のみ ) レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

57 付表 2.7.3-4 日本の臨床試験及び経口剤試験の除外基準 (1/3) 日本一般臨床試験日本比較試験経口剤申請資料 DR3355-57 DR3355-6 日本経口剤試験中国経口剤試験 1) キノロン系抗菌薬に起因すると考えられるアレルギー歴のある患者 2) てんかんなどの痙攣性疾患を合併する又はこれらの既往歴を有する患者 3) 妊婦又は妊娠している可能性がある又は妊娠を希望している女性 授乳中の女性 4) 重度の心機能障害が認められている患者 ( 心不全 虚血性心疾患など ) 5) 重度の肝機能障害が認められている患者 (AST(GOT) 又は ALT (GPT) が施設正常値上限の 5 倍以上 ) 6) 中等度以上の腎機能障害が認められている患者 ( 血清クレアチニン値が 2 mg/dl 以上 ) 7) 重症又は進行性の基礎疾患 合併疾患を有し 試験の安全な遂行又は効果の妥当な判定が困難な患者 8) 本治験の併用禁止薬の投与及び併用禁止療法を必要とする患者 9) 他の抗菌薬療法により症状が改善しつつある患者 1) 治験薬投与開始前 1 週間以内に経口レボフロキサシン ( クラビット ) を 3 日以上使用している患者 1) 推定原因菌に対して LVFX 又はセフトリアキソンの有効性が明らかに期待できない患者既に MRSA P. aeruginosa マイコプラズマ クラミジア Q 熱コクシエラ ウイルス 真菌もしくは抗酸菌が病原微生物として確認されている 2) 非定型肺炎が強く疑われる患者 3) 誤嚥性肺炎を繰り返す患者 又は院内肺炎 肺化膿症 ( 肺膿瘍 ) 及び膿胸の患者 4) キノロン系抗菌薬又は β- ラクタム系抗生物質に起因すると考えられるアレルギー歴のある患者 5) てんかんなどの痙攣性疾患を合併する又はこれらの既往歴を有する患者 6) 妊婦又は妊娠している可能性がある又は妊娠を希望している女性 授乳中の女性 7) 重度の心機能障害が認められている患者 ( 心不全 虚血性心疾患など ) 8) 重度の肝機能障害が認められている患者 (AST(GOT) 又は ALT (GPT) が施設正常値上限の 3 倍以上 ) 9) 中等度以上の腎機能障害が認められている患者 ( 血清クレアチニン値が 2 mg/dl 以上 ) 1) キノロン系抗菌薬に起因すると考えられるアレルギー歴のある患者 2) てんかんなどの痙攣性疾患を合併する又はこれらの既往歴を有する患者 3) 妊婦又は妊娠している可能性がある又は妊娠を希望している女性 授乳中の女性 4) 重度の心機能障害が認められている患者 ( 心不全 虚血性心疾患など ) 5) 重度の肝機能障害が認められている患者 (AST(GOT) 又は ALT (GPT) が施設正常値上限の 5 倍以上 ) 6) 中等度以上の腎機能障害が認められている患者 ( 血清クレアチニン値が 2 mg/dl 以上 ) 7) 重症又は進行性の基礎疾患 合併疾患を有し 試験の安全な遂行又は効果の妥当な判定が困難な患者 8) 本治験の併用禁止薬の投与及び併用禁止療法を必要とする患者 9) 他の抗菌薬療法により症状が改善しつつある患者 1) 治験薬投与開始前 1 週間以内に経口レボフロキサシン ( クラビット ) を 3 日以上使用している患者 1) 重度の肺炎患者 意識変化のある患者 重度の低酸素血症患者 人工換気が必要な患者 及びショック患者 2) 末梢血白血球数減少 (WBC < 4. 1 9 /L) 又は好中球減少 ( 顆粒球 < 2. 1 9 /L) 副腎皮質ステロイド剤 ( 合計用量がプレドニゾロン 1 日 2 mg 治療期間 2 週以上に相当 ) を投与中 又は免疫抑制剤などを使用している免疫不全者 3) 試験期間中に他の抗感染剤 ( 抗偏性嫌気性菌剤及び抗真菌剤を除く ) 投与の可能性のある患者 4) 感染症の経過や評価に影響する疾患を合併している患者 例えば : 気管支拡張症 活動性肺結核又は肺癌の患者 5) 肝機能検査異常 AST(GOT) 及び / あるいは ALT(GPT) が施設正常値上限の 3 倍以上 及び / あるいは総ビリルビンが施設正常値上限の 2 倍以上の患者 6) 腎機能低下 ( 中等度 重度 ) があり クレアチニンクリアランス < 5 ml/min の患者 7) てんかんの病歴又は他の中枢神経系疾患のある患者 8) 既往歴に QT 時間の延長又は重度の心機能不全のある患者 レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

6 米国一般臨床試験 LOFBIV-PCAP-1 付表 2.7.3-5 1) 試験登録前にレボフロキサシン耐性が知られている細菌による感染があった被験者 2) 何らかのキノロン系抗菌薬に対しアレルギー又は重篤な副作用の既往があった被験者 3) 嚢胞性線維症又は真菌 寄生虫 ウイルス マイコバクテリウムによる肺感染が診断された被験者 4) 腎不全 ( 算定クレアチニンクリアランス < 2 ml/min) 5) 好中球減少 (< 5 PMNs/mm 3 ) 6) 試験中に死亡する確率が高い被験者 7) 院内感染 ( 入院後 > 48 時間かつ退院後 < 7 日 ) 8) 試験と関連のない何らかの全身性抗菌レジメンを要する被験者 ( 抗真菌薬又は抗ウイルス薬を投薬中の萎縮細菌性肺炎の被験者は登録可とした ) 9) 痙攣性疾患の既往歴がある又はその危険性が非常に高い被験者 ( 最近の重度の頭部外傷 アルコール離脱性痙攣など ) 1) 不安定な精神障害の存在 11) 膿胸 12) 妊娠又は授乳中 13) 登録 3 日以内に何らかの治験薬を使用 14) 本治験実施計画書による治療歴がある被験者 15) CD4 数が < 2 細胞 /mm 3 である HIV 陽性が判明した被験者 米国臨床試験の除外基準 米国比較試験 CAPSS-15 1) レボフロキサシンに耐性の原因菌による肺炎又はその疑い 2) レボフロキサシン又は他のキノロン系抗菌薬に対するアレルギー又は重篤な副作用の既往歴 あるいはレボフロキサシン又は他のキノロンが以前に無効 3) 臨床的に余命 < 72 時間と判断 4) 試験登録前 2 週間以内の入院歴 5) 試験登録前 2 ヵ月以内に入院して抗菌薬を使用 6) 院内感染 7) P. aeruginosa 感染と判断しているかそのリスクが高い : i) 嚢胞性線維症 気管支拡張症又は肺膿瘍 ii) プレドニゾン > 2 mg/ 日又はそれに該当する用量の副腎皮質ステロイドを慢性的に使用 iii) 以下の基準のいずれかに該当するもの : 登録前 1 ヵ月以内に人工呼吸器管理栄養不良 ( 例 : アルブミン < 2 g/dl) 8) 好中球減少 (< 5 PMNs/mm 3 ) 9) クレアチニンクリアランス (CLcr) 計算値 < 5 ml/min 1) 膿胸又は胸管留置を必要とする胸水 11) 胃内容物の誤嚥による肺炎 12) 中等度 ~ 重度の肺炎 (Fine Score Class III 又は IV) を外来で治療 13) HIV 感染 ( 現在又は過去の CD4 < 2/mm 3 ) 14) 強力な抗精神薬を長期間必要とする発作障害又は精神疾患 15) 治験薬の評価を妨げる状態にある者 ( 例 : 外来で治療しているが錠剤を丸ごと飲み込めない者 ) 16) 妊娠中又は授乳中 17) CAP 又は他の疾患に対し有効な全身投与の抗菌薬を追加投与する必要があると思われる者 18) 全身投与のステロイドを開始する必要があると思われる者 19) 登録前 3 日以内に他の治験薬を使用した者 2) 本治験実施計画書又は並行して実施している CAPSS-171の治験実施計画書でこれまでに治療された者 21) 髄膜炎又はその疑い レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

61 付表 2.7.3-6 日本の臨床試験及び経口剤試験の評価項目 日本一般臨床試験日本比較試験日本経口剤試験中国経口剤試験 DR3355-57 DR3355-6 DR3355-3 DR3355-C2 有効性の主要評価項目 治験担当医師による投与終了 / 中止時の臨床効果判定 有効性の副次評価項目 1) 投与開始 3 日後 7 日後及び最終観察 ( 投与終了 / 中止日の 7~14 日後 ) の臨床効果判定 2) 投与終了 / 中止時の微生物学的効果判定 3) 投与終了 / 中止時の菌交代の有無判定 安全性 1) 有害事象発現率及び副作用発現率 2) 主要背景因子別の有害事象発現率及び副作用発現率 3) 臨床検査値の推移 薬物動態 1) 母集団薬物動態パラメータの算出 2) ベイズ推定による被験者ごとの薬物動態パラメータの算出 3) PK/PD パラメータと有効性の相関 薬物動態パラメータと有害事象発現の相関 評価判定委員会による投与終了 / 中止時の臨床効果判定 1) 治験担当医師による投与終了 / 中止時の臨床評価判定 2) 評価判定委員会による投与開始 3 日後 7 日後及び最終観察 ( 投与終了 / 中止日の 7~14 日後 ) の臨床効果判定 3) 評価判定委員会による投与終了 / 中止時の微生物学的効果判定 4) 評価判定委員会による投与終了 / 中止時の菌交代の有無判定 治験担当医師による治験薬投与終了 / 中止時の臨床効果判定 1) 投与開始 3 日後及び最終観察 ( 投与終了 / 中止日の 7~14 日後 ) の臨床効果判定 2) 投与終了 / 中止時の微生物学的効果判定 3) 投与終了 / 中止時の菌交代の有無判定 1) 母集団薬物動態パラメータの算出 2) ベイズ推定による被験者ごとの薬物動態パラメータの算出 3) PK/PD パラメータと有効性の相関 薬物動態パラメータと有害事象発現の相関 治療後の総合薬効有効率 ( 症状 所見 臨床検査及び微生物学的検査の 4 項目に基づいた総合薬効評価 ) 1) 総合薬効評価 i) 治療終了時の総合薬効有効率 原因菌別総合薬効有効率 ii) 治療後の原因菌別総合薬効有効率 非定型病原体別総合薬効評価 2) 治療後 治療終了時及び治療中の臨床効果判定 3) 治療後 治療終了時の微生物学的効果判定 4) 治療後 治療終了時の除菌効果判定 1) 有害事象発現率及び副作用発現率 2) 重症度別の有害事象発現率及び副作 用発現率 3) 被験者背景因子別の有害事象発現率 及び副作用発現率 4) 臨床検査値の推移 1) 母集団薬物動態パラメータの算出 2) 血漿中薬物濃度を測定した下気道感染症被験者のベイズ推定による被験者ごとの薬物動態パラメータ (C max C 24h AUC -24h ) レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

62 米国一般臨床試験 LOFBIV-PCAP-1 有効性の主要評価項目 治療後 ( 投与終了後 5~7 日 ) の微生物学的効果判定 有効性の副次評価項目 付表 2.7.3-7 米国臨床試験の評価項目 米国比較試験 CAPSS-15 治療後 ( 投与終了後 7~14 日 ) の臨床効果判定 治療後の臨床効果判定 治療後の微生物学的効果判定 登録時から治療後までの徴候及び症状の変動 登録時から治療後及び試験終了後 ( 初回投与後 31~38 日 ) までの X 線検査所見の変動 試験終了後の臨床効果判定及び微生物学的効果判定 安全性 試験中被験者から報告された treatment-emergent 有害事象の評価 診察所見 及び臨床検査値の試験開始時から治療後までの変動の評価 被験者より自発的に報告された あるいは治療中及び治療後評価時の一般的な質問で捕捉した treatment-emergent 有害事象の評価 臨床検査値及びバイタルサインの登録時から治療後までの変動 レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml

クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 付表 2.7.3-8 感染症重症度 1 市中肺炎 ( 下記 4 項目中 3 項目以上 ) 慢性呼吸器病変の二次感染 ( 下記項目すべて満足 ) 体温胸部 X 線点数白血球数 CRP 発熱白血球数 CRP 軽症 < 37.5 < 4 点 < 1/mm 3 < 1 mg/dl < 37.5 < 1/mm 3 < 5 mg/dl 中等症 軽症と重症のいずれにも該当しない被験者 重症 38.6 6 点 2/mm 3 2 mg/dl 39. 15/mm 3 1 mg/dl 日本化学療法学会 呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法 ( 案 ) の判定基準 付表 2.7.3-9 感染症重症度 2 判定基準 1. 男性 7 歳以上 女性 75 歳以上 満足しない 判定 軽症 2. BUN 21 mg/dl 以上又は脱水あり 1 か 2 つを有する 中等症 3. SpO 2 9% 以下 (PaO 2 6 Torr 以下 ) 4. 意識障害あり ( 感染症に由来し Japan Coma Scaleに該当 ) 3 つを有する 重症 5. 血圧 ( 収縮期 )9 mmhg 以下 4 か 5 つを有する 超重症 ショックあり 日本呼吸器学会 成人市中肺炎診療ガイドライン の判定基準 超重症 63

2.7.3 ( その他の疾患群 ) 臨床的有効性の概要クラビット点滴静注バッグ 5 mg / 1 ml クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 目次 1. ( その他 ) 腸チフス パラチフス...4 1.1 ( 腸チフス パラチフス ) 背景及び概観...4 1.1.1 国内及び海外の文献検索...4 1.1.2 腸チフス パラチフスにおける有効性に関する資料...5 1.2 ( 腸チフス パラチフス ) 個々の試験結果の要約...5 1.2.1 インドから帰国後約 2ヶ月半で発症した腸チフスの 1 例 トヨタ医報 28; 18: 143-146.( 症例報告 )...5 1.2.2 フルオロキノロン耐性 Salmonella Typhiが検出された腸チフス症の一例 日本臨床微生物学雑誌 28; 18(3): 189-192.( 症例報告 )...6 1.2.3 回腸終末部および大腸全域に病変を呈したパラチフス A の 1 例 胃と腸 28; 43(11): 168-1688.( 症例報告 )...7 1.3 ( 腸チフス パラチフス ) 全試験を通しての結果の比較と解析...7 1.3.1 ( 腸チフス パラチフス ) 試験対象集団...7 1.3.2 ( 腸チフス パラチフス ) 全有効性試験の結果の比較検討...7 1.3.3 ( 腸チフス パラチフス ) 部分集団における結果の比較...8 1.4 ( 腸チフス パラチフス ) 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析...8 1.5 ( 腸チフス パラチフス ) 効果の持続 耐薬性...8 1.6 ( 腸チフス パラチフス ) 付録...8 2. ( その他 ) 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱...9 2.1 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 背景及び概観...9 2.1.1 国内及び海外の文献検索...9 2.1.2 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱における有効性に関する資料...1 2.2 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 個々の試験結果の要約...1 2.2.1 Q 熱...1 2.2.1.1 Q 熱肺炎の臨床的検討日本呼吸器学会雑誌 28; 46(12): 967-971. ( 症例報告 )...1 2.2.1.2 Q fever community-acquired pneumonia in a patient with Crohn s disease on immunosuppressive therapy. Heart & Lung. 27; 36(4): 3-33. ( 症例報告 )...1 2.3 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 全試験を通しての結果の 比較と解析... 11 2.3.1 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 試験対象集団... 11 2.3.2 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 全有効性試験の 結果の比較検討... 11 1

2.7.3 ( その他の疾患群 ) 臨床的有効性の概要クラビット点滴静注バッグ 5 mg / 1 ml クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 2.3.3 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 部分集団における 結果の比較... 11 2.4 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 推奨用法 用量に関する 臨床情報の解析... 11 2.5 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 効果の持続 耐薬性...12 2.6 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 付録...12 2

2.7.3 ( その他の疾患群 ) 臨床的有効性の概要クラビット点滴静注バッグ 5 mg / 1 ml クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 略号一覧 略号 名称 ALP アルカリフォスファターゼ ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ CRP C 反応性蛋白 γ-gtp γ-グルタミルトランスペプチダーゼ IgG Immunoglobulin G IgM Immunoglobulin M LDH Lactate Dehydrogenase( 乳酸脱水素酵素 ) MIC 最小発育阻止濃度 WBC White Blood Cell( 白血球 ) 略号 S. Typhi Salmonella Typhi 菌名の略号一覧 名称 化合物一覧表 略号 化学名 構造式 由来 レボフロキサシン ( )-(S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl- 1-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H- (LVFX) pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6- carboxylic acid レボフロキサシン水和物 (-)-(S)-9-fluoro-2,3-dihydro- 3-methyl-1-(4-methyl- 1-piperazinyl)-7-oxo-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- 6-carboxylic acid hemihydrate 原薬 3

( 1 911 年 ~ 211 年. 月 ) 及び (1911 年 ~211 年. 月 ) を用いた 海外文献のデータベースは旧 DLINE 年 ~ 211 年. 月 ) BIOSIS (1911 年 ~211 年. 月 ) 及び E:tv1B ASE (1911 年 ~ 211 年. 月 )

2.7.3 ( その他の疾患群 ) 臨床的有効性の概要クラビット点滴静注バッグ 5 mg / 1 ml レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 1.1.2 腸チフス パラチフスにおける有効性に関する資料文献検索により得られた国内の症例報告を表 2.7.3( その他の疾患群 ).1.1-1 に示す ( すべて参考資料 ) 著者発行年 杉本賢文他 28 年 鈴木みさ他 28 年 村野実之他 28 年 表 2.7.3( その他の疾患群 ).1.1-1 題名 / 書誌名 国内文献一覧 インドから帰国後約 2 ヶ月半で発症した腸チフスの 1 例 / トヨタ医報 フルオロキノロン耐性 Salmonella Typhi が検出された腸チフス症の一例 / 日本臨床微生物学雑誌 回腸終末部および大腸全域に病変を呈したパラチフス A の 1 例 / 胃と腸 資料番号 5.3.6-2 5.3.6-3 5.3.6-4 1.2 ( 腸チフス パラチフス ) 個々の試験結果の要約 1.2.1 インドから帰国後約 2 ヶ月半で発症した腸チフスの 1 例トヨタ医報 28; 18: 143-146.( 症例報告 ) 9 日間インドに滞在歴のある 3 歳の男性患者に関する報告である 帰国後 5 日目から 4 日間の発熱があったが 近医で処方されたレボフロキサシンを 4 日間内服し 解熱した 69 日目から再び発熱し 71 日目に当該病院の救急外来を受診し 急性上気道炎として対症療法を受けた その後も発熱が続くため 73 日目に近医を受診し 再度レボフロキサシンの処方を受けたが解熱せず 74 日目から下痢も出現した 75 日目に原因不明の発熱として当該病院に紹介入院となった 来院時の自覚症状は乾性咳嗽と水様性下痢であった 入院時の身体所見は 体温 38.4 C 血圧 133/84 mmhg 脈拍 81 回 / 分 口腔 咽頭に異常なし 頚部 / 鎖骨上窩リンパ節は不触 心音は整 雑音なし 呼吸音は左右差 雑音なし 腹部は平坦軟 圧痛なし 腸雑音亢進 アトピー様皮疹であった 入院時の血液検査では AST ALT LDH γ-gtp の軽度上昇を認め CRP と尿中ケトン体が高値であった マラリア A 型肝炎 インフルエンザなど 感染症関連の検査では特に発熱の原因となるようなものは認められなかった 入院時に全身状態が保たれており 疾患の診断を優先し 近医にて処方されたレボフロキサシンを中止し 入院 2 日目に血液培養 2 セット 便培養 尿培養 腹部 CTを施行した 同日 血便が認められた 入院 3 日目 高熱による倦怠感が強くなり全身状態が悪化した 腹部 CT 上 回盲部リンパ節腫大も認められたことから 腸チフスの可能性を考え 血液培養 1 セットと便培養を再度施行後 レボフロキサシン 5 mg 1 日 1 回の内服を開始した 入院 5 日目に 入院 2 日目に実施した血液培養 (2 セット ) から S. Typhiが検出された 便培養から S. Typhi は検出されなかった S. Typhiの抗菌薬感受性は良好であった ( レボフロキサシンの MIC:.5 判定:S) 当時 腸チフスは二類感染症であったため 指定医療機関へ転送となった 転送後もレボフロキサシン 5 mg 1 日 1 回の内服を続け 熱 下痢などの症状が消失したことを確認し退 5

2.7.3 ( その他の疾患群 ) 臨床的有効性の概要クラビット点滴静注バッグ 5 mg / 1 ml クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 院となった 後日 3 日間連続の便培養を実施し 排菌がないことを確認し終診とした 1.2.2 フルオロキノロン耐性 Salmonella Typhiが検出された腸チフス症の一例日本臨床微生物学雑誌 28; 18(3): 189-192.( 症例報告 ) 26 年 6 月 5 日から 29 日までタイ インドに旅行歴のある 23 歳の男性患者に関する報告である 3 日より軟便傾向があり 下痢止めなどを服用するも症状が持続していた 7 月 13 日頃より 38~39 C の発熱が出現し 全身倦怠感も強いため 当該病院の救命救急センターを受診し 16 日に入院となった 入院時は 体温 4.4 C 1 日に 5 回以上の下痢便 頻回の吐き気を伴っていた 入院時の検査所見は 白血球が 729 /μl CRP が 2.3 mg/dlであった 7 月 16 日 感染性胃腸炎と診断し 血液及び糞便を採取後 ホスホマイシン (2 g 2/day 1 日間 ) 投与を開始したが 高熱が持続していたため スルバクタム / セフォペラゾン (1 g 2/day 5 日間 ) に変更した 17 日 高熱 下痢が持続したため レボフロキサシン (1 mg 3/day 1 日間 ) を追加した 18 日 入院時採取の血液培養からグラム陰性桿菌が検出されたため 腸チフスを考慮し レボフロキサシンを増量 (4 mg 1/day 3 日間 ) アンピシリン (25 mg 6c/day 3 日間 ) を追加した 19 日 細菌検査室よりチフス菌の可能性があることを主治医に連絡した 2 日 血液培養と便培養から検出された S. Typhi をレボフロキサシン耐性 S. Typhiと確定した ( レボフロキサシンの MIC は使用した測定プレートにより >8~16 μg/ml) 21 日 二種感染症指定医療機関へ転院 措置入院となった レボフロキサシン耐性菌であるとの当該病院からの情報を受け 転院直後よりスルファメトキサゾール / トリメトプリム (3 錠 2/day 14 日間 ) 及びセフトリアキソン (2 g 2/day 14 日間 ) を開始した 肝胆道系酵素上昇が認められたが 胆石 胆嚢炎合併はなかった 26 日 便性状は水様から泥様となり 腹痛 ( 圧痛 ) 軽減 CRP 3.2 mg/dlと改善し 平熱へと解熱した 28 日 便培養陰性をもって措置入院は解除された 8 月 3 日よりアンピシリン点滴 (2 g 3/day 6 日間 ) に変更し 7 日に CRP が陰性化し 9 日に退院となった 退院後の便培養 (1 日 11 日 14 日 ) は陰性であった 原著記載は レボフロキサシン (3 mg 3/day 1 日間 ) であるが その後 4 mg 1/day に増量したと の記載があること クラビット 錠の一般的な用法 用量が 1 mg 3/day であることより レボフロキ サシン (1 mg 3/day 1 日間 ) が正確な用量と判断した 6

2.7.3 ( その他の疾患群 ) 臨床的有効性の概要クラビット点滴静注バッグ 5 mg / 1 ml レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 1.2.3 回腸終末部および大腸全域に病変を呈したパラチフス A の 1 例胃と腸 28; 43(11): 168-1688.( 症例報告 ) 23 年 9 月に 11 日間のミャンマーへの渡航歴を有する 2 歳代前半の男性患者に関する報告である 渡航 4 日目より下腹部痛を認め 発症 2 日後には高熱を伴う水様性下痢 (6~8 回 / 日 ) が出現した その後 一時的に症状はやや軽減したが 発症 7 日後より下痢症状が増悪し 13 日後より血便も出現したため 発症 14 日後に当該病院を受診した 入院時の身体所見は 体温 38.2 C 血圧 12/78 mmhg 脈拍 72 回 / 分 整 栄養状態は良好 眼瞼結膜に貧血はなく 眼球結膜は黄疸を認めず 胸部に異常所見なく 腹部は平坦 軟 臍周囲部に軽度圧痛があり 肝脾触知はなかった 入院時の一般血液検査では 白血球数 799/mm 3 好中球 77.3%( 軽度の左方移動 ) 好酸球の消失はなかった 貧血はなく 血沈は 72 mm/hr と亢進 CRP は 6.2 mg/dlと上昇していた 血液生化学検査では特に異常は認めなかった 尿検査では蛋白陽性を認め 便潜血は強陽性であった 発症 14 日後 下部消化管内視鏡検査で採取した生検組織でアメーバ虫体の存在を疑うという報告を受けたこと 内視鏡検査で直腸を含む大腸全域にアフタ様病変やタコイボ様小潰瘍の所見を認めたことよりアメーバ赤痢を疑った しかし 回腸終末部の病変の存在がアメーバ赤痢単独とは言えず エルシニア腸炎の複合感染も否定できなかったことより メトロニダゾール (1 g/day) とホスホマイシン (4 g/day) の投与を開始した 生検組織培養では有意な菌が検出されなかった その後 症状は次第に改善し 血便も消退したが 投与開始 5 日後 ( 発症 19 日後 ) に肝胆道系酵素の上昇 (AST:756 IU/L ALT:653 IU/L) を認め 薬剤性肝障害と判断し 上記薬剤の投与を中止した 肝障害は徐々に改善したが 炎症反応の遷延 (CRP:1~2 mg/dl) がみられた その間の糞便検鏡検査ではアメーバは検出されなかった 発症 27 日後に再度施行した大腸内視鏡検査では 腸管病変は改善していたが 大腸生検組織及び便汁培養で Salmonella Paratyphi A が検出され パラチフス A による消化管病変であったと診断した 同日施行した血液培養検査でも同菌が検出されレボフロキサシン (3 mg/day) の内服投与を開始し 第 2 種指定医療機関へ転院とした 退院後 当該病院外来で経過観察したが 発症 3 カ月後の大腸内視鏡検査では病変を認めず 生検組織及び糞便培養検査も陰性であった 1.3 ( 腸チフス パラチフス ) 全試験を通しての結果の比較と解析 1.3.1 ( 腸チフス パラチフス ) 試験対象集団 本申請のために新たに実施した試験はない 1.3.2 ( 腸チフス パラチフス ) 全有効性試験の結果の比較検討 本申請のために新たに実施した試験はない 7

2.7.3 ( その他の疾患群 ) 臨床的有効性の概要クラビット点滴静注バッグ 5 mg / 1 ml レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 1.3.3 ( 腸チフス パラチフス ) 部分集団における結果の比較国内の症例報告 3 報のうち 腸チフスに関する報告が 2 報 パラチフスに関する報告が 1 報であった 3 報の症例報告では レボフロキサシンの 1 日投与量は 3~5 mg( 水和物換算 ) であった 腸チフスに関する報告のうち 1 報は レボフロキサシン耐性菌による腸チフスと診断され レボフロキサシン投与 4 日後 (1 mg 3/day 1 日 4 mg 1/day 3 日 ) にスルファメトキサゾール / トリメトプリムとセフトリアキソンに変更された (2.7.3( その他の疾患群 ).1.2.2 参照 ) 腸チフス又はパラチフスに対してレボフロキサシンが使われた報告はそれぞれ 1 報ずつあり 投与期間は不明であるが有効性が示されている (2.7.3( その他の疾患群 ).1.2.1 2.7.3 ( その他の疾患群 ).1.2.3 参照 ) 1.4 ( 腸チフス パラチフス ) 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析 WHO 発行の Background document: The diagnosis, treatment and prevention of typhoid fever. (23 年 ) 1 ) では 腸チフスに対する抗菌薬の治療方針として 合併症のない場合は 1 日投与回数を定めずレボフロキサシンのラセミ体であるオフロキサシン 15 mg/kg を 5~7 日間投与 合併症を伴う重症例では同一用量で 1~14 日間投与することを推奨している なお レボフロキサシンの抗菌力がオフロキサシンの 2 倍と推定し 成人の体重を 6 kg とした場合 オフロキサシン 15 mg/kg はレボフロキサシン 45 mg に換算される 国内の 抗菌薬使用のガイドライン (25 年 ) 2 ) では 腸チフス パラチフスに対して レボフロキサシン 1 回 2 mg 1 日 2 回 14 日間の投与を推奨している 近年 腸チフス及びパラチフスはニューキノロン低感受性菌 ( ナリジクス酸耐性菌 ) が増加しているとの報告がある ( 添付資料番号 :4.2.1.1-19( 参考 ) 参照 ) 低感受性菌の出現を抑制するには 確実な除菌を達成する必要があり 29 年 4 月に 腸チフス及びパラチフスに対して レボフロキサシンとして 1 回 5 mg を 1 日 1 回 14 日間経口投与する として承認されたクラビット 錠 25 mg 及び 5 mg の有効性が期待される さらに 有効な血中濃度を確保できるレボフロキサシン 5 mg 点滴静注という選択肢が加わることは 腸チフス及びパラチフスの治療に有用と考える 1.5 ( 腸チフス パラチフス ) 効果の持続 耐薬性 レボフロキサシン 1 日 1 回 5 mg を 14 日間点滴静注した際の耐薬性を示唆する知見は得 られていない 1.6 ( 腸チフス パラチフス ) 付録 なし 8

2.7.3 ( その他の疾患群 ) 臨床的有効性の概要クラビット点滴静注バッグ 5 mg / 1 ml クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 5) レボフロキサシン経口剤の既承認概要書に記載済みの報告 6) 日本語又は英語以外の言語 2.1.2 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱における有効性に関する資料 文献検索により得られた国内及び海外の症例報告を表 2.7.3( その他の疾患群 ).2.1-1 に示 す ( すべて参考資料 ) 著者発行年 瀧口恭男他 28 年 Sara Nausheen et al. 27 年 表 2.7.3( その他の疾患群 ).2.1-1 題名 / 書誌名 国内及び海外文献一覧 資料番号 Q 熱肺炎の臨床的検討 / 日本呼吸器学会雑誌 5.3.6-5 Q fever community-acquired pneumonia in a patient with Crohn s disease on immunosuppressive therapy. / Heart & Lung. 5.3.6-6 2.2 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 個々の試験結果の要約 2.2.1 Q 熱 2.2.1.1 Q 熱肺炎の臨床的検討日本呼吸器学会雑誌 28; 46(12): 967-971.( 症例報告 ) 本報告に含まれる症例のうち レボフロキサシンが投与された 35 歳の男性患者について以下に示す 発熱 咽頭痛を主訴に近医を受診し 右下葉肺炎と診断され スルバクタム / アンピシリン 3 g/ 日とレボフロキサシン 3 mg/ 日の投与が開始された しかし 3 日間治療しても解熱傾向がなく 当該病院に紹介となった 血液検査では WBC 74 /mm 3 CRP 3.8 mg/dlと炎症反応は軽度陽性であり 胸部 CT で右下葉に air-bronchogramを伴った浸潤影が認められた 抗菌薬をミノサイクリン 2 mg/ 日に変更した翌日より解熱し その後炎症反応も陰性化した 回復期のペア血清で Coxiella burnetii II 相菌 IgG が上昇し Q 熱肺炎と診断した 2.2.1.2 Q fever community-acquired pneumonia in a patient with Crohn s disease on immunosuppressive therapy. Heart & Lung. 27; 36(4): 3-33.( 症例報告 ) 米国のクローン病を併発する 49 歳男性患者に関する報告である 発熱 悪寒 乾性咳嗽 筋肉痛が入院の 3 日前より続いていた 腹痛 悪心 嘔吐 下痢の訴えはなく 同様の症状が入院 6 ヵ月前のクローン病突発時期にも認められたとのことであった クローン病に対し プレドニゾン 1 日 6 mg( 経口 ) で治療していたが 投与量を徐々に漸減し 入院時の投与量は 1 日 2 mg であった 入院時の身体所見は 体温 11 F( 約 38 C) 脈拍 13 回 / 分であった 強膜の黄疸 皮疹及びリンパ節腫脹は認められなかった 心血管系の検査は正常範囲内であり 胸部の検査では右基底のラ音及び軽度の脾腫が認められた 入院時の臨床検査値は WBC が 74/mm 3 ( 桿状核球 12%) であり ALT が 118 IU/L( 基準値 :27~65 IU/L) AST が 63 IU/L( 基準値 : 1

2.7.3 ( その他の疾患群 ) 臨床的有効性の概要クラビット点滴静注バッグ 5 mg / 1 ml クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 13~39 IU/L) ALP が 157 IU/L( 基準値 :38~112 IU/L) と肝胆道系酵素の異常値が認められた ウイルス肝炎検査は陰性であった 胸部 X 線検査で右下葉に浸潤影が認められ 腹部 CT 検査では遠位回腸壁の肥厚及び脾腫が認められた 入院 3 年前の CT 検査結果では脾腫は認められなかったが 入院日に近い時期の CT 検査結果がないため 最近の CT と脾腫の有無の比較は出来なかった 超音波検査を実施し 肝臓及び胆嚢が正常であることを確認した 市中肺炎に対しレボフロキサシン 5 mg 1 日 1 回静脈内投与を開始した その後 免疫的検査を行ったところ 入院時の Q 熱の IgM の抗体価は陽性であり 2 週間後にはさらに抗体価が上昇した 症状は徐々に改善し レボフロキサシンを 4 週間投与後 胸部 X 線検査で右下葉の肺炎像の改善が認められ 腹部 CT 検査で脾腫の改善が確認された レボフロキサシンを 4 週間投与した後の Q 熱の免疫学的検査は陰性であった 2.3 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 全試験を通しての結果の比較と解析 2.3.1 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 試験対象集団本申請のために新たに実施した臨床試験はない 2.3.2 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 全有効性試験の結果の比 較検討 本申請のために新たに実施した臨床試験はない 2.3.3 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 部分集団における結果の比較国内及び海外の症例報告各 1 報は ともに Q 熱に関する報告であった レボフロキサシンの 1 日投与量は 国内の報告では 3 mg( 水和物換算 ) であり 海外の報告では 5 mg であった 国内の報告ではレボフロキサシンを 3 日間投与し 治療効果が認められなかった (2.7.3( その他の疾患群 ).2.2.1.1 参照 ) 一方 海外の報告ではレボフロキサシンを 4 週間投与し 治療効果が認められた (2.7.3( その他の疾患群 ).2.2.1.2 参照 ) 2.4 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析 22 年 7 月にバイオテロ対策の一環として公布された EMEA/CPMP ガイダンス 4 ) において 肺炭疽 / 腸炭疽 ペスト 野兎病 Q 熱の治療には レボフロキサシン 5 mg 1 日 1 回静脈内投与後 5 mg 1 日 1 回経口投与に切り替えることが推奨されている また 肺炭疽 / 腸炭疽 ペスト 野兎病の予防には レボフロキサシン 5 mg 1 日 1 回の経口投与が推奨されている 米国及びフランスでの レボフロキサシンの肺炭疽に対する承認用法 用量を表 2.7.3( その他の疾患群 ).2.4-1 に示す 11

2.7.3 ( その他の疾患群 ) 臨床的有効性の概要クラビット点滴静注バッグ 5 mg / 1 ml クラビット点滴静注 5 mg / 2 ml 表 2.7.3( その他の疾患群 ).2.4-1 海外添付文書情報 適応症 用法 用量 ( 成人 ) 米国 肺炭疽 ( 曝露後 ) 5 mg 1 日 1 回 ( 投与期間 : 6 日 ) フランス 肺炭疽 ( 曝露後 ) 5 mg 1 日 1 回 ( 投与期間 : 8 週 ) 米国 フランスともに経口 静注の区別なし ブルセラ症については Harrison's Principles of Internal Medicine(25 年 ) 5 ) にラセミ体であるオフロキサシン 1 回 4 mg を 1 日 2 回投与とリファンピシンとの併用療法の有用性に関する記載があり レボフロキサシン 5 mg 1 日 1 回投与の有用性が示唆された ( 添付資料番号 1.13.1.2.5:CTD 第 2 部 ( クラビット錠 25 mg 同錠 5 mg)( 参考 )) 以上より 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱において レボフロキサシン 5 mg 1 日 1 回点滴静注は有効な治療手段になり得ると考えた 2.5 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 効果の持続 耐薬性 炭疽については 米国及びフランスにおいて 承認用法 用量としてそれぞれ 6 日間及び 8 週間投与が推奨されているが 効果の持続 耐薬性に関する知見は得られていない 2.6 ( 炭疽 ブルセラ症 ペスト 野兎病 Q 熱 ) 付録 なし 12