糖尿病GL-00.qxd

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1 18 高齢者の糖尿病 加齢とともに糖尿病の頻度は増加する a, 1, 2). 3, 4) 5, 6) 7 9) 高齢者において糖尿病は, 糖尿病細小血管症, 大血管症, 認知症, うつ 10), 日 11, 12) 13, 14) 常生活動作 (activities of daily living:adl) 低下, 骨折のリスク因子である. 糖尿病の診断 高齢者でも糖尿病の診断は若 壮年者と同様の手順, 基準値を用いて行う. 高齢者では空腹時血糖値は糖尿病の診断基準値を満たさなくても,HbA1c, 糖負荷後 2 時間血 糖値, 随時血糖値高値によって糖尿病と診断される頻度が高い 15). 食事療法 運動療法 高齢者でも食事療法 16) および運動療法 17 20) は糖尿病の有用な治療法である 21). また, 運 動の継続は大血管症, 認知症の発症予防,ADL の維持 向上に有用である. 薬物療法と低血糖 高齢者でも薬物療法は糖尿病の有用な治療法である 22 25). 26) 27) 薬物療法に伴う重症低血糖は高齢者, 特に 75 歳以上 ( 後期高齢者 ), 多剤併用, 退 28) 院直後, 腎不全, 食事摂取量低下などの状況で発症しやすい. また, 高齢者では低血糖の自覚症状が軽微で, 非典型的な症状を訴える例が多い. また, 重症低血糖は認知症の発症頻度を増加させる 29). 75 歳以上の患者ではビグアナイド薬は慎重に投与すべきとされる 30). 高齢者の糖尿病の特徴と治療の注意点 7) 高齢者の糖尿病では, 血管合併症, 特に大血管症,ADL 認知機能低下などで自立 自己管理が困難な生活機能障害例が高頻度である 11, 12). 高齢者では, 厳格な血糖管理の有用性を確立した RCT はなく, 特に患者の病態, 身体的, 心理的, 社会的背景などに十分配慮した個別的な目標値設定が推奨されている a c). 一方で, 虚弱高齢者糖尿病に 245

2 おいては, 血糖コントロール目標を HbA1c で 1% ほど高めに設定することや 31, 32), 血糖を下げすぎないような配慮の必要性も指摘されている 31, 33). 高齢者でも, 血糖, 血圧, 脂質, 体重などの適正化を図り, 細小血管症および大血管症の発症 進展を予防すべきである 34). 高齢者では特に QOL の維持 向上が重要なので, 糖尿病の治療によって QOL が低下しないよう細心の注意を払うべきである. 糖尿病にみられる骨代謝異常 骨強度は骨量と骨質の 2 つの要因から構成される. 糖尿病では骨量はむしろ増加しているが 35, 36), 骨折のリスクは高い 13, 14). チアゾリジン薬の投与により女性において骨折のリスクが上昇する 37 39). アレンドロネートの投与により骨量の増加を認め 40, 41), 骨折のリスクを減少させる 41). 高齢者の糖尿病 加齢とともに耐糖能は低下する a). その機序として, 加齢に伴うインスリン分泌低下, 身体活動量や筋肉量の低下, 体脂肪増加などによるインスリン抵抗性増大などがあげられている 42, 43). これらの事実から予想されるとおり, 高齢者では糖尿病の頻度が増加する a, 1). そ 3) 4) 5, 6) 7 9) して糖尿病は, 高齢者でも糖尿病網膜症, 糖尿病腎症, 大血管症, 認知症, うつ 10), 11, 12) 13, 14) ADL 低下, 骨折のリスク因子である. 高齢者糖尿病の診断 加齢とともに耐糖能は低下するが, 高齢者での糖尿病診断を若 壮年者と異なる基準値に基づいて行うべき根拠は得られていない. そこで, 高齢者の糖尿病診断には成人と同様の手順および基準値を用いる. 加齢に伴う空腹時血糖値の上昇は, 糖負荷後血糖値の上昇に比べて軽微なので, 高齢者では, 空腹時血糖値で糖尿病と診断されずに糖負荷後高血糖によって糖尿病と診断される頻度が高くなる 15). したがって, 高齢者の糖尿病の診断には空腹時血糖値では糖尿病を見逃すことが多くなるので,HbA1c, 経口ブドウ糖負荷試験, 随時血糖値の測定を実施することが望ましい. 一方, 糖尿病でない個体からの高齢者の糖尿病 発症予測 には, 高齢者の場合, ベースラインの空腹時血糖の測定が有用である 44). 高齢者でも GAD 抗体陽性の糖尿病患者はまれではない 45). 高齢者における血糖管理目標値 高血糖は, 高齢者においても糖尿病細小血管症および大血管症のリスク因子である. したがって, 高齢者糖尿病でも高血糖の是正が血管合併症発症 進展を抑制すると考えられる. しかし, 高齢者で良好な血糖管理が血管合併症の発症 進展を抑制することを示した RCT はない. 旧厚生省長寿科学総合研究班は, 日本における高齢者糖尿病の前向きあるい 246

3 18 高齢者の糖尿病 ( 骨代謝を含む ) は後向き追跡調査の成績を集積し, 空腹時血糖値 140 mg/dl,hba1c(jds)7.0%[hba1c (NGSP)7.4%] 以上, 糖負荷後 2 時間血糖値 250 mg/dl, あるいは糖尿病網膜症, 微量アルブミン尿症を認める例では糖尿病網膜症あるいは糖尿病腎症の発症 進展頻度が高いことから, これらにあてはまる症例は厳格な治療対象とすべきとしている 46). a) 長寿科学総合研究班の報告や他のガイドライン b, c) を考慮すると, 高齢者でも空腹時血糖値 140 mg/dl,hba1c(ngsp)7.4% を治療目標とすべきと考えられる. 高齢者に特化した教育と治療を行った群では HbA1c のより顕著な改善と急性合併症の頻度が減少し 21), HbA1c(NGSP)6.9% 以下のコントロールにより網膜症, 認知機能低下, 感染症の頻度が減少したとされる 34) 47) 48). 厳格な血糖および血圧コントロールに伴う合併症改善, 進行遅延, 一般人口なみの生命予後達成の可能性も示されている 49). 一方で, 高齢者の厳格な血糖や血圧管理の有用性には疑問も呈されており 50, 51), 高齢者糖尿病の血糖 血圧管理目標値に関しては, さらなる検討が必要である. 最近のいくつかのにおいて高齢者糖尿病を糖尿病のみの低リスク者と, 認知機能低下を含む虚弱高齢糖尿病である高リスク者に分類して, 各々の血糖コントロール目標を設定することが提唱されている b, d, 32). 低リスク者では空腹時血糖 mg/dl, HbA1c(NGSP)7.4% 未満に対し, 高リスク者では空腹時血糖 mg/dl,hba1c (NGSP)8.4% 未満が提唱されている. その他のでは一般に低リスク者は 7.4% (NGSP) 以下, 高リスク者はそれより 1% 高い 8.4%(NGSP) 以下が目標とされている. さらにもうひとつの傾向として, 高齢者における低血糖は転倒のリスク 33) や, 認知症のリスク 29) を高めることが報告された. また, 非致死的合併症は HbA1c の上昇とともに増加するが, 死亡率は HbA1c(NGSP)6.4% 未満ではむしろ上昇し,U 字型を呈した 31). 以上のような観点から高齢者の血糖管理目標に下限を設けて, 低リスク者では HbA1c(NGSP) % 31), 高リスク者では HbA1c(NGSP) % とする下限を設定した目標値も提唱されるようになった. 高齢者における糖尿病治療と注意点 高齢者では, 特に患者の状態に応じた個別的な治療目標設定が必要である a c). 合併疾患を多く持つ症例では血糖管理が難しい 2). 高齢者でも, 食事療法は高血糖, 脂質異常症あるいは肥満の是正に有用である 16). 食事療法の指導において日本糖尿病学会編集の 食品交換表 の理解が難しい場合は簡易な指導媒体も利用する 52). 高齢者でも定期的な身体活動や歩行を含む運動療法は代謝異常の是正だけでなく, 生命 17) 17, 18) 19) 20) 予後, 大血管症の予防,ADL の維持, あるいは認知機能低下予防にも有用であることが示唆されている. 高齢者では特に短時間の運動を繰り返すことが有用である. しかし, 骨 関節疾患, 虚血性心疾患, 肺疾患, 糖尿病腎症第 3 期 B( 顕性腎症後期 ) 以上の糖尿病腎症を含む腎疾患, 中等度以上の非増殖網膜症あるいは増殖網膜症などを有する例では, 運動による病態の悪化, 心血管イベント誘発などに注意を要する. そのため, 運動強度を軽 中等度にとどめ, 常に症状, 検査所見の変化に留意すべきである. 高齢者でも血糖降下薬は高血糖の是正に有用である 22 25). 高齢者では一般的に腎機能低下などによる薬物排泄の遅延があり, 血糖降下薬による低血糖が問題にされることが多い. 高齢者で血糖降下薬による低血糖が高頻度であることを明らかにした RCT はない. 観察研 247

4 26) 究では, 血糖降下薬による重症低血糖は高齢者, 特に 75 歳以上の後期高齢者, 多剤 ( 糖 28) 尿病治療薬以外 ) 併用者, 退院直後, 腎不全患者, 食事摂取量低下例などに発症しやすいとされている. このような高齢者では血糖降下薬の投与とその後の経過観察を慎重に行うべきである 27). 特に, 腎排泄型, 長時間作用型で強力なスルホニル尿素薬は慎重に投与すべきである. 重症低血糖はこうした薬剤で惹起されることが多いので, 高齢腎不全患者ではこれらの薬剤の使用を原則として避けるべきである. また, 高齢者では筋肉量減少などのため血清クレアチニン値が見かけ上低値となることがあるので, 血清クレアチニン値の GFR の指標としての信頼性は低くなる. 日本人の推定 GFR 値を求める計算式 ( 8. 糖尿病腎症の治療 参照 ) が日本腎臓病学会から示されている. 高齢者では低血糖の自覚症が軽微であることが多い 53). また, 高齢者では典型的な低血糖症状以外に, ふらふらして気が遠くなる, 落ち着かない, 力が入らない, あるいは非特異的中枢神経症状 ( 錯乱, 認知症様症状, うつ様症状など ) が低血糖の症状であることも少なくないので, こうした症状を見逃すことのないよう注意する. また, 糖尿病に対する知識の向上は低血糖の自覚症を強化する 53) と考えられるので, 低血糖に関する十分な説明が必要である. 血糖降下薬による重症低血糖は, 発熱, 下痢, 嘔吐, 食欲不振に伴って, いわゆるシックデイに発症することが多いが, シックデイには高血糖になることもある. 高齢者はシックデイに陥る頻度が高いので, その対処法, 特に病的状態で摂食量が減少した場合の対応を本人と家族に十分説明しておくべきである e) ( 20. 糖尿病と感染症, シックデイ 参照 ). メタアナリシスではメトホルミン投与例における乳酸アシドーシスの発症頻度は, 非投与例のそれと有意差なく, メトホルミン投与で乳酸アシドーシスが多発するとはいえない 54). しかし,75 歳以上の高齢者では慎重投与, 原則として 75 歳未満であっても投与前の血清クレアチニン値が男性で 1.3 mg/dl, 女性で 1.2 mg/dl 以上の腎機能低下, 心不全, 代謝性アシドーシス, 造影剤静脈注射後 48 時間以内, 肝機能障害, 低酸素血症など乳酸アシドーシスのリスク因子がある場合は, メトホルミン投与は避けるべきとされている 30). 高齢者の糖尿病の特徴と治療の視点 高齢者では, 細小血管症, 大血管症, 糖尿病と無関係の合併疾患, 老化などを原因として ADL 低下, 認知機能低下, 低栄養など自立生活, 自己管理を困難とする機能障害を持つ頻度が高い 11, 12). 7, 9) 糖尿病は認知機能低下のリスク因子であり, 糖尿病では認知症, 軽度の認知機能障害 8) (mild cognitive impairment:mci) を含む認知障害, うつ 10) などの頻度が高い. 糖尿病 10) に伴う脳血管障害の多発, 高血圧, 脂質異常症, 高インスリン血症, 高血糖, 重症低血 29) 糖などが認知機能低下の原因になると考えられる 7). 高齢者の糖尿病治療では, 細小血管症, 大血管症の発症 進展阻止のみならず, 他疾患および認知症,ADL 低下, 生活機能障害の発症 悪化の予防が重要である. そのため, 血糖管理だけでなく, 体重, 血圧, 脂質などの適切な管理 ( 表 1), 他疾患の管理, さらに食生活, 運動量の維持などにも十分配慮する必要がある. アンジオテンシンⅡ 受容体拮抗薬 (ARB) は高齢者においても若年者同様に有効である 55). また, スタチンは心血管イベントの発生を糖尿病 ( 平均年齢 63 歳 ) においても有意に抑制したが 56), 一方で, 高齢者におけるスタチン治療は軽度であるが糖尿病発症リスクを高めることが指摘されている 57). 248

5 18 高齢者の糖尿病 ( 骨代謝を含む ) 高齢の糖尿病患者では, 特に QOL の維持 向上が重要である.QOL の低いことは脳卒中のリスク因子であり 58), うつ状態は入院や死亡のリスク因子でもある 59). また, 尿失禁は高齢者の QOL 低下の大きな要因であるが, 高齢女性では糖尿病が尿失禁のリスク因子である 9, 60). インスリン治療の導入や厳しい生活規制など糖尿病の治療自体が QOL の低下要因となることがある. 治療に伴う QOL 低下を最少とするため, 個々の治療や検査について, その意義と有用性を十分説明すべきである. さらに, 個々の患者の身体的, 精神 心理的, 社会的背景および本人の考え方を把握し, それらに十分に考慮して患者や家族の同意と了承を得ながら, 最適と考えられる治療を個別的に実施すべきである ( 表 2) a c). 境界型高血糖から糖尿病への移行を抑制することは高齢者においても重要であり, 高齢者では特に生活習慣の変更が有効でメトホルミンの有効性は低いとの報告もある 61). 高齢者糖尿病における骨代謝異常 のシステマティックレビューにおいて 12 研究中 8 研究で,2 型糖尿病で有意な骨折率の上昇, 全体では 1.7 倍の大腿骨近位部の骨折リスクの増加を認めた 13). 高齢者においても糖尿病で 倍の骨折の増加が報告され 14), 閉経後の女性糖尿病では非脊椎骨折が有意に高いと報告されている 41) 35). 一方で, 閉経後の女性糖尿病において腰椎や大腿骨の骨量は 36), 非糖尿病者に比してむしろ増加しているとの報告が多い. 骨折の要因となる骨強度は骨量と骨質の 2 つの要因から構成されており, 糖尿病における骨代謝異常 249

6 は骨量の減少よりも, 骨質の劣化が重要と考えられている. 高血糖からの酸化ストレスが骨基質特にコラーゲン線維への終末糖化産物 (advanced glycation endproduct:age) の蓄積を修飾し, これが骨質の劣化に関与することが示されている 62). したがって, 糖尿病における骨脆弱性は骨量測定のみでは正確な評価が難しく 63), 骨質劣化の指標として血清ペントシジンの測定などの有用性が示唆されている f, g). 糖尿病性骨減少症に対するビスホスホネート製剤の骨折防止効果については, アレンドロネート投与により腰椎, 大腿骨の骨量を増加させたが 40), 糖尿病群と非糖尿病群で骨量増加作用に差異を認めないとの報告がある 41). 糖尿病治療薬による骨代謝への影響については, チアゾリジン薬の投与により 10 の RCT において 1.45 倍の, 特に 5 つの RCT において女性で 2.23 倍の骨折リスクの増加が認められたが, 男性ではリスクの増加はみられなかった 38) 38). ピオグリタゾンは本研究や最長 17 年間の後ろ向きにおいて 64), 倍の骨折の増加を認めている.RCT の後付けサブ解析においてもロシグリタゾンの投与は女性においてメトホルミンの 1.81 倍, グリブライドの 2.13 倍の骨折頻度の増加を認めた 37). また, 一般に骨吸収の破骨細胞マーカーは女性においてロシグリタゾンで増加する 39). インスリン治療は男性では有意に骨折頻度の増加が報告され 14, 65), メトホルミンによる骨折への影響は少ないとする報告が多い 35, 65). 最近の報告では DPP-4 阻害薬はプラセボや他の治療薬と比較して骨折リスクを 40% 減少したという RCT のメタアナリシスがある 66). 250

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11 18 高齢者の糖尿病 ( 骨代謝を含む ) 論文コード対象方法結果 1)Harris MI et al, 1998 横断研究 無作為に抽出した 20 歳以上の米国在住者 (18,825 人 ) コホートの横断調査 加齢とともに糖尿病の頻度が増加 2)Suh DC et al, 2008 横断研究 65 歳以上の米国在住糖尿病患者 年 ( 612 人 ), 年 (608 人 ) コホートの横断調査 近年糖尿病患者は増加, 血糖管理は改善, 合併症を持つ患者の割合は減少 3)Araki A et al, 歳以上の日本人糖尿病患者 (110 人 ) 4)Tanaka Y et al, 歳の日本人糖尿病患者 (123 人 ) 5)Kuusisto J et al, )Bethel MA et al, 歳のフィンランド在住 2 型糖尿病患者 (229 人 ) 65 歳以上の新たに糖尿病と診断された米国在住者 (33,772 人 ) と対照者 (25,263 人 ) 最長 18 年, コホートに対する後ろ向き追跡調査 [5 年以上, 平均 6.9 年間 ] コホートに対する後ろ向き追跡調査 [4 6 年間 ] コホートに対する前向き追跡調査 [ 平均 3.5 年間 ] コホートに対する前向き追跡調査 [11 年間 ] 血糖コントロール不良, 糖尿病罹病期間および持続性蛋白尿は糖尿病網膜症発症のリスク因子で, 糖尿病発症年齢は無関係 血糖コントロール不良は早期糖尿病腎症発症のリスク因子で, 早期腎症から顕性腎症への進展のリスク因子は高血圧 血糖コントロール不良は脳血管障害発症のリスク因子で, その傾向は女性で顕著 糖尿病患者では望ましくない事象 ( 死亡, 血管合併症, 下肢の手術など ) がすべて有意に多い 7)Cukierman T et al, 2005 メタアナリシス 糖尿病患者および非糖尿病患者 糖尿病と認知機能に関する前向き追跡調査の系統的集積とメタアナリシス 1 年以上, 脱落率 30% 未満の 25 の前向き追跡研究結果をメタアナリシスすると, 糖尿病患者では非糖尿病患者より認知機能低下が速やかで, 認知症発症率が高い 8)Luchsinger JA et al, 歳以上の米国在住者 ( 糖尿病患者 699 人, 非糖尿病者 219 人 ) コホートの縦断調査 [6 年間 ] 糖尿病は軽度認知機能障害 (mild cognitive impairment) のリスク因子 9)Lu FP et al, 2009 メタアナリシス 糖尿病患者および非糖尿病患者 糖尿病と種々の高齢者に併発する病態のリスクの合併に関する前向き追跡調査の系統的集積とメタアナリシス 糖尿病患者では認知機能低下が 1.47 倍, 特にアルツハイマー病の合併は 1.39 倍, 血管性認知症は 2.38 倍に増加, その他, 女性患者では転倒や尿失禁の頻度が増加 10)Bruce DG et al, 2006 横断研究 平均年齢 76 歳のオーストラリア在住糖尿病患者 (207 人 ) コホートの横断調査 脳血管障害の既往は, うつの存在と強く関連 11)Araki A et al, 歳以上の日本人糖尿病患者横断研究 (1,135 人 ) 12)Gregg EW et al, 歳以上の米国在住女性 (8,344 人 ), そのうち 527 人 が糖尿病 コホートの横断調査 ( 多施設共同研究 ) コホートに対する前向き追跡調査 [12 年間 ] 高齢者, 特に 80 歳以上, 複数血管合併症例, インスリン治療例,well-being 低下例, 認知機能低下例, 視力障害例では生活機能障害の合併頻度が高い 糖尿病における生活機能障害の発生頻度は, 非糖尿病の 倍 255

12 論文コード対象方法結果 13)Janghorbani M et al, 2007 システマティックレビュー 14)Melton LJ 3rd et al, のと 2 のケースコントロール研究のレビュー (836,941 人中 139,531 人の骨折患者 ) 米国在住の平均 61.7 歳の糖尿病患者 (23,236 人 ) それぞれの研究で導き出された RR を解析 コホートによる後ろ向き追跡調査 [10 年間 ] 12 研究中 8 研究で 2 型糖尿病で有意な骨折率の上昇, 全体では 1.7 倍の骨折リスクの増加 糖尿病患者で全骨折は 1.3 倍, 特に 10 年間のフォローアップ中大腿骨骨折は 1.5 倍増加, 神経障害やインスリン治療者で増加,SU 薬やチアゾリジン薬では明らかな影響がみられず, BG 薬では減少 15)Wahl PW et al, 歳の地域 ( 米国 ) 住民横断研究 (4,515 人 ) と黒人 (262 人 ) コホートの横断調査 高齢者では空腹時血糖値のみで糖尿病と診断される者より糖負荷後高血糖から糖尿病と診断される者が多い 16)Miller CK et al, 2002 RCT 17)Wannamethee SG et al, )Ellekjaer H et al, )Vita AJ et al, )Weuve J et al, )Braun AK et al, 2009 平均 76 歳の米国糖尿病患者 RCT (155 人 ) 22)Johnston PS et al, 1998 RCT 23)Gregorio F et al, 1999 RCT 糖尿病患者罹病歴 1 年以上の 65 歳以上の米国在住 2 型糖尿病患者 (98 人 ) 歳の英国在住男性 (5,934 人 ) 50 歳以上の脳卒中既往のないノルウェー在住女性 (14,101 人 )( 糖尿病の頻度不明 ) 歳の米国ペンシルバニア大学卒業生 (1,741 人 )( 糖尿病の頻度不明 ) 歳の米国在住女性看護師 (18,766 人 )( 糖尿病の頻度不明 ) 60 歳以上の米国在住糖尿病患者 (411 人 ) 70 歳以上のイタリア在住 2 型糖尿病患者 (198 人 ) RCT. 指導群 vs コントロール群 [ 観察期間 10 週間 ] コホートに対する前向き追跡調査 [4 年間 ] コホートに対する前向き追跡調査 [10 年間 ] コホートに対する前向き追跡調査 [8 年間 ] コホートに対する前向き追跡調査 [2 年間 ] 高齢者に特化した教育と治療を行った群と一般教育群の 2 群に分け, その後の 6 ヵ月間比較 多施設での二重盲検 RCT. プラセボ vs α グルコシダーゼ阻害薬 vs スルホニル尿素薬 [ 観察期間 56 週間 ] 多施設でのオープンラベル RCT. スルホニル尿素薬 vs スルホニル尿素薬 + ビグアナイド [ 観察期間 18 ヵ月間 ] 教育理論に基づいた食事指導により, より良好な血糖コントロール状態を達成 軽度あるいは中等度の身体活動の継続, あるいは高齢期からの開始により全死亡および心血管障害死の頻度が低下 歳,70 79 歳および 歳のすべての年齢層において身体活動量が多いほど脳血管障害死の頻度が低下 中年から高齢期にかけて喫煙習慣, 肥満がなく, 十分な身体活動を行った者では高齢期での ADL 低下の発生頻度が低かった 定期的な身体活動や歩行は認知機能低下を予防, 運動量が多いほどその効果は高い 高齢者特化群で HbA1c のより顕著な改善と, 急性糖尿病合併症の発症の減少 α グルコシダーゼ阻害薬は, 高インスリン血症, 体重増加, 低血糖を伴うことなく HbA1c を低下 グリベンクラミド 15mg/ 日またはグリクラジド 240mg/ 日までの増量, あるいはメトホルミンの追加投与 (1,700mg/ 日まで ) により血糖コントロール状態は同様に改善 256

13 18 高齢者の糖尿病 ( 骨代謝を含む ) 論文コード対象方法結果 24)Herz M et al, 歳の 2 型糖尿病患者 RCT (143 人 )( チェコスロバキア など 8 国 ) 25)Pratley RE et al, 2007 RCT 65 歳未満 (1,231 人 ) および以上 (238 人 ) の米国在住の糖尿病患者 多施設でのオープンラベル RCT. グリブライド 15mg/ 日 vs 混合型インスリン [ 観察期間 16 週間 ] DPP-4 阻害薬ビルダグリプチン 100mg/ 日単独療法 [24 週間 ] グリブライド 15mg/ 日より混合型インスリン ( 超速効型インスリン 25%+ 中間型インスリン 75%) のほうが血糖低下作用が強い ビルダグリプチン単独療法は高齢者でも有効かつ安全 26)Seltzer HS, 1989 症例報告 薬物性低血糖症 (1,418 人 ) 低血糖を惹起した薬剤の種類を検討した スルホニル尿素薬による低血糖は薬物性低血糖の 64% を占め, その約 2/3 は高齢者 27)Lee SJ et al, )Shorr RI et al, 1997 平均 80 歳の米国虚弱高齢者糖尿病患者 (338 人 ) 65 歳以上の米国公的医療保険加入者 (19,932 人 ) における重症低血糖 (586 人 ) 米国老年医学会 (AGS) の虚弱高齢者糖尿病ガイドラインの実施状況からみた前向き コホートに対する後ろ向き追跡調査 [5 年間 ] HbA1c(NGSP)8.0% 以下達成のための AGS ガイドライン実施により実施前後で 74% から 84% に達成率は増加し, 高血糖の頻度も著明に改善したが, 実施早期の 2 年間で重篤な低血糖の頻度は 2.6 倍に増加 スルホニル尿素薬およびインスリン使用例での低血糖発症率は, それぞれ,1.23 および 2.76/100 人 年, 退院 30 日以内, 高年齢 (75 歳以上 ), 多剤併用などが低血糖のリスク因子 29)Whitmer RA et al, 2009 平均 65 歳の米国在住の高齢者糖尿病 (16,667 人 ) コホートの縦断研究 [27 年間 ] BMI, 治療法, 高血圧, 脂質異常症, 大血管障害などで補正した重症低血糖と認知症との相関において, 低血糖のない症例と比較して, 低血糖 1 回では 1.26 倍,2 回では 1.80 倍,3 回以上では 1.94 倍と低血糖の頻度に応じて認知症の頻度は増加 30)Calabrese AT et al, 2002 横断研究 メトホルミンを投与された入院糖尿病患者 (204 人 ) コホートの横断調査 メトホルミンを投与された人の 10% は 80 歳以上 31)Huang ES et al, )Abbatecola AM et al, 歳以上の米国在住糖尿病患者 (71,092 人 ) 平均 75 歳のイタリア在住の糖尿病のみの患者と虚弱高齢者糖尿病 ( 約 4,000 人 ) コホートに対する後ろ向き観察研究 [3.1 年間 ] 虚弱高齢者にみられる認知機能低下 身体機能低下 老年症候群などを有する高リスク群と糖尿病のみの低リスク群におけるガイドラインの適応を検討 非致死的合併症は HbA1c の増加とともに増加するも, 死亡率は U 字型を示し HbA1c (NGSP) が 6.0% 未満では上昇したことより, % にコントロールすることを推奨 高齢者にみられる他の合併症 薬の副作用 低血糖などの頻度を抑制するため, 低リスク群で は FBS mg/dL, HbA1c(NGSP)7.0% 未満を, 高リスク群では FBS mg/dL,HbA1c(NGSP) 8.0% 未満をコントロール目標に推奨 257

14 論文コード対象方法結果 33)Schwartz AV et al, )Doucet J et al, 2008 平均 73.6 歳の米国在住の高齢者糖尿病 (446 人 ) 平均 82 歳のフランス在住の高齢者糖尿病患者 (238 人 ) コホートに対する前向き追跡調査 [4.9 年 ] コホートに対する後ろ向き追跡調査 [6 ヵ月 ] 高齢者糖尿病において, 末梢神経障害や視力障害による転倒のリスクは増加, 経口薬による HbA1c 低下は転倒の増加と関連しないが, インスリン治療による HbA1c(NGSP) の 6.0% 以下の低下は転倒の増加を誘導 HbA1c(NGSP)6.5% 以下の患者において, 網膜症 認知機能 感染症の頻度が減少 35)Hadzibegovic I et al, 2008 横断研究 クロアチア在住の閉経後の女性糖尿病 ( 130 人と非糖尿病 166 人 ) コホートの横断研究 非糖尿病者に比較して糖尿病患者において腰椎 大腿骨 橈骨の骨量の増加 36)Sosa M et al(giumo study), )Kahn SE et al (ADOPT), 2008 RCT の後付けサブ解析 38)Loke YK et al, 2009 メタアナリシス 39)Zinman B et al, 2010 RCT の後付けサブ解析 40)Keegan TH et al, 2004 RCT 41)Iwamoto J et al, 2011 症例集積 42)Basu R et al, 2003 横断研究 スペインの 65 歳以上の女性高齢者糖尿病 (111 人 ) 米国在住の男性 (2,511 人 ), 女性 (1,840 人 ) の糖尿病患者, ADOPT 研究サブ解析 10 の RCT(13,715 人 ) と 2 の観察研究 (31,679 人 ) のメタアナリシス 米国在住の糖尿病患者 (1,605 人 ) 歳の米国在住女性糖尿病患者 (297 人 ) 平均 68 歳の閉経後の骨粗鬆症を有する日本人女性 (151 人 ) 健常な米国在住高齢者 (67 人 ) および若年者 (21 人 ) 43)Sakurai T et al, 歳以上の日本人糖尿病患者横断研究 (812 人 ) 91 人の対象者との比較において, 骨量と骨折率を比較 ADOPT 研究におけるロシグリロシグリタゾン投与により, 男タゾンの骨折リスクへの影響, 性では差異なし, 女性ではメト最初の骨折の時期 骨折頻度 骨折部位の検討 [4 年間 ] ロシグリタゾンあるいはピオグリタゾン投与例と非投与例における骨折リスクの比較 [1 年間 ] 各種糖尿病治療薬による骨代謝マーカーの変化を比較 [12 ヵ月 ] アレンドロネート 50mg を 2 年間と 100mg を 1 年間投与群とプラセボ群を比較 [3 年間 ] 16 人の糖尿病,135 人の非糖尿病症例にアレンドロネートを投与し骨量と骨折頻度を比較 [3 年間 ] 試験食摂取およびブドウ糖経静脈投与 42 の国内多施設の糖尿病患者における加齢による腹部肥満やインスリン抵抗性への影響を調査 糖尿病では腰椎の骨量はむしろ増加, 大腿骨や踵骨には変化なし, 骨折の頻度には糖尿病で増加傾向認めず ホルミンと比較して 1.81 倍, グリブライドの 2.13 倍の骨折頻度, 特に閉経前後の女性において顕著 チアゾリジン薬の投与により 10 の RCT において 1.45 倍の骨折リスクの増加, 特に 5 の RCT において女性で 2.23 倍のリスク増を示したが, 男性ではリスクの増加を認めず 骨吸収の破骨細胞のマーカーは女性においてロシグリタゾンで増加し, メトホルミンやグリブライドで低下, 骨形成の骨芽細胞のマーカーは男女とも減少 アレンドロネート投与により腰椎 大腿骨の骨量が増加 アレンドロネート投与により糖尿, 非糖尿で骨量の増加効果に差異はなかったが, 非脊椎骨折率は糖尿病群で有意に高頻度 minimal model で算出したインスリン分泌, インスリン作用は高齢者で有意に低下 80 歳までは加齢とともに腹部肥満やインスリン抵抗性は増加, ただ腹部肥満が認められない症例においてもインスリン抵抗性が出現する症例を確認 258

15 18 高齢者の糖尿病 ( 骨代謝を含む ) 論文コード対象方法結果 44)Dankner R et al, 歳の米国在住非糖尿病者 (672 人 ) 前向き追跡調査 [20 年間 ] 2 型糖尿病発症リスク予測は空腹時血糖のみで糖負荷試験と同等 45)Barinas-Mitchell E et al, 2006 横断研究 65 歳以上の米国在住の Cardiovascular Health Study 参加者 コホートの横断調査 糖尿病患者では GAD 抗体陽性者が 2.3( 血糖降下薬非使用患者 ) 8.3%( インスリン使用患者 ) 存在 46) 井藤英喜, 1996 日本人糖尿病患者 コホートに対する前向きあるいは後ろ向き調査 日本人高齢者糖尿病の前向きあるいは後ろ向き追跡調査の結果, 空腹時血糖値 140mg/dL, HbA1c(JDS)7.0%[HbA1c (NGSP)7.4%] 以上, 糖負荷後 2 時間血糖値 250mg/dL あるいは糖尿病網膜症, 微量アルブミン尿症を認める例では糖尿病網膜症あるいは糖尿病腎症の発症 進展頻度が高いので, これらにあてはまる症例は高齢者であっても厳格な治療対象とすべき 47)Katakura M et al, )Palmas W et al, )Katakura M et al, )Rönnback M et al, 2006 横断研究 65 歳以上の日本人 2 型糖尿病患者 (282 人 ) 平均年齢 70 歳の米国在住の糖尿病患者 (392 人 ) 65 歳以上の日本人 2 型糖尿病患者 (390 人 ) 平均年齢 69.1 歳のフィンランド在住の糖尿病患者 (1,294 人 ) 51)Huang ES et al, 歳のモデル糖尿病患者 ( 欧米人 ) ( シミュレーション ) レベル該当なし 52)Takahashi M et al, 歳以上の新規糖尿病患者 RCT (30 人 ) および通院歴 2 年以上 (38 人 ) の日本人 2 型糖尿病患者 コホートに対する前向き追跡調査 [6 年間 ] コホートに対する前向き追跡調査 [32.1 ヵ月 ] コホートの横断調査 [9.5 年間 ] 収縮期血圧, 拡張期血圧, 脈圧ともに心血管死との関係が U- shape さまざまな条件のコホートを想定して生命予後をシミュレーション RCT. 通常栄養食事指導群 vs 簡易栄養食事指導群 [ 観察期間 2 3 ヵ月間 ] 平均 HbA1c( JDS)6.8% [HbA1c(NGSP)7.2%], 平均血圧 137/74mmHg と良好な管理状態の高齢者糖尿病では, 細小血管症の発症は 23 27%, 進行は 17%, 改善が 25 37% 家庭血圧は微量アルブミン尿の悪化に関連, 特に睡眠時収縮期血圧が日中血圧より高いことが強いリスク因子 コホートに対する前向き追跡平均 HbA1c( JDS)6.8% [3 年間 ] [HbA1c(NGSP)7.2%] と良好な血糖管理状態の高齢者糖尿病の生命予後は一般高齢者とほぼ同様, 腎機能低下, 脳血管障害既往が生命予後不良のリスク因子,HbA1c と生命予後との間に有意な関係なし HbA1c(NGSP)7.9% と 7.0 % を比較, 良好な血糖管理の生命予後改善効果は最長 114 日, 最短で 60 日 新規患者においては, 簡易栄養食事指導は, 食品交換表を用いた通常の栄養食事指導と同等の効果 259

16 論文コード対象方法結果 53)Murata GH et al (DOVES), )Winkelmayer WC et al, 2006 RCT のサブ解析 退役軍人健康保険に加入している平均年齢 66.5±8.7 歳のインスリン治療中の 2 型糖尿病患者 (344 人 ) 54)Salpeter S et al, 2006 メトホルミン投与糖尿病患者メタアナリシス (47,846 人 年 ) およびメトホ ルミン非投与糖尿病患者 (38,221 人 年 ) 65 歳以上の欧米人とアジア人糖尿病患者 (1,513 人 ), そのうち 421 人が 65 歳以上 コホートに対する前向き追跡調査 [1 年間 ] 年に報告されたメトホルミン ( 単独あるいは他 の経口糖尿病治療薬との併用 ) とプラセボを前向きに比較した 206 研究 [ 期間 1 ヵ月以上 ] RENAAL 研究の年齢別サブ解析 [ 平均 3.4 年間 ]. ロサルタン vs プラセボ 血糖値 60mg/dL 時の自覚症は加齢とともに軽微となり, 糖尿病に対する知識が多いほど, 血糖管理が不良なほど, また糖尿病細小血管症があれば強い メトホルミン投与例の乳酸アシドーシス発症頻度は 6.3/ 100,000 人 年と, メトホルミン非投与例の 7.8/100,000 人 年より低値傾向 ロサルタンは高齢者でも安全にエンドポイント ( 血清クレアチニンの倍増, 末期腎不全, 死亡 ) 出現を有意に抑制 56)Kearney PM et al, 2008 メタアナリシス 57)Sattar N et al, 2010 メタアナリシス 58)Araki A et al, 歳以上の日本人糖尿病患者 (376 人 ) 59)Rosenthal MJ et al, )Lifford KL et al, )Crandall J et al, 2006 RCT のサブ解析 62)Schwartz AV et al, の RCT における糖尿病患者. 平均年齢 63 歳 (18,686 人 ) 13 の RCT におけるスタチン使用と糖尿病発症を検討するメタ分析 65 歳以上の米国在住糖尿病患者 ( 135 人 ) と非糖尿病者 (142 人 ) 歳の米国在住女性看護師 ( 81,845 人 ), そのうち 4,277 人が糖尿病 歳の米国在住の境界型高血糖の個体 (1,079 人 ) 米国在住の 歳の糖尿病患者 (501 人 ) 63)Schwartz AV et al, 2011 米国在住の平均 73 歳の糖尿病 患者 ( 女性 9,449 人, 男性 7,436 人 ) [10 年間 ] 脂質異常症治療薬であるスタチンを糖尿病患者 (18,686 人 ) と非糖尿病患者 (71,370 人 ) に投与し, 心血管イベントの発症率をフォローアップ [ 平均 4.3 年 ] スタチン投与 91,140 人を平均 4 年間追跡調査し糖尿病発症を非スタチン投与群と比較 コホートに対する前向き追跡調査 [3 年間 ] コホートに対する前向き追跡調査 [3 年間 ] コホートに対する前向き追跡調査 [4 年間 ] 糖尿病域の高血糖になることをエンドポイントとした前向き調 査 [ 平均 3.2 年 ] 歳, 歳,60 85 歳の 3 群について生活習慣変更, メトホルミン, プラセボの比較 [DPP の年齢別サブ解析 ] AGE の一種であるペントシジンの尿中濃度と骨折の関連を 427 人の非糖尿病者と比較 骨量の変化と骨折の頻度を糖尿病患者と非糖尿病患者で比較 糖尿病患者においてスタチンは心筋梗塞による死亡を 21% 抑制 スタチン投与は糖尿病発症リスクを 9% 上昇させ, その関連因子として高齢者への投与が統計学的に有意 well-being 低値は, 糖尿病負担感とともに脳卒中の独立した有意なリスク因子 糖尿病患者の入院頻度は非糖尿病患者の 2 倍で, うつは糖尿病患者の入院および死亡の最も強いリスク因子 糖尿病患者 ( 特に罹病期間が 10 年以上 ) では尿失禁の有病率, 発症率が非糖尿病者のそれぞれ 1.28 および 1.21 倍高値 生活習慣の変更は高年齢群ほど高率に糖尿病域高血糖への移行を抑制, 逆にメトホルミンは低年齢群ほど有効 糖尿病患者における尿中ペントシジン値の上昇は脊椎骨折のリスク因子 高齢糖尿病患者では非糖尿病者と比較して, 骨量は保たれているが, 骨折の頻度は高く, 高齢者糖尿病の骨折予知のためには, 骨量以外のマーカーの測定が必要 260

17 18 高齢者の糖尿病 ( 骨代謝を含む ) 論文コード対象方法結果 64)Meier C et al, )Monami M et al, 2008 イタリア在住の糖尿病患者治療薬による骨折の影響を検討ケースコントロール研究 (1,945 人 )(83 人の骨折者と [4.1 年 ] 年齢などをマッチさせた 249 人の対象者 ) 66)Monami M et al, 2011 メタアナリシス 英国在住の 歳の糖尿病患者 (66,696 人 ) 28 の RCT における糖尿病患者 ピオグリタゾン投与例と非投与例の骨折頻度を比較 DPP-4 阻害薬使用糖尿病患者 (11,880 人 ) と対象薬あるいはプラセボ使用糖尿病患者 (9,175 人 ) の骨折率を比較 [24 週以上 ] ピオグリタゾン投与により骨折リスクは 2.59 倍増加 インスリン治療は男性で有意に骨折頻度の上昇 (RR 3.20), 女性では有意差なし (RR 1,41), メトホルミン治療は骨折率に影響なし DPP-4 阻害薬はプラセボや他の治療薬と比較して, 骨折のリスクを 40% 減少 261