厳格な血圧コントロールは高血圧関連合併症を予防するか

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ひでたつすえがら
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1 厳格な血圧コントロールは高血圧関連合併症を予防するか東京ベイ浦安市川医療センター YURI NAKAYAMA

2 本日の論文

3 論文の背景降圧治療により心血管疾患 (CVD) リスクは低下するが目標収縮期血圧 (SBP) 値は明らかでない 2 型糖尿病患者と対象とした試験 (ACCORD) では目標 SBP< 120mmHgへの厳格降圧と標準的な<140mmHgへの降圧では主要血管イベントの発生率に差はなかった Effects of intensive blood-presshure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: 脳卒中既往例を対象とした試験 (SPS3) では <130mmHg と < 150mmHg への降圧で脳卒中再発予防には差は見られなかったが出血性脳卒中は <130mmHg 群で有意に低下した the SPS3 randomised trial. Lancet. 2013; 382:

4 GUIDELINE NOW!

5 JNC8 GUIDELINE

6 JNC8 GUIDELINE

7 JNC8 GUIDELINE

8 JNC8 GUIDELINE

9 日本の高血圧治療ガイドライン 2014

10 目的米国立心肺血液研究所 (NHLBI) は非糖尿病患者における高血圧関連合併症の予防効果を検証するもっとも重要な仮説として目標 SBP<120mmHg への厳格降圧と標準的な < 140mmHg に比較し臨床イベント発生率が低いという仮説を立てその検証を行った

11 論文の PICO Patient *SBP130mmHg 以上 * 心血管イベントのリスクが高い人 * 非 DM 患者 Intervention SBP<120mmHgへの血圧コントロール Comparison SBP<140mmHgへの血圧コントロール Outcome MI その他のACS stroke HF 心血管死の合計

12 METHODS

13 研究デザイン PROBE(prospective, randomized, open, blinded endpoints) 多施設 ( 米国プエルトリコの 102 施設 ) intention-to-treat 解析

14 論文の PICO PATIENT SBP130mmHg 以上で心血管リスクが高い 50 歳以上の患者主な除外基準 : 糖尿病脳卒中の既往 ( 詳細は次ページ )

15 INCLUSION CRITERIA 歳以上 2. SBP SBP : mmHg 0-1 剤内服下 SBP : mmHg 2 剤内服下 SBP : mmHg 3 剤内服下 SBP : mmHg 4 剤内服下 3. 心血管イベントリスク ( 下記の 1 つ以上 ) stroke 以外の CVD(cardiovascular disease) の既往がある CKD : egfr 20-59ml/min/1.73m2( 直近 6 ヶ月以内 ) Framingham 10year risk score:>15% ( 直近 12 ヶ月以内 ) 75 歳以上

16 EXCLUSION CRITERIA 特異的な降圧治療が必要なのに内服していない症例や薬剤不耐と記載がない症例 2 次性高血圧起立 1 分後の BP<110mmHg 蛋白尿がある症例 ( 過去 6 ヶ月以内 ) 規定の血圧測定ができないほどの上腕径 ( 太すぎ細すぎ ) DM( 過去 12 ヶ月以内に DM 治療の既往がある ) stroke の既往多発性嚢胞腎と診断されている免疫抑制剤治療が必要または必要そうな糸球体腎炎 egfr < 20 ml/min/1.73m2 末期腎不全

17 EXCLUSION CRITERIA CVD 発症過去 3 ヶ月以内に不安定狭心症での入院歴過去 6 ヶ月以内の有症状心不全または EF<35% 生命予後が 3 年以内と予測される症例過去 2 年以内にがんと診断され治療されている服薬アドヒアランスが守れないと判断された症例 :ex. アルコール多飲者認知症コンプライアンス不良家族の同意が得られない施設入所者認知症精神疾患などインフォームドコンセントに承諾してもらえなかった症例他の試験に入っている臓器移植後 6 ヶ月以内に意図しない 10% 以上の体重減少がある妊婦授乳婦

18 論文の PICO INTERVENTION AND COMPARISON Intervention SBP<120mmHg へ BP コントロール Comparison SBP<140mmHg へ BP コントロール ( mmHg を目標に薬物治療を調整 )

19 STUDY MEASUREMENTS 血圧採用値 : 診察室で 5 分安静後自動血圧計 (Omron Healthcare Model 907) を用いて座位にて 3 回測定した平均値受診期間 : はじめ 3 ヶ月は月 1 回以後は 3 ヶ月ごと

20 STUDY MEASUREMENTS 降圧薬種類 : 主要クラスの降圧薬すべて試験薬に含めたそれ以外の薬剤も投与可能とした心血管イベント抑制のエビデンスのある下記薬剤の使用を推奨 ( 絶対適応とはしていない ) 第一選択薬 : サイアザイド類似薬進行 CKD 患者 : ループ利尿薬冠動脈疾患患者 :βブロッカーサイアザイド類似薬は chlorthalidone Ca ブロッカーは amlodipine を第一選択薬として推奨

21 INTERVENTION MEDICAL CONTROL Intensive 群

22 INTERVENTION MEDICAL CONTROL Standard 群

23 論文の PICO OUTCOME primary outcome 下記の合計 MI その他の ACS 脳卒中心不全心血管死

24 論文の PICO OUTCOME secondary outcome -MI - その他の ACS -stroke -HF - 心血管死 - 上記の合計 - その他の原因での総死亡

25 統計 STATISTICAL ANALYSIS 最大 6 年間の追跡期間とともに 2 年の補充期間を計画した追跡脱落は年間 2% と予測した 0.05% の α エラーで primary outcome の RRR を 20% と予測して年間 2.2% のイベント発症率を推定して 88.7% の検出力 (β エラー 11.3%) で必要なサンプルサイズは両群合わせて 9250 人と計算された

26 RESULTS

27 BASELINE baseline characteristics は同等患者群年齢 75 歳以上が 30% 弱 CKD 患者も 30% 弱白人 6 割黒人 3 割ベースラインの収縮期血圧は平均 140mmHg 程度

28 実際の割り付け合計 9361 人のサンプルサイズであり十分なサイズである追跡率 intensive 群追跡率 :97.6% standard 群追跡率 :97.1%

29 RESULTS 予定追跡期間は平均 5 年だったが Intensive 群で primary composite outcome の有意な低下が示されたため早期に終了した平均追跡期間 :3.26 年 ( 中央値 ) 登録期間 :2010 年 11 月 2013 年 3 月終了時期 :2015 年 8 月 20 日

30 降圧治療と血圧の変化

31 使用薬剤数と血圧の変化 Intensive Treatment Standard Treatment 使用薬剤数 2.7 剤 1.8 剤 SBP 変化ベースライン mmhg mmhg 1 年後 mmhg mmhg 追跡終了時 mmhg mmhg DBP 変化ベースライン 78.2 mmhg 78.0 mmhg 1 年後 68.7 mmhg 76.3 mmhg

32 各種降圧薬の使用割合両群間での使用薬剤のばらつきはほぼなし

34 治療効果の大きさはどれくらいか? Intensive Treatment Standard Treatment 患者数 primary outcome ( 心血管イベント発症数 ) 発症率 5.2% 6.8% RR=5.2/6.8=76% (95% CI:0.64 to 0.89 ) p<0.001 RRR=1-RR=24% ARR= =1.6% NNT=1/ARR=1/0.016=62.5 primary outcome MI その他の ACS stroke HF 心血管死の合計

35 PRIMARY OUTCOME 累積発症率

36 総死亡累積発症率

37 SUBGROUP ANALYSIS Intensive Treatmant Better の結果が得られた群は下記もとの CKD がない 75 歳以上男性非黒人

38 その他の結果有害事象

40 有害事象 Intensive 群の方が多かった事象 - 低血圧 (2.4% vs.. 1.4% P=0.001) - 失神 (2.3% vs. 1.7% P=0.05) - 電解質異常 (3.1% vs. 2.3% P=0.02) - 急性腎障害腎不全 (4.1% vs. 2.5% P<0.001) 各群で同等の発生であった事象 - 傷害を伴う転倒 (2.2% vs. 2.3%) - 徐脈 (1.9% vs. 1.6%) Intensive 群の方が少なかった事象 - 起立性低血圧 (16.6% vs. 18.3% P=0.01)

41 結果のまとめ 1 Primary Outcome: Intensive 群は Standard 群に比較し有意にリスクが低かった (243 例 [1.65%/y]vs. 319 例 [2.19%/y]: ハザード比 0.75 ; 95% P<0.001 NNT=61) 年齢 (75 歳以上 ) CKD 既往性別人種などのサブグループ解析の結果も変わらなかった Secondary Outcome: Intensive 群の方が心不全心血管死全死亡のリスクが低かったが MI ACS stroke に有意差を認めず

42 結果のまとめ 2 腎臓の転帰 : ベースライン時 CKD 患者において egfr 50% 低下と末期腎不全発症の複合エンドポイントの発生率は両群ともに低く有意な群間差は認められなかった (0.33 vs. 0.36%/y) 非 CKD 患者では egfr 30% 減少し <60mL/min/1.73m2 への低下例は Intensive 群の方が多かった (1.21vs. 0.35%/y;3.49 ; 95% P<0.001 )

43 結果のまとめ 3 有害事象 Intensive 群は低血圧失神電解質異常急性腎障害腎不全が有意に多かった傷害を伴う転倒徐脈の発生率は同等であった起立性低血圧は Intensive 群の方が少なかった

44 論文のまとめ心血管イベントリスクの高い非 DM 患者において目標 SBP<120mmHg での Intensive Treatment 群は SBP<140mmHg の Standard Treatment 群に比較し致死的非致死的主要心血管イベントおよび全死亡の発生率が有意に低かったしかし一部の有害事象 ( 低血圧失神電解質異常急性腎障害腎不全 ) の発生率が有意に高かった

45 考察心血管イベントリスクの高い非 DM 患者において SBP<120mmHg の厳格な降圧治療が生命予後を改善することが示された高齢者や心血管イベント高リスク症例へも厳格な降圧治療が生命予後を改善することが示されたハザード比減少に寄与した項目としては厳格コントロール群にて心不全発症と心血管死のみが有意にかつ大幅に減少している厳格な降圧治療心不全発症生命予後改善心血管死

46 考察 LIMITATION 50 歳未満 DM stroke の既往の症例については適応外施設入所者や介護が必要な症例についても明らかではない厳格な降圧治療が及ぼす脳や腎臓への影響については今回の分析期間の間には適切には解釈されていない厳格な血圧測定環境 ( 医師のいない場所で自動血圧計にて 3 回の平均値 ) 日本の臨床現場で厳守するのは困難な可能性がある臨床応用するならば正しく家庭血圧を測定することの指導が必要腎機能悪化電解質異常 ( 高 Na, 低 Na, 低 K 血症 ) は有意な有害事象として発症しており注意が必要厳格な血圧コントロールを行うために頻回な受診や薬剤調整などにおいて患者医療者ともに時間的コスト的負担がかかる可能性がある

47 当院での見解 NNT60 ではあるが研究集団が 4000 程度と大規模な研究であり死亡率が低下したという結果が得られたことは注目すべきであり今後のガイドラインの推奨を待ちたいところであるただし低血圧失神電解質異常といった副作用が多くなることについては十分な注意が必要である特に失神発症の際は電解質異常や低血圧とった数値で医師が直接確認できる副作用ではなく医師の目の前で発症するわけではないため予測がつかずさらなる注意が必要である

H29_第40集_大和証券_研究業績_C本文_p indd

H29_第40集_大和証券_研究業績_C本文_p indd 慢性腎臓病 (CKD) における危険因子としての食後高血糖の検討独立行政法人国立病院機構千葉東病院臨床研究部糖尿病研究室長関直人はじめに 1. 研究の背景慢性腎臓病 (CKD) は動脈硬化腎機能低下末期腎不全心血管イベントなどの危険因子であることが報告されている (1) 一方で食後高血糖もまた動脈硬化心血管イベントの危険因子であることが報告されている (2) 食後高血糖の検出には持続血糖モニタリング

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