Microsoft Word - マグラックス錠250・330mg組成変更品IFfinal101026修正版.doc

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りさこやぶき
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1 2010 年 6 月改訂 2008 年 10 月作成日本標準商品分類番号医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2008 に準拠して作成制酸緩下剤マグラックス錠 250mg Maglax Tab. 250mg マグラックス錠 330mg Maglax Tab. 330mg 剤形製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先錠剤普通薬マグラックス錠 250mg 1 錠中日局酸化マグネシウム 250mg 含有マグラックス錠 330mg 1 錠中日局酸化マグネシウム 330mg 含有和名 : 酸化マグネシウム洋名 :Magnesium Oxide 製造販売承認年月日薬価基準収載年月日発売年月日 250mg :1999 年 2 月 23 日 :1999 年 7 月 9 日 :1999 年 7 月 21 日製造販売元 : 吉田製薬株式会社 330mg 1999 年 1 月 20 日 1999 年 7 月 9 日 1999 年 7 月 21 日問い合わせ窓口吉田製薬株式会社学術部 TEL FAX 医薬関係者向けホームページ本 IF は 2010 年 2 月作成の添付文書の記載に基づき作成した最新の添付文書情報は医薬品医療機器情報提供ホームページにてご確認ください

2 IF 利用の手引きの概要日本病院薬剤師会 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書 ( 以下添付文書と略す ) がある医療現場で医師薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある医療現場では当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきているこの際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した昭和 63 年に日本病院薬剤師会 ( 以下日病薬と略す ) 学術第 2 小委員会が医薬品インタビューフォーム ( 以下 IF と略す ) の位置付け並びに IF 記載様式を策定したその後医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において I F 記載要領の改訂が行われた更に 10 年が経過した現在医薬品情報の創り手である製薬企業使い手である医療現場の薬剤師双方にとって薬事医療環境は大きく変化したことを受けて平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会において新たな IF 記載要領が策定された 2. IF とは IF は添付文書等の情報を補完し薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の品質管理のための情報処方設計のための情報調剤のための情報医薬品の適正使用のための情報薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として日病薬が記載要領を策定し薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料と位置付けられるただし薬事法製薬企業機密等に関わるもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価判断提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない言い換えると製薬企業から提供された IF は薬剤師自らが評価判断臨床適応するとともに必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている [IF の様式 ] 1 規格は A4 版横書きとし原則として 9 ポイント以上の字体 ( 図表は除く ) で記載し一色刷りとするただし添付文書で赤枠赤字を用いた場合には電子媒体ではこれに従うものとする 2IF 記載要領に基づき作成し各項目名はゴシック体で記載する 3 表紙の記載は統一し表紙に続けて日病薬作成の IF 利用の手引きの概要の全文を記載するものとし 2 頁にまとめる [IF の作成 ] 1IF は原則として製剤の投与経路別 ( 内用剤注射剤外用剤 ) に作成される 2IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した I F 記載要領に準拠する 3 添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される 4 製薬企業の機密等に関するもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価判断提供すべき事項については記載されない 5 医薬品インタビューフォーム記載要領 2008 ( 以下 IF 記載要領 2008 と略す ) により作成された IF は電子媒体での提供を基本とし必要に応じて薬剤師が電子媒体 (PDF) から印刷して使用する企業での製本は必須ではない

3 [IF の発行 ] 1 IF 記載要領 2008 は平成 21 年 4 月以降に承認された新医薬品から適用となる 2 上記以外の医薬品については IF 記載要領 2008 による作成提供は強制されるものではない 3 使用上の注意の改訂再審査結果又は再評価結果 ( 臨床再評価 ) が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ記載すべき内容が大きく変わった場合には I F が改訂される 3. IF の利用にあたって IF 記載要領 2008 においては従来の主に MR による紙媒体での提供に替え PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている情報を利用する薬剤師は電子媒体から印刷して利用することが原則で医療機関での I T 環境によっては必要に応じて MR に印刷物での提供を依頼してもよいこととした電子媒体の IF については医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている製薬企業は医薬品インタビューフォーム作成の手引きに従って作成提供するが IF の原点を踏まえ医療現場に不足している情報や I F 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ IF の利用性を高める必要があるまた随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては IF が改訂されるまでの間は当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに IF の使用にあたっては最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認するなお適正使用や安全性の確保の点から記載されている臨床成績や主な外国での発売状況に関する項目等は承認事項に関わることがありその取扱いには十分留意すべきである 4. 利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたいしかし薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある IF は日病薬の記載要領を受けて当該医薬品の製薬企業が作成提供するものであることから記載表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならないまた製薬企業は IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり今後インターネットでの公開等も踏まえ薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要がある (2008 年 9 月 )

4 制酸緩下剤マグラックス錠 250mg マグラックス錠 330mg Maglax Tab. 250mg Maglax Tab. 330mg 目次 Ⅰ. 概要に関する項目開発の経緯製品の治療学的製剤学的特性... 1 Ⅱ. 名称に関する項目販売名... 2 (1) 和名... 2 (2) 洋名... 2 (3) 名称の由来一般名... 2 (1) 和名 ( 命名法 )... 2 (2) 洋名 ( 命名法 )... 2 (3) ステム構造式又は示性式分子式及び分子量化学名 ( 命名法 ) 慣用名別名略名記号番号 CAS 登録番号... 2 Ⅲ. 有効成分に関する項目物理化学的性質... 3 (1) 外観性状... 3 (2) 溶解性... 3 (3) 吸湿性... 3 (4) 融点 ( 分解点 ) 沸点凝固点... 3 (5) 酸塩基解離定数... 3 (6) 分配係数... 3 (7) その他の主な示性値有効成分の各種条件下における安定性有効成分の確認試験法有効成分の定量法... 3 Ⅳ. 製剤に関する項目剤形... 4 (1) 剤形の区別規格及び性状... 4 (2) 製剤の物性... 4 (3) 識別コード... 4 (4)pH 浸透圧比粘度比重無菌の旨及び安定なpH 領域等製剤の組成... 4 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量... 4 (2) 添加物... 4 (3) その他懸濁剤乳剤の分散性に対する注意製剤の各種条件化における安定性調製法及び溶解後の安定性他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 溶出性生物学的試験法... 6

5 9. 製剤中の有効成分の確認試験法製剤中の有効成分の定量法力価混入する可能性のある夾雑物治療上注意が必要な容器に関する情報その他... 7 Ⅴ. 治療に関する項目効能又は効果用法及び用量臨床成績... 8 (1) 臨床データパッケージ (2009 年 4 月以降承認品目 )... 8 (2) 臨床効果... 8 (3) 臨床薬理試験 : 忍容性試験... 8 (4) 探索的試験 : 用量反応探索試験... 8 (5) 検証的試験... 8 (6) 治療的使用... 9 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目薬理学的に関連ある化合物又は化合物群薬理作用...10 (1) 作用部位作用機序...10 (2) 薬効を裏付ける試験成績...11 (3) 作用発現時間持続時間...14 Ⅶ. 薬物動態に関する項目血中濃度の推移測定法...15 (1) 治療上有効な血中濃度...15 (2) 最高血中濃度到達時間...15 (3) 臨床試験で確認された血中濃度...15 (4) 中毒域...15 (5) 食事併用薬の影響...15 (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因薬物速度論的パラメータ...15 (1) コンパートメントモデル...15 (2) 吸収速度定数...15 (3) バイオアベイラビリティ...15 (4) 消失速度定数...15 (5) クリアランス...15 (6) 分布容積...16 (7) 血漿蛋白結合率吸収分布...16 (1) 血液脳関門通過性...16 (2) 血液胎盤関門通過性...16 (3) 乳汁への移行性...16 (4) 髄液への移行性...16 (5) その他の組織への移行性代謝...16 (1) 代謝部位及び代謝経路...16 (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種...16 (3) 初回通過効果の有無及びその割合...16

6 (4) 代謝物の活性の有無及び比率...16 (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ排泄...16 (1) 排泄部位及び経路...16 (2) 排泄率...16 (3) 排泄速度透析等による除去率...16 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目警告内容とその理由禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由慎重投与内容とその理由重要な基本的注意とその理由及び処置方法相互作用...17 (1) 併用禁忌とその理由...17 (2) 併用注意とその理由副作用...19 (1) 副作用の概要...19 (2) 重大な副作用と初期症状...19 (3) その他の副作用...19 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧...20 (5) 基礎疾患合併症重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度...20 (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法高齢者への投与妊婦産婦授乳婦等への投与小児等への投与臨床検査結果に及ぼす影響過量投与適用上の注意その他の注意その他...21 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目薬理試験...22 (1) 薬効薬理試験...22 (2) 副次的薬理試験...23 (3) 安全性薬理試験...23 (4) その他の薬理試験毒性試験...23 (1) 単回投与毒性試験...23 (2) 反復投与毒性試験...23 (3) 生殖発生毒性試験...23 (4) その他の特殊毒性...23 Ⅹ. 管理的事項に関する項目規制区分有効期間又は使用期限貯法保存条件薬剤取扱い上の注意点...24 (1) 薬局での取り扱いについて...24

7 (2) 薬剤交付時の注意 ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) 承認条件等包装容器の材質同一成分同効薬国際誕生年月日製造販売承認年月日及び承認番号薬価基準収載年月日効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容再審査期間投薬期間制限医薬品に関する情報各種コード保険給付上の注意...25 ⅩⅠ. 文献引用文献その他参考文献...26 ⅩⅡ. 参考資料主な外国での発売状況海外における臨床...26 支援情報...26 ⅩⅢ. 備考その他の関連資料...26

8 Ⅰ 概要に関する項目 1. 開発の経緯酸化マグネシウム製剤は緩下剤制酸剤として汎用されている以前は医療用医薬品として日局酸化マグネシウムの散剤しか供されていなかったが弊社ではより服用しやすい剤形として酸化マグネシウムを錠剤化したマグラックス錠を開発するに至ったマグラックス錠は口中で錠剤の剤形を維持し胃内に到達後すぐに崩壊するよう設計しており適度な崩壊時間を有することから酸化マグネシウム独特のザラザラ感や不快な味を解消できるためアドヒアランスの向上が期待できる製剤であるマグラックス錠 250mg マグラックス錠 330mg は後発医薬品として薬発第 698 号 ( 昭和 55 年 5 月 30 日 ) に基づき規格及び試験方法を設定加速試験生物学的同等性試験臨床試験を行いマグラックス錠 250mg は平成 11 年 2 月に承認を得て平成 11 年 7 月に上市マグラックス錠 330mg は平成 11 年 1 月に承認を得て平成 11 年 7 月に上市したさらに錠剤崩壊後の粒子を細かくするために組成変更を行い平成 22 年 5 月に一部変更承認を取得した 2. 製品の治療学的製剤学的特性 1. 日局酸化マグネシウム ( 細粒 ) のような口中不快感がありません 2. アドヒアランスの向上が期待できます 3. 適度な時間で崩壊します 4. 診療報酬上の後発医薬品に該当します 5. 豊富な包装規格で細かい用量調節が可能です 6. 効能効果の 1 つに尿路蓚酸カルシウム結石の発生予防があります 7. 長期大量投与により高マグネシウム血症や下痢をおこすことがあります 1

9 Ⅱ 1. 販売名 (1) 和名 (2) 洋名 (3) 名称の由来名称に関する項目マグラックス錠 250mg マグラックス錠 330mg Maglax Tab. 250mg Maglax Tab. 330mg 酸化マグネシウムの Mag 及び下剤 Laxative の lax を合わせた 2. 一般名 (1) 和名 ( 命名法 ) 酸化マグネシウム (JAN) (2) 洋名 ( 命名法 ) Magnesium Oxide(JAN) (3) ステム 3. 構造式又は示性式 MgO 4. 分子式及び分子量分子式 :MgO 分子量 : 化学名 ( 命名法 ) Magnesium Oxide(JAN) 6. 慣用名別名略号記号番号一般名 : 酸化マグネシウム慣用名 : カマカマグ 7.CAS 登録番号

10 Ⅲ 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 (1) 外観性状白色の粉末又は粒でにおいはない (2) 溶解性水エタノール (95) 又はジエチルエーテルにほとんど溶けない希塩酸に溶ける (3) 吸湿性空気中で湿気及び二酸化炭素を吸収する (4) 融点 ( 分解点 ) 沸点凝固点融点 :2,800 (5) 酸塩基解離定数 (6) 分配係数 (7) その他の主な示性値 2. 有効成分の各種条件下における安定性保存条件保存形態保存期間結果 40 75%RH 密閉容器 6 箇月日局の規格に適合 3. 有効成分の確認試験法日局酸化マグネシウムの確認試験法による 4. 有効成分の定量法日局酸化マグネシウムの定量法による 3

11 Ⅳ 製剤に関する項目 1. 剤形 (1) 剤形の区別規格及び性状 250mg 330mg: 白色の素錠販売名マグラックス錠 250mg マグラックス錠 330mg 表面外形裏面側面直径 (mm) 厚さ (mm) 重さ (mg) 識別コード YO MG 2 YO MG 1 (2) 製剤の物性崩壊度 : 日局崩壊試験に適合する ( 試験液 : 水 ) (3) 識別コード 250mg:YO MG 2 330mg:YO MG 1 (4)pH 浸透圧比粘度比重無菌の旨及び安定な ph 領域等 2. 製剤の組成 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 250mg:1 錠中日局酸化マグネシウム 250mg 含有 330mg:1 錠中日局酸化マグネシウム 330mg 含有 (2) 添加物カルメロースカルシウムクロスポビドンステアリン酸カルシウム軽質無水ケイ酸結晶セルロース (3) その他 3. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意 4

12 4. 製剤の各種条件化における安定性 1)2) 250mg 保存条件結果温度 / 保存形態保存外観崩壊時間硬度含量湿度期間 (kp) ( 表示量 %) Initial 白色素錠 11 秒 % 30 / 遮光 / 1 ヶ月変化なし 1 分 15 秒 % 75%RH 無包装 2 ヶ月変化なし 1 分 57 秒 % 3 ヶ月変化なし 2 分 31 秒 % Initial 白色素錠 10 秒 % 40 / 遮光 / 1 ヶ月変化なし 12 秒 % 75%RH 気密容器 3 ヶ月変化なし 14 秒 % 6 ヶ月変化なし 15 秒 % 25 / 120 万 lux hr / 無包装 Initial 照射後遮光対照白色素錠変化なし変化なし 11 秒 20 秒 18 秒 % 100.5% 100.3% 330mg 温度 / 湿度 30 /75%RH 40 /75%RH 25 / 保存条件結果保存形態保存期間外観崩壊時間硬度 (kp) Initial 白色素錠 12 秒 9.0 遮光 / 1ヶ月変化なし 1 分 16 秒 29.8 無包装 2ヶ月変化なし 1 分 50 秒ヶ月変化なし 2 分 26 秒 32.5 Initial 白色素錠 12 秒 6.3 遮光 / 1ヶ月変化なし 12 秒 7.1 気密容器 3ヶ月変化なし 14 秒 6.9 6ヶ月変化なし 15 秒 8.0 Initial 白色素錠 14 秒万 lux hr 照射後変化なし 21 秒 11.0 / 無包装遮光対照変化なし 22 秒 10.1 含量 ( 表示量 %) 99.9% 99.9% 100.2% 100.4% 99.9% 100.1% 100.4% 100.2% 99.9% 100.4% 100.3% < 製剤の粉砕後の安定性について > 試験方法錠剤を乳鉢で粉砕後包材 ( セロファン / ポリエチレンフィルム ) に 1 包あたりの酸化マグネシウム量が 0.2g 0.5g 及び 1g( マグラックス錠として 0.24g 0.6g 及び 1.2g) となるように分包しまた開放系として 330mg 錠の 20 錠分の粉砕品をシャーレに取り静置した Initial 及び静置後 7 日 14 日 21 日 30 日における各試験項目を評価した試験項目 : 目視による外観変化質量変化 (mg)[20 包分または 20 錠分の質量を量り 1 包または 1 錠分に換算 ] 含量変化 (mg)[1 包あたりまたはマグラックス錠 330mg に換算した 1 錠あたりの酸化マグネシウム量を算出 ] 静置条件 : 温度 :25 湿度 :60%RH 5

13 試験結果粉砕品の分包酸化マグネシウム量 0.2g 相当の分包経過日数外観変化質量変化 (mg) ( 変化率 %) 含量 (mg) Initial 白色の粉末日変化なし +3.5 (+1.5%) 日変化なし +4.1 (+1.7%) 日変化なし +6.0 (+2.5%) 日変化なし +8.2 (+3.4%) 酸化マグネシウム量 0.5g 相当の分包経過日数外観変化質量変化 (mg) ( 変化率 %) 含量 (mg) Initial 白色の粉末日変化なし +7.5 (+1.3%) 日変化なし +9.9 (+1.7%) 日変化なし (+2.3%) 日変化なし (+3.2%) 酸化マグネシウム量 1g 相当の分包経過日数外観変化質量変化 (mg) ( 変化率 %) 含量 (mg) Initial 白色の粉末日変化なし (+1.2%) 日変化なし (+1.6%) 日変化なし (+2.1%) 日変化なし (+2.7%) 1004 開放系マグラックス錠 330mgの1 錠分に換算経過日数外観変化質量変化 (mg) ( 変化率 %) 含量 (mg) Initial 白色の粉末日変化なし (+11.3%) 日変化なし (+11.7%) 日変化なし (+11.9%) 日変化なし (+12.1%) 調製法及び溶解後の安定性 6. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 7. 溶出性 8. 生物学的試験法混合すると湿潤するため組み合わせ散剤とする薬剤 : ミグレニングルクロノラクトンアスコルビン酸ピラジナミドレボドパしばらくして橙赤 ~ 褐赤色になる薬剤 ( キノイド化合物の生成 ): 大黄末センナ葉末フェノバリン日局酸化マグネシウム ( 細粒状 ) と比較して同等 6

14 9. 製剤中の有効成分の確認試験法本品 0.3g に希塩酸 10mL を加え加温してよく振り混ぜる冷後水 10mL を加えろ過した溶液はマグネシウム塩の定性反応を呈する 10. 製剤中の有効成分の定量法日本薬局方酸化マグネシウムの定量法を参考にしたキレート滴定による 11. 力価 12. 混入する可能性のある夾雑物 13. 治療上注意が必要な容器に関する情報 250mg:1 錠中日局酸化マグネシウム 250mg を含む 330mg:1 錠中日局酸化マグネシウム 330mg を含む原料に起因するアルカリ及び可溶性塩炭酸塩重金属鉄ヒ素酸不溶物フッ化物酸化カルシウム 14. その他 7

15 Ⅴ 治療に関する項目 1. 効能又は効果下記疾患における制酸作用と症状の改善胃十二指腸潰瘍胃炎 ( 急慢性胃炎薬剤性胃炎を含む ) 上部消化管機能異常 ( 神経性食思不振いわゆる胃下垂症胃酸過多症を含む ) 便秘症尿路蓚酸カルシウム結石の発生予防 2. 用法及び用量制酸剤として使用する場合酸化マグネシウムとして通常成人 1 日 0.5~1.0g を数回に分割経口投与する緩下剤として使用する場合酸化マグネシウムとして通常成人 1 日 2g を食前又は食後の 3 回に分割経口投与するか又は就寝前に 1 回投与する尿路蓚酸カルシウム結石の発生予防に使用する場合酸化マグネシウムとして通常成人 1 日 0.2~0.6g を多量の水とともに経口投与するなおいずれの場合も年齢症状により適宜増減する 3. 臨床成績 (1) 臨床データパッケージ (2009 年 4 月以降承認品目 ) 該当資料しない (2) 臨床効果 250mg: 常習性便秘に対する臨床試験において改善以上の改善率は 87.0%(40/46 例 ) であるまた日局酸化マグネシウム散剤 ( 分包剤 ) は 86.7%(39/45 例 ) であった 3) ( 承認時集計 ) 330mg: 常習性便秘に対する臨床試験において改善以上の改善率は 93.9%(46/49 例 ) であるまた日局酸化マグネシウム散剤 ( 分包剤 ) は 85.7%(42/49 例 ) であった 4) ( 承認時集計 ) (3) 臨床薬理試験 : 忍容性試験 (4) 探索的試験 : 用量反応探索試験 (5) 検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験 2) 比較試験 3) 安全性試験 4) 患者病態別試験 8

16 (6) 治療的使用 1) 使用成績調査特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験 ( 市販後臨床試験 ) 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 9

17 Ⅵ 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群制酸剤アミノ酢酸合成ケイ酸アルミニウム天然ケイ酸アルミニウムケイ酸アルミン酸マグネシウムビスマス合成ヒドロタルシト乾燥水酸化アルミニウムゲルメタケイ酸アルミン酸マグネシウムケイ酸マグネシウム水酸化マグネシウム炭酸水素ナトリウム炭酸マグネシウム水酸化アルミニウムゲル水酸化マグネシウムなどの制酸剤下剤カルメロースナトリウムジオクチルソジウムスルホサクシネートカサンスラノール人工カルルス塩水酸化マグネシウムセチロセンナエキスセンナセンナ実センノシド炭酸マグネシウムピコスルファートナトリウムビサコジルヒマシ油加香ヒマシ油ラクツロース硫酸マグネシウム乾燥硫酸ナトリウム 2. 薬理作用 (1) 作用部位作用機序胃内で制酸作用を呈し腸内で炭酸マグネシウムとなり腸内で水分の再吸収に抑制的に働き腸管内容物が膨脹し腸管に機械的な刺激を与え排便を容易にし緩下剤としての作用を発揮する尿路蓚酸カルシウム結石の発生予防に対しては小腸から Mg 2+ が微量吸収され腎臓より尿中へ排泄されるこの Mg 2+ が蓚酸カルシウム結石と可溶性のコンプレックス ( 複合体 ) を形成してその排泄を促進するものと考えられる 5)6)7) 10

(2) 薬効を裏付ける試験成績 8)9) 1.< 制酸作用 > 目的 : マグラックス錠 250mg 330mg と日局酸化マグネシウムのそれぞれの制酸効果を比較し効果に差がないことを確認する 1) 日本薬局方一般試験法制酸力試験試験方法 :0.1mol/L 塩酸 100mL に粉砕したマグラックス錠 0.12g 又は対照薬 ( 日局酸化マグネシウム )0.

18 (2) 薬効を裏付ける試験成績 8)9) 1.< 制酸作用 > 目的 : マグラックス錠 250mg 330mg と日局酸化マグネシウムのそれぞれの制酸効果を比較し効果に差がないことを確認する 1) 日本薬局方一般試験法制酸力試験試験方法 :0.1mol/L 塩酸 100mL に粉砕したマグラックス錠 0.12g 又は対照薬 ( 日局酸化マグネシウム )0.10g を加えろ過するそのろ液中の過量の塩酸を 0.1mol/L 水酸化ナトリウム液で滴定したその結果より酸化マグネシウム 0.5g に相当する 0.1mol/L 塩酸の量を求めた解析方法 : 一元配置分散分析試験結果 : 日本薬局方一般試験法制酸力試験において実施した試験製剤であるマグラックス錠 250mg および 330mg と標準製剤である日局酸化マグネシウムの制酸作用はそれぞれ 250mg の試験では ±0.61mL ±1.27mL( 平均値 ±S.D) 330mg の試験では ±0.93mL ±2.01mL( 平均値 ±S.D) であり試験製剤および標準製剤との間に有意差は認められず薬力学的同等性が確認された ( 下図を参照 ) 250mg マグラックス錠 250mg (n=9) 日局酸化マグネシウム (n=9) ± ±1.27 N.S mol/L 塩酸消費量 (ml) mean±s.d. 330mg マグラックス錠 330mg (n=9) 日局酸化マグネシウム (n=9) ±0.93 ±2.01 N.S mol/L 塩酸消費量 (ml) mean±s.d. 11

19 2)Fuchs の方法を参考にした制酸力試験試験方法 :0.1mol/L 塩酸 50mL と水 100mL にマグラックス錠を 1 錠又はそれに対応する日局酸化マグネシウムを加え 10 分後より 1mol/L 塩酸 0.4mL を 2 分毎に添加し ph を測定した解析方法 : 一元配置分散分析試験結果 :Fuchs の方法を参考にした制酸力試験において実施した試験製剤であるマグラックス 250mg および 330mg と標準製剤である日局酸化マグネシウムの制酸作用は試験製剤および標準製剤との間に有意差は認められず薬力学的同等性が確認された ( 下図を参照 ) 250mg ph n= マグラックス錠 250mg 日局酸化マグネシウム時間 ( 分 ) 330mg ph n= マグラックス錠 330mg 日局酸化マグネシウム時間 ( 分 ) 12

20 2.< 常習性便秘に対する臨床成績 3)4) > 日局酸化マグネシウム細粒とのクロスオーバー比較試験試験製剤 : マグラックス 250mg 対照薬 : 日局酸化マグネシウム 0.50g 分包剤対象 : 常習性便秘患者 48 例試験方法 :3 日間のウォッシュアウト後 1 週間 ( 第 Ⅰ 期 ) 錠剤 2 錠 ( 又は分包剤 1 包 ) 増減を 1 日 3 回食後に服薬投与終了後 3~4 日間休薬しさらに 1 週間 ( 第 Ⅱ 期 ) 分包剤 1 包 ( 又は錠剤 2 錠 ) 増減を 1 日 3 回食後に服薬患者の症状に応じて試験薬剤は 1 日 500mg~2g まで適宜増減可 ( ただし初日を除く ) 試験結果 : マグラックス錠 250mg を服用した期間の便秘症状の改善率は著明改善 60.9% 改善 26.1% で改善以上の有効性を示した割合は 87.0% であった一方酸化マグネシウム分包剤を服用した期間の便秘症状の改善率は著明改善 53.3% 改善 33.4% で改善以上の有効性を示した割合は 86.7% でありマグラックス錠 250mg と酸化マグネシウム分包剤との間に有意差を認めず薬力学的同等性が確認された 13

21 試験製剤 : マグラックス 330mg 対照薬 : 日局酸化マグネシウム 0.33g 分包剤対象 : 常習性便秘患者 49 例試験方法 :3 日間のウォッシュアウト後 1 週間 ( 第 Ⅰ 期 ) 錠剤 3 錠 ( 又は分包剤 3 包 ) 増減を 1 日 1 回就寝前に服薬投与終了後 3 日間休薬しさらに 1 週間 ( 第 Ⅱ 期 ) 分包剤 3 包 ( 又は錠剤 3 錠 ) 増減を 1 日 1 回就寝前に服薬患者の症状に応じて試験薬剤は 1 日 330mg~1.98g まで適宜増減可 ( ただし初日を除く ) 試験結果 : マグラックス錠 330mg を服用した期間の便秘症状の改善率は著明改善 40.8% 改善 53.1% で改善以上の有効性を示した割合は 93.9% であった一方酸化マグネシウム分包剤を服用した期間の便秘症状の改善率は著明改善 42.9% 改善 42.8% で改善以上の有効性を示した割合は 85.7% でありマグラックス錠 330mg と酸化マグネシウム分包剤との間に有意差を認めず薬力学的同等性が確認された (3) 作用発現時間持続時間 14

22 Ⅶ 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移測定法 (1) 治療上有効な血中濃度 (2) 最高血中濃度到達時間 (3) 臨床試験で確認された血中濃度 (4) 中毒域血清マグネシウム濃度と症状 10) 血清マグネシウムの正常域は 1.9~2.3mg/dL(1.6~1.9mEq/L) 程度である高マグネシウム血症の症状は 4.9mg/dL 以上であらわれてくる 4.9mg/dL 以上 (4mEq/L 以上 ) 6.1~12.2mg/dL (5~10mEq/L) 9.7mg/dL 以上 (8mEq/L 以上 ) 18.2mg/dL 以上 (15mEq/L 以上 ) 全身倦怠感無気力筋力低下腱反射の減弱起立性低血圧徐脈など ECG 異常 (PR QT の延長 ) など腱反射消失随意筋麻痺嚥下障害房室ブロック低血圧など昏睡呼吸筋麻痺血圧低下心停止など (5) 食事併用薬の影響 (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因 2. 薬物速度論的パラメータ (1) コンパートメントモデル (2) 吸収速度定数 (3) バイオアベイラビリティ (4) 消失速度定数 (5) クリアランス 15

23 (6) 分布容積 (7) 血漿蛋白結合率生体内の Mg は血漿中で約 70% が Mg イオン残りの約 30% が血漿蛋白と結合 11) 3. 吸収胃腸管からはほとんど吸収されないごくわずか吸収され腎より排泄される 4. 分布 (1) 血液脳関門通過性 (2) 血液胎盤関門通過性 (3) 乳汁への移行性 (4) 髄液への移行性 (5) その他の組織への移行性 5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路 (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種 (3) 初回通過効果の有無及びその割合 (4) 代謝物の活性の有無及び比率 (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ 6. 排泄 (1) 排泄部位及び経路大部分が糞便に排泄されるがごくわずか吸収されて腎より尿中に排泄される (2) 排泄率 (3) 排泄速度 7. 透析等による除去率 16

24 Ⅷ 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 5. 慎重投与内容とその理由 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法次の患者には慎重に投与すること 1. 腎障害のある患者 ( 高マグネシウム血症を起こすおそれがある )(8. 副作用 (1) 副作用の概要 1) 重大な副作用と初期症状の項参照 ) 2. 心機能障害のある患者 ( 徐脈を起こし症状が悪化するおそれがある ) 3. 下痢のある患者 ( 下痢を悪化させるおそれがある ) 4. 高マグネシウム血症の患者 ( 高マグネシウム血症の症状を増悪させるおそれがある ) 本剤の投与により高マグネシウム血症があらわれることがあるので長期投与する場合には定期的に血清マグネシウム濃度を測定するなど特に注意すること (8. 副作用 (1) 副作用の概要 1) 重大な副作用と初期症状の項参照 ) 7. 相互作用 (1) 併用禁忌とその理由 (2) 併用注意とその理由薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子テトラサイクリン系抗生物質 ( テトラサイクリンミノサイクリン等 ) ニューキノロン系抗菌剤 ( シプロフロキサシントスフロキサシン等 ) これらの薬剤の吸収が低下し効果が減弱するおそれがあるので同時に服用させないなど注意することマグネシウムと難溶性のキレートを形成し薬剤の吸収が阻害される 17

25 ビスホスホン酸塩系骨代謝改善剤 ( エチドロン酸二ナトリウムリセドロン酸ナトリウム等 ) セフジニルミコフェノール酸モフェチルデラビルジンザルシタビンペニシラミンアジスロマイシンセレコキシブロスバスタチンラベプラゾールガバペンチンジギタリス製剤 ( ジゴキシンジギトキシン等 ) 鉄剤フェキソフェナジンポリカルボフィルカルシウム高カリウム血症改善イオン交換樹脂製剤 ( ポリスチレンスルホン酸カルシウムポリスチレンスルホン酸ナトリウム ) 活性型ビタミンD 3 製剤 ( アルファカルシドールカルシトリオール ) これらの薬剤の血中濃度が低下するおそれがあるこれらの薬剤の吸収排泄に影響を与えることがあるので服用間隔をあけるなど注意することポリカルボフィルカルシウムの作用が減弱するおそれがあるこれらの薬剤の効果が減弱するおそれがあるまた併用によりアルカローシスがあらわれたとの報告がある高マグネシウム血症を起こすおそれがある機序不明マグネシウムの吸着作用または消化管内体液の ph 上昇によると考えられるポリカルボフィルカルシウムは酸性条件下でカルシウムが脱離して薬効を発揮するが本剤の胃内 ph 上昇作用によりカルシウムの脱離が抑制されるマグネシウムがこれらの薬剤の陽イオンと交換するためと考えられるマグネシウム消化管吸収及び腎尿細管からの再吸収が促進するためと考えられる 18

26 薬剤名等床症状措置方法機序危険因子大量の牛乳カルシウム製剤ミソプロストール milk-alkali syndrome ( 高カルシウム血症高窒素血症アルカローシス等 ) があらわれるおそれがあるので観察を十分に行いこのような症状が現れた場合には投与を中止すること下痢が発現しやすくなる機序 : 代謝性アルカローシスが持続することにより尿細管でのカルシウム再吸収が増大する危険因子 : 高カルシウム血症代謝性アルカローシス腎機能障害のある患者ミソプロストールは小腸の蠕動運動を亢進させ小腸からの水 Na の吸収を阻害し下痢を生じさせる本剤には緩下作用があるので両者の併用で下痢が発現しやすくなる 8. 副作用 (1) 副作用の概要マグラックス錠 250mg 330mg の承認時の常習性便秘を対象とした 95 例の臨床試験において腹痛 1 例 (1.1%) 軽度の下痢 1 例 (1.1%) が認められ 9 例 (9.5%) に血漿中マグネシウム濃度の軽微な上昇が認められた 3)4) (2) 重大な副作用と初期症状高マグネシウム血症 ( 頻度不明 ): 本剤の投与により高マグネシウム血症があらわれ呼吸抑制意識障害不整脈心停止に至ることがある悪心嘔吐口渇血圧低下徐脈皮膚潮紅筋力低下傾眠等の症状の発現に注意するとともに血清マグネシウム濃度の測定を行うなど十分な観察を行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと ( 処置法は 13. 過量投与の項参照 ) (3) その他の副作用種類 \ 頻度頻度不明消化器電解質注 ) 下痢等血清マグネシウム値の上昇注 ) 観察を十分に行い異常が認められた場合には減量または休薬等の適切な処置を行うこと 19

27 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 (5) 基礎疾患合併症重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度副作用発現頻度 : 臨床検査値異常 : マグラックス錠の臨床検査値異常は 14.7%(14/95 例 ) であった 3)4) 臨床検査値異常 ( マグラックス錠との関連性が否定されなかった異常 ) は血漿中マグネシウムの軽微な上昇が 9.5%(9/95 例 ) 総ビリルビン上昇 1.1%(1/95 例 ) Ht 上昇 1.1%(1/95 例 ) 尿蛋白異常 1.1%(1/95 例 ) 尿糖異常 1.1%(1/95 例 ) Hb 低下 1.1%(1/95 例 ) であったがいずれも正常値からのわずかな逸脱で臨床的に問題となる程度ではなかった (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法 9. 高齢者への投与 10. 妊婦産婦授乳婦等への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので減量するなど注意すること 11. 小児等への投与 12. 臨床検査結果に及ぼす影響 8. 副作用 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧の項参照 13. 過量投与徴候症状 : 血清マグネシウム濃度が高値になるにつれ深部腱反射の消失呼吸抑制意識障害房室ブロックや伝導障害等の不整脈心停止等があらわれることがある ( 8. 副作用 (1) 副作用の概要及び (2) 重大な副作用と初期症状の項参照 ) 処置 : 大量服用後の間もない場合には催吐並びに胃洗浄を行う中毒症状があらわれた場合には心電図並びに血清マグネシウム濃度の測定等により患者の状態を十分に観察し症状に応じて適切な処置を行うこと ( 治療にはグルコン酸カルシウム静注が有効であるとの報告がある ) なおマグネシウムを除去するために血液透析が有効である 14. 適用上の注意適用上の注意内服剤としてのみに使用する薬剤交付時 PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること (PTP シートの誤飲により硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ) 20

28 用法用量の遵守異常症状が現れた場合には直ちに服薬を中止し医師薬剤師に相談する大量の牛乳カルシウム製剤と同時服用は避ける 15. その他の注意長期大量投与により胃腸管内に結石を形成し腸閉塞を起こしたとの報告がある 16. その他 21

29 Ⅸ 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 (1) 薬効薬理試験 ( Ⅵ. 薬効薬理に関する項目参照 ) マグラックス錠 250mg 緩下作用 12) 1. ラットを用いたパイロット試験マグラックス錠 250mg を乳鉢にて粉砕後 10 匹のラットにおのおの酸化マグネシウムとして 320mg を注射用水 2mL に懸濁し経口ゾンデ針を用いて強制経口投与した対照群として注射用水 2mL を 3 匹のラットに同様に強制経口投与した経口投与直後より 2 時間ごとに緩下作用を観察した結果試験群動物番号観察時間 ( 投与後 ) 0~2 時間 2~4 時間 4~6 時間 6~8 時間注射用水マグラックス錠 ( 酸化マグネシウムとして 320mg/2mL/body) : 軟便 : 下痢便 +: 水様便 : 緩下作用発現なしラットを用いた用量反応試験粉砕したマグラックス錠を各群 10 匹のラットにそれぞれ酸化マグネシウムとして及び 400mg を注射用水 2mL に懸濁し強制経口投与した対照群として 6 匹のラットに注射用水 2mL を同様に投与した各群ごとの緩下作用の出現率を算出し投与 6 時間後及び 8 時間後の 50% 緩下作用有効量 (ED 50 値 ) ならびに 95% 信頼区間 (C.I.) を Probit 法により求めた 22

30 結果試験群投与前観察時間 ( 投与後 ) 0~2 時間 2~4 時間 4~6 時間 6~8 時間注射用水 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 100mg/2mL/body 150mg/2mL/body 200mg/2mL/body 300mg/2mL/body 400mg/2mL/body ED 50 (mg/body) 95%C.I. 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1/10 0/10 2/10 3/10 4/10 6/10 3/10 5/10 7/10 9/10 10/ ~ /10 6/10 9/10 9/10 10/ ~152.0 (2) 副次的薬理試験 (3) 安全性薬理試験 (4) その他の薬理試験 2. 毒性試験 (1) 単回投与毒性試験 (2) 反復投与毒性試験 (3) 生殖発生毒性試験 (4) その他の特殊毒性 23

31 Ⅹ 管理的事項に関する項目 1. 規制区分製剤 : マグラックス錠 250mg 330mg 普通薬有効成分 : 日本薬局方酸化マグネシウム普通薬 2. 有効期間又は使用期限使用期限 :3 年外箱等に記載 ( 安定性試験結果に基づく ) 3. 貯法保存条件室温保存 4. 薬剤取扱い上の注意点 (1) 薬局での取り扱いについて 1) 本剤は湿気に影響されるので開封後はできるだけ速やかにご使用くださいまた開封後は湿気を避けて保管して下さい 2) 金属と擦れることにより黒色になることがあります (2) 薬剤交付時の注意 ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) Ⅷ 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 14. 適用上の注意参照 5. 承認条件等 6. 包装マグラックス錠 250mg マグラックス錠 330mg バラ 1000 錠 500 錠 PTP 包装 100 錠 (10 錠 10) 210 錠 (21 錠 10) 1000 錠 (10 錠 100) 2100 錠 (21 錠 100) 7. 容器の材質包装形態バラ PTP 包装 PVC アルミニウム材質ポリエチレン紙 ( 外箱 ) 8. 同一成分同効薬同一成分薬 : 重カマヨシダマグラックス細粒 83% など同効薬 : ピコスルファートナトリウムセンノシドなど 9. 国際誕生年月日 10. 製造販売承認年月日及び承認番号販売名製造販売承認年月日承認番号マグラックス錠 250mg 1999 年 2 月 23 日 21100AMZ マグラックス錠 330mg 1999 年 1 月 20 日 21100AMZ 薬価基準収載年月日マグラックス錠 250mg 330mg:1999 年 7 月 9 日 24

32 12. 効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 13. 再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容再評価結果 :1982 年 1 月 ( 酸化マグネシウムとして ) 14. 再審査期間 15. 投薬期間制限医薬品に関する情報本剤は投薬 ( あるいは投与 ) 期間に関する制限は定められていない 16. 各種コード販売名マグラックス錠 250mg マグラックス錠 330mg HOT(9 桁 ) 番号厚生労働省薬価基準収載医薬品コードレセプト電算コード F F 保険給付上の注意 25

33 ⅩⅠ 文献 1. 引用文献 1) 吉田製薬社内資料 : マグラックス錠 250mg 330mg の安定性試験 (2010) 2) 吉田製薬社内資料 : マグラックス錠の粉砕後の安定性試験 (2010) 3) 加賀谷寿孝他 : 診療と新薬 35(9) 829(1998) 4) 崎村恭也他 : 薬理と治療 26(6) 1027(1998) 5) 日本薬剤師研修センター編 :JPDI (2006) 6) 藤沢保仁 : 西日泌尿 37(2) 240(1975) 7) 山口寿 : 最新医学 8 397(1953) 8) 吉田製薬社内資料 : マグラックス錠 250mg 330mg の制酸効果 (1999) 9) 日本公定書協会 : 第 15 改正日本薬局方解説書 C-1538 広川書店 (2006) 10) 中村孝司 : 日本医事新報 (3540) 177(1992) 11) 糸川嘉則他 : マグネシウム ( 光生館 )33(1995) 12) 滝沢真紀他 : 薬理と治療 28(8) 689(2000) 2. その他参考文献 ⅩⅡ 参考資料 1. 主な外国での発売状況 2. 海外における臨床支援情報 ⅩⅢ 備考その他の関連資料 26

Z_O_IF_1409_06.indb

Z_O_IF_1409_06.indb 2014 年 9 月改訂 ( 改訂第 6 版 ) 日本標準商品分類番号 872649 医薬品インタビューフォーム IF 2013 外用ビタミン A 剤ビタミン A 製剤剤形製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口 1g A 5mg A 5,000 A A Vitamin