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みいかかたいわ
5 years ago
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1 検診を指導した先生検査の方法とシステム大和田検査は東京都内の新生児を対象に 974 昭和 49年 9 月から開始されたその後検査料が公費化され 977 年より国東京都による公費検査として下図のシステムで実施されている検査の対象疾患は 974 年度はガスリー法によるフェニルケトン尿症とホモシスチン尿症であったが 976 年度からメープルシロップ尿症ガラクトース血症ペイゲン法ボイトラー法を追加そして 977 年度からヒスチジン血症を含めた 5 疾患のスクリーニングが行われてきたまた 980 年月からはクレチン症先天性甲状腺機能低下症そして 989 平成元年月からは副腎過形成症のスクリーニングが公費化され実施されている 99 年度よりヒスチジン血症がスクリーニングから除外されて対象疾患は 6 疾患となったが 0 年 4 月からタンデムマス法によるシトルリン血症Ⅰ型アルギニノコハク酸尿症プロピオン酸血症メチルマロン酸血症イソ吉草酸血症グルタル酸血症Ⅰ型複合カルボキシラーゼ欠損症 - メチルクロトニルグリシン尿症 - ヒドロキシ - - メチルグルタル酸血症中鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症極長鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ欠損症三頭酵素 / 長鎖 - ヒドロキシアシル CoA 脱水素酵素欠損症の疾患が追加され計 9 疾患のスクリーニングが実施されている検査で異常が発見された新生児は駿河台日本大学病院小児科などで確定診断され治療と指導が行われている操東京都予防医学協会代謝病研究部長落合和彦東京産婦人科医会会長鹿島田健一東京医科歯科大学大学院講師北川照日本大学名誉教授杉原茂孝東京女子医科大学東医療センター教授中井章人東京産婦人科医会常務理事中林正雄東京産婦人科医会副会長村田光範東京女子医科大学名誉教授協力東京都東京産婦人科医会都内精密検査治療機関 50 音順 06年版

4 表初回採血検体の検査方法 04 年度対象疾患検査項目初回検査確認検査アミノ酸代謝異常症アミノ酸タンデムマス法 HPLC法有機酸代謝異常症アシルカルニチンタンデムマス法タンデムマス法 GC/MS 法脂肪酸代謝異常症アシルカルニチンタンデムマス法タンデムマス法 Gal-R 法酵素法 Gal-R 法酵素法ボイトラー法酵素法ボイトラー法酵素法ガラクトース Gal 糖質代謝異常症ガラクトース血症ガラクトース -- リン酸 Gal--P ガラクトース -- リン酸ウリジルトランスフェラーゼ活性 UDP- ガラクトース -4- エピメラーゼ活性エピメラーゼ法酵素法注タンデム質量分析法高速液体クロマトグラフ法ガスクロマトグラフ質量分析法トグラフ質量分析法 GC/MS法を用いて同一検体に回検査数は0,79件で 0年度に比べて,54件増よる確認検査を行っているガラクトース血症の検査加した初回検査の結果異常値を示して再採血を依においては初回検査としてガラクトースとガラク頼した数はアミノ酸代謝異常検査件 0.0 有機トース--リン酸をGal-R法で測定しさらにガラクトー酸代謝異常検査85件 0.08 脂肪酸代謝異常検査ス--リン酸ウリジルトランスフェラーゼ活性の有無を 4件 0.0 糖質代謝異常ガラクトース血症検ボイトラー法で確認している初回検査で陽性を示し査4件 0.04 であった再採血検査の結果 40例た検体の確認検査においては Gal-R法とボイトラー法が精密検査対象となったこれら40例はいずれも精密による検査のほかにUDP-ガラクトース-4-エピメラー検査を受診しておりスクリーニングの対象疾患としゼ活性の有無をエピメラーゼ法で確認している先天て診断された症例はフェニルケトン尿症 PKU例, 性代謝異常症全般の再採血検査においてはいずれも高フェニルアラニン血症 HPA例メチルマロン酸確認検査と同様な検査を行っている血症 MMA例プロピオン酸血症 PA例メチ東京都における先天性代謝異常検査の基準値カットオフ値を表に示したルクロトニルグリシン尿症 MCC例極長鎖アシルCoA脱水素酵素 VLCAD欠損症例 UDP-ガラクトース-4-エピメラーゼ欠損症ガラクトース血症Ⅲ 04 年度のスクリーニング成績スクリーニング成績型例の計9例であったさらにタンデムマス次対象疾患の中からシトリン欠損症例とカルニチント 04年度の採血医療機関としての登録病産院数はランスポーター異常症 CTD例の計例が発見され 9で 04年度はこのうちの0院 76.8 からスクた他の9例のうち例が門脈大循環シャントと診リーニング検体が送付されてきた断され残りの8例はいずれも正常と診断されたそ検体受付時の確認において検査に不適当と判断さの結果本スクリーニングの対象疾患に対する陽性適れた検体数は8件でその内訳は所定の日数より早く中度は.5 9/40であった何らかの疾患が確認さ採血された検体早すぎ4件採血量不足7件ろ紙れた例のスクリーニング時の検査結果は表4に示す汚染件その他採血から受付までの日数超過など5 とおりである件であったこれら8件についてはすべて再採血が行年度までの年度別スクリーニング成績を表5に示したわれた 04年度のスクリーニング成績を表に示した初 4 本会が974年にスクリーニングを開始してから04 これまでに発見されたスクリーニング対象疾患数は 06年版

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6 表 5 先天性代謝異常症の年度別スクリーニング成績年度年度初回検査数再採血精密検査対象疾患依頼数依頼数発見数確認された疾患の内訳 45,86, ,8, , , PKU 9 HPA 6 HIS HCU GAL- Ⅱ GAL- Ⅲ 7 H-MET 46, PKU 4 HPA 5 GAL- Ⅲ 6 H-MET 470, PKU HPA 6 MSUD T-MET GAL- Ⅱ GAL- Ⅲ 9 95, 97,95 98,964 99,99 00,409 98, ,4 PKU HCU GAL- Ⅱ GAL- Ⅲ PA MCAD 欠損症 TFP/LCHAD 欠損症シトリン欠損症 CPT- Ⅱ欠損症 H-MET 0 00,75 4 HPA MSUD GAL- Ⅱ GAL- Ⅲ PA MCC GA- Ⅰ CPT- Ⅱ欠損症 CTD 04 0, 計,76,54 7, PKU 5 HIS 54 PKU HPA HCU HIS 7 H-MET T-MET 5 T-CIT T-GAL GAL- Ⅱ GAL- Ⅲ 8 ARG PKU 5 MSUD HPA 4 BH4 GAL- Ⅱ 5 GAL- Ⅲ 0 HIS 59 CIT H-MET T-GAL T-CIT PKU GAL- Ⅱ GAL- Ⅲ GAL- Ⅰ GAL- Ⅱ HPA MSUD PKU HPA PKU HPA GAL- Ⅲ PKU 4 MSUD PKU HPA MMA PA MCC VLCAD 欠損症 GAL- Ⅲ シトリン欠損症 CTD PKU 6 HPA BH4 HCU MSUD 8 GAL- Ⅰ GAL- Ⅱ GAL- Ⅲ 46 PA 8 MMA MCC GA- Ⅰ MCAD 欠損症 VLCAD 欠損症 TFP/LCHAD 欠損症 HIS 07 シトリン欠損症 CPT- Ⅱ欠損症 CTD CIT ARG H-MET 7 T-MET 6 T-GAL T-CIT 内の数は発見数には含まない注PKU フェニルケトン尿症 HPA 高フェニルアラニン血症 BH4 ビオプテリン欠乏症 HCU ホモシスチン尿症 MSUD メープルシロップ尿症 GAL-Ⅰ ガラクトース--リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損症 GAL-Ⅱ ガラクトキナーゼ欠損症 GAL-Ⅲ UDPガラクトース-4-エピメラーゼ欠損症 PA プロピオン酸血症 MMA=メチルマロン酸血症 MCC メチルクロトニルグリシン尿症 GA-Ⅰ グルタル酸血症Ⅰ型 MCAD 中鎖アシルCoA脱水素酵素 VLCAD=極長鎖アシルCoA脱水素酵素 TFP/LCHAD 三頭酵素/長鎖 -ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素 HIS ヒスチジン血症 CPT-Ⅱ カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ CTD カルニチントランスポーター異常症 CIT シトルリン血症 ARG アルギニン血症 MET=メチオニン血症 H- 高 T- 一過性タンデムマス法次対象疾患 < 対象疾患の推移 > 年度 976 年度年度 99 0 年度 0 年度疾患 4 疾患 5 疾患 4 疾患 7 疾患フェニルケトン尿症ホモシスチン尿症フェニルケトン尿症ホモシスチン尿症メープルシロップ尿症ガラクトース血症フェニルケトン尿症ホモシスチン尿症メープルシロップ尿症ガラクトース血症ヒスチジン血症フェニルケトン尿症ホモシスチン尿症メープルシロップ尿症ガラクトース血症表のタンデムマス法次スクリーニング対象疾患 6 疾患とガラクトース血症疾患 ,5 9. であった法で異常を示した検体についてHPLC法で確認検査を行い有機酸代謝異常の検査においてはタ精度管理について本会では正しいスクリーニングを行うために次のような精度管理を行っている内部精度管理同一の検査法による再測定の実施先天性代謝異常検査全般において異常を示した検体は同一の検査法で再測定を行っている異なる検査法による確認検査の実施アミノ酸代謝異常症の検査ではタンデムマス 6 ンデムマス法で異常を示した一部の検体について GC/MS法で確認検査を行っている基準値平均法による管理先天性代謝異常検査全般において検査日項目別に異常値を除いた測定値の平均を算出する基準値平均法を用いて精度管理を行っている 4 患者検体による管理駿河台日本大学医学部小児科と本会代謝外来から供与された患者の血清とろ紙血液同時に採取 06年版

7 表 6 先天性代謝異常症の発見率された検体を用いてアミノ酸自動分析計で測年度定した血清アミノ酸値とタンデムマス法およびを比較してタンデムマス法とHPLC法の正確度の管理を行っているアミノ酸代謝異常症とガラクトース血症の検査では国立成育医療研究センター研究所マススクリーニング研究室製のろ紙血液管理検体を用い有機酸代謝異常症と脂肪酸代謝異常症などの検査では米国疾病予防対策センター CDC製のろ紙血液管理検体を用いて X R管理図法などで精糖質代謝有機酸代謝脂肪酸代異常症異常症謝異常症 5 管理検体による管理アミノ酸代謝異常症 HPLC法を用いて測定したろ紙血液中アミノ酸値疾患初回検査数発見数フェニルケトン尿症高フェニルアラニン血症ビオプテリン欠乏症 6,75,55,75,55 /,50,845 ホモシスチン尿症メープルシロップ尿症,75,55 /,50,845,76,9 8 /467,04 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型,76,9 /,76,9,76,9,7,98 46 プロピオン酸血症メチルマロン酸血症メチルクロトニルグリシン尿症グルタル酸血症Ⅰ型 0,48 8 /7,80 0,48 /0,48 0,48 /00,806 0,48 /0,48 MCAD 欠損症 VLCAD 欠損症 TFP/LCHAD 欠損症 0,48 /5,09 0,48 /0,48 0,48 /0,48 ガラクトース血症合度管理を行っている発見率,75,55 計 /04,7 /,050 /5, /87,40 /5,05 /67,78 /0,8 タンデムマス法次スクリーニング対象疾患 6 内部標準物質を用いた管理アミノ酸代謝異常症の確認検査ではイオン交シトリン欠損症 CPT- Ⅱ欠損症カルニチントランスポーター異常症 0,48 /5,09 0,48 /5,09 0,48 /5,09 換型HPLC法の内部標準物質としてグリシルノルバリンを用いた測定法を採用して精度管理を行っれまで以上にわれわれの力量が問われており新たなている疾患との出会いはこれからも数年間は続くものと思われる外部精度管理国立成育医療研究センター研究所マススクリーニン本スクリーニングで先天性代謝異常症が疑われた場グ研究室と米国CDCが実施している外部精度管理に合本会は専門のコンサルタント医師に相談した上でそれぞれ年回の割合で参加している両者の精度管検査結果要精密検査の第報として東京都と当該病理において本会は本年度も優良な検査機関としての産院に電話等で連絡しているしかしタンデムマス高い評価を受けた法で発見される疾患は今のところ病産院にとってあまり馴染みのない疾患であることが多く担当医などから当該疾患の対応における注意点や精密検査受診先におわりに 04年度はタンデムマス法が正式に導入されて年関する問合せが少なくないそのためわれわれは検目となる導入初年度から年間にタンデムマス法に査を行うだけではなく対象疾患の臨床所見や診断より新たに発見された疾患をみると 0年度にはプ治療に関する専門医の把握に努め必要に応じて精密ロピオン酸血症中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症検査受診先の紹介や案内も行っているさらに精三頭酵素/長鎖-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素欠密検査治療などを目的とした特殊検査依頼血清ア損症そしてシトリン欠損症とカルニチンパルミトイミノ酸分析尿BH4分析血清アシルカルニチン分ルトランスフェラーゼⅡ欠損症両者はタンデムマス析尿有機酸分析などにも現在は無償で対応してお法次対象疾患の5疾患 0年度はさらにメチルクり患者の発症予防と障害防止のためにこれからもロトニルグリシン尿症グルタル酸血症-Ⅰ型カル迅速な診断治療に貢献していきたいと考えているニチントランスポーター異常症タンデムマス法次対先天性代謝異常症のスクリーニングが順調に行われ象疾患の疾患 04年度はメチルマロン酸血症極ていることは非常に喜ばしくご協力いただいた関係長鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症の疾患が加わったの方々に深く感謝の意を表したい毎年のように新たな対象疾患患者が発見されこ 06年版文責世良保美 7

9 先天性甲状腺機能低下症 C H の新生児スクリーニング実施成績杉原茂孝東京女子医科大学東医療センター教授 04 年度のスクリーニング成績はじめに 979 昭和54年から公費による先天性甲状腺機能本会における04年度の先天性甲状腺機能低下症低下症の新生児マススクリーニングが開始され 6 CHのスクリーニング成績を述べる年経過している早期発見治療開始によって先スクリーニング方法天性甲状腺機能低下症の知能予後はマススクリーニング開始以前に比べて飛躍的に改善している前年度までと同様に乾燥ろ紙血中TSHを測定した TSHは ELISA法エンザプレートNeo-TSH シー東京都予防医学協会以下本会における先天性メンスヘルスケアダイアグノスティクス社で測甲状腺機能低下症スクリーニングは順調に進められて定し初回測定値が上位パーセンタイル以内の検いるが時代の変化とともに新たな問題も生じており体について再測定を行った本稿は04年度の報本会小児スクリーニング科ではスクリーニングシス告であるので従来の血清表示で示す血清表示でテムの改善のために検討と対応を進めている 40µIU/mL 全血表示では5µIU/mLに相当以上を 04 平成6年6月に日本小児内分泌学会と日本示した場合には即精密検査血清表示5 40µIU/ マススクリーニング学会から先天性甲状腺機能低 ml 全血表示では9 5µIU/mLに相当の場合に下症マススクリーニングガイドライン 04年改訂は再採血とした再採血および再々採血検体につい版が出された東京都では従来甲状腺刺激ホルての判定基準は表に示す全血表示とした場合モン TSH濃度表示はすべて全血値を.6倍してのTSH基準値を表に示すまた初回測定値が上血清濃度単位に換算して表示してきたしかしこ位パーセンタイル以内の検体については遊離サのガイドラインに基づき 05年4月よりTSH濃度イロキシン FT4をELISA法エンザプレートN-F 表示をすべて全血値に変更したこれは非常に大き T4 シーメンスヘルスケアダイアグノスティクスな改革であったと考える社で測定し参考値とした都立病院からの検体本稿では 04年度のスクリーニング成績のまとめを示すまた 05年の第4回日本マススクリーニング学会で東京都の低体重回目採血におけるCHスクリーニングの成績として低出生体重児の回目採血率が009年度以降上昇していることその前後の変化について報告したのでその内容の一部を紹介する 06年版表先天性甲状腺機能低下症スクリーニング判定基準初回検体 40 即精密検査 TSH µiu/ml 5 40 再採血血清表示 5 正常再採血検体再々採血検体 0 精密検査 8 精密検査 0 0 再々採血 0 正常 8 正常注TSH 濃度表示は全て血清濃度単位に換算して表している TSH 上位パーセンタイルのものについては遊離サイロキシン FT4を測定し参考としている再採血が生後週以上経過している場合は 8 を精密検査とする 9

10 表全血表示による先天性甲状腺機能低下症スクリーニング判定基準東京都予防医学協会については TSHとFT4 の両者を測定している陽性例については TSH値とともにFT4 値も採血医療初回検体 5 即精密検査 TSH µiu/ml 血清表示 9 5 再採血再採血検体再々採血検体精密検査 5 精密検査新生児のFT4 基準値は従来.0.0ng/dLとし 6 再々採血 9 正常機関に知らせている 6 正常 5 正常注TSH上位パーセンタイルのものについては遊離サイロキシン FT4を測定し参考としている再採血が生後週以上経過している場合は 5を精密検査とするてきたが現在は採用していない表に在胎週数別採血日齢別FT4 の参考値を示すただしこれはあくまでも参考値であり基準値ではない表遊離サイロキシン FT4の在胎週数別採血日齢別における平均値 Mと -.5SD 値 FT4 ng/dl 在胎週数週年度別のスクリーニング成績を表4に示す 04 採血日齢 4 7日スクリーニング成績 8 4 日 5 日以降年度の月別スクリーニング成績を表5に示す M.5SD 平均 M.5SD 平均 M.5SD 平均 < 人で初回検査で即精査となったのが5人であった表5 この中にはTSH 00µIU/mL以年度のスクリーニングの総検査数は0,79 上で至急精査が必要と考えられたケースが8例表 4 年度別先天性甲状腺機能低下症のスクリーニング成績年度年度東京都の出生数本検査センターでの検査数 TSH 上位パーセンタイル注の件数 TSH µiu/ml 注 TSH 5µIU/mL 以上の合計注 , ,77 8, ,4 508,46 50,8 467,47 6, ,475.,4 0.8, ,4 0.57, ,78,745 8,509 4,4 06,480 0,98 06,874 0,5 0,7 0,487 96,0 9,874,58.5,78.7,5.8,88.4,96.4, ,6 00,965 98,9 0,998 96,8 97,954 97,906 98,960 97,959 00,09 9,894 9,4 9,885 95,5 90,04 9,678 90,79 9,756 90,759 98,0,99.9,069.,97.48,5.8,0.4,0.8,0.4,07.5,05., ,4 00,7 98,540 99,84 96,55 0,67 04,57 06,08 06,05 08,098 96,07 95,6 94,977 9,897 90,784 95, 97,95 98,964 99,99 00,409,479.6,9.8,6.4,080.,980.8,90.6,0.9,0.5,96.0, ,500 07,40 09,984 0,69 98,59 99,4 00,75 0,79,60.,9.6,68.6, ,8,05,459,087, , , 計注TSHのcut-oﬀ 値は985年度までは0µIU/mL 986年度以降は 5µIU/mL TSH測定は 987年度まではRlA競合法年度は RlAサンドイッチ法 990 年度より ELlSA法内は本検査センターでの検査数に対するを示す 40 06年版

11 表 5 月別先天性甲状腺機能低下症のスクリーニング成績 04 年度月初検検査数低体重回目保留検査数再検査依頼数 % 精密検査依頼数初検時再検時他項目より計 04年 , 8,600 8,0 9, 8,7 9, 9,4 8,68 8, 年 8,849 7,65 8, 計 0,79,87, 含まれていた表4 人はTSH 40µIU/ 降は増加傾向となり0万人を超えているその結果 ml未満ではあるが担当医と相談の上即精査と 04年度の総検査数 0,79人は005年度に比べした再採血依頼数は584人 0.57 であった表5 て,945人増加している表4 000年度から都立病院で出生した新生児が加わっ 04年度のTSH 5µIU/mL以上の合計は508人たため 000年度の総検査数 98,0人が999年度であり再採血となるTSH 5 40µIU/ に比べて7,4人増加した 00年度は000年度に mlの数が474人と減少傾向にある即精査となる比べて,074人減少し年度はさらに減 TSH 40µIU/mL以上の数は4人で 0年度より6 少しているしかし東京都の出生数は 006年度以人増加した表4 06年版 4

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15 先天性副腎過形成の新生児マススクリーニング実施成績鹿島田健一東京医科歯科大学大学院講師今年も従来の年報に則って 04年度の成績としてはじめに先天性副腎過形成水酸化酵素欠損症/以下 ①これまでのスクリーニング成績 ②04年度のスク CAH新生児マススクリーニングは989年昭和64年リーニング実施状況とその成績 ③04年度の精密検月より全国的に施行され 04 平成6年で5年が査者の概要 ④04年度のスクリーニングを振り経過する東京都予防医学協会以下本会が今ま返りいくつかの問題点について以下に述べるでにスクリーニングをした新生児数は60万人を超えこれまでのスクリーニング成績その規模は当然ながら国内最大規模でありそのデー表に本会における各年度の受付検体数再採血タを集計することは日本におけるCAHのスクリー件数と精密検査件数および受付検体数に対するこニングに多くの知見をもたらすことになる表先天性副腎過形成症の年度別スクリーニング成績年度年本会での検査数度再採血数精密検査数 Pilot study , ) ,99 96,0 9,874 9,894 9,4 9,885 95,5 90,04 9,678 90,79 9,756 90,759 98,0 96,07 95,6 94,977 9,897 90,784 95, 97,95 98,964 99,99 00,409 98,59 99,4 00,75 0, 総数 06年版,64, , 患児数精密検査数に対する患児数の割合 % 未確認未確認 ??

16 れらの率同定された患児数とその率精密検査数検査件数も回復し本年度はスクリーニングを開始に対する患児数の割合を示したしてから最多の検査数となった表また要精密検東京都パイロットスタディ開始時から04年度までに発見された患者数は追跡調査を行わなかった年度を除くと9人でその頻度は /,044 9/,64,6であったこの頻度はおおむ査者数や患者発生数については通年で特記すべき傾向は認めなかった表再採血数は574件 0.56 と前年度の656件 0.65 を大幅に下回り精密検査数も6件 0.05 とわずかではあるが前年度より減少した表ね諸外国とも一致しまた一定の傾向にある 984年施行以来全体での平均は再採血が0.4, 精密検査が0.0 であり比較すると再採血精密検 04 年度スクリーニング成績査ともに平均を上回る値であった 007年度の0.59 検査方法先天性副腎過形成症の新生児スクリーニングにおを境に減少傾向に転じていた再採血は0年度以降けるろ紙血7-OHPの測定方法初回採血陽性基準上昇に転じ特に0年度 0年度はいずれも大再採血基準精密検査基準などは従来どおり直接幅な増加を見せたがここにきてまた減少したい法シーメンスヘルスケアダイアグノスティクスまだ例年に比べ高めの水準ではあるがとりあえず社製キットで測定を行い上位パーセンタイル値は推移を見守っていきたいをとった検体はさらに抽出法によって測定を行う早産児における7-OHPの判定法に関してはさま抽出法は7位抗体を用いた7-OHP D-ELISA 栄研ざまな方法により率を減らすことが試みられによる測定であるているが本会では989年度より早期産あるいは低出生体重児には成熟児とは異なる基準を用いるこ再採血率要精密検査率 04年度の受付検体数は0,79件で前年度よりとで率を減らすよう努めており表その結も,54人検査数が増加している 00年度に一度0 果要精密検査症例の割合は周産期医療が発達し万人を超えた後 0年度に東日本大震災の影響と早産児が増える以前と比較してもほとんど変わらな思われる,800人あまりの減少を認めたがその後はい割合で推移している表月別副腎過形成症検査数 04 年度月 46 初検検査数 , 8,0 8,600 9, 8,7 9, 9,4 8,68 8,679 8,849 7,65 8,9 計 0,79 低出生体重時回目検査数 % 保留検査数 % 精密検査数 % 再検査数 % ,87.8, CAH 患児数初検時再検時年版

17 表先天性副腎過形成症 -OHDマススクリーニング陽性基準対象者全員に7-OHP 直接法の測定を行い測定結果の95 97パーセンタイルに対して7-OHP抽出法を実施し以下の区分により判定する在胎週数区分と体重区分が異なる場合は低いCut-oﬀ 値により判定する使用キット 7-OHP D-ELISA 栄研 989 年 0 月から採血時修正在胎週数週１出生時在胎週数週 ,000,999,000,499, ２体重 g Cut-oﬀ 値 7-OHP 抽出法 ng/ml 血清 999 再採血精検密査注採血日齢が遅いときは参考値初回採血は出生体重初回採血および再採血時の採血日齢が遅いときは採血時修正体重採血時修正体重 g= 出生体重 g+ 採血日齢 7 0 g 低体重児の体重増加 5 5g/day 999g は約ヵ月で,000,499g は約週間で出生時体重 SFD 不当軽量体重児 LFD 不当重量体重児では必ずしもこの基準値に当てはまらないことがあり適宜判断する 04 年度の要精密検査者についてまた adrenal crisisを来す可能性のある古典型4 前述したように 04年度の要精密検査者は6人例は出生医療機関と精査医療機関が異なる例をであった表4 診断は古典型CAH 4例非古典含め全例が日齢0までに専門医療機関で精査され型 CAH例一過性の高7-OHP血症を含む偽陽ていたこれは引き続きスクリーニングと各医療施性0例であった発見された古典型4例はいずれも設との連携による迅速な対応がなされていることを回目検査で陽性になり早期受診を果たしている示している明らかな副腎不全症状を認めたとするケースはなくなお非古典型と診断された例は精査される初診時の血清Na値はいずれも5mEq/L以上血までの期間がいずれも生後0日以降であり再採血清K値は6mEq/L未満であったスクリーニングになどを行った上で精査になったケースである非古より速やかな受診と副腎クリーゼを発症する前の典型は軽症型であり外性器異常 adrenal crisisの治療が開始できていると言えるいずれも生じないため緊急での精査が不要な疾患また性別判定に関してはスクリーニング当時性であり治療も必ずしも必要ではないしたがって別判定不能であった例が例あり出生の外性器元来CAHスクリーニングにおいて発見することを性化に伴う性別判定困難女児例と考えられる目的とした病型ではなく精査日までの遅れはやむ検査回数による傾向をみると初回検査で要精を得ないものと考えるしかし非古典型も慎重な経密検査になったのは 6 例でそのうち 4 例が古典型過観察が必要な疾患であることに変わりはなく非塩喪失型であった一方複数回回例回古典型がスクリーニングにおいて発見されることは 8 例 4 回例の検査で要精密検査となった 0 例重要なことであると考えるのうち例が非古典型 8 例がもしくは以上これらの調査結果は CAHスクリーニング一過性の高 7-OHP 血症であった全体では要精密の目的である塩喪失によるadrenal crisisの予防とい検査患者 6 例のうち実際の 6 例非古典型例を含う観点に沿って十分にその役割を果たしていると考むの患者が占めた割合陽性適中率は. であえられたりこの率は例年と比べて平均的な割合であったた先生方には厚く御礼を申し上げたい表またこの場を借りて追跡調査にご協力くださっ 06年版 47

18 表 4 要精密検査者 04 年度体重検査採血 No. 週数回数日齢 g 7OHP D 7OHP E 性別精査時 7-OHP Na K Cl 副腎不性化日齢 ng/ml meq/l meq/l meq/l 全症状症状診断以上 CAH SL CAH SL 以上 65. 不明 > 女あり CAH SL or SV あり CAH SV CAH NC CAH NC 女一過性高 7-OHP 血症女女女女女一過性高 7-OHP 血症注SL 塩喪失型 SV 単純性化型 NC: 非古典型 : 調査票返却病型のみ確認 04 年度の CAH スクリーニングを振り返ってしてきたこれを踏まえ 0 年度より,000g 未低出生体重児出生体重,000g 未満の扱いに満で出生した児における回目検査の検体数を資料ついてに加えている表 04 年度は,87 件で全体以前よりにおいて低の初回検体数に占める割合は.8 であったこの出生体重児で回採血し検査することの有用性につ数字は,000g 未満で出生した児の割合とほぼ一致いて報告されておりその指針が日本マススクリーしており 0 年度以降本スクリーニングにおニング学会から出されていたが 004年には現状のいてはおおむね回目の検査が履行されていること医療を鑑みた形で若干修整が加えられたものが日本がわかった未熟児新生児学会から発表されたその内容は出 RIA 法 7-OHP 測定中止の問題生体重が,000g未満の児は通常のスクリーニングの昨年の年報にも記したが 00 年月から試薬採血を行った後に ①生後ヵ月 ②体重が,500g 抗体の問題に伴い SRL や三菱などが受託してに達した時 ③医療施設を退院する時のいずれか早いた RIA 法を用いた 7-OHP の測定ができない状態い時期で回目の採血を行うというものであるが続いている現在は代替として一部の検査会本会でもその方針に沿って出生体重が,000g 社において ELISA 法を用いた測定を行っているが未満の児には再採血を施行するよう医療機関に依頼検査法が未承認であるため保険収載されていない 48 06年版

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21 フェニルケトン尿症女子患者の妊娠と出産大和田操東京都予防医学協会代謝病研究部長鈴木健城西大学薬学部北川照日本大学名誉教授 HPAが最も多く発見され日本におけるそれらのはじめにわが国では977 昭和5年から全新生児を対象に発生頻度は約/58,000と計算される表して先天性代謝異常症等の新生児マススクリー東京都では東京都立衛生研究所および東京都予ニングが開始されたこの検査は治療法がある先防医学協会以下本会がこの検査を担当すること天性疾患を早期に発見し早期治療によって病気にになり 000年からは東京都で出生する全新生児の起因する障害を予防する目的で厚生省現厚生労働スクリーニング検査を本会が担当しているが東京省の指導によって開始された当初は食事療法が都においても Pheが高値を示して精密検査対象と有効な先天性代謝異常症4疾患が選択され後に薬物なった新生児は977 04年の間に0例に達して療法を行う内分泌疾患疾患が追加されまた 0 おりその中で55例がPKUおよびその軽症型である平成4年度からはタンデム質量分析計が検査に導 HPAであることが確認されている発見されたPKU 入されて対象疾患が9種類に増加した 977年度の中ですでに成人している例は0例を超えておりから検査が行われるようになった先天性代謝異常症4 その概略については昨年度の年報に報告したがそ疾患に対しては厚生省研究班ならびに特殊ミルクのうちの半数は女子患者であり妊娠出産の時期事務局が 00年まで毎年一回発見された患者のに達しているので本年度はPKU女子の妊娠出産追跡調査を行い対象のアミノ酸代謝異常症については表のように各疾患の発見数が報告されている 00年度には個人情報保護に関する法律が制定されたため各地方自治体からの協力が得られ表先天性代謝異常症等の新生児スクリーニングで発見された先天性アミノ酸代謝異常症ー特殊ミルク事務局における追跡調査報告ー疾患なくなり本調査は行われなくなったがそれま報告数見かけの発見頻度での5年間では全国の自治体から90 以上の協力フェニルケトン尿症 PKU 9 /9,45 が得られており日本におけるこれらの疾患のお高フェニルアラニン血症 HPA 87 /57, /58,7 およその発見頻度が把握できたと考えられている PKUとHPAの総計その結果血中フェニルアラニン Pheが上昇す BH4欠乏症 7 /,74,85 る遺伝的な疾患すなわちフェニルケトン尿症メープルシロップ尿症 40 /670,70 ホモシスチン尿症 7 /796,6 phenylketonuria PKUおよびその軽症型である non-pku hyperphenylalaninemia 以下 non-pku 06年版注スクリーニング受検新生児数年の受験者総数で報告数を除した見かけの発見頻度 5

22 年代に報告され PKU女子患者の妊娠には maternal に関する本会の関わりについて紹介したい phenylketonuria 日本ではマターナルPKUと称されているという病名が使用されるようになったそフェニルケトン尿症とは血液中に含まれる窒素化合物の主なものは高分子してすでに980年にはLenkeとLevyによる大規の蛋白質でありその濃度は約7g/dlであるが蛋模な国際調査によって未治療のPKU HPAの白質を構成している0種類の小分子 L-アミノ酸も母親から出生した児には表のような胎児障害が発遊離の状態でも少量存在しそれらの濃度はおおよ生することが明らかにされ特に母体の血中Phe値そ50mg/dlであるその中で健常人の血中フェニルが0mg/dl以上の場合知能障害の発症が90 を超アラニン Pheは mg/dlであるが Pheをチえることが報告されたその後も多くの研究の結果ロシン Tyrに変換する働きを持つPhe水酸化酵素これらの胎児障害を予防するためには妊娠前から PAHに遺伝的な障害があると血中Phe値は数倍の血中Phe値の厳しい管理が必要なことが明らかに数十倍高くなりその状態が続くと知能障害痙攣されたしかし今日なお PKU女子の妊娠で健常児メラニン色素欠乏等を生じるようになるこの疾患を得ることは容易ではない 4 はフェニルケトン尿症と称され Phe摂取制限食治療を新生児期から行うことによって上記の障害が予防マターナル PKU の管理駿河台日本大学病院小されるため新生児スクリーニングの対象疾患の一児科および保健会館クリニック代謝病外来におけつとして選択されたこの疾患は常染色体性劣性る経験遺伝という遺伝形式で発症し症状を認めないしわれわれは980年代後半からマターナルPKUの管かしPAHの働きが健常者の/と低い両親から毎理を行い妊娠前から血中Phe濃度を5mg/dl前後に回の妊娠時に/4の確率で発症する一般に血中Phe 保つことでこれまでに0人の健常児を得ることが値が0mg/dl以上の場合を古典的PKU 0mg/dl未できた満をnon-PKU HPAに分類し血中Phe値が低いほど年代には紅毛皮膚症状などから乳症状が軽い現在のところ Phe摂取制限食による食児期にPKUと診断された例や年長の同胞がPKU 事療法が最もよい治療法とされているであったため早期にPKUであることが明らかにされて食事療法を開始した女子患者で出産を希望して訪れた女子患者が治療対象となった 5 0 そして PKU 女子患者の妊娠と胎児障害歴史的背景 PKU女子患者の出産では児がPKUでないにもか例の成人女子PKUに対して妊娠前から厳格な食事療かわらずさまざまな胎児障害が発生することが950 法を開始して 6人の健常児が出生したその後新生児スクリーニングで発見されたPKU患者が成人する時期とな表マターナル PKU の胎児障害の国際調査成績ー未治療の PKU HPA の妊娠に発症した胎児障害の頻度ー母体の血中 Phe 値自然流産知能障害小頭症先天性心疾患低出生体重 0mg/dl> 4% 9% 7% % 40% 6 9mg/dl 5mg/dl 0mg/dl 0% 7% 6% 5% 5% 0% % 5% 6% 56% 一般の妊娠における頻度 8% % 4% 0% % Lenke & Levy, N Engl J Med, 980) 注 5 例の PKU およびHPA 母体の 444 回の妊娠における発症率 980 年当時の頻度の報告 5 5 0% 5% 4.8% 0.8% 9.6% り Phe摂取制限食治療を継続したPKU女子患者が妊娠出産を希望して訪れるようになってわれわれの施設でも00年に例 05年には例のマターナルPKUからの健常児出産を経験したこれらの児は妊娠8 40週 06年版

23 で出生し出生日後の血中Phe値はいずれもmg/ が可能となった dl以下であり表のようにPKU妊娠に伴う胎児障害を認めず妊娠前から母体の血中Phe値を低く管マターナル PKU 管理に関わる検査センターの役理することによって健常児を出産することが可能な割東京都予防医学協会小児スクリーニング科のことが改めて確認された経験本会の小児スクリーニング科では駿河台日本大マターナル PKU 管理におけるたんぱく質代替物学病院小児科および本会所属の保健会館クリニックの役割特殊ミルク事務局による支援体制代謝外来に来院しているPKUのろ紙血および血清厚生労働省策定の食事摂取基準では妊娠授乳 Phe値の測定を担当しておりマターナルPKUの管期のエネルギーたんぱく質摂取を中心とした付加理にも関わってきた妊娠を希望して来院するPKU 量を示しているが PKU女子患者の妊娠を継続させ女子患者では血中Phe値を頻回に測定してその値て健常児を出産させるためには妊娠前からの栄養を5mg/dl前後に保つことが必要であるが採血の度管理が重要でわが国でも妊娠に伴うエネルギーおに医療機関を訪れることには困難を伴うため駿河よびたんぱく質の付加量が設定されている PKUの台小児科では糖尿病患者が自己血糖測定の際に使妊娠ではたんぱく質の付加に対してたんぱく質代用する穿刺針を使用してガスリーろ紙に自己採血替物摂取量を増加させることが必要で治療ミルクを行うことを指導したその採血ろ紙を当会小児スに比べてたんぱく質代替物含有率が高いAやMP- クリーニング科に郵送してもらい Phe値を測定しの使用が必須となる 980年代には治療ミルクにその結果を担当医に報告して食事療法の評価を行っ加えて特殊ミルク登録品であるAが使用されたがたその際ろ紙血Phe測定値が血清Phe測定値を正 996年以降アミノ酸に比べて無味低臭のMP- しく表しているか否かが重要となるそこで 985 が開発され登録品となったため出産を希望する年から反復して血中Phe値を測定した8例のPKUに PKU女子患者に対しても特殊ミルク事務局を介しておける述べ970回のろ紙および血清Phe値の相関につ MP-が無償で供給されるようになった表に示しいて検討したところ 8 図のようにろ紙血のGuthrie た7例のマターナルPKUのうち症例を除く6例に法と血清のアミノ酸自動分析法日立85型によるおいてもアミノ酸末に比べて味のよいたんぱく質測定値との相関およびろ紙血のGuthrie法と液体ク代替物であるMP-を妊娠準備期から使用することロマトグラフィー日本分光ガリバーシステム法との相関係数rはいずれも0.978と強い相関を示表妊娠前から治療を行ったマターナル PKU の 7 例症例 No. 診断 PKU PKU PKU 4 PKU 5 HPA 6 PKU 7 PKU 診断根拠 PKU 治療乳 A PKU 治療乳 A PKU 治療乳 MP- 兄がPKU PKU 治療乳 MP- PKU 治療乳 MP- 紅毛皮膚症状 PKU 治療乳 MP- 新生児 PKU 治療乳 MP- スクリーニング新生児 PKU 治療乳 MP- スクリーニング新生児 PKU 治療乳 MP- スクリーニング新生児 PKU 治療乳 MP- スクリーニング 06年版第子第子第子第子第子第子第子 mg/dl未満 49/,084 4 第子 mg/dl未満 50/,78 5 第子 mg/dl未満 45/,584 第子 mg/dl未満 48/,955 周産期に使用したたんぱく質代替物兄がPKU していたためろ紙へ出生時の児の状況血中Phe値身長/体重頭囲 mg/dl cm/kg cm mg/dl未満 47/, /,4.5 mg/dl未満 50.5/,4 4 地方で出産し健常児と報告あり mg/dl未満 46/,688 地方で出産し健常児と報告ありの自己採血によるPhe 測定はマターナルPKU の経過追跡に十分使用可能と結論した 00 年からはろ紙血Phe 値の分析にHPLC 日立 7600 血清Phe値分析にはアミノ酸自動分析機日立L-8800を使用 5

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先天性代謝異常症の新生児スクリーニング成績東京都予防医学協会検査研究センター検査二部はじめにトース血症の疾患でその主な症状を表1に示した東京都予防医学協会以下本会は 1年昭スクリーニング対象は都内の病産院で出生した新和年から現東京産婦人科医会の協力を得て新生生児である

先天性代謝異常症の新生児スクリーニング成績東京都予防医学協会検査研究センター検査二部はじめにトース血症の疾患でその主な症状を表1に示した東京都予防医学協会以下本会は 1年昭スクリーニング対象は都内の病産院で出生した新和年から現東京産婦人科医会の協力を得て新生生児である検診を指導した先生青木基彰東京産婦人科医会副会長大橋克洋東京産婦人科医会副会長大和田操女子栄養大学大学院教授落合和彦検査の方法とシステム検査は東京都内の新生児を対象に 1 昭和年月から実施されたその後検査料が公費化され 1年より国東京都による公費検査として下図のシステムで実施されている検査の対象疾患は 1年度はガスリー法によるフェニルケトン尿症とホモシスチン尿症を実施していたが