臨床的安全性 の略号一覧 略号 ( 略称 ) 定義 省略されていない名称 AE Adverse Event( 有害事象 ) AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome( 後天性免疫不全症候群 ) AOM Acute Otitis Media( 急性

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1 臨床的安全性 Feb :16: p. 1

2 臨床的安全性 の略号一覧 略号 ( 略称 ) 定義 省略されていない名称 AE Adverse Event( 有害事象 ) AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome( 後天性免疫不全症候群 ) AOM Acute Otitis Media( 急性中耳炎 ) B-CAP likely Bacterial Community Acquired Pneumonia( 細菌性と考えられる市中 肺炎 ) C-AOM Clinically confirmed Acute Otitis Media( 臨床的急性中耳炎 ) CAP Community Acquired Pneumonia( 市中肺炎 ) C-CAP CAP with alveolar consolidation or pleural effusion on chest X-ray( 胸部 X 線 検査で肺胞浸潤または胸水が認められた市中肺炎 ) CI Confidence Interval( 信頼区間 ) CIOMS Council for the International Organization of Medical Sciences ( 国際医科学団体協議会 ) COMPAS Clinical Otitis Media and Pneumonia Study DT or Di Diphtheria Toxoid( ジフテリアトキソイド ) ecrf Electronic Case Report File( 電子症例報告書 ) EMA European Medicines Agency( 欧州医薬品庁 ) EPI Expanded Program on Immunization( 拡大予防接種計画 ) FinIP Finnish Invasive Pneumococcal Disease Vaccine Effectiveness Study GSK GlaxoSmithKline( グラクソ スミスクライン ) HIV Human Immunodeficiency Virus( ヒト免疫不全ウイルス ) IPD Invasive Pneumococcal Disease( 侵襲性肺炎球菌感染症 ) LRTI Lower Respiratory Tract Infection( 下気道感染 ) MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities( 国際医薬用語集 ) MenC Neisseria meningitidis polysaccharide C(C 群髄膜炎菌ポリサッカライド ) MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus( メチシリン耐性黄色ブドウ球 菌 ) NTHi Non-typeable Haemophilus influenzae( 無莢膜型インフルエンザ菌 ) PD Protein D( プロテイン D) PICU Pediatric Intensive Care Unit( 小児集中治療室 ) POET Pneumococcal Otitis Efficacy Trial PSUR Periodic Safety Update Report( 定期的安全性最新報告 ) PT Preferred Term( 基本語 ) RR Relative Risk( 相対リスク ) SAE Serious Adverse Event( 重篤な有害事象 ) SCID Severe Combined Immune Deficiency( 重症複合型免疫不全症 ) SD Standard Deviation( 標準偏差 ) SOC System Organ Class( 器官別大分類 ) THL The Finnish National Institute for Health and Welfare( フィンランド国立健 康福祉研究所 ) TT Tetanus Toxoid( 破傷風トキソイド ) TVC Total Vaccinated Cohort( 全ワクチン接種集団 ) URTI Upper Respiratory Tract Infection( 上気道感染 ) WHO World Health Organization( 世界保健機関 ) Feb :16: p. 2

3 臨床的安全性 のワクチン一覧 略号 ( 略称 ) 10Pn-PD-DiT 11Pn-PD 11Pn-PD&Di 11Pn-PD-DiT 23vPS DTP DTPa DTPa-HBV-IPV DTPa-HBV-IPV/Hib DTPa-IPV/Hib DTPw Decavalent (10-valent) pneumococcal protein D, diphtheria toxoid and tetanus toxoid conjugate (vaccine). Serotypes 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F. Undecavalent (11-valent) pneumococcal protein D conjugate (vaccine). Serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F. Undecavalent (11-valent) pneumococcal protein D and diphtheria toxoid conjugate (vaccine). Serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F. Undecavalent (11-valent) pneumococcal protein D, diphtheria toxoid and tetanus toxoid conjugate (vaccine). Serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F. 内容 プロテイン D ジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイド結合型 10 価肺炎球菌ワクチン血清型 B 7F 9V 14 18C 19F および 23F プロテイン D 結合型 11 価肺炎球菌ワクチン血清型 B 7F 9V 14 18C 19F および 23F プロテイン Dおよびジフテリアトキソイド結合型 11 価肺炎球菌ワクチン血清型 B 7F 9V 14 18C 19F および 23F プロテイン D ジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイド結合型 11 価肺炎球菌ワクチン血清型 B 7F 9V 14 18C 19F および 23F 23-valent plain polysaccharide vaccine 23 価肺炎球菌ポリサッカライドワ (Pneumovax 23) クチン Diphtheria, tetanus, pertussis (vaccine) ジフテリア 破傷風および百日咳混合ワクチン Diphtheria, tetanus, acellular pertussis ジフテリア 破傷風および無細胞 (vaccine) (Infanrix ) 百日咳混合ワクチン Diphtheria, tetanus, acellular pertussishepatitis B virus-inactivated poliovirus 咳 B 型肝炎ウイルスおよび不活ジフテリア 破傷風 無細胞百日 combined vaccine (Infanrix penta or 化ポリオウイルス混合ワクチン Pediarix ) Diphtheria, tetanus, acellular pertussishepatitis B virus-inactivated poliovirus - Haemophilus influenzae type b combined vaccine (Infanrix hexa ) ジフテリア 破傷風 無細胞百日咳 B 型肝炎ウイルス 不活化ポリオウイルスおよびインフルエンザ菌 b 型混合ワクチン Diphtheria, tetanus, acellular pertussisinactivated poliovirus - Haemophilus 咳 不活化ポリオウイルスおよびジフテリア 破傷風 無細胞百日 influenzae type b combined vaccine インフルエンザ菌 b 型混合ワクチ (Infanrix -IPV/Hib, Pediacel or ン Pentavac ) Diphtheria, tetanus, whole-cell pertussis (vaccine) (Tritanrix ) ジフテリア 破傷風および全菌体百日咳ワクチン Feb :16: p. 3

4 略号 ( 略称 ) DTPw-HBV/Hib HAV HBV Hib 内容 Diphtheria, tetanus, whole-cell ジフテリア 破傷風 全菌体百日 pertussis-hepatitis B virus - 咳 B 型肝炎ウイルスおよびイン Haemophilus influenzae type b vaccine フルエンザ菌 b 型混合ワクチン (Tritanrix HepB/Hib or Zilbrix Hib) Hepatitis A virus (vaccine) (Havrix ) A 型肝炎ウイルスワクチン Hepatitis B virus (vaccine) B 型肝炎ウイルスワクチン (Engerix ) Haemophilus influenzae type b vaccine インフルエンザ菌 b 型ワクチン (Hiberix or ActHIB ) Hib-MenC Haemophilus influenzae type b- Neisseria meningitidis group C-tetanus toxoid conjugate vaccine (Menitorix ) インフルエンザ菌 b 型および破傷風トキソイド結合型 C 群髄膜炎菌混合ワクチン HRV Human rotavirus vaccine (Rotarix ) ヒトロタウイルスワクチン IPV Inactivated poliovirus vaccine 不活化ポリオワクチン (Poliorix ) MenACWY-TT Neisseria meningitidis group A, C, W 135 and Y tetanus toxoid conjugate vaccine A 群 C 群 W 135 群および Y 群髄膜炎菌 破傷風トキソイド結合型 ワクチン MenC-CRM Meningococcal C-diphtheria CRM 197 conjugate vaccine (Meningitec ) CRM 197 結合型 C 群髄膜炎菌ワクチン MenC-TT Meningococcal C-tetanus toxoid conjugate vaccine (NeisVac-C ) 破傷風トキソイド結合型 C 群髄膜炎菌ワクチン MMR Measles, mumps and rubella vaccine (Priorix or M-M-RVAXPRO ) 麻疹 ムンプスおよび風疹混合ワクチン MMRV Measles, mumps, rubella and varicella 麻疹 ムンプス 風疹および水痘 vaccine (Priorix- Tetra ) 混合ワクチン OPV Oral poliovirus vaccine (Polio 経口ポリオワクチン Sabin ) RV Rotavirus vaccine (RotaTeq ) ロタウイルスワクチン Feb :16: p. 4

5 臨床的安全性 の商標登録製品名 GlaxoSmithKline 社の 一般的記述 商標登録製品名 Engerix Hepatitis B virus (vaccine) B 型肝炎ウイルスワクチン Havrix Hepatitis A virus (vaccine) A 型肝炎ウイルスワクチン Hiberix Haemophilus influenzae type b vaccine インフルエンザ菌 b 型ワクチン Infanrix Diphtheria, tetanus, acellular pertussis ジフテリア 破傷風および無細胞 (vaccine) 百日咳混合ワクチン Infanrix hexa Infanrix -IPV/Hib Infanrix penta or Pediarix Diphtheria, tetanus, acellular pertussishepatitis B virus-inactivated poliovirus - Haemophilus influenzae type b combined vaccine Diphtheria, tetanus, acellular pertussisinactivated poliovirus - Haemophilus influenzae type b combined vaccine Diphtheria, tetanus, acellular pertussishepatitis B virus-inactivated poliovirus combined vaccine ジフテリア 破傷風 無細胞百日咳 B 型肝炎ウイルス 不活化ポリオウイルスおよびインフルエンザ菌 b 型混合ワクチン ジフテリア 破傷風 無細胞百日咳 不活化ポリオウイルスおよびインフルエンザ菌 b 型混合ワクチン ジフテリア 破傷風 無細胞百日咳 B 型肝炎ウイルスおよび不活化ポリオウイルス混合ワクチン Menitorix Haemophilus influenzae type b- インフルエンザ菌 b 型および破傷 Neisseria meningitidis group C-tetanus 風トキソイド結合型 C 群髄膜炎菌 toxoid conjugate vaccine ワクチン Poliorix Inactivated poliovirus vaccine 不活化ポリオワクチン Polio Sabin Oral poliovirus vaccine 経口ポリオワクチン Priorix Measles, mumps and rubella vaccine 麻疹 ムンプスおよび風疹混合ワクチン Priorix-Tetra Measles, mumps, rubella and varicella 麻疹 ムンプス 風疹および水痘 vaccine 混合ワクチン Rotarix Human rotavirus vaccine ヒトロタウイルスワクチン Synflorix Tritanrix Tritanrix HepB/Hib Zilbrix Hib 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae type b protein D conjugate vaccine Diphtheria, tetanus, whole-cell pertussis (vaccine) タンパク結合型 10 価肺炎球菌ワクチン (10Pn-PD-DiT ワクチン ) ジフテリア 破傷風および全菌体百日咳混合ワクチン Diphtheria, tetanus, whole-cell ジフテリア 破傷風 全菌体百日 pertussis-hepatitis B virus - 咳 B 型肝炎ウイルスおよびイン Haemophilus influenzae type b vaccine フルエンザ菌 b 型混合ワクチン Diphtheria, tetanus, whole-cell ジフテリア 破傷風 全菌体百日 pertussis-hepatitis B virus - 咳 B 型肝炎ウイルスおよびイン Haemophilus influenzae type b vaccine フルエンザ菌 b 型混合ワクチン Feb :16: p. 5

6 他社の商標登録製品名 ActHIB Meningitec M-M-RVAXPRO NeisVac-C Pediacel or Pentavac Pneumovax 23 Prevenar Prevenar 13 RotaTeq 一般的記述 Sanofi Pasteur MSD s Haemophilus Sanofi Pasteur MSD 社のインフルエ influenzae type b vaccine ンザ菌 b 型ワクチン Pfizer s Meningococcal C-diphtheria Pfizer 社の CRM 197 結合型 C 群髄膜 CRM 197 conjugate vaccine 炎菌ワクチン Sanofi Pasteur MSD s measles, Sanofi Pasteur MSD 社の麻疹 ムン mumps and rubella vaccine プスおよび風疹混合ワクチン Baxter International s Meningococcal Baxter International 社の破傷風トキ C-tetanus toxoid conjugate vaccine ソイド結合型 C 群髄膜炎菌ワクチ ン Sanofi Pasteur MSD s diphtheria, tetanus, acellular pertussis-inactivated poliovirus - Haemophilus influenzae type b combined vaccine Merck s 23-valent plain polysaccharide vaccine Pfizer s 7-valent pneumococcal conjugate vaccine with diphtheria CRM 197 as protein carrier Pfizer s 13-valent pneumococcal conjugate vaccine with diphtheria CRM 197 as protein carrier Sanofi Pasteur MSD s human-bovine rotavirus reassortants vaccine Sanofi Pasteur MSD 社のジフテリア 破傷風 無細胞百日咳 不活化ポリオウイルスおよびインフルエンザ菌 b 型混合ワクチン Merck 社の 23 価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン Pfizer 社の CRM 197 結合型 7 価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン Pfizer 社の CRM 197 結合型 13 価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン Sanofi Pasteur MSD 社のヒト - ウシロタウイルス再集合体ワクチン Feb :16: p. 6

7 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画および安全性試験の記述 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性は 生後 7 ヵ月未満の乳児を対象に実施した初回免疫試験 生後 11 ヵ月あるいは生後 2 年目で追加免疫接種を実施した追加免疫試験 生後 7 ヵ月 ~5 歳の乳幼児を対象に実施したキャッチアップ免疫試験および生後 3~4 歳時に追加接種を実施した試験を用いて評価した 大部分の試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンは DTPa 混合ワクチンと同時接種した その他の同時接種ワクチンとしては DTPw 混合ワクチン Hibワクチン (DTP 混合ワクチンとしてあるいは単独ワクチン ) HBV ワクチン (DTP 混合ワクチンとして ) IPV/OPVワクチン (DTP 混合ワクチンとしてあるいは単独ワクチン ) HRVワクチン MenCワクチンおよび MMRV ワクチンを設定した これらの臨床試験での安全性および副反応の評価は 主要目的あるいは副次目的として設定した 特定有害事象 ( 局所性および全身性 ) および重篤な有害事象を含む特定外有害事象などのすべての安全性の解析は試験ごとに行った 安全性の記述および比較統計解析の詳細は に示した 10Pn- PD-DiTワクチンの市販後の安全性成績の概要は に示した 臨床開発計画 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性は 初回免疫 追加免疫 キャッチアップ免疫および追加接種を実施した 11 本の評価試験と 26 本の参考試験を用いて評価した これら 37 試験の概要を表 表 表 および表 に示した これらの試験のうち非盲検試験は 22 試験 単盲検試験は 6 試験 および二重盲検試験あるいは観察者盲検試験は 9 試験であった データ固定までに収集されたデータは各試験の総括報告書に記載した 10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-061 試験を除き 初回免疫期 追加免疫期およびキャッチアップ免疫期の評価を行った 35 試験については 2012 年 12 月 10 日をデータロックポイントとして安全性の併合解析を行った 10PN-PD-DIT-001 試験 ( ロット間の同質性評価 ) 10PN-PD-DIT-043 試験 ( クラスターランダム化を用いた試験 ) 10PN-PD-DIT-048 試験 ( 第 Ⅲ 相臨床試験使用ロットと市販ロットとのブリッジング ) および 10PN-PD-DIT-053 試験 ( クラスターランダム化を用いた試験 ) では 二重盲検法とした その他 多くの臨床試験では 試験ワクチンの外観や包装形態の相違 接種群間の接種スケジュールが異なるため 単盲検法または非盲検法とした 観察者盲検とした試験は 10PN-PD-DIT-005 試験 10PN-PD-DIT-009 試験 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-018 試験および 10PN-PD-DIT-028 試験の 5 試験 単盲検試験は 10PN-PD- DIT-001 試験 ( 免疫学的非劣性の検証 ) 10PN-PD-DIT-003 試験 10PN-PD-DIT-007 試験 10PN-PD-DIT-027 試験 10PN-PD-DIT-036 試験 ( 免疫学的非劣性の検証 ) 10PN-PD-DIT- 037 試験および 10PNPD-DIT-063 試験の 7 試験 10PN-PD-DIT-058 試験を含むその他の臨床試験は非盲検とした 10PN-PD-DIT-007 試験 10PN-PD-DIT-010 試験 10PN-PD-DIT-011 試験 10PN-PD-DIT- 012 試験 10PN-PD-DIT-014 試験 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN-PD-DIT-018 試験および 10PN-PD-DIT-022 試験の 8 試験では 主要目的として推測統計解析または記述統計解析によ Feb :16: p. 7

8 り発熱反応を評価した 発熱反応の診断は客観的な指標となる直腸温により判断し 被験者の親または保護者がワクチン接種後 4 日間 (10PN-PD-DIT-022 試験では 15 日間 ) に測定を行った 本診断方法は 非盲検法や単盲検法などの試験デザインによるバイアスを最小限にする 10PN-PD-DIT-005 試験および 10PN-PD-DIT-009 試験では 主要目的としてワクチン接種後 4 日間のグレード 3の特定および特定外有害事象の発現を評価した 本試験は安全性の評価に関して客観性を保つため 観察者盲検法により実施した その他 10PN-PD-DIT-063 試験 10PN-PD-DIT-066 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験の 3 試験も同様に 主要目的としてグレード 3の特定および特定外有害事象の発現を評価し 10PN-PD-DIT-063 試験は単盲検法 10PN-PD-DIT-066 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験は非盲検法により実施した 10PN-PD-DIT-015 試験および 10PN-PD-DIT-016 試験は 主要目的として早産児に初回免疫 (3 回接種 ) および追加免疫した時の安全性を評価し 非盲検法により行った 10PN-PD- DIT-043 試験を除く他の臨床試験では 安全性を副次目的として評価した なお 10PN-PD- DIT-008 試験 10PN-PD-DIT-041 Y1 試験および 10PN-PD-DIT-041 Y2 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンの接種を実施しなかった そのため これらの試験は安全性評価には用いず有効性 ( 免疫原性 ) の評価のみに使用した 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性を評価した計 35 試験で 10Pn-PD-DiTワクチンを 1 回以上接種した被験者は 初回免疫試験で 22,429 例 追加免疫試験で 19,466 例 キャッチアップ免疫試験で 1,579 例 ( 初回接種年齢ごとの症例数は 生後 1 年目が 391 例 生後 2 年目が 666 例 その他が 522 例 ) および 10Pn-PD-DiTワクチンの追加接種を実施した試験で 357 例であった また 生後 2 歳未満の乳幼児を対象に実施した 11 価ワクチンの 5 本の臨床試験 ( 評価試験 ) で得られた安全性成績は 本申請資料概要別冊 1 に示した ( および ) Feb :16: p. 8

9 表 初回免疫を評価した試験 ( 全ワクチン接種集団 ) p. 9 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-001* (Finland, France, Poland) 10PN-PD- DIT-002* 1 (Denmark, Norway, Slovakia, Sweden) Feb :16:02 Design Main Study Objectives Double-blind (for lot-to-lot consistency), single-blind (for non-inferiority), randomized, controlled > Primary objective: Lot-to-lot consistency Immunological non-inferiority of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar for at least 7 of the pneumococcal serotypes > Key secondary objectives: Non-inferiority versus Prevenar in terms of post-vaccination febrile reactions with rectal temperature > 39 C Assessment of reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa-combined vaccines Assessment of immunogenicity of DTPa-combined vaccines when co-administered with 10Pn-PD-DiT Population Age (at time of first dose) Vaccine schedule Healthy infants 6 to 12 weeks months Open, randomized Healthy infants > Primary objective: Assessment of the post-dose 2 immune response elicited by 10Pn-PD-DiT administered 8 to 16 weeks according to a months vaccination schedule co-administered with DTPa-combined vaccine 2-4 months (2 > Key secondary objectives: dose) Assessment of post-dose 3 immune response to 10Pn-PD-DiT administered according to a months ( months vaccination schedule dose) Assessment of persistence of pneumococcal antibodies prior to the booster dose at 11 months of age Assessment of immune response elicited by a booster dose at 11 months of age following 2 or 3 dose primary vaccination Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT Study vaccine + coadministered vaccines 10Pn-PD-DiT (3 lots) + Infanrix hexa Prevenar + Infanrix hexa except for dose 2 in France (co-ad with Infanrix IPV/Hib) 2 doses: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib at 2-4 months 3 doses: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib at 2-4 months Number of vaccinated subjects Per group Total

10 p. 10 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-003* (Germany) 10PN-PD- DIT-013* 2 (Finland) 10PN-PD- DIT-028* 3 (Panama, Argentina, Columbia) Feb :16:02 Design Main Study Objectives Single-blind, randomized, controlled > Primary objective: Assessment of the immunogenicity of 10Pn-PD-DiT > Key secondary objectives: Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT Assessment of immunogenicity of Infanrix hexa when co-administered with 10Pn-PD-DiT Open, controlled > Primary objective: Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a catch-up vaccination in children older than 7 months > Key secondary objectives: Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a catch-up vaccination Assessment of immunogenicity, safety and reactogenicity of 3-dose primary course of Infanrix IPV/Hib co-administered with 10Pn-PD-DiT Double blind(observer-blind), randomized, controlled > Primary objective: Efficacy of a 3-dose primary course followed by a booster dose in second year of life with 10Pn-PD-DiT against likely bacterial community acquired pneumonia (B-CAP) > Key secondary objectives: Efficacy of 10Pn-PD-DiT against clinically confirmed Acute Otitis Media (C-AOM) cases in the 7,000 children enrolled in Panama Efficacy of 10Pn-PD-DiT against CAP with alveolar consolidation or pleural effusion on chest X-ray (C-CAP) Efficacy of 10Pn-PD-DiT in preventing bacteriologically confirmed AOM cases caused by H. influenzae and vaccine serotypes Efficacy of 10Pn-PD-DiT in preventing invasive disease Impact of 10Pn-PD-DiT on nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae and H. influenzae Immunogenicity, safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT Population Age (at time of first dose) Vaccine schedule Healthy infants 8 to 16 weeks months Healthy infants < 6 months 3, 4, 5 months Healthy infants months Study vaccine + coadministered vaccines 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa Prevenar + Infanrix hexa 3 primary doses of 10Pn-PD- DiT+ Infanrix IPV/Hib 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa HBV + Infanrix IPV/Hib Number of vaccinated subjects Per group Total

11 Study Number (country) Design Main Study Objectives Population Age (at time of first dose) Vaccine schedule Study vaccine + coadministered vaccines Number of vaccinated subjects Per group Total p PN-PD- DIT-043* 4 (Finland) 10PN-PD- DIT-053* 5 (Finland) Feb :16:02 Double-blind, cluster-randomized, controlled Healthy infants > Primary objective: Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed IPD due to vaccine 6 weeks to pneumococcal serotypes in children vaccinated with at least one dose of 10Pn-PD-DiT within 6 months: the first 7 months of life in clusters assigned to a 3-dose primary vaccination schedule. 2 or 3 dose > Key secondary objectives: primary Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed IPD due to vaccine pneumococcal serotypes in children vaccinated with at least one dose of 10Pn-PD-DiT within the first 7 months of life in clusters assigned to a 2-dose primary vaccination schedule. Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed invasive disease caused by any and each of the 10 vaccine pneumococcal serotypes, vaccine-related pneumococcal serotypes, other pneumococcal serotypes, H. influenzae types and other bacterial pathogens. Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in reducing hospital-diagnosed pneumonia cases among children vaccinated with at least one dose of vaccine within the first 7 months of life and within or beyond the first 7 months of life. Impact of 10Pn-PD-DiT on occurrence of tympanostomy tube placements in children vaccinated with at least one dose of vaccine within the first 7 months of life and within or beyond the first 7 months of life. Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of lower respiratory tract infections (LRTI) and upper respiratory tract infections (URTI), including AOM, in the Turku area. Double-blind, cluster-randomized, controlled > Primary objective:as in study 10PN-PD-DIT-043 > Key secondary objectives:as in study 10PN-PD-DIT-043 with the following Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae, H. influenzae and/or other bacterial pathogens in children starting vaccination below 18 months of age. Healthy infants 6 weeks 6 weeks to 6 months: 10Pn-PD-DiT (3+1) HBV (3+1) 10Pn-PD-DiT (2+1) HBV (2+1) 10Pn-PD-DiT (10Pn3+1) HBV (Ctrl3+1) 10Pn-PD-DiT (26411)

12 p. 12 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-058* (Japan) Feb :16:03 Design Main Study Objectives Population Age (at time of first dose) Vaccine schedule Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of acute otitis media with level 1 2 or 3 dose of diagnostic certainty (as defined in protocol), in children starting vaccination below 18 primary months of age. Assessment, one month post-primary and post-booster vaccination course, the immunogenicity of DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT. Assessment of the antibody persistence months following the completion of the threedose primary vaccination course with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine. Assessment of the antibody persistence months following the completion of the threedose primary vaccination course with DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT. Assessment of the safety and reactogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when coadministered with DTPa vaccine. Open, randomized, controlled Healthy children > Primary objective: Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese 3 months children, one month post-dose 3, to the immune response of 10Pn-PD-DiT as observed in the pivotal non-inferiority study 10PN-PD-DIT-001 in Europe months > Key secondary objectives: Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the historical immunogenicity data obtained with the 11Pn- PD vaccine formulation in study Undeca-Pn-010 (POET [347414/010]). Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the immune response of 10Pn-PD-DiT as observed in study 10PN-PD-DIT-028 (COMPAS [109563]). Assessment, of immunogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine, one month post-primary and post-booster vaccination course. Assessment of the immunogenicity of DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT one month post-primary and post-booster vaccination course. Study vaccine + coadministered vaccines (10Pn2+1) HBV (Ctrl2+1) Pn-PD-DiT + DTPa DTPa Number of vaccinated subjects Per group Total

13 p. 13 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-005 (Chile) 10PN-PD- DIT-010 (Czech Republic) Feb :16:03 Design Main Study Objectives Assessment of the antibody persistence months following the completion of the threedose primary vaccination course with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine. Assessment of the antibody persistence months following the completion of the threedose primary vaccination course with DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT. Assessment of the safety and reactogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when coadministered with DTPa vaccine. Observed-blind, randomized, controlled > Primary objective: Assessment of reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa in terms of occurrence of grade 3 adverse events (solicited and unsolicited) > Key secondary objectives: Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when coadministered with Infanrix hexa Assessment of immune response to PD following primary course of 10Pn-PD-DiT when coadministered with Infanrix hexa Open, randomized, controlled > Primary objective: Determination of the percentage reduction in febrile reactions (rectal temperature 38.0 C) when prophylactic antipyretic treatment is administered compared to no prophylactic antipyretic treatment after primary vaccination with 10Pn-PD-DiT > Key secondary objectives: Assessment of safety and reactogenicity of the 10Pn-PD-DiT Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa vaccine Assessment of immunogenicity of the Rotarix vaccine co-administered at 3-4 months of age with 10Pn-PD-DiT Comparison of the immune response induced by 10Pn-PD-DiT to the historical Population Age (at time of first dose) Vaccine schedule Healthy infants 6 to 12 weeks months Healthy infants 9 to 16 weeks months Study vaccine + coadministered vaccines 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa Havrix + Infanrix hexa 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Rotarix with prophylactic antipyretic medication 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Rotarix without prophylactic antipyretic Number of vaccinated subjects Per group Total

14 p. 14 Study Number (country) 10PN-PD- DIT (Germany, Poland, Spain) Prevenar + DTPa- HBV- IPV + Hib- MenC 10Pn-PD-DiT + DTPw- HBV/Hib + OPV or IPV 10PN-PD- DIT-012 (Philippines Poland) 10PN-PD- DIT-015 Feb :16:03 Design Main Study Objectives immunogenicity data obtained with the 11Pn-PD vaccine formulation in study Undeca-Pn-010 (POET), 1 month after primary vaccination Open, randomized, controlled > Primary objective: Non-inferiority of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar, both co-administered with DTPacombined and Hib-MenC vaccines, in terms of post-vaccination febrile reactions with rectal temperature >39.0 C > Key secondary objectives: Assessment of immunogenicity, safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT Assessment of immunogenicity post dose 2 of Hib-MenC conjugate when co-administered with 10Pn-PD-DiT or Prevenar and DTPa-HBV-IPV Assessment of immunogenicity post dose 3 of Hib-MenC and DTPa-HBV-IPV vaccines when co-administered with 10Pn-PD-DiT or Prevenar Double blind(observer-blind), randomized, controlled > Primary objective: Non-inferiority of 3-dose priming with 10Pn-PD-DiT versus Prevenar in terms of incidence of post-vaccination fever > 39 C when co-administered with DTPw-HBV/Hib and OPV or IPV > Key secondary objective: Assessment of immunogenicity and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPw-HBV/Hib and OPV or IPV vaccines Open, controlled > Primary objective: Population Age (at time of first dose) Vaccine schedule Healthy infants 6 to 16 weeks months Meningitec and NeisVac-C: were administered at 2 and 4 months Healthy infants 6 to 12 weeks months (Poland) or weeks (Philippines) Preterm or full term infants Study vaccine + coadministered vaccines medication 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Meningitec 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + NeisVac-C 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV- IPV + Hib- MenC Prevenar + DTPw- HBV/Hib + OPV or IPV 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa Number of vaccinated subjects Per group Total (preterm)

15 Study Number (country) (Greece, Spain) Design Main Study Objectives Population Age (at time of first dose) Vaccine schedule Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa in preterm infants 8 to 16 weeks > Key secondary objective: Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa in months preterm infants Study vaccine + coadministered vaccines 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa Number of vaccinated subjects Per group Total 149 (full term) p PN-PD- DIT-027 PRI 7 (Netherlands) 10PN-PD- DIT-029 (Mexico) Feb :16:03 Single-blind, randomized, controlled Healthy infants > Primary objective: Non-inferiority of 10Pn-PD-DiT co-administered with DTPa-IPV/Hib (Pediacel) versus 6 to 12 weeks 10Pn-PD-DiT co-administration with DTPa-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa), in terms of immune response to the 10 vaccine pneumococcal serotypes and to protein D months > Key secondary objective: Non-inferiority of Pediacel when co-administered with 10Pn-PD-DiT versus the coadministration with Prevenar in terms of immune response to DTPa-IPV/Hib antigens Assessment of the impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the nasopharyngeal carriage of H. influenzae. Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa or Pediacel Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT co-administered with a booster dose of Infanrix hexa or Pediacel at months of age. Assessment of persistence of antibodies 12 months after completion of the four-dose vaccination course with 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa or Pediacel Open Healthy infants > Primary objective: Comparison of immunogenicity of 3-dose primary course with 10Pn-PD-DiT when coadministered with Infanrix hexa and Rotarix to immune response in study 10PN-PD-DIT to 12 weeks > Key secondary objective: months Assessment of safety and reactogenicity of 3-dose priming with 10Pn-PD-DiT when coadministered with Infanrix hexa and Rotarix 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa 10Pn-PD-DiT+ Pediacel Prevenar + Pediacel 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Rotarix

16 p. 16 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-031 (Taiwan) 10PN-PD- DIT-032 (Mali, Nigeria) 10PN-PD- DIT (South Africa) Feb :16:04 Design Main Study Objectives Open > Primary objective: Assessment of immunogenicity of 3-dose priming with 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa and Rotarix > Key secondary objective: Assessment of safety and reactogenicity of 3-dose priming with 10Pn-PD-DiT when coadministered with Infanrix hexa and Rotarix Open, randomized, controlled > Primary objective: Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPw- HBV/Hib (Zilbrix Hib) + OPV one month post dose 3 > Key secondary objective: Assessment of safety and reactogenicity of 3-dose primary vaccination with 10Pn-PD-DiT when co-administered with Zilbrix Hib + OPV in Sub-Saharan Africa Assessment of immunogenicity of DTPw-HBV/Hib vaccine Open, partially randomized, controlled > Primary objective: Immune response to 10Pn-PD-DiT one month following a 3-dose (6, 10 and 14 weeks of age) primary vaccination course in HIV infected infants, HIV exposed uninfected infants and HIV unexposed uninfected infants. > Key secondary objectives: Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT, immunogenicity after two doses, persistence of antibodies after 6 months following primary vaccination, immunogenicity of a booster dose, persistence of antibodies 14 months after persistence, immunogenicity of three doses and booster dose of DTPw-HBV/Hib Population Age (at time of first dose) Vaccine schedule Healthy infants 6 to 8 weeks months Healthy infants 6 to 10 weeks weeks HIV-, HIV+/- and HIV+/+ infants 6 to 10 weeks 6-(10)-14 weeks Study vaccine + coadministered vaccines 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Rotarix 10Pn-PD-DiT+ Zilbrix Hib + OPV Zilbrix Hib +OPV HIV+/+ (3+1): 10Pn-PD-DiT + DTPw- HBV/Hib + HRV HIV+/- (3+1): 10Pn-PD-DiT + DTPw- HBV/Hib + HRV HIV- (3+1): 10Pn-PD-DiT + DTPw- Number of vaccinated subjects Per group Total (184) 8

17 Study Number (country) Design Main Study Objectives Population Age (at time of first dose) Vaccine schedule Study vaccine + coadministered vaccines HBV/Hib + HRV Number of vaccinated subjects Per group Total HIV- (EPI): 10Pn-PD-DiT + DTPw- HBV/Hib + HRV p PN-PD- DIT-036 (Korea) 10PN-PD- DIT-037 (India) Feb :16:04 Single-blind, randomized, controlled Healthy infants > Primary objective: Non-inferiority of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar when both co-administered with Hiberix, in 6 to 12 weeks terms of immune response to at least 7 of the pneumococcal serotypes contained in 10Pn-PD- DiT in Korean children months > Key secondary objectives: Assessment of safety and reactogenicity of 3-dose primary vaccination with 10Pn-PD-DiT when co-administered with Hiberix in Korea Single-blind, randomized, controlled Healthy infants > Primary objective: Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT in India one month post-dose 3 6 to 10 weeks > Key secondary objectives: Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT in India weeks Assessment of immunogenicity of DTPw-HBV/Hib vaccine co-administered with 10Pn-PD- DiT HIV- (2+1): 10Pn-PD-DiT + DTPw- HBV/Hib + HRV 10Pn-PD-DiT + Hiberix Prevenar + Hiberix 10Pn-PD-DiT + DTPw- HBV/Hib Hiberix + DTPw-HBV

18 p. 18 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-048 (Malaysia, Singapore) Design Main Study Objectives Double-blind randomized > Primary objective: Comparison of the immunogenicity of the commercial lot to the phase III clinical lot of 10Pn-PD-DiT, one month post-dose 3. > Key secondary objectives: Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT (clinical and commercial lots) and of GSK Biologicals DTPa-combined and HRV vaccines. Assessment of immunogenicity of GSK Biologicals DTPa-combined vaccines, one month post-dose 3. Assessment of immunogenicity of GSK Biologicals HRV vaccine, three months post-dose 2. Population Age (at time of first dose) Vaccine schedule Healthy infants 6 to 12 weeks months Study vaccine + coadministered vaccines 10Pn-PD-DiT (clinical lot) + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib + Rotarix (2 doses) 10Pn-PD-DiT (commercial lot) + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib + Rotarix (2 doses) 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa Number of vaccinated subjects Per group Total 10PN-PD- DIT Open, randomized, controlled > Primary objective: Healthy infants (Vietnam) Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa 6 to 12 weeks at months of age, in terms of grade 3 solicited and unsolicited adverse events. Infanrix hexa 99 > Secondary objectives: months Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa at months of age TOTAL number of subjects in primary vaccination study groups included in pooled safety analyses TOTAL number of subjects in Total vaccinated cohort primed with 10Pn-PD-DiT included in pooled safety analyses of SAEs * Pivotal studies Numbers in italics correspond to the subjects vaccinated with 10Pn-PD-DiT vaccine (Synflorix) during the primary vaccination phase and are used to calculate TOTAL number of subjects in Total vaccinated cohort primed with 10Pn-PD-DiT. 1 Study 10PN-PD-DIT-002 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase. 2 Study 10PN-PD-DIT-013 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects is the number evaluated in the primary vaccination group below 6 months of age. 3 Study 10PN-PD-DIT-028 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase. Feb :16:

19 4 Study 10PN-PD-DIT-043 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase (excluding the nested 10PN-PD-DIT-053 study which is shown separately). This study was not included in the pooled analysis of safety as a national surveillance system was used to monitor safety, but a summary of SAEs is shown in Sections , and Study 10PN-PD-DIT-053 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase. 6 For Study 10PN-PD-DIT-011, 1572 subjects were actually vaccinated but 24 of them in study centre were excluded from all analyses due to GCP compliance issues and consequence of an audit. 7 Study 10PN-PD-DIT-027 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase. 8 Study 10PN-PD-DIT-034 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase. HIV- = HIV uninfected children born from an HIV negative mother; HIV+/- = HIV uninfected children born from an HIV positive mother; HIV+/+ = HIV infected children born from an HIV positive mother. Only HIV- subjects were included in the pooled analysis of safety. 9 Study 10PN-PD-DIT-066 evaluated safety and reactogenicity post-primary vaccination only (no ELISA and no OPA data were generated), and is therefore only included in the evaluation for safety. 10 The TVC for analyses of solicited and unsolicited symptoms varies depending on study specificities p. 19 Feb :16:05

20 表 追加免疫を評価した試験 ( 全ワクチン接種集団 ) p. 20 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-002* 1 (Denmark, Norway, Slovenia, Sweden) 10PN-PD- DIT-007* (BST-001) (Finland, France, Poland) 10PN-PD- DIT-013* 2 Feb :16:05 Design Main Study Objectives Population Vaccine schedule Open, randomized Healthy > Primary objective: infants Assessment of the post-dose 2 immune response elicited by 10Pn-PD-DiT administered according to a months vaccination schedule co-administered with DTPa-combined 11 months vaccines > Key secondary objectives: Assessment of post-dose 3 immune response to 10Pn-PD-DiT administered according to a months vaccination schedule Assessment of persistence of pneumococcal antibodies prior to the booster dose at 11 months of age Assessment of immune response elicited by a booster dose at 11 months of age following 2 or 3 dose primary vaccination Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT Single-blind, partially randomized, controlled > Primary objective: Non-inferiority of a booster dose of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar, when co-administered with Infanrix hexa, in terms of post-vaccination febrile reactions with rectal temperature >39.0 C > Key secondary objectives: Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD- DiT when co-administered with Infanrix hexa vaccine Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT following 3-dose primary vaccination with Prevenar (interchangeability) Assessment of persistence of pneumococcal antibodies 8 to 14 months after completion of the 3-dose primary vaccination course Open, controlled > Primary objective: Healthy toddlers months Healthy toddlers Study vaccine + co-administered vaccines (primary: booster) 2-dose primed: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib 3-dose primed: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib 10Pn primed : 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa Prevenar primed : Prevenar + Infanrix hexa Prevenar primed : 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa < 6 months (3-dose primed): Number of vaccinated subjects Per group Total

21 p. 21 Study Number (country) (Finland) 10PN-PD- DIT-028* 3 (Panama, Argentina, Columbia) 10PN-PD- DIT-043* 4 (Finland) Feb :16:05 Design Main Study Objectives Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a catch-up vaccination in children older than 7 months > Key secondary objective: Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a catch-up vaccination Assessment of immunogenicity, safety and reactogenicity of 3-dose primary course of Infanrix IPV/Hib co-administered with 10Pn-PD-DiT Double blind(observer-blind), randomized, controlled > Primary objective: Efficacy of a 3-dose primary course followed by a booster dose in second year of life with 10Pn-PD-DiT against likely bacterial community acquired pneumonia (B-CAP) > Key secondary objectives: Efficacy of 10Pn-PD-DiT against clinically confirmed Acute Otitis Media (C-AOM) cases in the 7,000 children enrolled in Panama. Efficacy of 10Pn-PD-DiT against CAP with alveolar consolidation or pleural effusion on chest X-ray Efficacy of 10Pn-PD-DiT in preventing bacteriologically confirmed AOM cases caused by H. influenzae and vaccine serotypes Efficacy of 10Pn-PD-DiT in preventing invasive disease Impact of 10Pn-PD-DiT on nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae and H. influenzae Immunogenicity, safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT Double-blind, cluster-randomized, controlled > Primary objective: Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed IPD due to vaccine pneumococcal serotypes in children vaccinated with at least one dose of 10Pn-PD-DiT within the first 7 months of life in clusters assigned to a 3-dose primary vaccination schedule. > Key secondary objectives: Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed IPD due to vaccine pneumococcal serotypes in children vaccinated with at least one dose of 10Pn-PD-DiT within Population Vaccine schedule months Healthy infants 15 to 18 months Healthy infants 18 months 2 or 3 dose primary + booster Study vaccine + co-administered vaccines (primary: booster) 10Pn-PD-DiT+ Infanrix IPV/Hib 10Pn-PD-DiT + Infanrix IPV/Hib HAV + Infanrix IPV/Hib Number of vaccinated subjects Per group Pn-PD-DiT (3+1) 8427 HBV (3+1) 10Pn-PD-DiT (2+1) 9112 HBV (2+1) Total (26411) 4

22 p. 22 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-053* 5 (Finland) Feb :16:05 Design Main Study Objectives the first 7 months of life in clusters assigned to a 2-dose primary vaccination schedule. Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed invasive disease caused by any and each of the 10 vaccine pneumococcal serotypes, vaccine-related pneumococcal serotypes, other pneumococcal serotypes, H. influenzae types and other bacterial pathogens. Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in reducing hospital-diagnosed pneumonia cases among children vaccinated with at least one dose of vaccine within the first 7 months of life and within or beyond the first 7 months of life. Impact of 10Pn-PD-DiT on occurrence of tympanostomy tube placements in children vaccinated with at least one dose of vaccine within the first 7 months of life and within or beyond the first 7 months of life. Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of lower respiratory tract infections (LRTI) and upper respiratory tract infections (URTI), including AOM, in the Turku area. Double-blind, cluster-randomized, controlled > Primary objective: As in study 10PN-PD-DIT-043 > Key secondary objectives: As in study 10PN-PD-DIT-043 with the following Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae, H. influenzae and/or other bacterial pathogens in children starting vaccination below 18 months of age. Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of acute otitis media with level 1 of diagnostic certainty (as defined in protocol), in children starting vaccination below 18 months of age. Assessment, one month post-primary and post-booster vaccination course, the immunogenicity of DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals 10Pn-PD- DiT. Assessment of the antibody persistence months following the completion of the three-dose primary vaccination course with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when coadministered with DTPa vaccine. Assessment of the antibody persistence months following the completion of the Population Vaccine schedule Healthy infants months 6 months: 2 or 3 dose primary + booster Study vaccine + co-administered vaccines (primary: booster) Number of vaccinated subjects Per group 10Pn-PD-DiT (3+1) 1786 HBV (3+1) 10Pn-PD-DiT (2+1) 1275 HBV (2+1) Total 4941

23 p. 23 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-058* (Japan) Feb :16:06 Design Main Study Objectives three-dose primary vaccination course with DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT. Assessment of the safety and reactogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when coadministered with DTPa vaccine. Open, randomized, controlled > Primary objective: Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals. 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the immune response of 10Pn-PD-DiT as observed in the pivotal non-inferiority study 10PN-PD-DIT-001 in Europe. > Key secondary objectives: Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the historical immunogenicity data obtained with the 11Pn-PD vaccine formulation in study Undeca-Pn-010 (POET [347414/010]). Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the immune response of 10Pn-PD-DiT as observed in study 10PN-PD-DIT-028 (COMPAS [109563]). Assessment, one month post-primary and post-booster vaccination course, the immunogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine. Assessment, one month post-primary and post-booster vaccination course, the immunogenicity of DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals 10Pn-PD- DiT. Assessment of the antibody persistence months following the completion of the three-dose primary vaccination course with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when coadministered with DTPa vaccine. Assessment of the antibody persistence months following the completion of the three-dose primary vaccination course with DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT. Assessment of the safety and reactogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when co- Population Vaccine schedule Healthy children 17 to 19 months Study vaccine + co-administered vaccines (primary: booster) 10Pn-PD-DiT + DTPa DTPa Number of vaccinated subjects Per group Total 348

24 Study Number (country) Design Main Study Objectives administered with DTPa vaccine. Population Vaccine schedule Study vaccine + co-administered vaccines (primary: booster) Number of vaccinated subjects Per group Total p PN-PD- DIT-062* 6 BST:037 (India) 10PN-PD- DIT (Germany) Feb :16:06 Partially randomized, open > Primary objective: Immune responses following vaccination with a booster dose of 10Pn-PD-DiT administered at either 9-12 or months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-037 > Secondary objective: Antibody persistence following primary vaccination with the 10Pn-PD-DiT. Immunogenicity of 10Pn-PD-DiT following a 2-dose primary vaccination and following booster vaccination administered as a catch-up immunization according to a 2+1 vaccination schedule in unprimed children during the second year of life. Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when administered as a catch-up immunization according to a 2+1 vaccination schedule in unprimed children during the second year of life. Safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when administered at either 9-12 or months of age in children primed in study 10PN-PD-DIT-037 Antibody persistence following booster vaccination with 10Pn-PD-DiT up to approximately 24 months of age in the primed groups. Open > Primary objective: Assessment of immunological memory following priming with either 3μg 18C-TT 11Pn- PD-DiT, 11Pn-PD or Prevenar through administration of a single dose of unconjugated 23- valent pneumococcal polysaccharide vaccine Assessment of immune response after a booster dose of 10Pn-PD-DiT following primary vaccination with one of 8 different 11Pn-PD-DiT vaccine formulations > Key secondary objectives: Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa as a booster dose Assessment of persistence of antibodies induced by the different pneumococcal conjugate Healthy children 9 to 18 months or 15 to 18 months (booster) Healthy toddlers months 10Pn-PD-DiT (Pn-Pn9 group: booster) (Pn-Pn15 group: booster) 11Pn-PD, 11Pn-PD- DiT or Prevenar primed: Pneumovax + Infanrix hexa 11Pn-PD-DiT primed: 10Pn-PD- DiT + Infanrix hexa

25 Study Number (country) Design Main Study Objectives vaccines 7-14 months after priming Population Vaccine schedule Study vaccine + co-administered vaccines (primary: booster) Number of vaccinated subjects Per group Total p PN-PD- DIT (BST: 005) (Chile) 10PN-PD- DIT (BST: 010) (Czech Rep) Feb :16:06 Observer-blind, controlled Healthy > Primary objective: toddlers Assessment of reactogenicity of study vaccines in terms of occurrence of grade 3 adverse events months > Key secondary objectives: Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT as booster dose or as 2-dose catch-up immunisation Assessment of persistence of pneumococcal antibodies induced by 10Pn-PD-DiT 12 to 15 months after completion of the 3-dose primary vaccination course Open, controlled > Primary objective: Determination of the percentage reduction in febrile reactions (rectal temperature 38.0 C) when prophylactic antipyretic treatment is administered compared to no prophylactic antipyretic treatment after booster vaccination with 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa > Key secondary objectives: Assessment of safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT and Infanrix hexa when co-administered with or without antipyretic treatment Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT one month post booster dose Assessment of impact of a booster dose of 10Pn-PD-DiT in reducing nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae and H. influenzae Assessment of persistence of antibodies induced by 10Pn-PD-DiT 7-10 months postprimary vaccination and months post-booster vaccination Healthy toddlers months 10Pn primed: visit 1: Havrix + Infanrix hexa visit 2: 10Pn-PD-DiT Primed antipyretic: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa with or without prophylactic antipyretic medication Primed nonantipyretic: 10Pn- PD-DiT + Infanrix hexa without prophylactic antipyretic medication Unprimed: MenACWY-TT + Infanrix hexa

26 p. 26 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-016 (BST: 015) (Greece, Spain) 10PN-PD- DIT-017 (BST: 011) (Germany, Poland, Spain) Design Main Study Objectives Open, controlled > Primary objective: Assessment of safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT coadministered with Infanrix-IPV/Hib in preterm infants > Key secondary objective: Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix-IPV/Hib in preterm infants Assessment of antibody persistence 10 to 12 months after the completion of the 3-dose primary vaccination course with 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix-IPV/Hib in preterm infants Open, controlled > Primary objective: Non-inferiority of a booster dose of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar in terms of incidence of post-booster febrile reactions with temperature > 39 C when co-administered with DTPacombined and Hib-MenC vaccines > Key secondary objectives: Assessment of safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when coadministered with DTPa-combined, Hib-MenC and MenC booster vaccines Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT Assessment of antibody persistence of a booster dose of 10Pn-PD-DiT or Prevenar and Hib-MenC or MenC Population Vaccine schedule Preterm or full term toddlers months Healthy toddlers months Study vaccine + co-administered vaccines (primary: booster) 10Pn-PD-DiT + Infanrix-IPV/Hib 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Meningitec 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + NeisVac-C 10Pn-PD-DiT + Infanrix penta + Hib-MenC Number of vaccinated subjects Per Total group (preterm) 129 (full term) PN-PD- DIT-018 (BST: 012) (Philippines, Poland) Feb :16:06 Observer-blind, controlled Healthy > Primary objective: infants Non-inferiority of a booster dose of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar in terms of incidence of post-booster immunisation fever > 39 C when co-administered with DTPw-HBV/Hib and months OPV or IPV vaccines. > Key secondary objective: Prevenar + Infanrix 357 penta + Hib-MenC 10Pn primed: 10Pn- 565 PD-DiT + DTPw- HBV/Hib + OPV or IPV Prevenar primed:

27 p. 27 Study Number (country) 10PN-PD- DIT (BST-001) (Finland) Design Main Study Objectives Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD- DiT when co-administered with DTPw-HBV/Hib and OPV or IPV vaccines Assessment of persistence of antibodies 7-12 months after completion of the 3-dose primary course Open, randomized, controlled > Primary objective: Incidence of post-vaccination rectal temperature >39.0 C following a booster dose of the 10Pn-PD-DiT when co-administered with a first dose of MMRV vaccine > Key secondary objectives: Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of a booster dose 10Pn-PD-DiT co-administered with MMRV vaccine Assessment of persistence of antibodies 8-10 months after completion of the 3-dose primary course Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of MMRV when coadministered with 10Pn-PD-DiT Population Vaccine schedule Healthy toddlers months, months Study vaccine + co-administered vaccines (primary: booster) Prevenar + DTPw- HBV/Hib+ OPV or IPV 10Pn primed : visit 1: 10Pn-PD- DiT + MMRV ; visit 2 : MMRV + Infanrix hexa 10Pn primed : visit 1: MMRV + Infanrix hexa; visit 2: 10Pn-PD-DiT + MMRV Number of vaccinated subjects Per group Total PN-PD- DIT-027 BST 11 (Netherlands) Feb :16:07 Single-blind, randomized, controlled > Primary objective: Non-inferiority of 10Pn-PD-DiT co-administered with DTPa-IPV/Hib (Pediacel) versus 10Pn-PD-DiT co-administrated with DTPa-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa), in terms of immune response to the 10 pneumococcal vaccine serotypes and to protein D > Key secondary objective: Non-inferiority of Pediacel when co-administered with 10Pn-PD-DiT versus the coadministration with Prevenar, in terms of immune response to DTPa-IPV/Hib antigens Assessment of the impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the nasopharyngeal carriage of H. influenzae. Healthy infants 11 to 12 months 10Pn primed : 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa 10Pn-PD-DiT+ Infanrix hexa 10Pn-PD-DiT+ Pediacel Prevenar + Pediacel

28 p. 28 Study Number (country) 10PN-PD- DIT (South Africa) HIV- (2+1): 10Pn- PD-DiT 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/Hib (primed with clinical lot) 10PN-PD- DIT-049 (BST: 048) (Singapore) 10PN-PD- DIT-063 (BST: 036) Feb :16:07 Design Main Study Objectives Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa or Pediacel Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT co-administered with a booster dose of Infanrix hexa or Pediacel at months of age. Assessment of persistence of antibodies 12 months after completion of the four-dose vaccination course with 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa or Pediacel Open, partially randomized, controlled > Primary objective: Immune response to 10Pn-PD-DiT one month following a 3-dose (6, 10 and 14 weeks of age) primary vaccination course in HIV infected infants, HIV exposed uninfected infants and HIV unexposed uninfected infants. > Key secondary objectives: Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT, immunogenicity after two doses, persistence of antibodies after 6 months following primary vaccination, immunogenicity of a booster dose, persistence of antibodies 14 months after persistence, immunogenicity of three doses and booster dose of DTPw-HBV/Hib Open, controlled > Primary objective: Assessment of antibody persistence induced by 10Pn-PD-DiT (commercial lot versus phase III clinical lot), when co-administered with DTPa-IPV/Hib months after completion of the 3-dose primary vaccination course in study 10PN-PD-DIT-048 (111654). > Key secondary objectives: Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD- DiT (commercial lot), when co-administered with DTPa-IPV/Hib at months of age in children primed at 2, 3 and 5 months of age in study 10PN-PD-DIT-048 (111654). Single-blind, controlled > Primary objective: Assessment of the reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT in terms of the Population Vaccine schedule HIV-, HIV+/- and HIV+/+ infants 9 to 10 months Healthy toddlers 18 to 21 months Healthy toddlers Study vaccine + co-administered vaccines (primary: booster) HIV+/+ (3+1): 10Pn-PD-DiT HIV+/- (3+1): 10Pn-PD-DiT HIV- (3+1): 10Pn- PD-DiT 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/Hib (primed with commercial lot) 10Pn-PD-DiT + Hiberix Number of vaccinated subjects Per group Total 196 (172)

29 p. 29 Study Number (country) (Korea) 10PN-PD- DIT (BST: 032) (Mali) Design Main Study Objectives Population Vaccine schedule occurrence of adverse events with intensity grade 3, when co-administered with Hiberix at 12 to months of age in children primed with the same vaccines at 2, 4 and 6 months of age in months study 10PN-PD-DIT-036 (110808). > Key secondary objectives: Assessment of the safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when coadministered with Hiberix at months of age in children primed with the same vaccines at 2, 4 and 6 months of age in study 10PN-PD-DIT-036 (110808). Assessment of the immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when coadministered with Hiberix at months of age in children primed with the same vaccines at 2, 4 and 6 months of age in study 10PN-PD-DIT-036 (110808). Open > Primary objective: Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT in terms of occurrence of adverse events with grade 3 intensity after booster vaccination. > Key secondary objectives: Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT after administration of any vaccine dose. Assessment, one month post-booster dose, of the immunogenicity of 10Pn-PD-DiT Assessment of immunogenicity of a 2-dose catch-up vaccination with 10Pn-PD-DiT in the second year of life. Assessment of antibody persistence 11 to 18 months after completion of the primary vaccination course with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-032. Healthy children 15 to 21 months Study vaccine + co-administered vaccines (primary: booster) Number of vaccinated subjects Per group Prevenar + Hiberix Pn primed: 10Pn- PD-DiT Total TOTAL number of subjects in booster vaccination study groups included in pooled safety analyses TOTAL number of subjects in booster Total vaccinated cohort receiving 10Pn-PD-DiT included in pooled safety analyses of SAEs * Pivotal studies Numbers in italics correspond to the subjects vaccinated with 10Pn-PD-DiT vaccine (Synflorix) during the booster vaccination phase and are used to calculate TOTAL number of subjects in booster Total vaccinated cohort receiving Synflorix. 1 Study 10PN-PD-DIT-002 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination. 2 Study 10PN-PD-DIT-013 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination following primary vaccination in the first 6 months of life. Feb :16:07

30 p Study 10PN-PD-DIT-028 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination. 4 Study 10PN-PD-DIT-043 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase (excluding the nested 10PN-PD-DIT-053 study which is shown separately) as booster specific numbers were not recorded in this study. This study was not included in the pooled analysis of safety as a national surveillance system was used to monitor safety, but a summary of SAEs is shown in Sections , and Study 10PN-PD-DIT-053 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination. 6 Study 10PN-PD-DIT-062 evaluated both booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination. 7 Study 10PN-PD-DIT-004 evaluated a Synflorix booster dose after primary course of 8 different 11-valent vaccine formulations and is therefore only included in the evaluation of safety. Subjects receiving pneumovax are not included in the TVC. 8 Study 10PN-PD-DIT-009 evaluated booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination. In addition to these 83 subjects, 1 subject was enrolled but only received vaccines at visit 1 (no Synflorix) as he withdrew after visit 1. 9 Study 10PN-PD-DIT-014 evaluated booster vaccination. Numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination covering PIV(M1) and PIV(M12) timepoints. The age-matched unprimed group did not receive Synflorix; therefore only safety data from this group is presented. 10 Study 10PN-PD-DIT-022 included two groups that received two doses of vaccines and one group that received one dose of vaccines: numbers of subjects corresponds to subjects who received doses that included Synflorix. In addition to these 100 subjects, 1 subject was enrolled but only received vaccines at visit 1 (no Synflorix) as he withdrawn after the first visit. 11 Study 10PN-PD-DIT-027 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination covering PIV(M10) and PIV(M21) timepoints. 12 Study 10PN-PD-DIT-034 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination with Synflorix. HIV- = HIV uninfected children born from an HIV negative mother; HIV+/- = HIV uninfected children born from an HIV positive mother; HIV+/+ = HIV infected children born from an HIV positive mother. Only HIV- subjects were included in the pooled analysis of safety. In addition to these 448 subjects, 2 subjects were enrolled in the 10Pn group but were not vaccinated. 13 Study 10PN-PD-DIT-069 evaluated booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination. 14 The TVC for analyses of solicited and unsolicited symptoms varies depending on study specificities. Feb :16:07

31 p. 31 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-013* 1 (Finland) 24 months: 1 dose 10Pn-PD- DiT 10Pn-PD-DiT (2+1 catch-up) 10PN-PD- DIT-043* 2 (Finland) Feb :16:08 Design Main Study Objectives 表 キャッチアップ免疫を評価した試験 ( 全ワクチン接種集団 ) Open, controlled > Primary objective: Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a catch-up vaccination in children older than 7 months > Key secondary objective: Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a catch-up vaccination Assessment of immunogenicity, safety and reactogenicity of 3-dose primary course of Infanrix IPV/Hib co-administered with 10Pn-PD-DiT Double-blind, cluster-randomized, controlled > Primary objective: Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed IPD due to vaccine pneumococcal serotypes in children vaccinated with at least one dose of 10Pn-PD-DiT within the first 7 months of life in clusters assigned to a 3-dose primary vaccination schedule. > Key secondary objectives: Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed IPD due to vaccine pneumococcal serotypes in children vaccinated with at least one dose of 10Pn-PD-DiT within the first 7 months of life in clusters assigned to a 2-dose primary vaccination schedule. Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed invasive disease caused by any and each of the 10 vaccine pneumococcal serotypes, vaccine-related pneumococcal serotypes, other pneumococcal serotypes, H. influenzae types and other bacterial pathogens. Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in reducing hospital-diagnosed pneumonia cases among children vaccinated with at least one dose of vaccine within the first 7 months of life and Population Study vaccine Age (at time of first dose) Vaccine schedule Healthy infants and toddlers 7-11 months months 24 months Healthy infants 7 to 11 months: 2+1 catch-up 12 to 18 months: 2-dose catch-up 7-11 months: 2 doses 10Pn-PD- DiT (interval of 4 weeks) + 1 dose in second year of life months: 2 doses 10Pn-PD- DiT (interval of 8 weeks) HBV (2+1) 10Pn-PD-DiT (2- dose catch-up) HAV (2 doses) Number of vaccinated subjects Per group Total

32 p. 32 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-046* 3 (EXT: 002) (Slovakia, Sweden) 10PN-PD- DIT-053* 4 (Finland) Feb :16:08 Design Main Study Objectives within or beyond the first 7 months of life. Impact of 10Pn-PD-DiT on occurrence of tympanostomy tube placements in children vaccinated with at least one dose of vaccine within the first 7 months of life and within or beyond the first 7 months of life. Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of lower respiratory tract infections (LRTI) and upper respiratory tract infections (URTI), including AOM, in the Turku area. Open, controlled > Primary objective: Assessment of the immune response following vaccination with an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-002 (105539) and of the immune response following vaccination with a single dose of 10Pn-PD-DiT in age-matched unprimed children. > Key secondary objectives: Assessment of antibody persistence months following vaccination in study 10PN- PD-DIT-002 (105539). Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a 2-dose catch-up vaccination course to unprimed children in their fourth year of life. Assessment of safety and reactogenicity of an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-002 (105539) according to either a 3-dose or 2-dose primary vaccination within the first 6 months of age and booster vaccination at 11 months of age. Double-blind, cluster-randomized, controlled > Primary objective:as in study 10PN-PD-DIT-043 with the following > Key secondary objectives: As in study 10PN-PD-DIT-043 with the following Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae, H. influenzae and/or other bacterial pathogens in children starting vaccination below 18 months of age. Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of acute otitis media with level 1 Population Study vaccine Age (at time of first dose) Vaccine schedule Healthy children 36 to 46 months and 38 to 48 months Healthy infants 7 to 11 months: 2+1 catch-up Unprimed group: 2 doses 10Pn-PD- DiT 10Pn-PD-DiT (10Pn2+1) HBV (Ctrl2+1) 10Pn-PD-DiT (10Pn2 dose) Number of vaccinated subjects Per group Total 639

33 p. 33 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-062* 5 BST:037 (India) Feb :16:08 Design Main Study Objectives of diagnostic certainty (as defined in protocol), in children starting vaccination below 18 months of age. Assessment, one month post-primary and post-booster vaccination course, the immunogenicity of DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals 10Pn-PD- DiT. Assessment of the antibody persistence months following the completion of the three-dose primary vaccination course with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when coadministered with DTPa vaccine. Assessment of the antibody persistence months following the completion of the three-dose primary vaccination course with DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT. Assessment of the safety and reactogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT when coadministered with DTPa vaccine. Partially randomized, open > Primary objective: Immune responses following vaccination with a booster dose of 10Pn-PD-DiT administered at either 9-12 or months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-037 > Secondary objective: Antibody persistence following primary vaccination with the 10Pn-PD-DiT. Immunogenicity of 10Pn-PD-DiT following a 2-dose primary vaccination and following booster vaccination administered as a catch-up immunization according to a 2+1 vaccination schedule in unprimed children during the second year of life. Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when administered as a catch-up immunization according to a 2+1 vaccination schedule in unprimed children during the second year of life. Safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when administered at either 9-12 or months of age in children primed in study 10PN-PD-DIT-037 Antibody persistence following booster vaccination with 10Pn-PD-DiT up to approximately 24 months of age in the primed groups. Population Study vaccine Age (at time of first dose) Vaccine schedule 12 to 18 months: 2-dose HAV (Ctrl2 dose) catch-up Healthy children 12 to 18 months, 14 to 20 months and 18 to 24 months (2+1 catch-up) Number of vaccinated subjects Per group Pn-PD-DiT Total

34 Study Number (country) Design Main Study Objectives Population Study vaccine Age (at time of first dose) Vaccine schedule Number of vaccinated subjects Per group Total p PN-PD- DIT (BST : 005) (Chile) 10PN-PD- DIT (EXT: 014) (Czech Republic) 10PN-PD- DIT (BST: 032) (Mali) Feb :16:09 Observer-blind, controlled > Primary objective: Assessment of reactogenicity of study vaccines in terms of occurrence of grade 3 adverse events > Key secondary objectives: Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT as booster dose or as 2-dose catch-up immunisation Assessment of persistence of pneumococcal antibodies induced by 10Pn-PD-DiT 12 to 15 months after completion of the 3-dose primary vaccination course Open, controlled > Primary objective: Assessment of the immunological memory of 10Pn-PD-DiT primary (study 10PN-PD-DIT- 010) and booster (study 10PN-PD-DIT-014) vaccination through evaluation of early antibody response after an additional dose of 10Pn-PD-DiT at months of age, compared to the unprimed group. > Key secondary objectives: Assessment of antibody persistence months after the last 10Pn-PD-DiT dose administered at months of age in study 10PN-PD-DIT-014. Assessment of nasopharyngeal carriage months and months after the last 10Pn-PD-DiT dose administered at months of age in study 10PN-PD-DIT-014. Assessment of immunogenicity of a 2-dose 10Pn-PD-DiT catch-up vaccination course in unprimed children that participated in study 10PN-PD-DIT-014 in their fourth year of life. Open > Primary objective: Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT in terms of occurrence of adverse events with grade 3 intensity after booster vaccination. > Key secondary objectives: Healthy toddlers months and months Healthy children 40 to 48 months and 42 to 50 months Healthy children 15 to 21 months and HAV primed: visit 1: 10Pn-PD-DiT+ Infanrix hexa visit 2: 10Pn-PD- DiT Unprimed group: 2 doses 10Pn-PD- DiT DTPw-HBV/Hib (Zilbrix Hib) + OPV primed: 2 doses 10Pn-PD-DiT

35 p. 35 Study Number (country) Design Main Study Objectives Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT after administration of any vaccine dose. Assessment, one month post-booster dose, of the immunogenicity of 10Pn-PD-DiT Immunogenicity of a 2-dose catch-up vaccination with 10Pn-PD-DiT in the second year of life. Assessment of antibody persistence 11 to 18 months after completion of the primary vaccination course with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-032. Population Study vaccine Age (at time of first dose) Vaccine schedule 17 to 23 months Number of vaccinated subjects Per group TOTAL number of subjects in catch-up vaccination study groups included in the current safety analyses 2054 TOTAL number of subjects in catch-up Total vaccinated cohort that received 10Pn-PD-DiT included in the current safety analyses of SAEs 1579 * Pivotal studies Numbers in italics correspond to the subjects vaccinated with 10Pn-PD-DiT vaccine (Synflorix) for the catch-up and are used to calculate TOTAL number of subjects in catch-up Total vaccinated cohort receiving Synflorix (all subjects). 1 Study 10PN-PD-DIT-013 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received the catch-up vaccination. 2 Study 10PN-PD-DIT-043 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the catch-up vaccination phase (excluding the nested 10PN-PD-DIT-053 study which is shown separately). This study was not included in the pooled analysis of safety as a national surveillance system was used to monitor safety, but a summary of SAEs is shown in Sections , and Study 10PN-PD-DIT-046 evaluated immune memory with additional dose and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received the catch-up vaccination. 4 Study 10PN-PD-DIT-053 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received the catch-up vaccination. 5 Study 10PN-PD-DIT-062 evaluated booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received the catch-up vaccination. 6 Study 10PN-PD-DIT-009 evaluated booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received the catch-up vaccination. 7 Study 10PN-PD-DIT-042 evaluated immune memory with additional dose and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received catch-up vaccination. 8 Study 10PN-PD-DIT-069 evaluated booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received catch-up vaccination. Total Feb :16:09

36 p. 36 Study Number (country) 10PN-PD- DIT-046* 1 (EXT: 002) (Slovakia, Sweden) 10PN-PD- DIT (EXT: 014) (Czech Republic) Feb :16:09 Design Main Study Objectives 表 追加接種を評価した試験 ( 全ワクチン接種集団 ) Open, controlled > Primary objective: Immune response following vaccination with an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD- DiT in study 10PN-PD-DIT-002 (105539) and to assess the immune response following vaccination with a single dose of 10Pn-PD-DiT in age-matched unprimed children. > Key secondary objectives: Assessment of antibody persistence months following vaccination in study 10PN-PD-DIT-002 (105539). Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a 2-dose catch-up vaccination course to unprimed children in their fourth year of life. Assessment of safety and reactogenicity of an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD- DiT in study 10PN-PD-DIT-002 (105539) according to either a 3-dose or 2-dose primary vaccination within the first 6 months of age and booster vaccination at 11 months of age. Open, controlled > Primary objective: Assessment of the immunological memory of 10Pn-PD-DiT, primary (study 10PN- PD-DIT-010) and booster (study 10PN-PD-DIT-014) vaccination through evaluation of early antibody response after an additional dose of 10Pn-PD-DiT at months of age, compared to the unprimed group. > Key secondary objectives: Assessment of antibody persistence months after the last 10Pn-PD-DiT dose administered at months of age in study 10PN-PD-DIT-014. Assessment of nasopharyngeal carriage months and months after the last 10Pn-PD-DiT dose administered at months of age in study 10PN-PD-DIT- Population Vaccine schedule Healthy children 36 to 46 months Healthy children 40 to 48 months Study vaccine + co-administered vaccines 10Pn-2d group (10Pn-PD-DiT primed and boosted according to a 2+1 schedule): 10Pn-PD-DiT 10Pn-3d group (10Pn-PD-DiT primed and boosted according to a 3+1 schedule): 10Pn-PD-DiT Primed groups: 10Pn- PD-DiT Number of vaccinated subjects Per group Total

37 p. 37 Study Number (country) Design Main Study Objectives Population Vaccine schedule Study vaccine + co-administered vaccines Number of vaccinated subjects Per group Total 014. Assessment of immunogenicity of a 2-dose 10Pn-PD-DiT catch-up vaccination course in unprimed children that participated in study 10PN-PD-DIT-014 in their fourth year of life. 10PN-PD- DIT (EXT: 008 Y4) (Germany) Open, controlled > Primary objective: Assessment of the immune response following administration of an additional dose of 10Pn-PD-DiT at approximately 4 years of age in children previously vaccinated with 3 doses of 10Pn-PD-DiT followed by a single dose of 23vPS vaccine. > Key secondary objectives: Assessment of the pneumococcal antibody persistence at approximately 4 years of age in children previously vaccinated with 3 doses of 10Pn-PD-DiT followed by a single dose of 23vPS vaccine. Assessment of the safety and reactogenicity of an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at approximately 4 years of age in children previously vaccinated with 3 doses of 10Pn-PD-DiT followed by a single dose of 23vPS vaccine. Healthy children 46 to 50 months 10Pn-PD-DiT group: 1 additional dose of 10Pn-PD-DiT Prevenar group: 1 dose of Prevenar TOTAL number of subjects receiving an additional dose 382 TOTAL number of subjects in Total vaccinated cohort receiving an additional dose of 10Pn-PD-DiT 357 * Pivotal studies Numbers in italics correspond to the subjects vaccinated with Synflorix for the assessment of immune memory. 1 Study 10PN-PD-DIT-046 evaluated immune memory with additional dose and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received an additional dose in study 10PN-PD-DIT- 046 after primary and booster vaccination with Synflorix in study 10PN-PD-DIT Study 10PN-PD-DIT-042 evaluated immune memory with additional dose and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received an additional dose in study 10PN-PD-DIT- 042 primary vaccination with Synflorix in study 10PN-PD-DIT-010 and booster vaccination with Synflorix in study 10PN-PD-DIT Study 10PN-PD-DIT-061 evaluated additional dose and long term follow-up: numbers of subjects corresponds to subjects who received an additional dose of Synflorix in study 10PN-PD-DIT-061 after primary vaccination with Synflorix in study 10PN-PD-DIT-003 and booster vaccination with 23vPS in study 10PN-PD-DIT-008. Feb :16:09

38 臨床試験での安全性評価項目安全性は すべての臨床試験で主要または副次目的として評価を行った 以下に臨床試験で設定した評価項目を示した 各ワクチン接種後 4 日間 ( 接種当日 ~3 日目 ) に報告された特定有害事象 ( 局所性および全身性 ) の発現 重症度およびワクチン接種との関連性 ただし 10PN-PD-DIT-058 試験および 10PN-PD-DIT-061 試験では 特定有害事象は各ワクチン接種後 8 日間 ( 接種当日 ~7 日目 ) でも評価 各ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に報告された特定外有害事象の発現 重症度およびワクチン接種との関連性 全試験期間中で確認された重篤な有害事象の発現 重症度およびワクチン接種との関連性 なお 10PN-PD-DIT-028 試験では 特定有害事象の発現は 定められた被験者集団 [Immuno and Reactoサブセット : パナマおよびアルゼンチンの定められた実施医療機関で登録されたはじめの 1,000 例の被験者 ( 各国 500 例 )] において標準的な方法で記録された 特定外有害事象は パナマの被験者のみを対象として ワクチン初回接種後から visit 9( 生後 24~27ヵ月 ) まで記録することとした そのうち 各ワクチン接種後 31 日間に発現した特定外有害事象のみ 安全性の併合解析対象とした また パナマ以外で登録された被験者も含め 追加免疫後 30 日間に発現した痙攣発作については特定の様式により報告することとした 重篤な有害事象は すべての被験者において報告対象とした 10PN-PD-DIT-043 試験では 重篤な有害事象のみ評価することとし 特定および特定外有害事象は収集しなかった さらに 以下に示した臨床試験では 発熱反応を主要または副次評価項目とした 臨床試験の目的および発熱反応の評価方法を以下に示した 10PN-PD-DIT-001 試験 10PN-PD-DIT-007 試験 10PN-PD-DIT-011 試験 10PN-PD- DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN-PD-DIT-018 試験および 10PN-PD-DIT-022 試験 : 発熱反応 ( 直腸温 >39 C) の発現率を指標とし 7 価肺炎球菌結合型ワクチン (Prevenar) に対する非劣性の検証を目的とした (10PN-PD-DIT-022 試験では MMRV ワクチンを同時接種した時の発現率を評価した ) いずれかのワクチン接種後に発熱反応 ( 直腸温 >39 C) が報告された被験者の割合の群間差 (10Pn-PD-DiT 群 -Prevenar 群 ) の 95% 信頼区間 (CI) の上限値が 事前に規定した基準値である 10% 未満であった場合に非劣性が検証されたものとした 10PN-PD-DIT-010 試験および 10PN-PD-DIT-014 試験 : 10Pn-PD-DiT ワクチンおよび DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの同時接種による初回および追加免疫時に 解熱剤の予防投与を行った時のワクチン接種後 4 日間の発熱反応 ( 直腸温 38 C) の減少の評価を目的とした 発熱反応の発現率の群間差 ( 解熱剤非予防投与群 - 解熱剤予防投与群 ) の 95% CIの下限値が 事前に規定した基準値である 0% を上回った場合に非劣性が検証されたものとした Feb :16: p. 38

39 10PN-PD-DIT-015 試験および 10PN-PD-DIT-016 試験 : 各ワクチン接種後 4 日間 ( 接種当日 ~3 日目 ) の発熱反応 ( 直腸温 >39 C あるいは口 腔温 腋窩温または鼓膜温 >38.5 C) の発現を主要評価項目とした (Omeñaca F, 2011) 安全性の評価方法 有害事象の定義および検出方法治験責任医師は有害事象または重篤な有害事象の基準および定義に合致する事象の確認と記録を行った 有害事象とは ワクチン接種との関連の有無は問わず ワクチンが接種された被験者に生じたあらゆる好ましくない 意図しない徴候 症状 または病気 ( 新たに発症 または悪化したもの ) のうち医薬品投与との時間的関連のあるものをいう 有害事象は 特定または特定外有害事象の発現に基づき評価した 特定有害事象は ワクチン接種後 4 日間 ( 接種当日 ~3 日目 ) または 8 日間 ( 接種当日 ~7 日目 :10PN-PD-DIT-058 試験および 10PN-PD-DIT- 061 試験 ) に発現した局所性および全身性症状とした なお 10PN-PD-DIT-010 試験 10PN-PD-DIT-022 試験 10PN-PD-DIT-029 試験 10PN-PD-DIT-031 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-048 試験の 6 試験では さらに 10Pn-PD-DiT ワクチンとの同時接種ワクチンに特有の特定有害事象も評価した これらの特定有害事象の詳細は に示した 特定有害事象以外のワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に発現した重篤な有害事象を含むすべての有害事象は特定外有害事象として評価した 重篤な有害事象とは ワクチンが接種された際に生じたあらゆる好ましくない医療上の出来事のうち 死に至るもの 生命を脅かすもの 入院または入院期間の延長が必要となるもの 永続的または顕著な障害 機能不全に陥るもの 被験者の出生児に先天異常 先天欠損を来すものをいう さらに 被験者の生命が危機にさらされたり 上述の転帰に至らないような処置を必要とする重大な医学的事象は 重篤 とした 全試験期間中 [ 試験ワクチンの初回接種日から試験ワクチンの最終接種後 1ヵ月間以上 ( 最低 30 日間 )] に発現した重篤な有害事象は治験依頼者へ報告することとした 各被験者の親または保護者は 被験者に重篤と思われる症状または徴候が認められた場合は直ちに治験責任医師に連絡することとし また すべての試験で治験責任医師は 重篤な有害事象を知ってから 24 時間以内に治験依頼者へ報告することとした 以下の試験では 長期安全性追跡調査期間を設定し ワクチンの最終接種後 6ヵ月間または 1 年間に報告された重篤な有害事象についても評価した 長期安全性追跡期間 ( 最終接種後から最大 6ヵ月間 ): 10PN-PD-DIT-007 試験 10PN-PD-DIT-009 試験 10PN-PD-DIT-010 試験 10PN-PD-DIT-011 試験 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-015 試験 10PN-PD-DIT-016 試験 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN-PD-DIT-018 試験および 10PN-PD-DIT-022 試験 長期安全性追跡期間 ( 最終接種後から最大 1 年間 ): 10PN-PD-DIT-014 試験 10PN-PD-DIT-027 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験 Feb :16: p. 39

40 なお 初回免疫試験 (10PN-PD-DIT-001 試験 ) 後の追加免疫試験 (10PN-PD-DIT-007 試験および 10PN-PD-DIT-022 試験 ) の場合は 初回免疫試験終了から追加免疫試験開始までの期間に発現した重篤な有害事象を評価するため 安全性の追跡調査をレトロスペクティブに行った 10PN-PD-DIT-028 試験では すべての被験者を対象に ワクチンの初回接種から試験終了までの全試験期間中に発現した重篤な有害事象について解析が行われ 被験者の安全性を考慮し ワクチンの最終接種後から最大 35ヵ月間追跡調査を行った 10PN-PD-DIT- 034 試験では 被験者の安全性を考慮し ワクチンの追加免疫後から 1 年以上追跡調査を行った 10PN-PD-DIT-034 試験の安全性データとして 本申請資料概要では 生後 9~10 ヵ月の被験者のデータのみ示した 治験責任医師は 試験中の各来院時に有害事象 / 重篤な有害事象の発現について確認を行った 治験責任医師はすべての有害事象を評価し その詳細 ( 事象の性質 発現日 時刻 転帰 重症度 ワクチンとの関連性および対処治療など ) を電子症例報告書 (ecrf) に記録した さらに 試験終了後に治験責任医師がワクチン接種と関連ありと判断される重篤な有害事象の発現を知った場合は治験依頼者へ報告することとした 試験終了後もしくは長期安全性追跡期間中に発現した重篤な有害事象は安全性データベースに記録した 治験責任医師は被験者に発現した個々の特定および特定外有害事象について 理由の如何にかかわらず 被験者が入院 緊急処置室での処置 医療従事者の受診 / 往診に該当する医療行為を受けたかどうかを親または保護者に対して質問し その情報を ecrfに記録した 特定有害事象 : 局所性および全身性特定有害事象は ワクチン接種後 4 日間 ( 接種当日 ~3 日目 ) または 8 日間 ( 接種当日 ~ 7 日目 :10PN-PD-DIT-058 試験および 10PN-PD-DIT-061 試験 ) に発現した局所性症状 ( 注射部位の疼痛 紅斑および腫脹 ) および全身性症状 ( 傾眠 発熱 易刺激性および食欲低下 ) とした 被験者の親または保護者にはワクチン接種後に発現した局所性 / 全身性特定有害事象または特定外有害事象を記録する日誌を配布し 毎日記録するよう指示を行った 以下の試験では さらに同時接種ワクチンに特有の特定有害事象の評価または追加の追跡期間を設定した 10PN-PD-DIT-010 試験 10PN-PD-DIT-029 試験 10PN-PD-DIT-031 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-048 試験 : 同時接種した HRVワクチンの安全性プロファイルを評価するため 嘔吐および下痢を全身性特定有害事象に追加した 10PN-PD-DIT-022 試験 : 同時接種した MMRVワクチンの安全性プロファイルを評価するため ワクチン接種後 43 日間 ( 接種当日 ~42 日目 ) に発現した発疹 耳下腺 / 唾液腺腫脹および熱性痙攣など何らかの髄膜症を示唆する症状を全身性特定有害事象に追加した さらに 発熱反応については 15 日間 ( 接種当日 ~14 日目 ) 観察を行い 以降 15~42 日目まで発熱反応の発現について追跡調査を行った 10PN-PD-DIT-028 試験では 局所性および全身性の特定有害事象は Immuno and Reacto サブセットにおいて記録された また パナマ以外で登録された被験者も含めたすべての被験 Feb :16: p. 40

41 者について 追加免疫後 30 日間に痙攣発作とみなされる有害事象が発現した際には記録す ることとした Visit 6( 追加免疫接種時 生後 15~18 ヵ月 ) のワクチン接種後 30 日間に痙 攣発作が発現した症例については ecrf の規定されたページに記録することとした 大腫脹反応 ( 直径が 50 mmを超える腫脹 顕著なびまん性腫脹または顕著な四肢周辺への拡大と定義 ) は 追加免疫 キャッチアップ免疫および追加接種を実施した臨床試験で特定有害事象として評価した 治験責任医師は親または保護者に対して 被験者に大腫脹反応が発現した場合 治験責任医師を受診するよう指導し 詳細情報を大腫脹反応評価用紙に記載した 局所性および全身性特定有害事象の重症度は表 に示した標準重症度判定基準に従って治験責任医師が評価した Feb :16: p. 41

42 表 局所性特定有害事象および全身性特定有害事象の重症度判定基準 Adverse Event Intensity grade Parameter Symptoms solicited in all 10Pn-PD-DiT studies 注射部位疼痛 0 Absent 1 Mild: Minor reaction to touch 2 Moderate: Cried/protested on touch 3 Severe: Cried when limb was moved/was spontaneously painful 注射部位紅斑 * Record greatest surface diameter in mm 注射部位腫脹 * * Record greatest surface diameter in mm 発熱 Record temperature in C 易刺激性 / ぐずり 0 Behaviour as usual 1 Mild: Cried more than usual/ no effect on normal activity 2 Moderate: Cried more than usual/ interfered with normal activity 3 Severe: Cried and could not be comforted/ prevented normal activity 傾眠 0 Behaviour as usual 1 Mild: Drowsiness easily tolerated 2 Moderate: Drowsiness that interfered with normal activity 3 Severe: Drowsiness that prevented normal activity 食欲低下 0 Normal 1 Mild: Ate less than usual/ no effect on normal activity 2 Moderate: Ate less than usual/ interfered with normal activity 3 Severe: Did not eat at all Additional symptoms solicited in studies 10PN-PD-DIT-010, -029, -031 and -048 due to co-administration of HRV vaccine 下痢 0 Normal (0-2 looser than normal stools/day) 1 3 looser than normal stools/day looser than normal stools/day 3 6 looser than normal stools/day 嘔吐 0 Normal (no emesis) 1 1 episode of vomiting/day 2 2 episodes of vomiting/day 3 3 episodes of vomiting/day Additional symptoms solicited in study 10PN-PD-DIT-022 due to co-administration of MMRV vaccine 発疹 0 no lesion lesions lesions 3 > 150 lesions 耳下腺 / 唾液腺腫脹 0 Absent 1 Swelling without difficulty moving the jaw 2 Swelling with difficulty moving the jaw 3 Swelling with accompanying general symptoms * The size of redness and swelling was graded at GSK Biologicals as follows: grade 0: absent, grade 1: > 0 20 mm; grade 2: > 20 mm 30 mm; 3: > 30 mm. Fever was defined as rectal temperature 38 C or axillary/oral/tympanic temperature 37.5 C. Temperature was to be recorded in the evening. If temperature measurement was performed additionally at another time of day, the highest temperature was to be recorded. Grade 3 fever was defined as: rectal temperature >40.0 C or axillary/oral/tympanic temperature >39.5 C. Study 10PN-PD-DIT-022 included a solicited post-vaccination period of 43 days for the additional solicited symptoms. Feb :16: p. 42

43 特定外有害事象各ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に発現した上述の局所性および全身性特定有害事象以外の重篤な有害事象を含むすべての有害事象は 特定外有害事象として収集した これらの事象は国際医薬用語集 (MedDRA) に基づき分類した 治験責任医師は 試験中の重篤な有害事象を含むすべての特定外有害事象について発現期間を通しての最大の重症度を評価した 各有害事象および重篤な有害事象の重症度は表 に示したカテゴリーに分類した 表 特定外有害事象および重篤な有害事象の重症度判定基準 Intensity Description 1 (mild) An AE which is easily tolerated by the subject, causing minimal discomfort and not interfering with everyday activities. 2 (moderate) An AE which is sufficiently discomforting to interfere with normal everyday activities. 3 (severe) An AE which prevents normal, everyday activities. Such an AE would prevent attendance at school / kindergarten / a day care centre and would cause the legally acceptable representatives to seek medical advice. 10PN-PD-DIT-028 試験では 特定外有害事象はパナマにおいてのみ収集した 特定外有害事象はワクチン初回接種後から visit 9( 生後 24~27 ヵ月 ) まで記録することとした そのうち 各ワクチン接種後 31 日間に発現した特定外有害事象のみ 安全性の併合解析対象とした 試験期間中に報告されたすべての特定外有害事象の概要については Module 5, Section 5.3.5の臨床試験報告に示す 関連性の評価治験責任医師は 試験ワクチンと有害事象または重篤な有害事象の発現との因果関係を評価した 因果関係の判定にあたっては 治験責任医師は自身の臨床経験に基づき 他の要因 ( 原疾患の自然経過 併用療法 その他の危険因子および試験ワクチンと事象の時間的関連性など ) を考慮し 治験薬概要書や製品情報 ( 市販製品 ) などを参考に因果関係を評価した 複数のワクチンを同時接種した場合は 有害事象と個々のワクチンとの関連性ではなく 有害事象とワクチン接種との関連性について評価した すべての注射部位の局所性特定有害事象はワクチン接種と関連ありと判定した 他のすべての有害事象または重篤な有害事象については 治験責任医師はそれらの事象がワクチン接種によって生じた合理的可能性があるか否かを評価した なし : あり : 当該有害事象または重篤な有害事象と試験ワクチン接種との間に関連性はない可能性の高い原因がその他にあり 試験ワクチン接種が当該有害事象または重篤な有害事象の原因であるという疑いはない 試験ワクチン接種が当該有害事象または重篤な有害事象の原因になったという合理的可能性がある Feb :16: p. 43

44 追跡および転帰評価治験責任医師は 有害事象または重篤な有害事象の初回報告後 積極的に被験者を追跡調査することとした 前回の来院日あるいは連絡日に 転帰が未回復 / 未消失 または回復中 / 消失中と記録されたすべての有害事象 / 重篤な有害事象は 治験責任医師が次回の来院日 / 連絡日に再度評価することとした 重篤な有害事象発現例または有害事象による中止例に対しては 事象が解消 軽快 安定 消失するか 他の要因により発現したと判断されるか あるいは被験者が追跡不能となるまで追跡調査することとした 他の非重篤な有害事象の場合は 被験者が試験を終了または追跡不能となるまで追跡調査することとした ワクチン接種後 31 日間に発現した非重篤な有害事象または長期安全性追跡を含む全試験期間中に発現した重篤な有害事象は次のように評価することとした 回復 / 消失 未回復 / 未消失 回復中 / 消失中 回復したが後遺症あり / 消失したが後遺症あり 死亡 ( 重篤な有害事象の場合のみ ) 統計解析一部の臨床試験では安全性に関する確証的な目的を設定したが すべての試験で安全性の記述統計解析を実施した ( 詳細は各試験の総括報告書に記載 ) 安全性の併合解析は 初回免疫 追加免疫 およびキャッチアップ免疫試験についてそれぞれ行った 初回免疫および追加免疫試験の併合解析は 2012 年 12 月 10 日のデータロックポイントで安全性の統計解析が完了していたすべての臨床試験を対象に 国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験を含めない併合解析および含めた併合解析の両方を実施した キャッチアップ免疫試験の併合解析は 初回接種年齢が生後 1 年目の症例の初回免疫および追加免疫ならびに生後 2 年目の症例について実施した その他のキャッチアップ免疫試験 ( 生後 2 年目に 3 回接種または 2 歳を超えてからのキャッチアップ免疫 ) については 個々の試験結果を示し 併合解析は実施しなかった 追加接種試験については 器官別大分類 (SOC) 基本語(PT) および SOC のみによる特定外有害事象として個々の試験結果を示し 併合解析は実施しなかった 比較統計解析は 初回免疫および追加免疫試験の併合解析で 10Pn-PD-DiTワクチンまたは Prevenarを接種した被験者を対象に実施した 統計解析方法は以下の項に記載した 試験中に GCP に準拠した試験の遂行に関して潜在的な問題が発覚した試験においては モニタリング活動または GSK Biologicals 社に報告されるその他の管理方法を通じて それらの問題を精査し 是正するための措置を講じた (10PN-PD-DIT-001 試験 10PN-PD-DIT- 007 試験 10PN-PD-DIT-011 試験 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN- PD-DIT-018 試験 10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-037 試験 10PN-PD-DIT-041Y1 試験 10PN-PD-DIT-041Y2 試験 10PNPD-DIT-043/053 試験 10PN-PD-DIT-062 試験 ) 各試験における問題や修正 / 予防的措置については 5.11 および 6.2.3にある個々の総括報告書を参照のこと なお 10PN-PD-DIT-011 試験では監査所見のため施設番号 28251(24 例 ) を全 Feb :16: p. 44

45 ワクチン接種集団から除外した この結果 本試験の全ワクチン接種集団は登録被験者 1,572 例のうち 1,548 例となった 10PN-PD-DIT-028 試験では 署名された同意説明文書が無効であったあるいは1 度もワクチン接種を受けなかったことから登録被験者 23,823 例のうち 226 例を全ワクチン接種集団から除外した この結果 有効性評価の対象とされた全ワクチン接種集団は 23,597 例 (10Pn-PD-DiT 群 11,798 例 対照群 11,799 例 ) となった Immuno and Reacto サブセットについては 被験者の親または保護者と連絡が取れなくなった (236 例 ) あるいは親または保護者から誤った形式の同意説明文書により同意を取得したために免疫原性および副反応のデータ使用に対する同意を得られなかった (26 例 ) ことから 登録被験者 1,001 例のうちパナマの 262 例を除外した この結果 特定有害事象の解析対象とされた全ワクチン接種集団は 739 例 (10Pn-PD-DiT 群 374 例 対照群 365 例 ) となった また パナマの登録被験者 7,359 例のうち 同意取得無効となった 142 例を除外した この結果 特定外有害事象の解析対象とされた全ワクチン接種集団は 7,214 例 (10Pn-PD- DiT 群 3,602 例 対照群 3,612 例 ) となった 上記に加え 10PN-PD-DIT-028 試験では 追加免疫 (Visit 6 でのワクチン接種 ) 後 30 日間に発現した痙攣について コロンビアにおいて治験実施計画書で規定された Visit 8 での記録がされていなかったことが判明した 倫理委員会の承認後 追加免疫後の痙攣の発現について確認するために被験者の親または保護者に再度連絡を試み 連絡が取れなかった被験者においては追加免疫後の痙攣の発現について確認不能であった旨を記録した Visit 8 で痙攣に関する情報を収集していなかった 1,162 例のうち 1,021 例については親または保護者と連絡を取ることができたが 141 例については連絡が取れなかった 10PN-PD-DIT-053 試験では 統計解析実施後に 3 例で被験者番号登録に誤りがあったことが確認された この 3 例には新たな被験者番号が割り振られたが 初めの被験者番号は全ワクチン接種集団から除外されなかった この 3 例はそれぞれ別の群に割り付けられていたため この影響は最小限に抑えられていると考え 本申請資料概要で示すデータについて再度の解析は実施しないこととした この除外した被験者で報告された重篤な有害事象の詳細は に示した 記述統計解析安全性の記述統計解析は全ワクチン接種集団を対象に 初回免疫 追加免疫 キャッチアップ免疫を評価した試験 ならびに追加接種を行った試験の個々の試験 また 初回免疫試験 追加免疫試験およびキャッチアップ免疫試験の併合で実施した 記述統計解析は 2012 年 12 月 10 日のデータロックポイントで完了していたすべての臨床試験を対象に実施した 全ワクチン接種集団は 各試験に組み入れられ 1 回以上のワクチンを接種したすべての被験者と定義した 初回免疫試験 : 10PN-PD-DIT-001 試験 * 10PN-PD-DIT-002 試験 * ( 初回免疫期 ) 10PN-PD-DIT-003 試験 * 10PN-PD-DIT-005 試験 10PN-PD-DIT-010 試験 10PN-PD-DIT-011 試験 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-013 試験 * ( 生後 6ヵ月未満群 ) 10PN-PD-DIT- 015 試験 10PN-PD-DIT-027 試験 10PN-PD-DIT-028 試験 * ( 初回免疫期 ) 10PN-PD- Feb :16: p. 45

46 DIT-029 試験 10PN-PD-DIT-031 試験 10PN-PD-DIT-032 試験 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫期 HIV 陰性群のみ ) 10PN-PD-DIT-036 試験 10PN-PD-DIT-037 試験 10PN-PD-DIT-048 試験 10PN-PD-DIT-053 試験 * ( 初回免疫期 ) 10PN-PD-DIT-058 試験 * および 10PN-PD-DIT-066 試験 追加免疫試験 : 10PN-PD-DIT-002 試験 * ( 追加免疫期 ) 10PN-PD-DIT-004 試験 10PN-PD-DIT-007 試験 * 10PN-PD-DIT-009 試験 10PN-PD-DIT-013 試験 * ( 生後 6ヵ月未満群 ) 10PN- PD-DIT-014 試験 10PN-PD-DIT-016 試験 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN-PD-DIT-018 試験 10PN-PD-DIT-022 試験 10PN-PD-DIT-027 試験 10PN-PD-DIT-028 試験 * ( 追加免疫期 ) 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 追加免疫期 HIV 陰性群のみ ) 10PN-PD-DIT-049 試験 10PN-PD-DIT-053 試験 * ( 追加免疫期 ) 10PN-PD-DIT-058 試験 * 10PN-PD- DIT-062 試験 * ( 追加免疫期 ) 10PN-PD-DIT-063 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験 キャッチアップ免疫試験 : 10PN-PD-DIT-013 試験 * ( 生後 7~11ヵ月群 生後 12~23 ヵ月群および生後 24 ヵ月以上群 ) 10PN-PD-DIT-009 試験 10PN-PD-DIT-042 試験 10PN-PD-DIT-046 試験 * 10PN-PD-DIT-053 試験 * ( 生後 7~11ヵ月群および生後 12~18 ヵ月群 ) 10PN-PD- DIT-062 試験 * および 10PN-PD-DIT-069 試験 追加接種試験 : 10PN-PD-DIT-042 試験 10PN-PD-DIT-046 試験 * および 10PN-PD-DIT-061 試験 * : 評価試験キャッチアップ免疫試験の併合解析は 初回接種年齢が生後 1 年目 (10PN-PD-DIT-013 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験における生後 7~11 ヵ月群の初回免疫および追加免疫 ) および生後 2 年目 (10PN-PD-DIT-009 試験 10PN-PD-DIT-013 試験の生後 12~23 ヵ月群ならびに 10PN-PD-DIT-053 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験の生後 12~18 ヵ月群 ) の症例について実施した その他のキャッチアップ免疫試験 (10PN-PD-DIT-013 試験 10PN-PD-DIT- 042 試験 10PN-PD-DIT-046 試験および 10PN-PD-DIT-062 試験の生後 24ヵ月以上群 ) については 個々の試験結果を示した 10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-034 試験 10PN-PD-DIT-041 Y4(EXT-007) 試験 10PN-PD-DIT-050 試験 10PN-PD-DIT-053 試験および 10PN-PD-DIT-068(BST-032) 試験の 6 試験は 2012 年 12 月 10 日のデータロックポイントで最終被験者の最終観察が完了していたが 総括報告書は完成していなかった これらの臨床試験のうち 10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験の 3 試験は 安全性の併合解析時点で統計解析結果の入手が可能であったため臨床データパッケージに含めた 10PN-PD-DIT-034 試験については HIV 陰性の母親から生まれた HIV 陰性の被験者群のみ安全性の併合解析の対象とした 同様に 被験者が 10Pn-PD-DiTワクチンを接種されなかった 10PN-PD-DIT- 041 Y1 試験および 10PN-PD-DIT-041 Y2 試験 安全性について自発報告のみであった 10PN- PD-DIT-043 試験ならびに追加接種試験である 10PN-PD-DIT-061 試験は 安全性の併合解析から除外した Feb :16: p. 46

47 初回および追加免疫接種を実施した 10PN-PD-DIT-002 試験 10PN-PD-DIT-027 試験 10PN-PD-DIT-028 試験および 10PN-PD-DIT-034 試験 ならびに初回免疫 追加免疫およびキャッチアップ免疫を行った 10PN-PD-DIT-013 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験では それぞれ接種の時期別または接種群別での検討を行った 同様に 追加免疫およびキャッチアップ免疫を行った 10PN-PD-DIT-009 試験 10PN-PD-DIT-062 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験 ならびにキャッチアップ免疫および追加接種を実施した 10PN-PD-DIT-042 試験および 10PN-PD-DIT-046 試験でも それぞれ接種の時期別または接種群別での検討を行った 10PN-PD-DIT-022 試験の特定外有害事象の解析では 各群とも 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫接種時のデータを対象とした また 10PN-PD-DIT-022 試験の特定有害事象の解析では MMRV ワクチン未接種群のみを対象とした 10PN-PD-DIT-008 試験は 23 価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン (23vPS ワクチン ) による追加免疫を評価した試験であるため 10Pn- PD-DiTワクチンの併合解析から除外した 安全性評価に用いた各臨床試験 ( 評価試験および参考試験 ) のワクチン接種方法を表 に示した Feb :16: p. 47

48 Study (Module for clinical study report) 表 安全性評価試験の接種方法 Vaccination Primary Booster Catch-up Additional dose 10PN-PD-DIT-001 (M )* X 10PN-PD-DIT-003 (M )* X 10PN-PD-DIT-005 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-010 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-010 Annex (M /ref) 10PN-PD-DIT-011 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-011 Annex (M /ref) 10PN-PD-DIT-011 Annex2 (M /ref) 10PN-PD-DIT-012 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-012 Annex (M /ref) 10PN-PD-DIT-015 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-029 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-031 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-032 PRI (M /ref) X 10PN-PD-DIT-036 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-037 PRI (M /ref) X 10PN-PD-DIT-048 PRI (M /ref) X 10PN-PD-DIT-066 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-002 (M )* X X 10PN-PD-DIT-028 Interim (M )* X X 10PN-PD-DIT-028 (M )* 10PN-PD-DIT-028 Annex (M )* 10PN-PD-DIT-058:Primary Epoch (M )* 10PN-PD-DIT-058:Booster Epoch (M )* 10PN-PD-DIT-058 Annex (M )* X X X X 10PN-PD-DIT-027: PRI & BST Interim (M /ref) X X 10PN-PD-DIT-027: PRI & BST Interim2 (M /ref) 10PN-PD-DIT-027: PRI & BST Final (M /ref) 10PN-PD-DIT-034: PRI & BST (M /ref) X X 10PN-PD-DIT-013 (M )* X X X 10PN-PD-DIT-043 (M )* X X X 10PN-PD-DIT-053 Carriage (M )* X X X 10PN-PD-DIT-053 Effectiveness (M )* 10PN-PD-DIT-053 Immunogenicity-Safety (M )* 10PN-PD-DIT-053 Annex(OPA) (M )* 10PN-PD-DIT-007 BST:001 (M )* X 10PN-PD-DIT-007 BST:001 Annex (M )* 10PN-PD-DIT-022 BST:001 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-022 BST:001 Annex (M /ref) 10PN-PD-DIT-004 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-014 BST:010 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-014 BST:010 Annex (M /ref) 10PN-PD-DIT-016 BST:015 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-017 BST:011 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-017 BST:011 Annex (M /ref) 10PN-PD-DIT-018 BST:012 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-049 BST:048 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-063 BST:036 (M /ref) X 10PN-PD-DIT-062 BST:037 (M )* X X 10PN-PD-DIT-009 BST:005 (M /ref) X X 10PN-PD-DIT-069 BST:032 (M /ref) X X 10PN-PD-DIT-046 EXT:002 Y2 (M )* X X 10PN-PD-DIT-042 EXT:014 (M /ref) X X 10PN-PD-DIT-061 EXT:008 Y4 (M /ref) X * Pivotal studies. Refer to Annex 1 for details of pivotal studies with 11-valent vaccine formulations. Feb :16: p. 48

49 特定有害事象 : 局所性および全身性ワクチン接種後 4 日間 ( 接種当日 ~3 日目 ) ワクチン接種後 8 日間 ( 接種当日 ~7 日目 :10PN-PD-DIT-058 試験および 10PN-PD-DIT-061 試験の 2 試験で設定 ) および追跡期間中に発現した局所性および全身性特定有害事象は 有害事象が報告された被験者の割合および接種の割合 [ 直接確率法による 95% CI(Clopper 1934)] を以下に分類し算出した 1 件以上の特定有害事象 1 件以上のグレード 3の特定有害事象 発熱 (0.5 C ごと ) グレード 2および 3の紅斑 グレード 2および 3の腫脹 1 件以上のワクチン接種と関連ありと判断された特定有害事象 1 件以上のワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3の特定有害事象 特定有害事象の解析に用いた分母は ワクチンを 1 回以上接種した記録がある ( 有害事象記録用紙への記録が完了している ) 被験者数または記録がある接種の回数とした 初回免疫 追加免疫およびキャッチアップ免疫試験 ( 初回接種年齢が生後 1 年目および 2 年目の試験群 ) でのワクチン接種後 4 日間に発現した特定有害事象の併合解析結果を ( 局所性特定有害事象 ) および ( 全身性特定有害事象 ) に示した これらの項では試験ごとの成績および併合解析結果を示した また 10PN-PD-DIT-058 試験ではワクチン接種後 4 日間および 8 日間の結果も示した キャッチアップ免疫試験 ( その他の試験群 ) および追加接種を実施した試験は 試験ごとに結果を示した 特定有害事象に対する解熱剤の予防投与の影響を検討した試験の結果は に 他の特有の特定有害事象に対する結果は に示した 特定外有害事象ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に発現した特定外有害事象は 有害事象が報告された被験者の割合および接種の割合 ( および直接確率法による 95% CI) を以下に分類し算出した 1 件以上の特定外有害事象 1 件以上のグレード 3の特定外有害事象 1 件以上のワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象 特定外有害事象の解析に用いた分母は ワクチンを 1 回以上接種した被験者数または接種の回数とした 初回免疫 追加免疫およびキャッチアップ免疫試験 ( 初回接種年齢が生後 1 年目および 2 年目の試験群 ) でのワクチン接種後 31 日間に発現した特定外有害事象の併合解析結果をそれぞれ および に示した これらの項では SOC/PTによる集計および SOC のみによる集計の両方を示した 初回および追加免疫試験での特定外有害事象は それぞれ 10PN-PD-DIT-058 試験を含めない海外臨床試験のみによる併合解析結果および 10PN-PD-DIT-058 試験を含めたすべての試験での併合解析結果を示した 10PN-PD-DIT-058 試験の初回および追加免疫期のワクチン接種後 31 日間の成績は個別に示した キャッチアップ免疫試験 ( 初回接種年齢が生後 1 年目および 2 年目の試験群 ) で Feb :16: p. 49

50 の特定外有害事象は 海外臨床試験での併合解析結果を示した キャッチアップ免疫 ( その 他の試験群 ) および追加接種試験については 試験ごとの成績を SOC および PT SOC のみ で集計し それぞれの成績を および に示した 重篤な有害事象完了した試験については その試験のデータ固定までに報告された重篤な有害事象を各試験の総括報告書に記載した 併合解析については 全試験期間中または試験終了後に報告され 2012 年 12 月 10 日のデータロックポイントまでに安全性データベースに記録された重篤な有害事象を対象とした 重篤な有害事象は発現直前の接種に関連するものとし 初回免疫以降 追加免疫前までに発現した重篤な有害事象は初回免疫期に含めて解析した 死亡に至った重篤な有害事象の詳細を に示した ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 生命を脅かす重篤な有害事象および永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象の詳細を に示した また 試験を中止した被験者の一覧を に示した 初回免疫 追加免疫およびキャッチアップ免疫試験 ( 初回接種年齢が生後 1 年目および 2 年目の試験群 ) での重篤な有害事象およびワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象の併合解析結果を に示した 成績は SOC/PTによる集計および SOC のみによる集計結果を示した 初回および追加免疫試験での重篤な有害事象は 10PN-PD-DIT-058 試験を含めない海外臨床試験のみによる併合解析結果および 10PN-PD-DIT-058 試験を含むすべての臨床試験での併合解析結果を示した 10PN-PD-DIT-058 試験の初回および追加免疫期の成績は個別に示した キャッチアップ免疫試験 ( 初回接種年齢が生後 1 年目および 2 年目の試験群 ) での重篤な有害事象は 海外臨床試験での併合解析結果を示した キャッチアップ免疫 ( その他の試験群 ) および追加接種試験については 試験ごとの成績を SOC/PTによる集計および SOCのみによる集計で示した 比較統計解析比較統計解析の目的の 1つは 国際医科学団体協議会 (CIOMS)Ⅳ 作業グループによって定義される安全性シグナル ( その後の探索および継続的に監視する必要があり 治療との関連性が不明の事象 ) を検出することにある しかしながら 安全性シグナルの検出を目的としたいかなる統計手法でも 以下の要因により 薬剤治療 ( ワクチン接種 ) との関連性のあるもの ないものの両方について過剰に有害事象を特定してしまう可能性がある 評価項目の多重性 試験間のデータ処理方法の違い 検出力の限界 ( 一般的な 臨床的には意味のない事象を検出してしまう高すぎる検出力 その一方で まれだが臨床的に重要な事象を検出するためには検出力が低い ) Feb :16: p. 50

51 探索的な比較統計解析で使用する方法は 臨床的に重要な安全性上のシグナルの確定にあたり 確実で結論的なものとして意図したものではない この方法によって検出された安全性上のシグナルには医学的判断が必要であり 追加の統計解析やデータ収集が適切あるいは意義をもつ場合がある 特定有害事象および特定外有害事象 10Pn-PD-DiT 群と Prevenar 群の比較は Prevenar 群を含む以下の臨床試験の併合解析にて実施した 初回免疫試験 : -DTPa 混合ワクチンを同時接種した試験 :10PN-PD-DIT-001 試験 * 10PN-PD-DIT-003 試験 * 10PN-PD-DIT-011 試験および 10PN-PD-DIT-027 試験 -DTPw 混合ワクチンを同時接種した試験 :10PN-PD-DIT-012 試験 -Hibワクチンを同時接種した試験:10PN-PD-DIT-036 試験 追加免疫試験 :10PN-PD-DIT-007 試験 * 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN-PD-DIT-018 試験 10PN-PD-DIT-027 試験および 10PN-PD-DIT-063 試験 *: 評価試験 これらの解析により 10Pn-PD-DiT ワクチンと他のワクチンを同時接種した被験者と Prevenarと他のワクチンを同時接種した被験者での 個々の特定および特定外有害事象発現の相対リスク (RR) の検討を行った 重篤な有害事象および特定外有害事象の解析はワクチン接種後 31 日間の事象について検討し ( それぞれ および ) 特定有害事象の解析はワクチン接種後 4 日間の事象について検討した ( 局所性特定有害事象については 全身性特定有害事象については ) 特定有害事象および MedDRA により分類した特定外有害事象の RRとその 95% CIは 試験効果で調整した正確な条件付き尤度法 (Proc StatXact 5.0 user manual, page ) により算出した さらに 接種群間に差がないという帰無仮説のもとで両側 p 値を算出した ( 多重性の調整せず ) また 無調整の CIおよび p 値を正しく解釈するために並べ替え検定を行い 閾値 p 値による誤ったイベント特定の可能性を定量化した この検定は 特定および特定外有害事象ならびに免疫期 ( 初回免疫または追加免疫 ) 別に実施した ( 図 図 図 および図 ) 臨床試験の記述 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性プロファイルは以下の試験を用いて評価した 10PN-PD-DIT-001 試験 10PN-PD-DIT-002 試験 10PN-PD-DIT-003 試験 10PN-PD-DIT-004 試験 10PN-PD-DIT-005 試験 10PN-PD-DIT-007 試験 10PN-PD-DIT-009 試験 10PN-PD-DIT-010 試験 10PN-PD-DIT-011 試験 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-013 試験 10PN-PD-DIT-014 試験 10PN-PD-DIT-015 試験 10PN-PD-DIT-016 試験 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN-PD-DIT-018 試験 10PN-PD-DIT-022 試験 10PN-PD-DIT-027 試験 Feb :16: p. 51

52 10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-029 試験 10PN-PD-DIT-031 試験 10PN-PD-DIT-032 試験 10PN-PD-DIT-034 試験 10PN-PD-DIT-036 試験 10PN-PD-DIT-037 試験 10PN-PD-DIT-042 試験 10PN-PD-DIT-043 試験 10PN-PD-DIT-046 試験 10PN-PD-DIT-048 試験 10PN-PD-DIT-049 試験 10PN-PD-DIT-053 試験 10PN-PD-DIT-058 試験 10PN-PD-DIT-061 試験 10PN-PD-DIT-062 試験 10PN-PD-DIT-063 試験 10PN-PD-DIT-066 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験これらの試験の詳細は および に示した 価ワクチンの安全性評価 11 価ワクチンを用いた 5 本の臨床試験 ( 評価試験 ) の概要は表 に示した また これらの臨床試験の詳細を に示した 複数の 11 価ワクチンを用いた 4 本の臨床試験および 11 価ワクチンでの有効性試験 (Undeca-Pn-010 試験 ) の計 5 試験は 10Pn-PD-DiT ワクチンの組成決定に使用し 用法 用量設定のための評価試験とした 11 価ワクチンの臨床試験の治験デザインは以下のとおり設定した 11Pn-PD&Di-001 試験 : 非盲検 11Pn-PD&Di-007 試験 11PN-PD-DIT-001 試験および 11PN-PD-DIT-002 試験 : 単盲検 Undeca-Pn-010 試験 : 観察者盲検ただし 11 価ワクチンの評価自体は二重盲検法で実施した 11Pn-PD&Di-001 試験 11Pn-PD&Di-007 試験 11PN-PD-DIT-001 試験および 11PN-PD- DIT-002 試験の 4 試験は 11 価ワクチンの安全性評価を主要目的とした これら 11 価ワクチンの臨床試験では 初回免疫として 5,009 例の被験者に各種 11 価ワクチンを計 14,923 回接種した また Undeca-Pn-010 試験では 2,461 例の被験者に 11 価ワクチンを追加免疫接種した 11 価ワクチンを用いた 5 本の臨床試験 ( 評価試験 ) の安全性成績は 本申請資料概要別冊 1 に示した Feb :16: p. 52

53 表 価ワクチンを用いた臨床試験 ( 全ワクチン接種集団 ) p. 53 Study Number (country) Undeca-Pn- 010 POET* (Czech & Slovak Republics) 11Pn-PD&Di- 001* (Germany) 11Pn-PD&Di- 007* 1 (Germany) Feb :16:14 Design Main Study Objectives Double blind (observer-blind), randomized, controlled > Primary objective: Assessment of efficacy of the 11Pn-PD vaccine in preventing acute otitis media (AOM) caused by vaccine pneumococcal serotypes in fully vaccinated children less than 2 years of age > Key secondary objectives: Assessment of efficacy of the 11Pn-PD vaccine in preventing AOM caused by NTHi in fully vaccinated children less than 2 years of age Assessment of the impact of the 11Pn-PD vaccine on naso-pharyngeal carriage of S. pneumoniae and H. influenzae Assessment of immunogenicity, safety and reactogenicity of the 11Pn-PD vaccine Open > Primary objective: Assessment of safety and reactogenicity of the 11-valent formulations or 11Pn-PD&Di/MenC combinations co-administered with DTPa-HBV- IPV/Hib > Key secondary objective: Assessment of immunogenicity of the 11-valent formulations or 11Pn- PD&Di/MenC combinations vaccines Assessment of persistence of the immune response 7-10 months after priming Single blind > Primary objective: Assessment of safety and reactogenicity of 11-valent formulations coadministered with DTPa-HBV-IPV/Hib > Key secondary objective: Assessment of immunogenicity of 11Pn vaccines Population Vaccine schedule Infants and 12 to 15 months Infants months Infants months Study vaccines + co-administered vaccines 11Pn-PD + Infanrix hexa HAV + Infanrix hexa 11Pn-PD + Infanrix hexa 11Pn-PD&Di Form1 + Infanrix hexa 11Pn-PD&Di Form2 + Infanrix hexa 11Pn-PD&Di Form3 + Infanrix hexa 11Pn-PD&Di Form4 + Infanrix hexa Prevenar+ Infanrix hexa 11Pn-PD&Di Form1/MenC + Infanrix hexa 11Pn-PD&Di Form4/MenC + Infanrix hexa Meningitec + Infanrix hexa 11Pn-PD + Infanrix hexa 11Pn-PD 1µg new + Infanrix hexa 11Pn-PD 3 g new + Infanrix hexa 11Pn-PD 1µg new + PD + Infanrix hexa 11Pn-PD&Di new + Infanrix hexa Prevenar+ Infanrix hexa Number of subjects vaccinated Per group Total

54 p. 54 Study Number (country) 11PN-PD- DIT-001* (Germany) 11PN-PD- DIT-002* (Germany) Design Main Study Objectives Single blind (double-blind for the 11-valent formulations) > Co-primary objectives: Model the effect of different carrier proteins and different doses of pneumococcal serotypes on the antibody response Assessment of safety and reactogenicity of 11-valent formulations coadministered with DTPa-HBV-IPV/Hib Single blind (double-blind for the 11-valent formulations) > Co-primary objectives: Assessment of immunogencity of 11-valent formulations co-administered with DTPa-HBV-IPV/Hib Assessment of safety and reactogenicity of 11-valent formulations coadministered with DTPa-HBV-IPV/Hib Population Vaccine schedule Study vaccines + Number of subjects vaccinated co-administered vaccines Per group Total Infants 11Pn-PD + Infanrix hexa Pn-PD-DiT Form1 + Infanrix hexa months 11Pn-PD-DiT Form2 + Infanrix hexa 63 11Pn-PD-DiT Form3 + Infanrix hexa 59 11Pn-PD-DiT Form4 + Infanrix hexa 60 11Pn-PD-DiT Form5 + Infanrix hexa 63 11Pn-PD-DiT Form6 + Infanrix hexa 58 11Pn-PD-DiT Form7 + Infanrix hexa 65 11Pn-PD-DiT Form8 + Infanrix hexa 60 Prevenar+ DTPa-HBV-IPV/Hib 64 Infants 11Pn-PD + Infanrix hexa Pn-PD-DiT FormA + Infanrix hexa months 11Pn-PD-DiT FormB + Infanrix hexa 66 11Pn-PD-DiT FormC + Infanrix hexa 63 11Pn-PD-DiT FormD + Infanrix hexa 61 11Pn-PD-DiT FormE + Infanrix hexa 60 11Pn-PD-DiT FormF + Infanrix hexa 64 11Pn-PD-DiT FormG + Infanrix hexa 62 11Pn-PD-DiT FormH + Infanrix hexa 65 11Pn-PD-DiT FormI + Infanrix hexa 65 Prevenar + Infanrix hexa 60 TOTAL number of subjects in total vaccinated cohort 7968 TOTAL number of subjects in total vaccinated cohort receiving 11-valent formulations 5009 * Pivotal studies 1 In numbers associated to study 11Pn-PD&Di-007, 6 subjects from study centre 312 in Germany were not included. This centre was excluded from the Total vaccinated cohort as consequence of an audit. NB: 11Pn-PD&Di/MenC consist of 11Pn-PD&Di formulations combined with the MenC vaccine. Feb :16:14

55 全般的な曝露状況 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者数 接種回数および接種回数の割合について 初回免疫試験を表 追加免疫試験を表 キャッチアップ免疫試験を表 表 および表 ならびに追加接種試験を表 に示した いずれの試験も全ワクチン接種集団を対象に集計を行った 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験の初回免疫期では 被験者 237 例に 10Pn-PD-DiTワクチンを計 705 回接種した 1 回接種のみ 2 回接種あるいは 3 回接種を実施した被験者の割合は それぞれ 0.8% 0.8% および 98.3% であった ( 表 ) 追加免疫期では 参加被験者 229 例中 228 例に 10Pn-PD-DiTワクチンを追加免疫接種した ( 表 ) 併合成績 :10PN-PD-DIT-058 試験および海外臨床試験初回免疫試験では 被験者 22,429 例に 10Pn-PD-DiTワクチンを計 63,905 回接種した 1 回接種のみ 2 回接種あるいは 3 回接種を実施した被験者の割合は それぞれ 3.1% 8.9% および 88.0% であった ( 表 ) 追加免疫試験では 被験者 19,466 例に 10Pn-PD-DiTワクチンを追加免疫接種した ( 表 ) キャッチアップ免疫試験において 初回接種年齢が生後 1 年目の試験群では被験者 391 例に 10Pn-PD-DiT ワクチンを計 1,142 回接種した 1 回接種のみ 2 回接種あるいは 3 回接種を実施した被験者の割合は それぞれ 2.8% 2.3% および 94.9% であった ( 表 ) 初回接種年齢が生後 2 年目の試験群では被験者 666 例に 10Pn-PD-DiT ワクチンを計 1,303 回接種した 1 回接種のみあるいは 2 回接種を実施した被験者の割合は それぞれ 4.4% および 95.6% であった ( 表 ) その他の試験群では被験者 522 例に 10Pn-PD-DiT ワクチンを計 958 回接種した 1 回接種のみ 2 回接種あるいは 3 回接種を実施した被験者の割合は それぞれ 30.1% 56.3% および 13.6% であった ( 表 ) 追加接種試験では 被験者 357 例に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加接種した ( 表 ) 治験対象集団の人口統計学的特性およびその他の特性初回免疫試験 追加免疫試験 キャッチアップ免疫試験および追加接種試験の人口統計学的特性 ( 年齢 性別 人種など ) を 項の付録に示した 人口統計学的特性は全ワクチン接種集団を対象に算出した 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者の初回接種時の年齢は生後 週 [ 平均 標 準偏差 (SD)] であり 50.6% が男児 全例が日本人であった 一方 対照ワクチンを接種 Feb :16: p. 55

56 した被験者の初回接種時の年齢は生後 週 ( 平均 SD) であり 52.0% が男児 1 例以外は全例 (99.2%) 日本人であった ( 表 ) 追加免疫接種時の被験者の平均年齢は両群とも生後 17.9ヵ月であり 両群の全被験者の 52.0% が男児 1 例以外は全例日本人であった ( 表 ) 併合成績 :10PN-PD-DIT-058 試験および海外臨床試験各臨床試験での人口統計学的特性は以下のとおりであった 初回免疫試験 : 10Pn-PD-DiTワクチンを接種した被験者の初回接種時の年齢は生後 9.4±2.7 週 ( 平均 ± SD) であり 50.7% が男児 64.1% が白人であった Prevenarを接種した被験者の初回接種時の年齢は生後 8.5±2.1 週 ( 平均 ±SD) であり 50.3% が男児 82.3% が白人であった 肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを接種した被験者の初回接種時の年齢は生後 9.6±2.7 週 ( 平均 ±SD) であり 51.1% が男児 61.3% が白人であった ( 表 ) 追加免疫試験 : 10Pn-PD-DiTワクチンを接種した被験者の追加免疫時の年齢は生後 14.7±2.6 ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 50.8% が男児 68.5% が白人であった Prevenarを接種した被験者の追加免疫時の年齢は生後 13.8±2.3ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 51.1% が男児 78.6% が白人であった 肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを接種した被験者の追加免疫時の年齢は生後 15.3±2.3ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 51.4% が男児 63.5% が白人であった ( 表 ) キャッチアップ免疫試験 : 初回接種年齢が生後 1 年目の試験群において 10Pn-PD-DiTワクチンを接種した被験者の初回接種時の年齢は生後 8.7±1.4ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 52.4% が男児 98.0% が白人であった 肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを接種した被験者の初回接種時の年齢は生後 8.7±1.4ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 44.6% が男児 98.5% が白人であった ( 表 ) 初回接種年齢が生後 1 年目の試験群において 10Pn-PD-DiTワクチンを接種した被験者の追加免疫時の年齢は生後 15.0±1.8ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 52.3% が男児 98.1% が白人であった 肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを接種した被験者の追加免疫時の年齢は生後 15.7±1.8 ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 44.2% が男児 99.0% が白人であった ( 表 ) 初回接種年齢が生後 2 年目の試験群において 10Pn-PD-DiTワクチンを接種した被験者の初回接種時の年齢は生後 16.3±2.6 ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 50.8% が男児 88.4% が白人であった 肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを接種した被験者の初回接種時の年齢は生後 15.2±2.0ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 47.6% が男児 99.6% が白人であった ( 表 ) その他の試験群において 10Pn-PD-DiTワクチンを接種した被験者の初回接種時の年齢は生後 36.3±11.5 ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 52.1% が男児 80.8% が白人であった ( 表 ) 追加接種試験 : 10Pn-PD-DiTワクチンを追加接種した被験者の年齢は生後 42.3±3.3ヵ月 ( 平均 ±SD) Feb :16: p. 56

57 であり 51.0% が男児 99.4% が白人であった Prevenar を追加接種した被験者の年齢は 生後 46.6±0.9 ヵ月 ( 平均 ±SD) であり 64.0% が男児 84.0% が白人であった ( 表 ) 有害事象 有害事象の解析 比較的よくみられる有害事象 局所性特定有害事象初回および追加免疫接種群ならびにキャッチアップ免疫群 ( 初回接種年齢が生後 1 年目および 2 年目の試験群 ) の局所性特定有害事象については併合した成績 キャッチアップ免疫群 ( その他の試験群 ) および追加接種群の局所性特定有害事象については試験ごとに成績を示した 局所性および全身性特定有害事象の成績を 項の付録に示した 初回免疫初回免疫接種群で発現した局所性特定有害事象の記述統計解析の結果を表 に示した 併合解析は 以下の試験の 10Pn-PD-DiTワクチン接種群での成績を示した 10PN-PD-DIT-001 試験 10PN-PD-DIT-002 試験 * 10PN-PD-DIT-003 試験 10PN-PD-DIT-005 試験 10PN-PD-DIT-010 試験 10PN-PD-DIT-011 試験 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-013 試験 10PN-PD-DIT-015 試験 10PN-PD-DIT-027 試験 10PN-PD-DIT-028 試験 (Immuno and Reacto サブセットのみ ) 10PN-PD-DIT-029 試験 10PN-PD-DIT-031 試験 10PN-PD-DIT-032 試験 10PN-PD-DIT-034 試験 *(HIV 陰性の被験者のみ ) 10PN-PD-DIT-036 試験 10PN-PD-DIT-037 試験 10PN-PD-DIT-048 試験 10PN-PD-DIT-053 試験 * 10PN-PD-DIT-058 試験および 10PN-PD-DIT-066 試験初回免疫接種群の局所性および全身性特定有害事象について 症例票の回収率は 99.5% であった ( 表 ) * 初回免疫として 2 回 その後追加免疫として 1 回のワクチン接種スケジュールで接種した被験者を含む 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験では ワクチン接種後 8 日間 ( 接種当日 ~7 日目 ) に発現した局所性特定有害事象 ( 注射部位疼痛 注射部位紅斑および注射部位腫脹 ) を評価した 本試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンを筋肉内接種 DTPaワクチンを皮下接種した なお 海外臨床試験では 10Pn-PD-DiT ワクチン DTPaワクチンともに筋肉内接種が実施されている ワクチン接種後 8 日間に各群でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位紅斑であり 本事象が報告された接種の割合は 10Pn 群で 79.4% および DTPa 群で 68.2% であった 次いで多く報告された注射部位腫脹の接種の割合は 10Pn 群で 60.7% および DTPa 群で 47.0% 注射部位疼痛が報告された接種の割合は 10Pn 群で 31.2% および DTPa 群で 18.5% で Feb :16: p. 57

58 あった 局所性特定有害事象が報告された接種の割合は DTPa 群と比べて 10Pn 群で高い傾向にあった (95% CIは重ならない )( 表 ) ワクチン接種後 8 日間にグレード 3 の局所性特定有害事象が報告された接種の割合は 0.0 ~9.8%(10Pn 群の注射部位腫脹 ) であった 初回免疫期では 10Pn-PD-DiTワクチンまたは DTPaワクチンの接種回数の増加に伴う局所性特定有害事象の発現率の増加はみられなかった ワクチン接種後 4 日間 ( 接種当日 ~3 日目 ) での局所性特定有害事象の発現はワクチン接種後 8 日間と同様であった ( 表 ) 併合初回免疫試験成績 :10PN-PD-DIT-058 試験および海外臨床試験 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位紅斑であり 本事象が報告された接種の割合は 41.3% であった 次いで注射部位疼痛および注射部位腫脹が報告され 報告された接種の割合はそれぞれ 39.2% および 33.5% であった ( 表 ) 局所性特定有害事象の発現率は 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw 混合ワクチンを同時接種した 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-032 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-037 試験の 4 試験 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa 混合ワクチンを同時接種した 10PN-PD-DIT-002 試験 ( 注射部位紅斑 ) 10PN-PD-DIT-027 試験 ( 注射部位疼痛および紅斑 ) 10PN-PD-DIT-028 試験 ( 注射部位疼痛 ) 10PN-PD-DIT-029 試験 ( 注射部位疼痛 ) 10PN-PD-DIT-048 試験 ( 注射部位疼痛 ) 10PN-PD-DIT-053 試験 ( 注射部位紅斑 ) 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 注射部位紅斑 ) および 10PN-PD-DIT-066 試験 ( 注射部位疼痛 ) の 8 試験で高い傾向がみられた 初回免疫期では 接種回数の増加に伴う局所性特定有害事象の発現率の増加は認められなかった 10Pn-PD-DiTワクチン接種部位の局所性特定有害事象全体およびグレード 3の局所性特定有害事象の発現率は DTPa 混合ワクチン接種部位よりわずかに高かった 10PN-PD-DIT-058 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で注射部位疼痛が報告された接種の割合は海外臨床試験と比べて低い傾向がみられた [ 国内 :27.0% 海外:39.4%( 平均 ) 95% CIは重ならない ] が 注射部位腫脹および注射部位紅斑が報告された接種の割合は海外臨床試験と比べて高い傾向がみられた [ それぞれ 国内 :48.9% 海外:33.1% ( 平均 ) および国内 :68.8% 海外:40.7%( 平均 ) いずれも 95% CIは重ならない ] なお 海外臨床試験ではここに示した平均値からのばらつきが試験間で大きく また 10PN- PD-DIT-058 試験では 10Pn-PD-DiTワクチン接種部位および DTPaワクチン接種部位ともに局所性特定有害事象の発現率が高かった 比較統計解析初回免疫での局所性特定有害事象の比較統計解析の結果を表 に示した 局所性特定有害事象に関する 10Pn-PD-DiT ワクチンと Prevenarとの比較統計解析は Prevenarを対照とした 10PN-PD-DIT-001 試験 10PN-PD-DIT-003 試験 10PN-PD-DIT-011 試験 10PN- PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-027 試験および 10PN-PD-DIT-036 試験の 6 試験で実施した Feb :16: p. 58

59 10Pn-PD-DiT 群および Prevenar 群の両群でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位紅斑であり 本事象が報告された被験者の割合はそれぞれ 68.9% および 68.2% であった 注射部位疼痛全体 グレード 3 の注射部位疼痛および 20 mmを超える注射部位腫脹が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群でそれぞれ 62.6% 10.1% および 17.6% Prevenar 群でそれぞれ 57.8% 8.1% および 14.5% であった (p 値は 0.05 未満 ) 図 に示したように Prevenarを対照とした初回免疫試験の特定有害事象では 接種群間の発現率に差がない時でも p 値が 0.05 以下となる確率は 35% であった したがって 臨床的に重要な安全性上のシグナルの特定にあたっては p 値が 0.05 未満という基準を用いるべきではないと考えられた また 局所性特定有害事象は Prevenar 群より報告が多かった ( 注射部位疼痛全体 グレード 3の注射部位疼痛および 20 mmを超える注射部位腫脹では前述のとおり p 値が 0.05 未満 ) が 接種群間の差はいずれも小さく臨床的意義はないと考えられた 図 様々な p 値での差を誤検出する確率 - 特定有害事象の比較時の多重性の問題 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 Data source: Pooled analysis 2012_Probability to detect false differences figures ( ) Figure 追加免疫追加免疫接種群で発現した局所性特定有害事象の記述統計解析の結果を表 に示した 併合解析は 以下の試験の 10Pn-PD-DiTワクチン接種群での成績を示した 10PN-PD-DIT-002 試験 * 10PN-PD-DIT-004 試験 10PN-PD-DIT-007 試験 10PN-PD-DIT-009 試験 10PN-PD-DIT-013 試験 10PN-PD-DIT-014 試験 Feb :16: p. 59

60 10PN-PD-DIT-016 試験 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN-PD-DIT-018 試験 10PN-PD-DIT-022 試験 (10Pn-PD-DiT ワクチン+DTPa-HBV-IPV/Hib 群のみ ) 10PN-PD-DIT-027 試験 10PN-PD-DIT-028 試験 (Immuno and Reactoサブセットのみ ) 10PN-PD-DIT-034 試験 *(HIV 陰性の被験者のみ ) 10PN-PD-DIT-049 試験 10PN-PD-DIT-053 試験 * 10PN-PD-DIT-058 試験 10PN-PD-DIT-062 試験 10PN-PD-DIT-063 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験追加免疫接種群の局所性および全身性特定有害事象について 症例票の回収率は 98.5% であった ( 表 ) * 初回免疫として 2 回 その後追加免疫として 1 回のワクチン接種スケジュールで接種した被験者を含む 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) DTPa 群の被験者では 初回免疫終了から追加免疫前までの間で Prevenarの接種を可とした Prevenarの接種回数の内訳は 2 回 (Visit 4 後および Visit 5 前 ) が 111 例 (92.5%) 1 回が 7 例 (5.8%) で 1 例 (0.8%) は 3 回接種を行った なお Prevenar 未接種例は 1 例 (0.8%) であった ワクチン接種後 8 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は 両群とも注射部位紅斑であり 本事象が報告された被験者の割合は 10Pn 群が全体として 86.4% DTPa 群が 85.0% であった ( 表 ) DTPa ワクチン接種部位および 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位の局所性特定有害事象が報告された被験者の割合は両群で同程度であった グレード 3の局所性特定有害事象 ( 接種群あるいは接種部位は問わない ) が報告された被験者の割合は 0.0%(DTPa 群の注射部位疼痛 )~31.6%(10Pn 群の注射部位紅斑 ) の範囲であった また グレード 3の注射部位紅斑が報告された被験者の割合は 10Pn 群の 10Pn-PD- DiTワクチン接種部位で 22.8% DTPaワクチン接種部位で 19.0% と同程度であり DTPa 群の DTPa ワクチン接種部位で 16.7% であった ワクチン接種後 4 日間の局所性特定有害事象 ( 表 ) は ワクチン接種後 8 日間でみられたものと同様であった また 本試験では 追加免疫後の局所性特定有害事象の発現率は 初回免疫後と比べて高い傾向が両群ともにみられた 併合追加免疫試験成績ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は 10Pn-PD-DiTワクチン接種部位で注射部位疼痛 (50.5%) であった また 注射部位紅斑および注射部位腫脹が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位でそれぞれ 48.1% および 38.2% であった ( 表 ) 1 件以上あるいはグレード 3の局所性特定有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位および DTPa ワクチン接種部位で同程度であった Feb :16: p. 60

61 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の局所性特定有害事象が報告された被験者の割合は 初回免疫後と比べて追加免疫後で高くなる傾向にあったが DTPaワクチンの追加免疫後と同程度であった 10PN-PD-DIT-058 試験における ワクチン接種後 4 日間の 10Pn-PD-DiTワクチン接種後の注射部位疼痛が報告された被験者の割合は 海外臨床試験と同程度であった [ 国内 :50.0% 海外 :50.5%( 平均 )] が 注射部位腫脹 [ 国内 :67.1% 海外:37.5%( 平均 )] および注射部位紅斑 [ 国内 :78.1% 海外:47.4%( 平均 )] については海外試験と比較すると高い傾向にあった なお 海外臨床試験ではここに示した平均値からのばらつきが試験間で大きく また 10PN-PD-DIT-058 試験では 10Pn-PD-DiTワクチン接種部位および DTPaワクチン接種部位とも局所性特定有害事象の発現率が高かった 比較統計解析追加免疫期の局所性特定有害事象に関する比較統計解析結果を表 に示した 局所性特定有害事象に関する 10Pn-PD-DiT ワクチンと Prevenarとの比較統計解析は Prevenar を対照とした 10PN-PD-DIT-007 試験 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN-PD-DIT-018 試験 10PN-PD-DIT-027 試験および 10PN-PD-DIT-063 試験の 5 試験で実施した もっとも多く報告された局所性特定有害事象は 10Pn-PD-DiT 群の注射部位疼痛が 59.9% (Prevenar 群 :53.7%) Prevenar 群の注射部位紅斑が 56.7%(10Pn-PD-DiT 群 :55.4%) であった 図 に示したように Prevenarを対照とした追加免疫試験の特定有害事象では 接種群間の発現率に差がない時でも p 値が 0.05 以下となる確率は 30% であった したがって 臨床的に重要な安全性上のシグナルの特定にあたっては p 値が 0.05 未満という基準を用いるべきではないと考えられた また 局所性特定有害事象は Prevenar 群より 10Pn-PD-DiT 群で報告が多かった [ 注射部位疼痛 ( 全重症度 ) のみ p 値が 0.05 未満 ] が 接種群間の差はいずれも小さく臨床的意義はないと考えられた Feb :16: p. 61

62 図 様々な p 値での差を誤検出する確率 - 特定有害事象の比較時の多重性の問題 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 Data source: Pooled analysis 2012_Probability to detect false differences figures ( ) Figure キャッチアップ免疫キャッチアップ免疫群で発現した局所性特定有害事象の記述統計解析の結果を表 表 および表 に示した 併合解析は 以下の試験の 10Pn-PD- DiTワクチン接種群での成績を示した 10PN-PD-DIT-009 試験 10PN-PD-DIT-013 試験 ( 初回接種年齢が生後 1 年目または 2 年目の群のみ ) 10PN-PD-DIT-053 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験キャッチアップ免疫群の局所性および全身性特定有害事象について 症例票の回収率は初回接種年齢が生後 1 年目では 98.2% 生後 2 年目では 98.7% であった ( 表 および表 ) 併合キャッチアップ免疫試験成績初回接種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫群では 初回免疫時に 10Pn-PD-DiTワクチン接種部位でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位紅斑であり 本事象が報告された接種の割合は 54.4% であった また 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で注射部位疼痛および注射部位腫脹が報告された接種の割合は それぞれ 42.2% および 38.4% であった ( 表 ) いずれの局所性特定有害事象も接種回数に伴う発現率の増加は認められなかった 追加免疫時に 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位疼痛であり 本事象が報告された接種の割合は 51.8% であった ま Feb :16: p. 62

63 た 10Pn-PD-DiTワクチン接種部位で注射部位紅斑および注射部位腫脹が報告された接種の割合は それぞれ 49.6% および 36.0% であった ( 表 ) 10Pn-PD-DiTワクチン接種部位でのグレード 3の注射部位紅斑および注射部位腫脹の発現率は 初回免疫または追加免疫のキャッチアップ免疫群では初回免疫または追加免疫接種群と比べてわずかに高くなる傾向にあった 初回接種年齢が生後 2 年目のキャッチアップ免疫群では 10Pn-PD-DiTワクチン接種部位でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位疼痛であり 本事象が報告された接種の割合は 58.9% であった また 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で注射部位紅斑および注射部位腫脹が報告された接種の割合は それぞれ 44.2% および 38.2% であった ( 表 ) いずれの局所性特定有害事象も接種回数に伴う発現率の増加は認められなかった その他のキャッチアップ免疫試験成績 10PN-PD-DIT-013 試験では Prevenarと同様 生後 24 ヵ月以上群で注射部位疼痛の発現率が高かった その他のワクチン接種群と比較して生後 24ヵ月以上群では 注射部位疼痛 ( 報告された接種の割合は 68.9%) およびグレード 3 の注射部位疼痛 ( 報告された接種の割合 16.2%) の発現率が高かった グレード 3の注射部位紅斑および腫脹の発現率は 生後 24 ヵ月以上群で 6.1% 以下であった ( 表 ) 10PN-PD-DIT-042 試験のキャッチアップ免疫群 (Unprim 群 ) で ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位疼痛であり 本事象が報告された接種の割合は 60.9% であった ( 表 ) グレード 3 の局所性特定有害事象が報告された接種の割合は 3.8%( 注射部位腫脹 )~7.9%( 注射部位紅斑 ) であった 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回接種および 2 回目接種後に局所性特定有害事象が報告された被験者の割合は それぞれ 35.0~67.3% および 29.3~54.5% であった いずれの局所性特定有害事象も接種回数に伴う発現率の増加は認められなかった 10PN-PD-DIT-046 試験のキャッチアップ免疫群 (Unprim 群 ) で ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位疼痛であり 本事象が報告された接種の割合は 62.1% であった ( 表 ) グレード 3 の局所性特定有害事象が報告された接種の割合は 4.8%( 注射部位疼痛 )~13.7%( 注射部位紅斑 >30 mm) であった グレード 3の注射部位腫脹 (>30 mm) が報告された接種の割合は 7.3% であった 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回接種および 2 回目接種後に局所性特定有害事象が報告された被験者の割合はそれぞれ 35.5~72.6% および 35.5~53.2% であった いずれの局所性特定有害事象も接種回数に伴う発現率の増加は認められなかった 10PN-PD-DIT-062 試験のキャッチアップ免疫群 (Unprim 群 ) で もっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位疼痛であり 本事象が報告された接種の割合は 20.4% であった ( 表 ) いずれの局所性特定有害事象も接種回数に伴う被験者の割合の増加は認められなかった Feb :16: p. 63

64 追加接種評価試験 10PN-PD-DIT-046 試験の追加接種群で ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位疼痛であり 本事象が報告された被験者の割合は 10Pn-2d 群および 10Pn-3d 群でそれぞれ 80.4% および 74.6% であった ( 表 ) グレード 3 の局所性特定有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-2d 群および 10Pn-3d 群でそれぞれ 17.6% 以下および 20.3% 以下であった 参考試験 10PN-PD-DIT-042 試験の追加接種群で ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位疼痛であり 本事象が報告された被験者の割合は 初回免疫および追加免疫として 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの同時接種時に 解熱剤の予防投与を受けた被験者に 10Pn-PDDiTワクチンを追加接種した群 (AP-AP 群 ) および初回免疫および追加免疫として 10Pn-PD-DiTワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hibワクチンの同時接種時に 解熱剤の予防投与を受けなかった被験者に 10Pn-PD-DiTワクチンを追加接種した群 (NAP-pre 群 ) でそれぞれ 67.0% および 62.0% であった ( 表 ) グレード 3 の局所性特定有害事象が報告された被験者の割合は AP-AP 群および NAP-pre 群でそれぞれ 6.3%( 注射部位疼痛 )~11.6%( 注射部位紅斑 ) および 4.6%( 注射部位疼痛 )~11.1% ( 注射部位紅斑 ) であった 10PN-PD-DIT-061 試験の追加接種群で ワクチン接種後 8 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は 10Pn 群で注射部位疼痛 Prev 群で注射部位紅斑であり これらの事象が報告された被験者の割合はそれぞれ 61.5% および 52.0% であった ( 表 ) ワクチン接種後 8 日間に 10Pn 群および Prev 群でもっとも多く報告されたグレード 3の局所性特定有害事象は注射部位紅斑であり 本事象が報告された被験者の割合はそれぞれ 11.5% および 28.0% であった ワクチン接種後 8 日間での ワクチン接種後 4 日間 ( 表 ) でみられない新たな局所性特定有害事象の発現はなかった 早産児 10PN-PD-DIT-015 試験 ( 初回免疫試験 ): ワクチン接種後 4 日間に併合早産児群でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は 注射部位紅斑および注射部位疼痛であり これらの事象が報告された接種の割合はそれぞれ 28.3% および 27.3% であった 正期産児群でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位紅斑および注射部位腫脹であり これらの事象が報告された接種の割合はそれぞれ 48.2% および 43.5% であった ( 表 ) 注射部位紅斑および注射部位腫脹が報告された接種の割合は 併合早産児群と比べて正期産児群で高い傾向がみられた (95% CIは重ならない ) グレード 3の局所性特定有害事象が報告された接種の割合は 4.5%( 併合早産児群の注射部位疼痛 ) 以下であった ( 表 ) 併合早産児群および正期産児群ともに 接種回数の増加に伴う局所性特定有害事象の発現率の増加は認められなかった ( 表 ) Feb :16: p. 64

65 10PN-PD-DIT-016 試験 ( 追加免疫試験 ): ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は 併合早産児群および正期産児群ともに注射部位疼痛であり 本事象が報告された被験者の割合はそれぞれ 42.0% および 54.9% であった ( 表 ) 全体およびグレード 3 の注射部位紅斑および注射部位腫脹が報告された被験者の割合は 正期産児群と比べて併合早産児群で低い傾向がみられた (95% CIは重ならない 表 ) グレード 3の局所性特定有害事象 ( 接種部位は問わない ) が報告された被験者の割合は 併合早産児群で 4.5%( 注射部位疼痛 ) 以下および正期産児群で 15.6%( 注射部位紅斑 ) 以下であった ( 表 ) 追加免疫後の大腫脹反応は 6 例で発現し 全例が正期産児群であった うち 1 例は 10Pn- PD-DiTワクチン注射部位 5 例は DTPa-IPV/Hibワクチン注射部位であった 全例とも局所性であり隣接する関節にまで腫脹は及ばず ワクチン接種後 2 日以内に発現し 4 日以内に後遺症なく回復した HIV 陽性児 10PN-PD-DIT-034 試験の初回免疫期で ワクチン接種後 4 日間に各群でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位疼痛であった すべてのワクチン接種部位で本事象が報告された接種の割合は HIV 感染乳児 (HIV+/+ 群 ) で 77.3%(10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位 :75.3% DTPwワクチン接種部位 :69.5%) HIV に曝露したが未感染の乳児 (HIV+/- 群 ) で 80.1%(10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位 :78.3% DTPw ワクチン接種部位 :73.8%) 10Pn-PD-DiTワクチンを初回免疫として 3 回 追加免疫として 1 回接種した HIV 曝露がなく未感染の乳児 [HIV-(3+1) 群 ] で 86.0% 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回接種し 追加免疫接種は行わなかった HIV 曝露がなく未感染の乳児 [HIV-(EPI) 群 ] で 90.3% および 10Pn-PD-DiTワクチンを初回免疫として 2 回 追加免疫として 1 回接種した HIV 曝露がなく未感染の乳児 [HIV-(2+1) 群 ] で 87.7% であった すべてのワクチン接種部位について ワクチン接種後 4 日間のグレード 3の局所性特定有害事象の発現率は 3.5%(HIV+/- 群の注射部位紅斑 )~22.8%[HIV-(EPI) 群の注射部位腫脹 ] であった ( 表 ) 10PN-PD-DIT-034 試験の追加免疫期で 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位疼痛であった 本事象が報告された被験者の割合は HIV+/+ 群で 53.8% HIV+/- 群で 61.5% HIV-(3+1) 群で 64.6% および HIV-(2+1) 群で 62.5% であった 10Pn-PD-DiTワクチン接種後 4 日間に 1 件以上グレード 3の局所性特定有害事象が報告された被験者の割合は 0.0%[HIV-(2+1) 群の注射部位紅斑 ]~10.4%[HIV- (2+1) 群の注射部位腫脹 ] であった ( 表 ) 全身性特定有害事象初回および追加免疫接種群ならびにキャッチアップ免疫群 ( 初回接種年齢が生後 1 年目および 2 年目の試験群 ) の全身性特定有害事象については併合した成績 キャッチアップ免疫群 ( その他の試験群 ) および追加接種群の全身性特定有害事象については試験ごとに成績を示した 発熱およびもっとも多く報告された全身性特定有害事象の発現率については 免疫 Feb :16: p. 65

66 期ごとに考察した 局所性および全身性特定有害事象の成績を 項の付録に示した 特有の特定有害事象 ( すべての試験の追加免疫 キャッチアップ免疫または追加接種後の大 腫脹反応 ) の成績を に示した 初回免疫 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験では ワクチン接種後 8 日間 ( 接種当日 ~7 日目 ) に発現した全身性特定有害事象 ( 傾眠 易刺激性 食欲低下および発熱 ) を評価した ( 表 ) ワクチン接種後 8 日間に各群でもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された接種の割合は 10Pn 群および DTPa 群でそれぞれ 38.0% および 32.3% であった グレード 3の全身性特定有害事象が報告された接種の割合は 各群で 1.8%( 易刺激性 ) 以下であった グレード 3の発熱が報告された接種の割合は 10Pn 群で 0.4% であり DTPa 群では報告されなかった ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の全身性特定有害事象は 各群で 0.7%( 易刺激性 ) 以下であった 発熱が報告された接種の割合は 10Pn 群および DTPa 群でそれぞれ 25.1% および 17.1% であった また ワクチン接種と関連ありと判断された発熱が報告された接種の割合は 10Pn 群および DTPa 群でそれぞれ 10.2% および 3.8% であり いずれも DTPa 群と比べて 10Pn 群で高い傾向がみられた 初回免疫期では 10Pn-PD-DiTワクチンまたは DTPaワクチンの接種回数の増加に伴う全身性特定有害事象の発現率の増加はみられなかった ワクチン接種後 4 日間での全身性特定有害事象の発現はワクチン接種後 8 日間と同様であった ( 表 ) ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された接種の割合は 10Pn 群および DTPa 群でそれぞれ 34.9% および 26.9% であった 次に発現率が高かった事象は傾眠であり 本事象が報告された接種の割合は 10Pn 群および DTPa 群でそれぞれ 23.5% および 20.7% であった また 発熱が報告された接種の割合は 10Pn 群および DTPa 群でそれぞれ 19.7% および 12.0% であった 食欲低下が報告された接種の割合は 10Pn 群および DTPa 群でそれぞれ 10.2% および 4.9% であった 併合初回免疫試験成績初回免疫期の 10Pn-PD-DiT 群での全身性特定有害事象の記述統計解析結果を表 に示した 全身性特定有害事象は 傾眠 易刺激性 食欲低下および発熱とし HRV ワクチンを接種した試験では下痢および嘔吐も全身性特定有害事象として追加した 個々の特定有害事象の結果を に示した ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された接種の割合は 59.3% であった 次いで多かったのは傾眠 (43.1%) であり 食欲低下は 25.5% であった 初回免疫期では 接種回数の増加に伴う全身性特定有害事象の発現率の増加は認められなかった Feb :16: p. 66

67 発熱が報告された接種の割合は 32.2% であり 直腸温 >39 C および 直腸温 >40 C ( グレード 3) ではそれぞれ 2.7% および 0.1% であった ワクチン接種と関連ありと判断された発熱が報告された接種の割合は 直腸温 >40 C で 0.1% であった 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw 混合ワクチンを同時接種した試験で 発熱が報告された接種の割合は 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-032 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-037 試験の 4 試験でそれぞれ 60.5% 54.9% 17.1% および 48.6% であり 10PN-PD-DIT-034 試験を除いて発現頻度が高い傾向がみられた この発熱の発現率は DTPwワクチン ( ジフテリア 破傷風 全細胞百日咳ワクチン ) のこれまでの報告と一致するものであった 単独接種した (DTPa 混合ワクチンと同時接種しない ) 時の 10Pn-PD-DiTワクチンの安全性成績は 10PN-PD-DIT-002 試験の 3 回接種 ( 初回免疫 ) 群の 2 回目接種ならびに 10PN- PD-DIT-036 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験の初回免疫期のみと限定されている 10PN- PD-DIT-002 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンを同時接種した時の発熱の発現率は 10Pn-PD-DiT ワクチンの単独接種時と比べて高い傾向がみられた ( 表 ) 同様に 単独接種した 10PN-PD-DIT-036 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験では 発熱が報告された接種の割合はそれぞれ 12.4% および 22.1% であり 全体の発現率 (32.2%) よりも低かった これまでにも Prevenarで同様の傾向が認められているように 10PN-PD-DIT-005 試験から得られた成績から DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンと 10Pn-PD-DiTワクチンの同時接種は DTPa-HBV-IPV/Hibワクチンと HAVワクチンの同時接種に比べて 発熱の発現率が高い傾向にあることが示唆された ( 表 ) 10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT 群では 全身性特定有害事象が報告された接種の割合が海外臨床試験と比べて低かった [ 易刺激性 : 国内 34.9% 海外 59.9%( 平均 ) 傾眠: 国内 23.5% 海外 43.6%( 平均 ) 発熱: 国内 19.7% 海外 32.5%( 平均 ) および食欲低下 : 国内 10.2% 海外 25.9%( 平均 )] なお これら併合解析結果を解釈する際には 海外臨床試験でここに示した平均値からのばらつきが試験間で大きかったことを考慮する必要があると考える 比較統計解析初回免疫期の全身性特定有害事象に関する Prevenarとの比較統計解析結果を表 に示した 10Pn-PD-DiT 群および Prevenar 群の両群でもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群および Prevenar 群でそれぞれ 83.4% および 81.5% であった グレード 3の易刺激性 ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の易刺激性 発熱 ( 直腸温 >38.5 C) および発熱 ( 直腸温 >39 C) が報告された被験者の割合は以下のとおりであった グレード 3の易刺激性 :10Pn-PD-DiT 群 11.7% Prevenar 群 8.9% Feb :16: p. 67

68 ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3の易刺激性 :10Pn-PD-DiT 群 11.1% Prevenar 群 8.5% 発熱 ( 直腸温 >38.5 C):10Pn-PD-DiT 群 25.2% Prevenar 群 21.0% 発熱 ( 直腸温 >39 C):10Pn-PD-DiT 群 7.5% Prevenar 群 5.7% 10Pn-PD-DiT 群および Prevenar 群との比較で グレード 3 の易刺激性 ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3の易刺激性 発熱 ( 直腸温 >38.5 C) および発熱 ( 直腸温 > 39 C) の p 値はいずれも 0.05 未満であった 図 に示したように Prevenarを対照とした初回免疫試験の特定有害事象では 接種群間の発現率に差がない時でも p 値が 0.05 以下となる確率は 35% であった したがって 臨床的に重要な安全性上のシグナルの特定にあたっては p 値が 0.05 未満という基準を用いるべきではないと考えられた また 全身性特定有害事象は Prevenar 群より 10Pn-PD-DiT 群で報告が多かった [ グレード 3の易刺激性 ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の易刺激性 発熱 ( 直腸温 >38.5 C および直腸温 >39 C) では前述のとおり p 値が 0.05 未満 ] が 接種群間の差はいずれも小さく臨床的意義はないと考えられた 追加免疫 追加免疫期の 10Pn-PD-DiT 群で発現した全身性特定有害事象の記述統計解析結果を表 に示した 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) ワクチン接種後 8 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性で 本事象が報告された被験者の割合は 10Pn 群で 39.5% DTPa 群で 29.2% であった ( 表 ) 発熱が報告された被験者の割合は 10Pn 群で 39.5% DTPa 群で 20.0% であった また ワクチン接種と関連ありと判断された発熱の発現率はそれぞれ 18.0% および 9.2% であった これらの事象はいずれも DTPa 群と比べて 10Pn 群で高い傾向がみられた グレード 3 の発熱が報告された被験者の割合は 10Pn 群で 2.6% であり DTPa 群では報告されなかった グレード 3の全身性特定有害事象 ( 接種群を問わない ) の発現率は両群とも低く 報告された被験者の割合は 0.0%(DTPa 群の発熱 )~3.5%(10Pn 群の易刺激性 ) の範囲であった また ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の全身性特定有害事象の発現率も低く 報告された被験者の割合は 0.0%(DTPa 群の全事象 )~1.3%(10Pn 群の易刺激性 ) の範囲であった ワクチン接種後 4 日間の全身性特定有害事象 ( 表 ) は ワクチン接種後 8 日間でみられたものと同様であった また 両群とも追加免疫後の全身性特定有害事象の発現率は 初回免疫後と比べて高くなる傾向にあった 併合追加免疫試験成績 ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された被験者の割合は 56.5% であった 次いで多かった全身性特定有害事象は Feb :16: p. 68

69 傾眠であり 本事象が報告された被験者の割合は 40.1% であった また 食欲低下が報告された被験者の割合は 30.9% であった ( 表 ) 発熱が報告された被験者の割合は 33.3% であった 発熱が報告された被験者の割合は 直腸温 >39 C および 直腸温 >40 C でそれぞれ 4.5% および 0.3% であった ワクチン接種と関連ありと判断された発熱が報告された被験者の割合は 直腸温 >40 C で 0.2% であった 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の食欲低下 ( 追加 :30.9% 初回:25.5%) が報告された被験者の割合は 初回免疫後と比べてやや高かった 一方 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の傾眠 ( 追加 :40.1% 初回:43.1%) および易刺激性 ( 追加 :56.5% 初回: 59.3%) が報告された被験者の割合は 初回免疫後と比べてやや低かった 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw 混合ワクチンを同時接種した 10PN-PD-DIT-018 試験では 発熱の報告が多くみられる傾向にあった ( 全体 33.3% に対して 63.3%) この発熱の発現率は DTPw 混合ワクチンでのこれまでの報告と一致するものであった 10PN-PD-DIT-002 試験 10PN-PD-DIT-004 試験 10PN-PD-DIT-013 試験 10PN-PD-DIT-014 試験および 10PN-PD- DIT-049 試験でも同様に 発熱の報告が多くみられた 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後 4 日間の全身性特定有害事象が報告された被験者の割合は 10PN-PD-DIT-058 試験では海外臨床試験と比べて低い傾向がみられた [ 易刺激性 : 国内 35.5% 海外 57.1%( 平均 ) 傾眠: 国内 28.9% 海外 40.3%( 平均 ) 発熱: 国内 33.3% 海外 33.3%( 平均 ) および食欲低下 : 国内 18.4% 海外 31.2%( 平均 )] なお 結果の解釈に際しては 海外臨床試験でここに示した平均値からのばらつきが試験間で大きかったことを考慮する必要があると考える 比較統計解析追加免疫期の全身性特定有害事象に関する比較統計解析結果を表 に示した 10Pn-PD-DiT 群および Prevenar 群の両群でもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群および Prevenar 群でそれぞれ 58.8% および 56.0% であった グレード 3の易刺激性 ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の易刺激性およびグレード 3の食欲低下が報告された被験者の割合は以下のとおりであった グレード 3の易刺激性 :10Pn-PD-DiT 群 3.7% Prevenar 群 2.0% ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3の易刺激性 :10Pn-PD-DiT 群 3.6% Prevenar 群 1.9% グレード 3の食欲低下 :10Pn-PD-DiT 群 1.3% Prevenar 群 0.5% 10Pn-PD-DiT 群および Prevenar 群との比較で グレード 3 の易刺激性 ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3の易刺激性およびグレード 3の食欲低下での p 値は 0.05 未満であった 図 に示したように Prevenarを対照とした追加免疫試験の特定有害事象では 接種群間の発現率に差がない時でも p 値が 0.05 以下となる確率は 30% であった したがって 臨床的に重要な安全性上のシグナルの特定にあたっては p 値が 0.05 未満という基準を用い Feb :16: p. 69

70 るべきではないと考えられた また 全身性特定有害事象は Prevenar 群より 10Pn-PD-DiT 群で報告が多かった ( グレード 3の易刺激性 ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の易刺激性およびグレード 3の食欲低下では前述のとおり p 値が 0.05 未満 ) が 接種群間の差はいずれも小さく臨床的意義はないと考えられた キャッチアップ免疫 キャッチアップ免疫試験の 10Pn-PD-DiT 群で発現した全身性特定有害事象の記述統計解析 結果を表 表 および表 に示した 併合キャッチアップ免疫試験成績初回接種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫群では 初回免疫時にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された接種の割合は 61.0% であった 発熱が報告された接種の割合は 19.7% であり 直腸温 >39 C および 直腸温 > 40 C ではそれぞれ 1.2% および 0.0% であった ( 表 ) 追加免疫時にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された接種の割合は 55.4% であった 発熱が報告された接種の割合は 20.8% であり 直腸温 >39 C および 直腸温 >40 C ではそれぞれ 3.9% および 0.3% であった ( 表 ) 初回接種年齢が生後 2 年目のキャッチアップ免疫群では もっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された接種の割合は 50.4% であった 発熱が報告された接種の割合は 20.7% であり 直腸温 >39 C および 直腸温 >40 C ではそれぞれ 2.9% および 0.5% であった ( 表 ) いずれの全身性特定有害事象も接種回数に伴う発現率の増加は認められなかった その他のキャッチアップ免疫試験成績 10PN-PD-DIT-013 試験の生後 24ヵ月以上群では もっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された接種の割合は 41.9% であった ( 表 ) 発熱が報告された接種の割合は 6.8% であり 直腸温 >39 C および 直腸温 >40 C ではそれぞれ 0.7% および 0.0% であった 生後 24ヵ月以上群では他の群よりも発熱の発現率が低い傾向がみられた グレード 3の全身性特定有害事象が報告された接種の割合は低く ( グレード 3の易刺激性で 1.4%) また大部分はワクチン接種と関連ありと判断された 10PN-PD-DIT-042 試験のキャッチアップ免疫群 (Unprim 群 ) で ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は傾眠であり 本事象が報告された接種の割合は 31.2% であった ( 表 ) 発熱が報告された接種の割合は 7.2% であり 腋窩温 >39 C および 腋窩温 >39.5 C ではそれぞれ 0.9% および 0.4% であった ( 本試験では腋窩温に基づく ) グレード 3の全身性特定有害事象が報告された接種の割合は 1.3% 以下であった 全身性特定有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiTワクチンの初回接種後で 10.3~35.4% 2 回目接種後で 4.1~27.0% であった Feb :16: p. 70

71 10PN-PD-DIT-046 試験のキャッチアップ免疫群 (Unprim 群 ) で ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり 本事象が報告された接種の割合は 21.8% であった ( 表 ) 次に多く報告されたのは傾眠で 本事象が報告された接種の割合は 18.5% であった 食欲低下ならびに発熱 ( 直腸温 38 C および直腸温 >39 C) が報告された接種の割合はそれぞれ 12.1% 6.5% および 1.6% であった 発熱 ( 直腸温 >40 C) および他のグレード 3の全身性特定有害事象の発現はなかった 10Pn-PD-DiT ワクチンの全身性特定有害事象が報告された被験者の割合は 初回接種および 2 回目接種後でそれぞれ 8.1~27.4% および 3.2~19.4% であった 10PN-PD-DIT-062 試験のキャッチアップ免疫群で もっとも多く報告された全身性特定有害事象は発熱であり 本事象が報告された接種の割合は 13.6% であった ( 表 ) 発熱が報告された接種の割合は 腋窩温 >39 C および 腋窩温 >39.5 C でそれぞれ 0.5% および 0.0% であった ( 本試験では腋窩温に基づく ) いずれの全身性特定有害事象も接種回数に伴う被験者の割合の増加は認められなかった 追加接種評価試験 10PN-PD-DIT-046 試験の追加接種群で ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は 10Pn-2d 群で易刺激性および傾眠 ( 報告された被験者の割合はともに 39.2%) 10Pn-3d 群で易刺激性 ( 報告された被験者の割合は 45.8%) であった ( 表 ) 発熱( 直腸温 >40 C) および他のグレード 3 の全身性特定有害事象の発現はなかった 参考試験 10PN-PD-DIT-042 試験の追加接種群で ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は傾眠であり 本事象が報告された被験者の割合は AP-AP 群が 36.6% NAP-pre 群が 31.5% であった ( 表 ) AP-AP 群および NAP-pre 群でのグレード 3 の全身性特定有害事象が報告された被験者の割合は 0.9% 以下であった 10PN-PD-DIT-061 試験の追加接種群で ワクチン接種後 8 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は 10Pn 群で傾眠および食欲低下 ( 報告された被験者の割合はともに 46.2%) Prev 群で易刺激性 ( 報告された被験者の割合は 20.0%) であった ( 表 ) 10Pn 群で報告されたグレード 3の全身性特定有害事象は 傾眠および易刺激性が各 1 例 食欲低下が 2 例であった グレード 3 の食欲低下の 1 例はワクチン接種と関連ありと判断された Prev 群で報告されたグレード 3 の全身性特定有害事象はなかった ワクチン接種後 8 日間の観察期間では 4 日間の観察期間 ( 表 ) ではみられなかった傾眠 発熱および食欲低下が新たに 10Pn 群の 1 例で報告された 早産児 10PN-PD-DIT-015 試験 ( 初回免疫試験 ): Feb :16: p. 71

72 ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は 併合早産児群および正期産児群とも易刺激性であり 本事象が報告された接種の割合は併合早産児群および正期産児群でそれぞれ 36.1% および 40.0% であった ( 表 ) 発熱( 直腸温 38 C) が報告された接種の割合は併合早産児群および正期産児群でそれぞれ 24.3% および 22.8% であり 両群とも同程度であった ( 表 ) 発熱( 直腸温 >39 C) が報告された接種の割合は併合早産児群および正期産児群でそれぞれ 1.0% および 2.1% であった グレード 3 の発熱 ( 直腸温 >40 C) の報告は正期産児群の 2 例に認められ うち 1 例はワクチン接種と関連ありと判断された ( 表 ) 併合早産児群および正期産児群でグレード 3 の全身性特定有害事象が報告された接種の割合はともに低く 0.0%( 発熱 )~3.3% ( 易刺激性 ) であった これらの大部分はワクチン接種と関連ありと判断された 10PN-PD-DIT-016 試験 ( 追加免疫試験 ): 初回免疫試験の 10PN-PD-DIT-015 試験と同様に 10PN-PD-DIT-016 試験 ( 追加免疫試験 ) でワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は 併合早産児群および正期産児群とも易刺激性であり 本事象が報告された被験者の割合は併合早産児群および正期産児群でそれぞれ 32.1% および 40.2% であった ( 表 ) 全身性特定有害事象の発現率は 両群で同程度であった 発熱 ( 直腸温 >39 C) が報告された被験者の割合は 併合早産児群および正期産児群でそれぞれ 7.1% および 4.9% であった ( 表 ) グレード 3の全身性特定有害事象が報告された被験者の割合はいずれの接種群でも 1.8% ( 易刺激性 ) 以下であり 大部分はワクチン接種と関連ありと判断された グレード 3 の発熱 ( 直腸温 >40 C) は正期産児群の 1 例に認められ ワクチン接種と関連ありと判断された ( 表 ) HIV 陽性児 10PN-PD-DIT-034 試験の初回免疫期で すべての群で各ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であった 本事象が報告された接種の割合は HIV+/+ 群で 56.3% HIV+/- 群で 59.8% HIV-(3+1) 群で 73.7% HIV-(EPI) 群で 73.4% および HIV-(2+1) 群で 70.0% であった ワクチン接種後 4 日間にグレード 3 の全身性特定有害事象が報告された接種の割合は 0.0~7.5%[HIV-(3+1) 群の易刺激性 ] であった なお グレード 3 の全身性特定有害事象の大部分はワクチン接種と関連ありと判断された ( 表 ) 10PN-PD-DIT-034 試験の追加免疫期で 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であった 本事象が報告された被験者の割合は HIV+/+ 群で 34.6% HIV+/- 群で 36.3% および HIV-(2+1) 群で 44.8% であった 傾眠が報告された被験者の割合は HIV-(3+1) 群で 35.4% であった 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後 4 日間に 1 件以上グレード 3の全身性特定有害事象が報告された被験者の割合は 0.0~5.1%(HIV+/+ 群の易刺激性 ) であった なお グレード 3の全身性特定有害事象はすべてワクチン接種と関連ありと判断された ( 表 ) Feb :16: p. 72

73 特定有害事象に対する解熱剤予防投与の影響 10PN-PD-DIT-010 試験では 10Pn-PD-DiTワクチンの特定有害事象に対する解熱剤 ( パラセタモール ) の予防投与の影響を評価した 本試験では すべての被験者に対し生後 3 4および 5ヵ月時に初回免疫として 10Pn-PD-DiT ワクチンを DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンと 3 回同時接種し 生後 3および 4ヵ月時に HRVワクチンを同時接種した 各回接種後 一方の群には解熱剤を 3 回 (1 回はワクチン接種時に 残りの 2 回は 6~8 時間の間隔で ) 投与した 各回接種後の解熱剤の平均 1 日用量は 42~44 mg/kg/24 時間であった 局所性および全身性特定有害事象が報告された接種の割合を表 に示した もっとも多く報告された局所性特定有害事象は 両群ともに注射部位紅斑であった 注射部位疼痛が報告された接種の割合は 解熱剤予防投与群 (10Pn-AP 群 ) で 17.9% であり 解熱剤非予防投与群 (10PnNAP 群 ) の 28.6% と比べて低い傾向がみられた もっとも多く報告された全身性特定有害事象は両群とも易刺激性であり 本事象が報告された接種の割合は 10PnNAP 群と比べて 10Pn-AP 群の方で低い傾向がみられた ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3の全身性特定有害事象が報告された接種の割合は低く 1.5% 以下であった ワクチンのいずれかの接種後 4 日間 ( 接種当日 ~3 日目 ) で発熱 ( 直腸温 38 C) が報告された被験者の割合の 95% CIの下限の両群間の差 (10PnNAP 群 -10Pn-AP 群 ) は 15.5% であり 0% を上回った ( 表 ) このことから 解熱剤予防投与群では解熱剤非予防投与群に比べて発熱反応 ( 直腸温 38 C) が減少することが示され 主要目的は達成された 10PN-PD-DIT-014 試験は 10PN-PD-DIT-010 試験 ( 初回免疫試験 ) に引き続いて実施した追加免疫試験である 本試験は試験途中で治験実施計画書の変更を行ったが その変更の前に 被験者は生後 12~15ヵ月時の追加免疫 (10Pn-PD-DiTワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの同時接種 ) 時に 解熱剤の予防投与を実施した (AP-AP 群 ) 以降 追加免疫期での解熱剤の予防投与は治験実施計画書の変更により中止とした (AP-NAP 群 ) 初回および追加免疫時のいずれも解熱剤の非予防投与群 (NAP 群 ) は 潜在的なバイアスを避けるため 治験実施計画書変更前に組み入れられた被験者 (NAP-pre 群 ) および変更後に組み入れられた被験者 (NAP-post 群 ) の 2 つの群に分類した 本申請資料概要には NAP-pre 群の成績のみを示した もっとも多く報告された局所性特定有害事象は NAP-pre 群および AP-AP 群でそれぞれ注射部位疼痛および注射部位紅斑であり 報告された被験者の割合はそれぞれ 45.9% および 50.0% であった 注射部位疼痛が報告された被験者の割合は AP-AP 群で 30.3% であり NAPpre 群 (45.9%) よりも低い傾向がみられた (95% CIには重なりなし 表 ) NAP-pre 群および AP-AP 群でもっとも多く報告された全身性特定有害事象はそれぞれ易刺激性および傾眠であった 発熱 ( 直腸温 38 C) が報告された被験者の割合は AP-AP 群で 36.0% あり NAP-pre 群 (58.1%) よりも低い傾向がみられた (95% CIには重なりなし ) AP-AP 群の 1 例および NAP-pre 群の 1 例にグレード 3の発熱 ( 直腸温 >40 C) が発現した Feb :16: p. 73

74 発熱 ( 直腸温 38 C) が報告された被験者の割合に対する両群間の差 (NAP-pre 群 -AP- AP 群 ) の 95% CIの下限は 11.8% で 0% を上回り ( 表 ) 主要目的は達成された AP-NAP 群および NAP-post 群での特定有害事象の発現率は総括報告書中に示した また 総括報告書中には解熱剤予防投与群での免疫原性も示した ( ) 特有の特定有害事象大腫脹反応大腫脹反応は直径が 50 mmを超える腫脹 顕著なびまん性腫脹または顕著な四肢周辺への拡大と定義し 追加免疫 キャッチアップ免疫および追加接種試験では特定有害事象として評価した 海外臨床試験で確認された大腫脹反応の一覧を表 表 表 表 および表 に示した 国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験の追加免疫期では 10Pn 群で 37 例 (16.2%) および DTPa 群で 8 例 (6.7%) に大腫脹反応が報告された 10Pn 群の 37 例の発現部位は DTPaワクチン注射部位が 21 例 10Pn-PD-DiTワクチン注射部位が 26 例と両ワクチン注射部位で同程度であった ( 表 ) これらの大腫脹反応は 2 例 (10Pn-PD-DiTワクチン注射部位に発現し 33 日間持続した 1 例および試験終了時に軽快した 1 例 ) を除き いずれも 1 週間以内に消失した びまん性の大腫脹反応は 10Pn-PD-DiT ワクチン注射部位で 2 例 10Pn 群の DTPaワクチン注射部位で 5 例 および DTPa 群の DTPaワクチン注射部位で 2 例にみられた びまん性で腫脹が隣接する四肢にまで及んだ例は 10Pn 群の DTPaワクチン注射部位で 2 例みられた 海外臨床試験では 合計 177 例の被験者で 199 件の大腫脹反応が報告された その内訳は 以下のとおりである 10Pn-PD-DiTワクチンの注射部位 :82 例 ( ただし 10PN-PD-DIT-053 試験の 10Pn-PD- DiTワクチン接種群からの報告は注射部位の特定をしていない ) DTPa 混合ワクチンの注射部位 :80 例 ( ただし 10Pn-PD-DiT ワクチンと同時接種した場合および対照ワクチンと同時接種した場合が含まれる ) 同時接種した DTPw 混合ワクチンの注射部位 :14 例 Prevenarの注射部位 :10 例 MenC-CRMワクチンの注射部位 :2 例 MenC-TTワクチンの注射部位 :2 例 Hibワクチンの注射部位 :2 例 Hib-MenC ワクチンの注射部位 :2 例 MenACWY-TTワクチンの注射部位 :1 例 IPV ワクチンの注射部位 :1 例以上に加えて 10PN-PD-DIT-053 試験から大腫脹反応が 3 例報告された 注射部位は不明である (HBVワクチンを接種した対照群から 2 例 HAVワクチンを接種した対照群から 1 例 ) 大腫脹反応は 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の注射部位に 35 例 (9,498 例中 ) で発現した 内訳は 10PN-PD-DIT-007 試験が 5 例 10PN-PD-DIT-016 試験が 1 例 10PN-PD- Feb :16: p. 74

75 DIT-017 試験が 7 例 10PN-PD-DIT-018 試験が 4 例 10PN-PD-DIT-022 試験が 2 例 10PN- PD-DIT-027 試験が 3 例 10PN-PD-DIT-053 試験が 10 例 10PN-PD-DIT-062 試験が 1 例および 10PN-PD-DIT-063 試験が 2 例であった すべての被験者で腫脹は接種後 3 日以内に発現し 10PN-PD-DIT-018 試験の 1 例で 32 日間持続したことを除き すべて接種後 8 日以内に消失した ( 表 表 表 表 および表 ) これらの腫脹の大部分は注射部位に局所的および限局的であった 腫脹がびまん性で隣接する関節まで及ばなかった症例は 8 例で その内訳は 10PN-PD-DIT-016 試験が 1 例 10PN- PD-DIT-017 試験が 1 例 10PN-PD-DIT-018 試験が 2 例 10PN-PD-DIT-027 試験が 1 例および 10PN-PD-DIT-053 試験が 3 例であった さらに 大腫脹反応は 追加免疫試験で DTPa 混合ワクチンの注射部位に 75 例で発現した そのうち 10 例はびまん性であったが隣接する関節までは及ばなかった症例で 2 例は 1 ヵ所以上の隣接する関節に及んだ症例であった (10PN-PD-DIT-004 試験の 10V 群の 1 例および 10PN-PD-DIT-007 試験の 10Pn-PD-DiT 群の 1 例 ) 大腫脹反応は 追加免疫試験で同時接種した DTPw 混合ワクチンの注射部位に 14 例で発現した そのうち 6 例はびまん性であったが隣接する関節までは及ばなかった症例であった 大腫脹反応は 追加免疫試験で Prevenarを接種した 9 例 (1,006 例中 ) でも発現した そのうち 2 例はびまん性であったが隣接する関節までは及ばなかった症例で 1 例は 1 ヵ所以上の隣接する関節に及んだ症例であった (10PN-PD-DIT-017 試験の Prevenar 群の 1 例 ) 10PN-PD-DIT-009 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫後の注射部位に大腫脹反応が 5 例で発現した そのうち 1 例はびまん性であったが隣接する関節までは及ばなかった症例であった 10PN-PD-DIT-013 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫後の注射部位に大腫脹反応が 7 例で発現した その内訳は 生後 7~11ヵ月群で 3 例 生後 12~23ヵ月群で 1 例および生後 24 ヵ月以上群で 3 例であった これらはすべて注射部位周辺の局所反応であり隣接する関節に及んだ症例はなかった 1 例で正常な活動を妨げる機能障害を伴った腫脹反応を認めたが いずれの大腫脹反応も 2 日以内に消失した 10PN-PD-DIT-042 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫後の注射部位に大腫脹反応が 2 例 追加接種後の注射部位に 7 例で発現した 10PN-PD-DIT-046 試験では 10Pn-PD-DiTワクチンのキャッチアップ免疫後の注射部位に大腫脹反応が 1 例 追加接種後の注射部位に 1 例で発現した 10PN-PD-DIT-053 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群のキャッチアップ免疫後に大腫脹反応が 24 例発現した その内訳は 生後 7~11ヵ月群で 7 例 ( そのうち 2 例はびまん性であったが隣接する関節までは及ばなかった症例であった ) および生後 12~18ヵ月群で 17 例であった 10PN-PD-DIT-062 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫後の注射部位に大腫脹反応が発現した症例はなかった 10PN-PD-DIT-061 試験では Prevenarの追加接種後の注射部位にびまん性の腫脹が 1 例で発現した Feb :16: p. 75

76 10PN-PD-DIT-013 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後の注射部位に大腫脹反応 が生後 6 ヵ月未満群の 1 例で発現した これは隣接する関節までは及ばない 局所的な腫脹 であり 7 日以内に消失した 同時接種したヒトロタウイルスワクチン特有の追加の特定有害事象 10PN-PD-DIT-010 試験 10PN-PD-DIT-029 試験 10PN-PD-DIT-031 試験 10PN-PD-DIT- 034 試験および 10PN-PD-DIT-048 試験の 5 試験では HRVワクチンを 10Pn-PD-DiTワクチンおよび DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンと同時接種した これらの試験では 嘔吐および下痢も全身性特定有害事象に追加した これらの試験で 下痢および嘔吐が報告された接種の割合はそれぞれ 6.8% および 7.9% であった ( 表 ) これらの結果は 海外および日本 (Rota-056 試験 ) で実施した HRV ワクチンの臨床試験で認められた安全性プロファイルと一致していた 同時接種した MMRVワクチン特有の追加の特定有害事象 10PN-PD-DIT-022 試験では MMRVワクチンを 10Pn-PD-DiT ワクチンまたは DTPa-HBV- IPV/Hibワクチンと同時接種した 被験者は以下の 3 群にランダムに割り付けた (1:1:1) 10Pn-MV 群 : 生後 12~14 ヵ月時に 10Pn-PD-DiTワクチン ( 追加免疫 ) と MMRV ワクチン ( 初回接種 ) を同時接種した 生後 14~16ヵ月時に MMRV ワクチン (2 回目接種 ) と DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 追加免疫 ) を同時接種した Hx-MV 群 : 生後 12~14ヵ月時に DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 追加免疫 ) と MMRV ワクチン ( 初回接種 ) を同時接種した 生後 14~16 ヵ月時に MMRV ワクチン (2 回目接種 ) と 10Pn-PD-DiTワクチン ( 追加免疫 ) を同時接種した 10Pn-Hx 群 : 生後 12~14ヵ月時に 10Pn-PD-DiTワクチン ( 追加免疫 ) と DTPa-HBV- IPV/Hib ワクチン ( 追加免疫 ) を同時接種した ワクチン接種後 43 日間 ( 接種当日 ~42 日目 ) に発現した発疹 耳下腺 / 唾液腺腫脹および熱性痙攣を含む髄膜症の症状を全身性特定有害事象に追加した 発熱反応は 15 日間 ( 接種当日 ~14 日目 ) 観察を行った さらに 発熱反応は 15~42 日目まで被験者の額に体温を感知するパッドを当てて追跡調査を行った そのパッドが発熱 ( 体温 38 C) を知らせた場合あるいは親または保護者が発熱を疑った場合は 提供された体温計で正確な体温 ( 腋窩 ) を測定し 日誌に記録した 各接種後の発熱の発現率を表 に示した 観察期間別の発熱の発現状況は以下のとおりであった 4 日間の観察期間 : 1 回目および 2 回目の接種後に発熱 ( 全体および直腸温 >39 C) が報告された被験者の割合は対照の 10Pn-Hx 群と比べて 2つの MV 群で低い傾向であった 10Pn-MV 群と 10Pn-Hx 群の 1 回目接種後の発熱反応 ( 全体 ) が報告された被験者の割合の群間差は有意であった Feb :16: p. 76

77 15 日間の観察期間 : 2 つの MV 群の発熱反応 ( 全体および直腸温 >39 C) はいずれも 1 回目接種後の方が 2 回目接種後と比べて多く報告された 2つの MV 群での 2 回目接種後に発熱反応が報告された被験者の割合は対照の 10Pn-Hx 群と同程度であった 1 回目および 2 回目接種後 43 日間の観察期間全体での発熱 ( 直腸温 >39 C) が報告された被験者の割合を図 および図 に示した 1 回目接種後の発熱プロファイルでは 10Pn-PD-DiT ワクチン DTPa-HBV-IPV/Hibワクチンおよび MMRV ワクチンで顕著な差が確認されたが 2 回目接種後ではこのような差がみられなかった これらの結果はおもに 1 回目接種後に発熱反応が発現することが知られている麻疹を含むワクチンの安全性プロファイルと一致するものであった [CDC, 1998] 10Pn-MV = Dose 1 : 10Pn-PD-DiT + MMRV / Dose 2 : MMRV + Infanrix hexa Hx-MV = Dose 1 : Infanrix hexa + MMRV / Dose 2 : MMRV + 10Pn-PD-DiT 10Pn-Hx = Dose 1 : 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa 図 Data source:[vesikari, 2010a] 発熱 ( 直腸温 > 39 ) の発現率 :1 回目のワクチン接種後 43 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) Feb :16: p. 77

78 10Pn-MV = Dose 1 : 10Pn-PD-DiT + MMRV / Dose 2 : MMRV + Infanrix hexa Hx-MV = Dose 1 : Infanrix hexa + MMRV / Dose 2 : MMRV + 10Pn-PD-DiT 図 Data source:[vesikari, 2010a] 発熱 ( 直腸温 > 39 ) の発現率 :2 回目のワクチン接種後 43 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) 死亡安全性の評価対象となった臨床試験での死亡症例の一覧を表 ( 初回免疫試験 ) および表 ( 追加免疫試験 ) に示した 安全性の評価対象となった臨床試験を以下に示した 10PN-PD-DIT-001 試験 10PN-PD-DIT-002 試験 10PN-PD-DIT-003 試験 10PN-PD-DIT-004 試験 10PN-PD-DIT-005 試験 10PN-PD-DIT-007 試験 10PN-PD-DIT-009 試験 10PN-PD-DIT-010 試験 10PN-PD-DIT-011 試験 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-013 試験 10PN-PD-DIT-014 試験 10PN-PD-DIT-015 試験 10PN-PD-DIT-016 試験 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN-PD-DIT-018 試験 10PN-PD-DIT-022 試験 10PN-PD-DIT-027 試験 10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-029 試験 10PN-PD-DIT-031 試験 10PN-PD-DIT-032 試験 10PN-PD-DIT-034 試験 10PN-PD-DIT-036 試験 10PN-PD-DIT-037 試験 10PN-PD-DIT-042 試験 10PN-PD-DIT-043 試験 10PN-PD-DIT-046 試験 10PN-PD-DIT-048 試験 10PN-PD-DIT-049 試験 10PN-PD-DIT-053 試験 10PN-PD-DIT-058 試験 10PN-PD-DIT-061 試験 10PN-PD-DIT-062 試験 10PN-PD-DIT-063 試験 10PN-PD-DIT-066 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験 Feb :16: p. 78

79 評価試験で死亡が報告された症例の叙述を に示した 重篤な有害事象の一覧は 各臨床試験の総括報告書に示した 初回免疫 追加免疫およびキャッチアップ免疫試験の併 合解析用のデータロックは 2012 年 12 月 10 日に実施した 初回免疫初回免疫試験では 10Pn-PD-DiTワクチンを接種した被験者 22,429 例中 21 例で また Prevenarを接種した被験者 1,461 例中 1 例で 対照群の被験者 14,308 例中 20 例で死亡が報告された 死亡例のうち 10PN-PD-DIT-034 試験の 1 例 ( 突然死 ) は ワクチン接種と関連ありと判断された 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験では 10Pn 群の 1 例で死亡例が報告された 被験者は 2 回目のワクチン接種 (10Pn-PD-DiTワクチンと DTPa ワクチンとの同時接種 )9 日後に死亡 ( 生後 19 週 ) し 乳児突然死症候群と診断された 被験者は子宮内胎児発育遅延の既往歴があり 兄 ( または姉 ) も乳児突然死症候群で死亡していた 海外臨床試験 10PN-PD-DIT-001 試験では 10Pn-PD-DiT 群の 2 例で死亡が認められた これら 2 例とも重篤な有害事象は 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hibワクチンの 2 回目の同時接種の約 2 週後に発現した 重篤な有害事象発現時の年齢は 2 例とも生後 3 ヵ月であった 1 例は脳新生物 ( 未分化神経外胚葉性腫瘍 ) および 1 例は乳児突然死症候群と診断された 乳児突然死症候群の発現率は 27.2/100,000となるが 米国疾病管理センターによって 2003 年に報告されている乳児突然死症候群の発現率 (52.9/100,000) の範囲内であった 10PN-PD-DIT-015 試験では早産児群の 1 例で死亡が報告された 被験者は 3 回目の 10Pn- PD-DiTワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンとの同時接種の 25 日後に死亡した この被験者は生後 6 ヵ月 (28 週 ) で 息詰まりおよび誤嚥が死亡に至った事象として報告された 10PN-PD-DIT-028 試験では 10Pn-PD-DiTワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hibワクチン接種群の 12 例で死亡が報告された 生後 33 週の被験者は 3 回目接種の 37 日後に酸塩基平衡異常を伴う感電および心肺停止により死亡した 生後 14 週の被験者は 1 回目接種の 29 日後に敗血症性ショックにより死亡した 生後 59 週の被験者は 3 回目接種の 237 日後に心肺停止により死亡した 生後 41 週の被験者は 3 回目接種の 98 日後に胃腸炎 脱水およびショックにより死亡した 生後 47 週の被験者は 3 回目接種の 142 日後に感電死した 生後 118 週の被験者は 3 回目接種の 639 日後に胃腸炎および脱水により死亡した 生後 12 週の被験者は 1 回目接種の 24 日後に敗血症性ショックにより死亡した 生後 21 週の被験者は 2 回目接種の 27 日後に心臓内腫瘤により死亡した 生後 60 週の被験者は 3 回目接種の 256 日後に気管支吸引により死亡した 生後 9 週の被験者は 1 回目接種の 22 日後に全身性カンジダ 敗血症性ショック 肺敗血症 肺炎および急性肺損傷により死亡した 生後 18 週の被験者は 1 回目接種の 28 日後に気管支吸引により死亡した 生後 30 週の被験者は 3 回目接種の 23 日後に間質性肺疾患および低酸素性虚血性脳症により死亡した Feb :16: p. 79

80 10PN-PD-DIT-029 試験では 10Pn-PD-DiTワクチン DTPa-HBV-IPV/Hibワクチンおよび HRVワクチン接種群の 1 例で死亡が報告された 被験者は生後 3ヵ月 (14 週 ) で 鼻咽頭炎 (2 回目接種の 1 日後 ) および気管支肺炎 (2 回目接種の 2 日後 ) が死亡に至った事象として報告された 10PN-PD-DIT-034 試験 (HIV 曝露がなく未感染の乳児群 ) では 10Pn-PD-DiTワクチンと DTPw-HBV/Hibワクチンを接種された被験者の 3 例で死亡が報告された 生後 31 週の被験者は 10Pn-PD-DiTワクチンと DTPw-HBV/Hibワクチンの 3 回目接種の 119 日後に感染性クループにより死亡した 生後 11 週の被験者は 10Pn-PD-DiTワクチンと DTPw-HBV/Hibワクチンの 2 回目接種および HRVワクチンの 1 回目接種の 12 日後に痙攣により死亡した 生後 6 週の被験者は 10Pn-PD-DiTワクチン DTPw-HBV/Hibワクチンおよび OPV ワクチンの 1 回目接種後 同日中に突然死が認められた 突然死の症例はワクチン接種と関連ありと判断された 10PN-PD-DIT-037 試験では 10Pn-PD-DiT 群の 1 例で死亡が報告された 被験者は生後 16 週で 誤嚥性肺炎 (10Pn-PD-DiTワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチンの 3 回目接種 14 日後 ) が死亡に至った事象として報告された 10PN-PD-DIT-003 試験では Prevenar 群の 1 例で死亡が報告された 被験者は生後 6 ヵ月で 筋萎縮 (Prevenarと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目接種 40 日後 ) が死亡に至った事象として報告された 10PN-PD-DIT-028 試験では対照群 (HBVワクチンと DTPa-IPV/Hibワクチン接種群 ) の 20 例で死亡が報告された 生後 38 週の被験者は 3 回目接種の 82 日後に肺炎球菌性髄膜炎および敗血症性ショックにより死亡した 生後 10 週の被験者は 1 回目接種の 28 日後に間質性肺疾患により死亡した 生後 20 週の被験者は 2 回目接種の 4 日後に気管支吸引により死亡した 生後 8 週の被験者は 1 回目接種の 11 日後に急性呼吸不全および誤嚥により死亡した 生後 16 週の被験者は 1 回目接種の 15 日後に急性肺水腫により死亡した 生後 38 週の被験者は 3 回目接種の 92 日後に気管支吸引により死亡した 生後 11 週の被験者は 1 回目接種の 17 日後に乳児突然死症候群により死亡した 生後 42 週の被験者は 3 回目接種の 100 日後に敗血症および肺炎球菌性髄膜炎により死亡した 生後 26 週の被験者は 1 回目接種の 89 日後に呼吸窮迫により死亡した 生後 22 週の被験者は 2 回目接種の 22 日後に呼吸窮迫により死亡した 生後 64 週の被験者は 3 回目接種の 263 日後に敗血症性ショックにより死亡した 生後 56 週の被験者は 3 回目接種の 213 日後に敗血症により死亡した 生後 18 週の被験者は 1 回目接種の 49 日後に敗血症性ショックにより死亡した 生後 13 週の被験者は 1 回目接種の 23 日後に肺炎により死亡した 生後 52 週の被験者は 3 回目接種の 125 日後に突然死が認められた 生後 17 週の被験者は 1 回目接種の 60 日後に窒息により死亡した 生後 13 週の被験者は 1 回目接種の 26 日後に貧血により死亡した 生後 57 週の被験者は 3 回目接種の 217 日後に敗血症性ショックにより死亡した 生後 15 週の被験者は 1 回目接種の 9 日後に気管支吸引により死亡した 生後 46 週の被験者は 3 回目接種の 135 日後に院内感染により死亡した Feb :16: p. 80

81 追加免疫追加免疫試験では 10Pn-PD-DiTワクチンを接種した被験者 19,466 例中 8 例で また Prevenarを接種した被験者 1,011 例中 1 例で 対照群の被験者 12,242 例中 6 例で死亡が報告された 死亡例のうちワクチン接種と関連ありと判断された症例はなかった 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験の追加免疫期では死亡例は報告されなかった 海外臨床試験 10PN-PD-DIT-028 試験では 10Pn-PD-DiTワクチンと DTPa-IPV/Hibワクチン接種群の 7 例で死亡が報告された 生後 17ヵ月の被験者は追加免疫 36 日後に窒息により死亡した 生後 36 ヵ月の被験者は追加免疫 601 日後に熱傷により死亡した 生後 21ヵ月の被験者は追加免疫 146 日後に多臓器不全および播種性血管内凝固により死亡した 生後 25ヵ月の被験者は追加免疫 327 日後に急性肺水腫により死亡した 生後 16 ヵ月の被験者は追加免疫 47 日後に窒息により死亡した 生後 41ヵ月の被験者は追加免疫 806 日後に頭蓋脳損傷により死亡した 生後 18 ヵ月の被験者は追加免疫 83 日後に心室性不整脈により死亡した 10PN-PD-DIT-053 試験では 10Pn-PD-DiTワクチン接種群の 1 例で死亡が報告された 生後 13 ヵ月の被験者は 3 回目接種の 77 日後に突然死が認められた 10PN-PD-DIT-028 試験では対照群 (HAVワクチンと DTPa-IPV/Hibワクチン接種群 ) の 6 例で死亡が報告された 生後 19 ヵ月の被験者は追加免疫 128 日後に窒息により死亡した 生後 36 ヵ月の被験者は追加免疫 641 日後に交通事故で死亡した 生後 20ヵ月の被験者は追加免疫 92 日後に敗血症により死亡した 生後 18ヵ月の被験者は追加免疫 41 日後に敗血症性ショックにより死亡した 生後 39 ヵ月の被験者は追加免疫 730 日後に多発性損傷により死亡した 生後 40ヵ月の被験者は追加免疫 744 日後に硬膜下血腫および脳浮腫により死亡した 10PN-PD-DIT-018 試験では Prevenar 群の 1 例で死亡例が報告された 被験者は生後 18ヵ月で Prevenarと DTPw 混合ワクチンの追加免疫 66 日後に急性呼吸窮迫症候群により死亡した この被験者では脳新生物 ( 追加免疫 33 日後 ) および内臓損傷 ( 追加免疫 62 日後 ) も死亡に至った事象として報告された 被験者は脳新生物の治療のための人工呼吸後に合併症が発現し 気腹を伴う内臓穿孔となった キャッチアップ免疫 キャッチアップ免疫試験では死亡は報告されなかった 追加接種 追加接種試験では死亡は報告されなかった Feb :16: p. 81

82 PN-PD-DIT-043(FinIP) 10PN-PD-DIT-043 試験では 試験中に 12 例で死亡が報告された ( ただし 10PN-PD-DIT- 053 試験に登録された被験者は除く ) その内訳は 乳児ワクチン接種集団で 11 例 (10Pn3+1 クラスター群の 4 例 Ctrl3+1クラスター群の 3 例および 10Pn2+1 クラスター群の 4 例 ) およびキャッチアップ免疫集団 ( 対照クラスター群 ) で 1 例であった 死亡例のうちワクチン接種と関連ありと判断された症例はなかった 10PN-PD-DIT-043 試験で重篤な有害事象が報告された被験者の詳細を表 および表 に示した 重篤な有害事象本項では重篤な有害事象の発現について示した 初めに 初回免疫 追加免疫 キャッチアップ免疫および追加接種試験での 1 件以上の重篤な有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 死亡に至った重篤な有害事象 生命を脅かす重篤な有害事象または障害 機能不全に至った重篤な有害事象を発現した被験者数を示した また ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 生命を脅かす重篤な有害事象および永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象の詳細を本項に示した なお 死亡に至った重篤な有害事象の詳細は に示した 次に 初回免疫 追加免疫 キャッチアップ免疫および追加接種試験で報告された死亡 その他の重篤な有害事象を MedDRA の SOCおよび PT で分類し要約した また 初回および追加免疫試験で Prevenarを対照ワクチンとして設定した場合は 各接種群で発現した重篤な有害事象に関する比較統計解析結果も示した すべての重篤な有害事象の一覧は各試験の総括報告書に示した 初回免疫 追加免疫およびキャッチアップ免疫試験 ( 初回接種年齢が生後 1 年目または 2 年目 ) については 2012 年 12 月 10 日のデータロックポイントで重篤な有害事象の併合解析を実施した その他のキャッチアップ免疫試験および追加接種試験については 各試験の総括報告書の SOC および PTによる集計に SOCのみによる集計を追加して 項の付録に示した 評価試験については ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 生命を脅かす重篤な有害事象または永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象を発現した被験者の記述を および に示した 重篤な有害事象の要約 初回免疫初回免疫 追加免疫 キャッチアップ免疫および追加接種試験の 10Pn-PD-DiT 群および Prevenar 群で 1 件以上の重篤な有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 死亡に至った重篤な有害事象 生命を脅かす重篤な有害事象および永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象が報告された被験者数を表 に示した 初回免疫試験でワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 生命を脅かす重篤な有害事象または永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象が報告された被験者の詳細をそれぞれ表 表 および表 に示した Feb :16: p. 82

83 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験では死亡例が 1 例報告されたが ( ) ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象および生命を脅かす重篤な有害事象の報告はなかった 10PN-PD-DIT-058 試験では永続的または顕著な障害 機能不全に至る重篤な有害事象が 1 例報告された ( 表 ) 被験者は 10Pn-PD-DiTワクチンと DTPaワクチンの 3 回目同時接種 10 ヵ月後 ( 初回免疫後 生後 15 ヵ月時 ) に横断性脊髄炎が発現し 試験中止となった 当該事象は現在回復傾向にあると考えられる 海外臨床試験初回免疫試験での 10Pn-PD-DiT 群で 1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者は ワクチン接種被験者 22,192 例中 2,507 例 (11.30%) であった そのうち 15 例はワクチン接種と関連ありと判断され また 20 例は死亡例であった ( 表 表 および ) 10Pn-PD-DiT 群でワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 15 例の試験別の内訳は 10PN-PD-DIT-053 試験が 4 例 10PN-PD-DIT-001 試験 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-036 試験が各 2 例 10PN-PD-DIT-002 試験 10PN-PD-DIT-015 試験および 10PN-PD-DIT-027 試験が各 1 例であった このうち 14 例の被験者は生後 2~7 ヵ月で 重篤な有害事象の発現時期は 10PN-PD-DIT-012 試験の 1 例 ( 初回接種の 28 日後 ) を除きワクチン接種 (1 2または 3 回目 ) から 4 日以内であった その他に 10PN-PD-DIT-034 試験の生後 15 ヵ月の被験者で 10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回目接種の 357 日後に発現した重篤な有害事象が報告された 本事象は 10Pn-PD-DiTワクチン接種との関連はないが 本事象の発現日に接種された DTPw-HBV/Hibワクチンの 4 回目接種との関連の可能性があると判断された これらの被験者の重篤な有害事象の診断名は 泣き ワクチン合併症 下気道感染 ネフローゼ症候群 熱性痙攣 乳幼児突発性危急事態 注射部位膿瘍 突然死 敗血症 発熱 (4 例 ) および痙攣 (2 例 ) であった これらの重篤な有害事象は ネフローゼ症候群の 1 例 ( 持続期間は不明だが 回復と判断された ) 10PN-PD- DIT-034 試験の注射部位膿瘍の 1 例 (54 日間持続 ) 10PN-PD-DIT-036 試験の発熱の 1 例 (10 日間持続 ) および 10PN-PD-DIT-053 試験の敗血症 (9 日間持続 ) を除き 1 週間以内に後遺症なく回復した ( 表 ) 初回免疫試験のワクチン接種後 31 日間の観察期間中に Prevenar 群では 1,461 例中 48 例 (3.3%) 10Pn-PD-DiT 群では 3,960 例中 184 例 (4.6%) で 1 件以上の重篤な有害事象が報告された 試験期間を通じて Prevenar 群では ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象が 3 例 死亡に至った重篤な有害事象が 1 例報告された 関連ありと判断された 3 例中 1 例は 10PN-PD-DIT-001 試験の被験者であり 生後 1 ヵ月時に食欲減退および易刺激性を発現した これらの事象は Prevenarの初回接種当日に発現し 4 日で後遺症なく回復した 2 例目は 10PN-PD-DIT-011 試験の被験者であり 生後 3 ヵ月時の Prevenarの 2 回目の接種当日に発熱を発現したが 1 日で後遺症なく回復した 3 例目は 10PN-PD-DIT-036 試験の被験 Feb :16: p. 83

84 者であり 生後 4ヵ月時の Prevenarの 2 回目の接種当日に食欲減退を発現したが 6 日で後遺症なく回復した 10PN-PD-DIT-003 試験の Prevenar 群では筋萎縮による死亡が報告されたが ワクチン接種と関連なしと判断された 対照群では ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象が 2 例報告された 1 例は 10PN-PD-DIT-028 試験の被験者であり 2 回目の接種当日に乳幼児突発性危急事態を発現した もう 1 例は 10PN-PD-DIT-053 試験の被験者であり 1 回目接種の 2 日後に小発作てんかんを発現した なお 10PN-PD-DIT-011 試験では監査所見のため施設番号 の症例 (24 例 ) を全ワクチン接種集団から除外した 10PN-PD-DIT-028 試験では 監査所見または再モニタリングの実施のため一部の症例を全ワクチン接種集団から除外した その結果 これらの被験者は本項の重篤な有害事象の解析には含まれていない 初回免疫試験では 生命を脅かす重篤な有害事象が 89 例で報告された 内訳は Prevenar 群で 1 例 10Pn-PD-DiT 群で 52 例 対照群で 36 例であった ( 表 ) これら 89 例のうち 13 例は死亡例であった その内訳は以下のとおりである 10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn-PD-DiT 群で報告された脳新生物 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-003 試験の Prevenar 群で報告された筋萎縮 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT 群で報告された肺炎 胸水および敗血症性ショック (1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT 群で報告された脳新生物および気管支吸引 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の対照群で報告された肺炎球菌性髄膜炎および敗血症性ショック (1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の対照群で報告された肺炎球菌性髄膜炎および敗血症 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の対照群で報告された細気管支炎 気管支閉塞 肺炎および呼吸窮迫 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の対照群で報告された脱水 腸重積症 肺炎 呼吸窮迫および敗血症 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の対照群で報告された肺炎および敗血症 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の対照群で報告された間質性肺疾患および敗血症性ショック ( 各 1 例 ) 10PN-PD-DIT-034 試験の 10Pn-PD-DiT 群で報告された痙攣 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-037 試験の 10Pn-PD-DiT 群で報告された誤嚥性肺炎 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-027 試験で報告された乳幼児突発性危急事態および 10PN-PD-DIT-028 試験で報告された乳幼児突発性危急事態はワクチン接種と関連ありと判断されたが その他の事象はワクチン接種と関連なしと判断された また 試験終了時には回復した 初回免疫試験では 永続的または顕著な障害 機能不全に至る重篤な有害事象が 9 例で報告された 内訳は Prevenar 群で 1 例 10Pn-PD-DiT 群で 4 例 対照群で 4 例であった ( 表 ) そのうち 死亡およびワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった Feb :16: p. 84

85 追加免疫追加免疫試験でワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 生命を脅かす重篤な有害事象または永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象が報告された被験者の詳細をそれぞれ表 表 および表 に示した 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験の追加免疫期では 5 例 (8 件 ) で重篤な有害事象が報告された ワクチン接種と関連ありと判断された事象 生命を脅かす事象または永続的または顕著な障害 機能不全に至った事象はなく いずれも回復した 海外臨床試験追加免疫試験での 10Pn-PD-DiT 群で 1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者は ワクチン接種被験者 19,238 例中 1,448 例 (7.5%) であった このうち 7 例はワクチン接種と関連ありと判断され また 8 例は死亡例であった ( 表 表 および ) ワクチン接種と関連ありと判断された 7 例のうち 1 例は 10PN-PD-DIT-002 試験の被験者であり 追加免疫の接種当日に熱性痙攣を発現した 10PN-PD-DIT-004 試験では 発熱と注射部位紅斑を伴う傾眠 ( 追加免疫の接種当日 ) および熱性痙攣( 追加免疫の接種当日 ) がそれぞれ 1 例ずつ発現した 10PN-PD-DIT-007 試験では手の腫脹が 1 例で発現した 10PN- PD-DIT-018 試験では 発熱および咽頭炎が 1 例発現し 追加免疫後 4 日間以内に回復した 10PN-PD-DIT-034 試験では 追加免疫 174 日後に熱性痙攣が 2 例発現した この 7 例はいずれも後遺症なく回復した 対照群では ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象が 1 例報告された 10PN-PD-DIT-053 試験の被験者であり 3 回目接種当日に発熱を発現した 追加免疫試験のワクチン接種後 31 日間の観察期間中に Prevenar 群では 1,011 例中 9 例 (0.9%) 10Pn-PD-DiT 群では 3,516 例中 43 例 (1.2%) に 1 件以上の重篤な有害事象が報告された 試験期間を通じて Prevenar 群では ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象はなく 死亡例が 1 例報告された 追加免疫試験では 生命を脅かす重篤な有害事象が 27 例報告され 内訳は Prevenar 群で 2 例 10Pn-PD-DiT 群で 15 例 対照群で 10 例であった ( 表 ) これら 27 例のうち 6 例は死亡例であった その内訳は以下のとおりである 10PN-PD-DIT-018 試験の Prevenar 群で報告された脳新生物 急性呼吸窮迫症候群および内臓損傷 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT 群で報告された窒息および心室性不整脈 ( 各 1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT 群で報告された肝不全 播種性血管内凝固および多臓器不全 (1 例 ) 10PN-PD-DIT-028 試験の対照群で報告された第 2 度熱傷 肺炎および敗血症 (1 例 ) Feb :16: p. 85

86 10PN-PD-DIT-053 試験の 10Pn-PD-DiT 群で報告された突然死 (1 例 ) なお ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった 追加免疫試験では 永続的または顕著な障害 機能不全に至る重篤な有害事象が 7 例で報告され 内訳は 10Pn-PD-DiT 群で 3 例 Prevenar 群で 2 例 対照群で 2 例であった ( 表 ) このうち 10PN-PD-DIT-018 試験の Prevenar 群で報告された急性呼吸窮迫症候群の 1 例 ( 生後 18ヵ月 Prevenarと DTPw 混合ワクチンの追加免疫 66 日後 ) および 10PN- PD-DIT-053 試験の 10Pn-PD-DiT 群で報告された突然死の 1 例 ( 生後 13 ヵ月 3 回目接種の 77 日後 ) は死亡例であった なお ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった キャッチアップ免疫キャッチアップ免疫試験では 57 例で重篤な有害事象が報告された その内訳は 初回接種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫試験で 30 例 初回接種年齢が生後 2 年目のキャッチアップ免疫試験で 25 例およびその他のキャッチアップ免疫試験で 2 例であった このうちワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 生命を脅かす重篤な有害事象または永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象を発現した被験者はいなかった 追加接種追加接種試験では 2 例で重篤な有害事象が報告された このうちワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 生命を脅かす重篤な有害事象または永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象を発現した被験者はいなかった PN-PD-DIT-043(FinIP) 10PN-PD-DIT-043 試験では 乳児ワクチン接種集団の 10 例で 1 件以上のその他の重篤な有害事象が報告された ( ただし 10PN-PD-DIT-053 試験に登録された被験者は除く ) このうち 5 例はワクチン接種と関連ありと判断され その内訳は 10Pn3+1 クラスター群で 1 例 Ctrl3+1クラスター群で 2 例および 10Pn2+1クラスター群で 2 例であった キャッチアップ免疫集団では 8 例で 1 件以上のその他の重篤な有害事象が報告された このうち 5 例はワクチン接種と関連ありと判断され その内訳は 初回接種年齢が生後 7~ 11 ヵ月の 10Pn-PD-DiT 群で 2 例 初回接種年齢が生後 7~11ヵ月の対照群で 1 例 初回接種年齢が生後 12~18 ヵ月の 10Pn-PD-DiT 群で 1 例 初回接種年齢が生後 12~18ヵ月の対照群で 1 例であった その他の重篤な有害事象は すべて後遺症なく消失または回復した 10PN-PD-DIT-043 試験で重篤な有害事象が報告された被験者の詳細を表 および表 に示した Feb :16: p. 86

87 表 重篤な有害事象の発現例数 ( データロックポイント :2012 年 12 月 10 日 ) N vaccinated subjects N N reporting reporting at least one related SAE SAE * N reporting fatal SAE N reporting lifethreatening SAE 10Pn-PD-DiT vaccine (throughout the study) Primary (pooled) Booster (pooled) Catch-up Additional dose Prevenar controlled studies 10Pn-PD-DiT vaccine (31-day post-vaccination period)** Primary Booster Prevenar vaccine (31-day post-vaccination period) Primary Booster * Considered by the investigator to be causally related ** Prevenar controlled studies N = number of subjects N reporting SAE with disability outcome 器官別大分類および基本語別重篤な有害事象発現率本解析は に記載したすべての初回免疫 追加免疫 キャッチアップ免疫および追加接種試験を対象に実施した 初回免疫試験の解析は国内臨床試験の 10PN-PD-DIT-058 試験の成績を含めた場合と除いた場合の両方について行った 重篤な有害事象の表を 項の付録に示した 初回免疫 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験では初回免疫期終了までに重篤な有害事象が 16 例 (10Pn 群 :9 例 DTPa 群 :7 例 ) で計 20 件報告された このうち 1 例は死亡症例であった ( ) ワクチンを接種した 360 例の被験者のうち初回免疫期終了までに死亡以外の重篤な有害事象が報告された被験者は 15 例 (4.2%) で 内訳は 10Pn 群が 237 例中 8 例 (3.4%) DTPa 群が 123 例中 7 例 (5.7%) であった DTPa 群の重篤な有害事象の 1 例は遺伝性障害 ( 顔面指性器異形成 ) と診断され 初回免疫期終了までに回復しなかった 初回免疫と追加免疫の間に報告された重篤な有害事象は本試験の追加免疫期の成績として に示した 併合初回免疫試験成績 :10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) を除く 10PN-PD-DIT-058 試験を除いた初回免疫試験で報告された死亡 その他の重篤な有害事象は MedDRA の SOC/PT または SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した Feb :16: p. 87

88 10Pn-PD-DiT 群で 1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者は 22,192 例中 2,507 例 (11.3%) であった このうちもっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (8.9%) であった また もっとも多く報告された PT は 細気管支炎 (2.4%) であった 10PN-PD-DIT-058 試験を除いた初回免疫試験で報告されたワクチン接種と関連ありと判断された死亡 その他の重篤な有害事象の発現率は 0.07%(15 例 ) であった このうちもっとも発現率の高かった SOCは 一般 全身障害および投与部位の状態 (0.03%) であった また もっとも多く報告された PT は 発熱 (0.02%) であった これらの重篤な有害事象は MedDRAの SOC/PTまたは SOCのみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した 比較統計解析初回免疫後 31 日間に報告された 10Pn-PD-DiT 群と Prevenar 群での死亡 およびその他の重篤な有害事象の発現率 ( 被験者の割合 ) に関する相対リスクを MedDRAの SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した また 初回免疫後 31 日間に報告された 10Pn-PD-DiT 群と Prevenar 群でのワクチン接種と関連ありと判断された死亡 その他の重篤な有害事象の発現率 ( 被験者の割合 ) に関する相対リスクを MedDRAの SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象の発現率 ( 被験者の割合 ) は 全体および各 SOC 別で接種群間に差がなかった 図 に示したように Prevenarを対照とした初回免疫試験の特定外有害事象では 評価項目の多重性により接種群間の発現率に差がない時でも p 値が 0.05 以下となる確率は 100% であった また 接種群間の発現率に差がない時に p 値が 0.01 未満となる確率は 84% であったことから 特定外有害事象をさらに評価するための安全性上のシグナルの特定にあたって p 値が 0.01 未満という基準を用いることとした Feb :16: p. 88

89 図 様々な p 値での差を誤検出する確率 - 特定外有害事象の比較時の多重性の問題 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 Data source:pooled analysis2012_probability to detect false differences figures ( ) Figure 3 しかしながら 重篤な有害事象については これらのイベントに関連する臨床的なリスクの観点から p 値が 0.05 未満という基準を用いた その結果 1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 4.6%(184 例 ) Prevenar 群で 3.3%(48 例 ) となり有意差が認められた (p=0.0431) この差はおもに MedDRA の SOC 感染症および寄生虫症 に属する重篤な有害事象に起因するものであった これらの事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 3.8%(149 例 ) Prevenar 群で 2.2%(32 例 ) であり有意差が認められた (p=0.0078) しかし 重篤な有害事象が報告された被験者の割合自体は両群とも低く SOC 感染症および寄生虫症 に属する重篤な有害事象はいずれもワクチン接種と関連なしと判断された ( 表 ) これらのことから この統計学的な差については臨床的意義がないと判断した p 値が 0.01 未満を基準とする場合 重篤な有害事象の発現率に差は認められないが 感染症および寄生虫症 全般の発現率には統計学的な有意差があった この SOC 中の個別の PT の発現率に差はなく p 値がもっとも低かったのは細気管支炎の であった なお この分析における被験者数は 10Pn-PD-DiT 群で 3,960 例 Prevenar 群で 1,461 例であり 10Pn-PD-DiT 群の被験者数の方が 2 倍以上多かった さらに 既述の Prevenarを対照とした 10Pn-PD-DiTワクチンの初回免疫および追加免疫試験の比較統計解析で 重篤な有害事象の発現率には差が認められないことは考慮する必要があると考える Feb :16: p. 89

90 併合初回免疫試験成績 :10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) を含む初回免疫試験で報告された死亡 その他の重篤な有害事象は MedDRAの SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した また 初回免疫試験で報告されたワクチン接種と関連ありと判断された死亡 その他の重篤な有害事象についても MedDRAの SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した 追加免疫 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験では初回免疫期と追加免疫期の間に 26 例 (10Pn 群が 15 例および DTPa 群が 11 例 ) で重篤な有害事象が報告された しかし ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった 追加免疫期 ( 追加免疫接種から試験終了まで ) では 5 例で重篤な有害事象が報告された 内訳は 10Pn 群が 228 例中 4 例 (1.8%) および DTPa 群が 120 例中 1 例 (0.8%) であった これらの重篤な有害事象のうち ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなく いずれも後遺症なく回復した 全試験期間 ( ワクチンの初回接種から試験終了まで ) では 47 例で重篤な有害事象が報告された 内訳は 10Pn 群が 237 例中 28 例 (11.8%) および DTPa 群が 123 例中 19 例 (15.4%) であった これらの重篤な有害事象のうち ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかったが 死亡症例が 1 例あった ( ) 併合追加免疫試験成績 :10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) を除く 10PN-PD-DIT-058 試験を除く追加免疫試験で報告された死亡 その他の重篤な有害事象は MedDRAの SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した 10Pn-PD-DiT 群で 1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者は 19,238 例中 1,448 例 (7.5%) であった このうちもっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (4.7%) であった また もっとも多く報告された PT は 胃腸炎 (1.4%) であった 10PN-PD-DIT-058 試験を除いた追加免疫試験で報告されたワクチン接種と関連ありと判断された死亡 その他の重篤な有害事象についても MedDRAの SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した ワクチン接種と関連ありと判断された死亡 その他の重篤な有害事象の発現率は 0.04%(7 例 ) であった このうちもっとも発現率の高かった SOCは 神経系障害 (0.03%) であった また もっとも多く報告された PT は 熱性痙攣 (0.02%) であった 比較統計解析追加免疫後 31 日間に報告された 10Pn-PD-DiT 群と Prevenar 群での死亡 およびその他の重篤な有害事象の発現率 ( 被験者の割合 ) に関する相対リスクを MedDRAの SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した Feb :16: p. 90

91 追加免疫後 31 日間に報告された重篤な有害事象の発現率 ( 被験者の割合 ) は 10Pn-PD- DiT 群で 1.2% Prevenar 群で 0.9% であり両群で同程度であった SOC 別での重篤な有害事象 およびワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 ( 全体および SOC 別 ) の発現率 ( 被験者の割合 ) では 安全性上のシグナルが認められなかった 追加免疫後 31 日間に報告された 10Pn-PD-DiT 群と Prevenar 群でのワクチン接種と関連ありと判断された死亡 その他の重篤な有害事象の発現率 ( 被験者の割合 ) に関する相対リスクを MedDRA の SOC/PT または SOCのみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した 図 に示したように Prevenarを対照とした追加免疫試験の特定外有害事象では 評価項目の多重性により接種群間の発現率に差がない時でも p 値が 0.05 以下となる確率は 91% であった また 接種群間の発現率に差がない時に p 値が 0.01 未満となる確率は 30% であったことから 追加免疫後の特定外有害事象をさらに評価するための安全性上のシグナルの特定には p 値が 0.01 未満の基準を用いることとした しかしながら 重篤な有害事象については 臨床的リスクの観点から p 値が 0.05 未満を安全性上のシグナル特定に用いた 解析結果に p 値が 0.05 未満の項目は認められなかった 併合追加免疫試験成績 :10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) を含む追加免疫試験で報告された死亡 その他の重篤な有害事象は MedDRAの SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した また 追加免疫試験で報告されたワクチン接種と関連ありと判断された死亡 その他の重篤な有害事象についても MedDRAの SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した Feb :16: p. 91

92 図 様々な p 値での差を誤検出する確率 - 特定外有害事象の比較時の多重性の問題 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 Data source: Pooled analysis 2012_Probability to detect false differences figures ( ) Figure キャッチアップ免疫 キャッチアップ免疫試験で報告された重篤な有害事象数を以下に示した 併合キャッチアップ免疫試験成績初回接種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫群で報告された死亡 その他の重篤な有害事象は MedDRAの SOC/PT または SOCのみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した 10Pn-PD-DiT 群で 1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者は 391 例中 30 例 (7.7%) であった このうちもっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (6.4%) であった ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった 初回接種年齢が生後 2 年目のキャッチアップ免疫群で報告された死亡 その他の重篤な有害事象は MedDRAの SOC/PT または SOCのみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した 10Pn-PD-DiT 群で 1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者は 666 例中 25 例 (3.8%) であった このうちもっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (2.9%) であった ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった その他のキャッチアップ免疫試験成績 10PN-PD-DIT-013 試験の生後 24 ヵ月以上群 10PN-PD-DIT-009 試験および 10PN-PD-DIT- 042 試験のキャッチアップ免疫群では重篤な有害事象は報告されなかった Feb :16: p. 92

93 10PN-PD-DIT-046 試験のキャッチアップ免疫群では 1 例で重篤な有害事象 ( 気管支炎 ) が報告されたが ワクチン接種と関連なしと判断された 10PN-PD-DIT-062 試験では 1 例で 2 件の重篤な有害事象 ( 熱性痙攣および尿路感染 ) が報告されたが ワクチン接種と関連なしと判断された 追加接種追加接種試験で報告された重篤な有害事象数を以下に示した 10PN-PD-DIT-046 試験の追加接種群では 2 例で重篤な有害事象が報告された 10PN-PD-DIT-042 試験および 10PN-PD-DIT-061 試験の追加接種群では重篤な有害事象は報告されなかった PN-PD-DIT-043(FinIP) 10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験の乳児ワクチン接種集団で報告された重篤な有害事象は MedDRAの PT で集計し 表 に示した 乳児ワクチン接種集団で 1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者は 351 例であった [10Pn3+1 クラスター群で 10,273 例中 168 例 (1.6%) Ctrl3+1 クラスター群で 4,941 例中 40 例 (0.8%) 10Pn2+1クラスター群で 10,054 例中 68 例 (0.7%) Ctrl2+1 クラスター群で 5,260 例中 75 例 (1.4%)] 10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験の乳児ワクチン接種集団で報告されたワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象についても MedDRA の PT で集計し 表 に示した 10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験のキャッチアップ免疫集団で報告された重篤な有害事象は MedDRA の PTで集計し 表 に示した キャッチアップ免疫集団で 1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者は 56 例であった [ 初回接種年齢が生後 7~11ヵ月の 10Pn-PD-DiT 群で 3,880 例中 21 例 (0.5%) 初回接種年齢が生後 7 ~11ヵ月の対照群で 1,908 例中 10 例 (0.5%) 初回接種年齢が生後 12~18ヵ月の 10Pn- PD-DiT 群で 6,535 例中 19 例 (0.3%) 初回接種年齢が生後 12~18ヵ月の対照群で 3,126 例中 6 例 (0.2%)] 10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験のキャッチアップ免疫集団で報告されたワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象についても MedDRAの PT で集計し 表 に示した その他の重要な有害事象 中止初回免疫 追加免疫およびキャッチアップ免疫試験で有害事象 ( 重篤または非重篤 ) により試験中止となった被験者の詳細をそれぞれ表 表 表 および表 に示した 追加接種試験では有害事象 ( 重篤または非重篤 ) により試験中止となった被験者はいなかった Feb :16: p. 93

94 本項でははじめに 10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT- 053 試験を除く初回免疫試験および追加免疫試験での中止を示す 10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験における中止については 初回免疫期と追加免疫期を区別することができなかったことから 別に示す 初回免疫 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験ではワクチンを接種した 360 例のうち 355 例が初回免疫期を完了した 内訳は 10Pn 群が 233 例 DTPa 群が 122 例であった 合計 5 例が途中で試験中止となった 内訳は 2 例 (10Pn 群 ) が重篤な有害事象 (1 例は死亡 ) 1 例 (10Pn 群 ) が非重篤な有害事象 1 例 (10Pn 群 ) が他の臨床試験に同時に参加 ( 治験薬の投薬はなし ) および 1 例 (DTPa 群 ) が試験地域からの移住 / 移動による中止であった 10Pn 群の 1 例は 10Pn-PD-DiT ワクチンおよび DTPa ワクチンの初回接種 3 日後に川崎病と診断された この被験者はその後 治験責任医師の判断により中止となった この重篤な有害事象は後遺症なく回復した 本事象はワクチン接種と関連なしと判断された 臨床データから 本事象は川崎病の診断基準を満たしていた [Newburger, 2004] 10Pn-PD-DiTワクチンと DTPaワクチンの接種から事象発現まで 3 日間で 時間的関連があった 被験者は生後 3 ヵ月で 川崎病を有する生後 6ヵ月未満の患者ではまれではあるが 冠動脈瘤のリスクが高くなる可能性がある 免疫グロブリン 解熱剤および抗生物質による治療を入院後の早期段階で開始した 冠動脈造影は正常な冠状動脈を示した 被験者には本事象の発現時に咳嗽および鼻水の症状がみられ 上気道感染の併発が示唆されていた 海外臨床試験 10Pn-PD-DiT ワクチン Prevenarおよび肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを接種した初回免疫群 (10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験を除く ) で 1 回以上ワクチンを接種した 8,848 例のうち 169 例が試験を中止した 中止例の内訳は 10Pn-PD-DiT 群が 6,929 例中 135 例 (1.9%) Prevenar 群が 1,461 例中 28 例 (1.9%) および対照ワクチン群が 458 例中 6 例 (1.3%) であった ( 表 ) 10Pn-PD-DiT 群の内訳は 17 例が重篤な有害事象 (3 例はワクチン接種と関連あり ) 11 例が非重篤な有害事象 (6 例はワクチン接種と関連あり ) による中止であった Prevenar 群では 3 例が重篤な有害事象 (1 例はワクチン接種と関連あり ) 2 例が非重篤な有害事象 (1 例はワクチン接種と関連あり ) による中止であった 10Pn-PD-DiT 群の中止率は対照群と同程度であった 追加免疫 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験では初回免疫期を完了した 355 例のうち 追加免疫期に参加した被験者は 349 例であった 内訳は 10Pn 群が 229 例および DTPa 群が 120 例であった Feb :16: p. 94

95 追加免疫期に参加しなかった被験者は 6 例で うち 4 例 (10Pn 群が 3 例および DTPa 群が 1 例 ) は同意撤回 1 例 (10Pn 群 ) は重篤な有害事象 1 例 (DTPa 群 ) は試験地域からの移住 / 移動による中止であった 追加免疫期に参加した被験者のうち 追加免疫接種した被験者は 348 例 (10Pn 群が 228 例および DTPa 群が 120 例 ) であり うち 346 例 (10Pn 群が 226 例および DTPa 群が 120 例 ) は試験を完了した 試験を完了しなかった 10Pn 群の 2 例は有害事象以外の理由 ( 同意撤回および試験地域からの移住 / 移動が各 1 例 ) で中止となった 追加免疫期に参加したものの追加免疫接種を受けなかった 1 例は同意撤回による中止であった 海外臨床試験 10Pn-PD-DiT ワクチン Prevenarおよび肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを接種した追加免疫群 (10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験を除く ) で 1 回以上ワクチンを接種した 7,390 例のうち 135 例が試験を途中で中止した 中止例の内訳は 10Pn-PD-DiT 群が 6,043 例中 126 例 Prevenar 群が 1,011 例中 9 例で 対照ワクチン群での中止例はなかった ( 表 ) 10Pn-PD-DiT 群の内訳は 1 例が重篤な有害事象 (10PN-PD-DIT-027 試験 ) 3 例が非重篤な有害事象による中止であった ( 表 ) 初回免疫および追加免疫 (10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験 ) 10PN-PD-DIT-028 試験 10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験の 10Pn-PD- DiTワクチンまたは肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを接種した試験群で 1 回以上ワクチンを接種した 28,990 例のうち 5,437 例が試験を中止した 中止例の内訳は 10Pn-PD- DiT 群が 15,263 例中 2,751 例 (18.0%) 対照ワクチン群が 13,727 例中 2,686 例 (19.6%) であった ( 表 ) なお これらの試験は長期試験であり 大多数の中止は同意撤回によるもので 有害事象または追跡不能によるものではなかった 10Pn-PD-DiT 群の内訳は 39 例が重篤な有害事象 (2 例はワクチン接種と関連あり ) 17 例が非重篤な有害事象 (4 例はワクチン接種と関連あり ) による中止であった 対照ワクチン群では 45 例が重篤な有害事象 (1 例はワクチン接種と関連あり ) 6 例が非重篤な有害事象 ( すべてワクチン接種と関連なし ) による中止であった ( 表 ) キャッチアップ免疫 10Pn-PD-DiT ワクチンまたは肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを接種したキャッチアップ免疫群 ( 初回接種年齢が生後 1 年目 ) で 1 回以上ワクチンを接種した 595 例のうち 68 例が試験を中止した 中止例の内訳は 10Pn-PD-DiT 群が 391 例中 42 例 (10.7%) 対照ワクチン群が 204 例中 26 例 (12.7%) であった ( 表 ) 10Pn-PD-DiT 群の内訳は 1 例が重篤な有害事象 2 例が非重篤な有害事象による中止であったが いずれもワクチン接種との関連はなかった 対照ワクチン群では 1 例が非重篤な有害事象 ( ワクチン接種と関連なし ) による中止であった Feb :16: p. 95

96 10Pn-PD-DiT ワクチンまたは肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを接種したキャッチアップ免疫群 ( 初回接種年齢が生後 2 年目 ) で 1 回以上ワクチンを接種した 937 例のうち 60 例が試験を中止した 中止例の内訳は 10Pn-PD-DiT 群が 666 例中 45 例 (6.8%) 対照ワクチン群が 271 例中 15 例 (5.5%) であった ( 表 ) 10Pn-PD-DiT 群の内訳は 2 例が非重篤な有害事象による中止であったが ワクチン接種との関連はなかった 対照ワクチン群では 1 例が非重篤な有害事象 ( ワクチン接種と関連なし ) による中止であった 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種したその他のキャッチアップ免疫群では 1 回以上ワクチンを接種した 522 例のうち 28 例が試験を中止した (5.4%) 重篤な有害事象または非重篤な有害事象による中止はなかった ( 表 ) 追加接種追加接種群では 10Pn-PD-DiTワクチンを接種した 357 例のうち 2 例が試験を途中で中止した 一方 Prevenar 群 (25 例 ) では試験を途中で中止した症例はなかった 追加接種群では 有害事象 ( 重篤または非重篤 ) により中止となった症例はなかった 器官別または症候群別有害事象の解析ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に発現した特定外有害事象は治験責任医師により記録され 各試験の開鍵の前に MedDRAに従ってコード化された 以下に 初回免疫 追加免疫 キャッチアップ免疫および追加接種試験で発現した特定外有害事象の SOC/PTまたは SOC のみでの記述統計解析 ならびに初回および追加免疫試験での Prevenar との比較統計解析結果を示した 最後に 初回および追加免疫試験での熱性痙攣および非熱性痙攣の症例について要約した 特定外有害事象の表は 項の付録に示した 10PN-PD-DIT-028 試験では パナマの被験者を対象にワクチン初回接種から visit 9( 生後 24~27 ヵ月 ) までに ( すなわち 初回免疫期および追加免疫期を通して ) 発現したすべての有害事象を記録することとした 安全性の併合解析には 各ワクチン接種後 31 日間に発現した特定外有害事象のみ含めることとした 初回免疫 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験でワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は 10Pn 群で 51.2% DTPa 群で 49.6% であった (SOC/PTは表 SOCのみは表 ) 各群でもっとも多く報告された特定外有害事象は上気道感染であり 本事象が報告された接種の割合は 10Pn 群で 12.5% DTPa 群で 11.4% であった ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 10Pn 群で 9.9% DTPa 群で 8.4% であった (SOC/PTは表 SOC のみは表 ) もっとも多く報告されたワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象は注射部位硬結であり 本事象が報告された接種の割合は 10Pn 群で 7.8% DTPa 群で 6.8% であった Feb :16: p. 96

97 ワクチン接種後 31 日間に DTPa 群でグレード 3の特定外有害事象が報告された接種の割合は 3.0% 以下であった (SOC/PTは表 SOCのみは表 ) ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3の特定外有害事象はなかった ワクチン接種後 31 日間に すべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合は SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 表 表 表 表 および表 に示した 初回免疫後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に報告された特定外有害事象の記述統計解析は に示した試験の 10Pn-PD-DiT 群を対象に実施した 併合初回免疫試験成績 :10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) を除く 10PN-PD-DIT-058 試験を除く初回免疫試験で 重症度にかかわらないすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3 の特定外有害事象が報告された接種の割合の SOC/PT および SOC のみでの集計結果を表 表 表 表 表 および表 に示した なお 10PN-PD-DIT-028 試験では 特定外有害事象はパナマの被験者においてのみ記録された 初回免疫後に特定外有害事象が報告された接種の割合は 37.9% であり もっとも多く報告された SOCは 感染症および寄生虫症 (20.6%) であった また もっとも多く報告された事象は鼻咽頭炎であり 本事象が報告された接種の割合は 8.2% であった (SOC/PT は表 SOCのみは表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 12.5% であり もっとも多く報告された SOCは 一般 全身障害および投与部位の状態 (10.8%) であった また もっとも多く報告された事象は発熱であり 本事象が報告された接種の割合は 5.6% であった ワクチン接種と関連ありと判断された皮膚および皮下組織障害に分類が報告された接種の割合は 0.3% と低く 発疹 (0.1%) 紅斑(0.05%) および蕁麻疹 (0.03%) であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) グレード 3の特定外有害事象が報告された接種の割合は 2.5% であり もっとも多く報告された SOCは 感染症および寄生虫症 (1.5%) であった また もっとも多く報告された事象は鼻咽頭炎であり これらの事象が報告された接種の割合は 0.4% であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) 10PN-PD-DIT-058 試験を除く初回免疫試験で 重症度にかかわらないすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合の SOC/PT および SOC のみでの集計結果をそれぞれ表 表 表 表 表 および表 に示した Feb :16: p. 97

98 併合初回免疫試験成績 :10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) を含む初回免疫試験で 重症度にかかわらないすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3の特定外有害事象が報告された接種の割合の SOC/PT および SOCのみでの集計結果をそれぞれ表 表 表 表 表 および表 に示した また 初回免疫試験で 重症度にかかわらないすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3の特定外有害事象が報告された被験者の割合の SOC/PT および SOC のみでの集計結果をそれぞれ表 表 表 表 表 および表 に示した 比較統計解析 : 初回免疫後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に特定外有害事象が報告された被験者の割合および MedDRAの PT 別の割合に関して Prevenar 群との比較を行った 比較統計解析は Prevenarを対照ワクチンとして設定した 10PN-PD-DIT-001 試験 10PN-PD-DIT-003 試験 10PN-PD-DIT-011 試験 10PN-PD-DIT-012 試験 10PN-PD-DIT-027 試験および 10PN-PD- DIT-036 試験の 6 試験で実施した 重症度にかかわらないすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3の特定外有害事象が報告された被験者の割合の SOC/PT および SOC のみでの集計結果をそれぞれ表 表 表 表 表 および表 に示した ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 53.1% Prevenar 群で 53.7% であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) にワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 8.8% Prevenar 群で 8.3% であった (SOC/PTは表 SOC のみは表 ) ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) にグレード 3の特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 5.4% Prevenar 群で 5.8% であった (SOC/PTは表 SOCのみは表 ) 図 に示したように Prevenarを対照とした初回免疫試験の特定外有害事象では 評価項目の多重性により接種群間の発現率に差がない時でも p 値が 0.05 以下となる確率は 100% であった また 接種群間の発現率に差がない時に p 値が 0.01 未満となる確率は 84% であった これらより 特定外有害事象をさらに評価するための安全性上のシグナルの特定には p 値が 0.01 未満の基準を用いることとした その結果 初回免疫試験の特定外有害事象については安全性上のシグナルが認められなかった 熱性および非熱性痙攣 : 本項では 初回免疫後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) およびそれ以降に熱性痙攣 ( 強直性痙攣を含む ) または非熱性痙攣 ( 痙攣 てんかん 小発作てんかん 点頭てんかん ) が報告された被験者数を示した 初回免疫 追加免疫およびキャッチアップ免疫試験の併合解析用 Feb :16: p. 98

99 のデータロックは 2012 年 12 月 10 日に実施した 追加接種試験については個々の試験の総 括報告書に結果を示した 初回免疫試験で報告された熱性または非熱性痙攣の一覧を表 および表 に示した 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験では 31 日間の観察期間内に 1 例で非熱性痙攣が報告された この痙攣は 3 回目接種の 30 日後に 重篤な有害事象として報告された 本事象はワクチン接種と関連なしと判断された ワクチン接種後 31 日間以降に前述の被験者で新たな非熱性痙攣 また別の 2 例で熱性痙攣が報告 ( 計 3 例 ) された この 3 例は 3 回目接種後に報告された重篤な有害事象であり すべてワクチン接種と関連なしと判断された 併合初回免疫試験成績 10PN-PD-DIT-058 試験を除く初回免疫試験で ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) およびそれ以降に重篤な熱性または非熱性痙攣が報告された被験者数をそれぞれ表 および表 に示した 10Pn-PD-DiT 群ではワクチン接種後 31 日間に重篤な熱性または非熱性痙攣が 22,192 例中 17 例で報告された 9 例は痙攣および 8 例は熱性痙攣であった このうち 3 例はワクチン接種と関連ありと判断された 1 例は 10PN-PD-DIT-012 試験の被験者番号 551 の 2 回目接種後の熱性痙攣であり 2 例は痙攣 (10PN-PD-DIT-053 試験の被験者番号 5843および 6169 の 2 回目接種後の重篤な有害事象 ) であった 非重篤な熱性または非熱性痙攣はワクチン接種後 31 日間に 7 例で報告された ( 表 ) 内訳は 熱性痙攣が 4 例 痙攣が 2 例 小発作てんかんが 1 例であった このうち痙攣の 2 例は 10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn-PD-DiT 群の被験者および 10PN-PD-DIT-012 試験の 10Pn-PD-DiT 群から報告され ワクチン接種と関連ありと判断された 10PN-PD-DIT-028 試験ではパナマでのみ特定外有害事象を追跡していたことを考慮し 10PN-PD-DIT-028 試験についてはパナマの被験者のみ対象として 10Pn-PD-DiTワクチンの初回免疫後の痙攣の発現率の追加解析を実施した 本解析では ワクチン接種後 31 日間に熱性または非熱性痙攣が 13,996 例中 20 例で報告された ( 表 ) 10Pn-PD-DiT 群ではワクチン接種後 31 日間以降に重篤な熱性または非熱性痙攣が 64 例で報告された 内訳は 点頭てんかんおよび外傷後てんかんが各 1 例 てんかんが 2 例 痙攣が 13 例および熱性痙攣 ( 強直性痙攣 1 例を含む ) が 48 例であった これらの多くが 3 回目接種後に報告された ( 表 ) 10Pn-PD-DiT 群ではワクチン接種後 31 日間以降に非重篤な熱性または非熱性痙攣は 30 例で報告された 内訳は 熱性痙攣が 20 例 痙攣が 8 例 てんかんが 2 例 小発作てんかんが 1 例であった ワクチン接種と関連ありと判断された症例はなかった Prevenar 群では熱性または非熱性痙攣が 1,461 例中 5 例で報告された 内訳は 4 例が熱性痙攣 1 例が小発作てんかんで ワクチン接種後 31 日間の発現が 2 例 ( 熱性痙攣および非 Feb :16: p. 99

100 熱性痙攣が各 1 例 ) それ以降の発現が 3 例 ( 全例が熱性痙攣 ) であった これらはすべて重篤な有害事象として報告され ワクチン接種と関連ありと判断された症例はなかった その他の対照群ではワクチン接種後 31 日間に重篤な熱性または非熱性痙攣が 15 例で報告された 内訳は 8 例が熱性痙攣 7 例が非熱性痙攣であった 10PN-PD-DIT-053 試験の被験者番号 141の初回接種 2 日後に報告された小発作てんかんは ワクチン接種と関連ありと判断された また 対照群ではワクチン接種後 31 日間以降に報告された重篤な熱性または非熱性痙攣は 76 例であり 56 例が熱性痙攣 20 例が非熱性痙攣であった 対照群ではワクチン接種後 31 日間に 非重篤な非熱性痙攣が 3 例で報告された ワクチン接種と関連ありと判断された症例はなかった また 対照群ではワクチン接種後 31 日間以降に報告された非重篤な熱性または非熱性痙攣は 36 例であり 27 例が熱性痙攣 10 例が非熱性痙攣であった ワクチン接種と関連ありと判断された症例はなかった 被験者の一覧を表 および表 に示した 初回免疫試験で ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) およびそれ以降に熱性または非熱性痙攣が報告された被験者数をそれぞれ表 表 および表 に示した 追加免疫 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 追加免疫後 31 日間の特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn 群で 57.9% および DTPa 群で 55.0% であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) もっとも多く報告された特定外有害事象は両群とも上気道感染であり 本事象が報告された被験者の割合は 10Pn 群で 14.9% および DTPa 群で 14.2% であった ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn 群で 17.5% および DTPa 群で 7.5% であった (SOC/PT は表 SOCのみは表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象のうちもっとも多く報告された事象は注射部位硬結であり 本事象が報告された被験者の割合は 10Pn 群で 12.3% および DTPa 群で 7.5% であった グレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn 群で 2.2% および DTPa 群で 1.7% であった (SOC/PTは表 SOC のみは表 ) グレード 3の特定外有害事象のうちワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった 併合追加免疫試験成績 :10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) を除く 10PN-PD-DIT-058 試験を除く追加免疫試験の 10Pn-PD-DiT 群で 追加免疫後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に報告された特定外有害事象について 重症度にかかわらずすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合の SOC/PT および SOCのみの集計結果をそれぞれ表 表 表 表 表 および表 に示した なお 10PN-PD-DIT-028 試験では 特定外有害事象はパナマの被験者においてのみ記録された Feb :16: p. 100

101 追加免疫後に特定外有害事象が報告された被験者の割合は 35.0% であり もっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (21.3%) であった もっとも多く報告された事象は鼻咽頭炎であり 本事象が報告された被験者の割合は 6.7% であった ( 表 および表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合は 8.0% であり もっとも多く報告された SOC は 一般 全身障害および投与部位の状態 (5.7%) であった また もっとも多く報告された事象は注射部位硬結であり 本事象が報告された被験者の割合は 2.0% であった ワクチン接種と関連ありと判断された皮膚および皮下組織障害が報告された接種の割合は 0.5% と低く 発疹 (0.2%) 紅斑(0.09%) および蕁麻疹 (0.06%) であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) グレード 3の特定外有害事象が報告された被験者の割合は 3.1% であり もっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (1.9%) であった また もっとも多く報告された事象は胃腸炎であり 本事象が報告された被験者の割合は 0.4% であった ( 表 および表 ) 併合追加免疫試験成績 :10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) を含む追加免疫試験で 重症度にかかわらないすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3の特定外有害事象が報告された被験者の割合の SOC/PT および SOCのみでの集計結果をそれぞれ表 表 表 表 表 および表 に示した 比較統計解析 : 追加免疫後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に特定外有害事象が報告された被験者の割合および MedDRAの PT 別の割合に関して Prevenar 群との比較を行った 比較統計解析は Prevenarを対照ワクチンとして設定した 10PN-PD-DIT-007 試験 10PN-PD-DIT-017 試験 10PN-PD-DIT-018 試験 10PN-PD-DIT-027 試験および 10PN-PD-DIT-063 試験の 5 試験で実施した 重症度にかかわらないすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合の SOC/PTおよび SOC のみでの集計結果をそれぞれ表 表 表 表 表 および表 に示した ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) に特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 26.7% Prevenar 群で 29.5% であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) のワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 3.6% Prevenar 群で 3.8% であった (SOC/PT は表 SOCのみは表 ) ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) のグレード 3の特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 2.6% Prevenar 群で 3.2% であった (SOC/PTは表 SOCのみは表 ) Feb :16: p. 101

102 図 に示したように Prevenarを対照とした追加免疫試験の特定外有害事象では 評価項目の多重性により 接種群間の発現率に差がない時でも p 値が 0.05 以下となる確率は 91% であった また 接種群間の発現率に差がない時に p 値が 0.01 未満となる確率は 30% であった これらより 特定外有害事象をさらに評価するための安全性上のシグナルの特定には p 値が 0.01 未満の基準を用いることとした その結果 10Pn-PD-DiT 群の特定外有害事象では安全性上のシグナルが確認されなかった Prevenar 群では注射部位硬結全体 (10Pn-PD-DiT 群 0.3% に対して 0.8%) およびワクチン接種と関連ありと判断された注射部位硬結 (10Pn-PD-DiT 群 0.3% に対して 0.7%) にシグナルが認められた 熱性および非熱性痙攣 : 追加免疫群でワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) およびそれ以降に熱性または非熱性痙攣が報告された被験者数をそれぞれ示した 初回免疫 追加免疫およびキャッチアップ免疫試験の併合解析用のデータロックは 2012 年 12 月 10 日に実施した 追加接種試験については個々の試験の総括報告書に結果を示した 追加免疫試験で報告された熱性または非熱性痙攣の一覧を表 および表 に示した 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 日本 ) 10PN-PD-DIT-058 試験では追加免疫後 31 日間に 1 例でグレード 3 の熱性痙攣が受診を必 要とする有害事象として報告された 本事象は重篤な有害事象としては報告されなかった 併合追加免疫試験成績 10PN-PD-DIT-058 試験を除く追加免疫試験で ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) およびそれ以降に重篤な熱性または非熱性痙攣が報告された被験者数をそれぞれ表 および表 に示した 追加免疫後 31 日間に 重篤な熱性痙攣は 10Pn-PD-DiT 群 (19,238 例 ) で 12 例 ( 表 ) Prevenar 群 (1,011 例 ) で 1 例 対照群で 11 例報告された いずれの群でも重篤な非熱性痙攣は報告されなかった 10Pn-PD-DiT 群の熱性痙攣の 2 例 (10PN-PD-DIT- 002 試験の被験者番号 3および 10PN-PD-DIT-004 試験の被験者番号 5810) はそれぞれ 3 回目接種および初回接種後に報告され ワクチン接種と関連ありと判断された 非重篤な熱性痙攣は 10Pn-PD-DiT 群で 6 例 対照群で 3 例報告された これらは 1 例 (10PN-PD-DIT-028 試験の被験者番号 50132) を除き いずれもワクチン接種と関連なしと判断された これに加えて 10PN-PD-DIT-028 試験の対照群で非重篤な痙攣が 2 例報告された 10PN-PD-DIT-028 試験ではパナマでのみ特定外有害事象を追跡していたことを考慮し 10PN-PD-DIT-028 試験についてはパナマの被験者のみ対象として 10Pn-PD-DiTワクチンの追加免疫後の痙攣の発現率の追加解析を実施した 本解析では 追加免疫後 31 日間に重篤または非重篤な熱性痙攣が 12,333 例中 15 例で報告され 3 例 ( 非重篤な熱性痙攣 1 例 重篤な熱性痙攣 2 例 ) はワクチン接種と関連ありと判断された ( 表 ) Feb :16: p. 102

103 10Pn-PD-DiT 群 (19,238 例 ) ではワクチン接種後 31 日間以降に重篤な熱性痙攣が 77 例 重篤な非熱性痙攣が 23 例 ( 痙攣 19 例 てんかん 2 例 てんかん重積状態 2 例 ) 報告された ( 表 ) Prevenar 群 (1,011 例 ) では重篤な熱性痙攣が 2 例 重篤な非熱性痙攣が 1 例報告された 対照群 (12,122 例 ) では重篤な熱性痙攣が 71 例 重篤な非熱性痙攣が 11 例報告された 10Pn-PD-DiT 群の重篤な熱性痙攣 2 例 (10PN-PD-DIT-034 試験の被験者番号 112および 242) は追加免疫接種 174 日後に発現し ワクチン接種と関連ありと判断された 非重篤な熱性痙攣は ワクチン接種後 31 日間以降に 10Pn-PD-DiT 群で 28 例 Prevenar 群で 1 例 対照群で 21 例 ( 強直性痙攣 1 例を含む ) 報告された また 非重篤な非熱性痙攣として 痙攣が 10Pn-PD-DiT 群で 5 例 対照群で 8 例報告された ワクチン接種と関連ありと判断された症例はなかった 追加免疫試験で ワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) およびそれ以降に重篤な熱性または非熱性痙攣が報告された被験者数をそれぞれ表 表 および表 に示した キャッチアップ免疫併合キャッチアップ免疫試験成績初回接種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫群では 初回免疫時に特定外有害事象が報告された接種の割合は 50.3% であり もっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (30.1%) であった もっとも多く報告された事象は上気道感染であり 本事象が報告された接種の割合は 9.7% であった ( 表 および表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 17.5% であり もっとも多く報告された SOC は 一般 全身障害および投与部位の状態 (9.6%) であった もっとも多く報告された事象は注射部位硬結であり 本事象が報告された接種の割合は 6.5% であった ( 表 および表 ) グレード 3の特定外有害事象が報告された接種の割合は 7.0% であり もっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (5.3%) であった また もっとも多く報告された事象は中耳炎であり 本事象が報告された接種の割合は 1.7% であった ( 表 および表 ) 初回接種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫群での初回免疫で 重症度にかかわらないすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合の SOC/PT および SOC のみでの集計結果を表 表 表 表 表 および表 に示した 初回接種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫群の追加免疫時では 特定外有害事象が報告された被験者の割合は 30.7% であり もっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (18.6%) であった もっとも多く報告された事象は上気道感染であり 本事象が報告された被験者の割合は 6.7% であった ( 表 および表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合は 8.6% であり もっとも多く報告された SOC は 一般 全身障害および投与部位の状態 (4.9%) であった もっとも多く報告された事象は注射部位硬結であり 本事象が報告された被験者の割合 Feb :16: p. 103

104 は 3.0% であった ( 表 および表 ) グレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合は 4.6% であり もっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (3.2%) であった もっとも多く報告された事象は中耳炎および喉頭炎であり 本事象が報告された接種の割合は 0.8% であった ( 表 および表 ) 初回接種年齢が生後 2 年目のキャッチアップ免疫群では 特定外有害事象が報告された接種の割合は 42.8% であり もっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (23.9%) であった もっとも多く報告された事象は注射部位硬結であり 本事象が報告された接種の割合は 6.5% であった ( 表 および表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 13.8% であり もっとも多く報告された SOCは 一般 全身障害および投与部位の状態 (9.3%) であった もっとも多く報告された事象は注射部位硬結であり 本事象が報告された接種の割合は 6.5% であった ( 表 および表 ) グレード 3 の特定外有害事象が報告された接種の割合は 4.7% であり もっとも多く報告された SOC は 感染症および寄生虫症 (3.4%) であった もっとも多く報告された事象は中耳炎であり 本事象が報告された被験者の割合は 1.0% であった ( 表 および表 ) 初回接種年齢が生後 2 年目のキャッチアップ免疫群で 重症度にかかわらないすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合の SOC/PTおよび SOC のみでの集計結果を 表 表 表 表 表 および表 に示した その他のキャッチアップ免疫試験成績その他のキャッチアップ免疫群 (10PN-PD-DIT-013 試験の生後 24ヵ月以上群 10PN-PD- DIT-042 試験の Unprim 群 10PN-PD-DIT-046 試験および 10PN-PD-DIT-062 試験 ) での特定外有害事象の記述統計解析結果は個々に示した 10PN-PD-DIT-013 試験のキャッチアップ免疫群 ( 生後 24ヵ月以上 ) での重症度にかかわらないすべての特定外有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3の特定外有害事象が報告された接種の割合はそれぞれ表 表 および表 に示した 特定外有害事象が報告された接種の割合は 36.0% であった (SOC/PT は表 SOCのみは表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 11.3% であった (SOC/PTは表 SOCのみは表 ) グレード 3 の特定外有害事象が報告された接種の割合は 1.3% であった (SOC/PTは表 SOC のみは表 ) 被験者の割合については 表 表 表 表 表 および表 に示した 10PN-PD-DIT-042 試験のキャッチアップ免疫群 (Unprim 群 ) で ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は 19.1% であった (SOC/PTは表 SOC のみは表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 0.2% であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) グレード 3の特定外有害事象が報告された接種の割合は 0.4% 以下であった (SOC/PT は表 Feb :16: p. 104

105 SOCのみは表 ) ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は 32.7% であった (SOC/PTは表 SOCのみは表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3の特定外有害事象についての SOC/PT および SOC のみでの集計結果をそれぞれ 表 表 表 および表 に示した 10PN-PD-DIT-046 試験のキャッチアップ免疫群 (Unprim 群 ) でワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は 40.3% であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) このうちワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 8.1% であった (SOC/PTは表 SOC のみは表 ) グレード 3の特定外有害事象が報告された接種の割合は 4.8% であり このうちワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった (SOC/PTは表 SOC のみは表 ) 被験者の割合についての SOC/PT の集計結果はそれぞれ表 表 および表 に SOC のみの集計結果は表 表 および表 に示した 10PN-PD-DIT-062 試験のキャッチアップ免疫群で 特定外有害事象が報告された接種の割合は 2.5% で 被験者の割合は 5.7% であった (SOC/PT は表 および表 SOC のみは表 および表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象およびグレード 3の特定外有害事象はなかった 熱性および非熱性痙攣 : キャッチアップ免疫群 ( 初回接種年齢が生後 1 年目 生後 2 年目およびその他のキャッチアップ免疫群 ) でワクチン接種後 31 日間 ( 接種当日 ~30 日目 ) およびそれ以降に重篤な熱性または非熱性痙攣が報告された被験者数をそれぞれ表 表 表 表 表 および表 に示した 初回接種年齢が生後 1 年目 生後 2 年目およびその他のキャッチアップ免疫群で報告された熱性または非熱性痙攣の一覧を表 表 および表 に示した 初回接種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫群では 初回免疫後 31 日間に 10Pn- PD-DiT 群 (391 例 ) でてんかんが 1 例報告された 追加免疫後 31 日間以降には 371 例中 1 例で痙攣が報告された 初回免疫後 31 日間以降または追加免疫後 31 日間に報告された熱性または非熱性痙攣はなかった 10PN-PD-DIT-053 試験の対照群では ワクチン接種後 31 日間以降に熱性痙攣が 1 例 痙攣が 1 例報告された これらはすべて重篤な有害事象であり ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった ( 表 表 および表 ) 初回接種年齢が生後 2 年目のキャッチアップ免疫群では 10Pn-PD-DiT 群 (666 例 ) で ワクチン接種後 31 日間に熱性痙攣が 1 例 ワクチン接種後 31 日間以降に熱性痙攣が 2 例報告された ただし ワクチン接種後 31 日間およびそれ以降に報告された 2 例は同一症例 (10PN-PD-DIT-053 試験の被験者番号 3739) であった 10PN-PD-DIT-053 試験の対照群では ワクチン接種後 31 日間以降に熱性痙攣が 1 例報告された これらはすべて重篤な有害 Feb :16: p. 105

106 事象であり ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった ( 表 表 および表 ) その他のキャッチアップ免疫群では 10PN-PD-DIT-062 試験の 10Pn-PD-DiT 群で ワクチン接種後 31 日間以降に熱性痙攣が 1 例報告された 本事象は重篤な有害事象であり ワクチン接種と関連なしと判断された 追加接種評価試験 10PN-PD-DIT-046 試験の追加接種群で ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-2d 群で 47.1% および 10Pn-3d 群で 40.7% であった (SOC/PTは表 SOCのみは表 ) これらの被験者のうちワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者は 10Pn-2d 群および 10Pn-3d 群でそれぞれ 5.9% および 8.5% であった (SOC/PT は表 SOCのみは表 ) グレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-2d 群および 10Pn-3d 群でそれぞれ 3.9% および 5.1% であったが (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) このうちワクチン接種と関連ありと判断されたものはなかった 参考試験 10PN-PD-DIT-042 試験の追加接種群で ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者は AP-AP 群および NAP-pre 群でそれぞれ 21.4% および 26.9% であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象の報告はなかった (SOC/PT は表 ) AP-AP 群および NAPpre 群でグレード 3の特定外有害事象が報告された被験者の割合は 0.9% 以下であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) 10PN-PD-DIT-061 試験の追加接種群で ワクチン追加接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn 群および Prev 群でそれぞれ 22.2% および 32.0% であった (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) ワクチン追加接種後 31 日間に Prev 群の 2 例でワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された (SOC/PT は表 SOC のみは表 ) ワクチン追加接種後 31 日間にグレード 3 の特定外有害事象の報告はなかった 早産児 10PN-PD-DIT-015 試験 ( 初回免疫試験 ): MedDRAの SOC/PT で分類した特定外有害事象が報告された接種の割合は 併合早産児群および正期産児群でそれぞれ 12.4% および 19.0% であった もっとも多く報告された特定外有害事象は併合早産児群が上気道感染 正期産児群が注射部位結節および上気道感染であった ( 表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は併合早産児群および正期産児群でそれぞれ 2.2% および 3.7% であった ( 表 ) Feb :16: p. 106

107 グレード 3の特定外有害事象が報告された接種の割合は両群とも低く 併合早産児群および正期産児群でそれぞれ 0.7% および 1.2% であった ( 表 ) このうちワクチン接種と関連ありと判断された事象は併合早産児群の 1 例のみであった 被験者の割合についての集計は表 表 および表 に示した 10PN-PD-DIT-016 試験 ( 追加免疫試験 ): もっとも多く報告された特定外有害事象は 併合早産児群で上気道感染 正期産児群で扁桃炎であった ( 表 ) ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は 併合早産児群および正期産児群でそれぞれ 14.7% および 18.6% であった ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合は 併合早産児群および正期産児群でそれぞれ 3.4% および 9.3% であった ( 表 ) グレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者は正期産児群の 1 例のみであり 本事象はワクチン接種との関連はなしと判断された ( 表 ) HIV 陽性児初回免疫 (3 回接種 ) 10PN-PD-DIT-034 試験の初回免疫期で ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は HIV+/+ 群で 54.9% HIV+/- 群で 60.2% HIV-(3+1) 群で 59.8% および HIV-(EPI) 群で 59.0% であった もっとも多く報告された特定外有害事象は咳嗽で 本事象が報告された接種の割合は HIV+/+ 群で 17.9% HIV+/- 群で 31.8% HIV-(3+1) 群で 28.7% および HIV-(EPI) 群で 24.4% であった ( 表 および表 ) ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は MedDRAの SOC/PTまたは SOCのみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 2.1% 以下であった [HIV+/+ 群で 0.4% HIV+/- 群で 2.1% HIV-(3+1) 群および HIV-(EPI) 群でそれぞれ 0.7%]( 表 および表 ) ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合は MedDRA の SOC/PT または SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した グレード 3の特定外有害事象が報告された接種の割合は 3.5% 以下であった [HIV+/+ 群で 3.5% HIV+/- 群で 2.4% HIV-(3+1) 群で 1.0% および HIV-(EPI) 群で 1.7%]( 表 および表 ) グレード 3の特定外有害事象が報告された被験者の割合は MedDRAの SOC/PTまたは SOCのみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した 死亡に至った重篤な有害事象である HIV+/- 群の乳児突然死症候群および HIV-(EPI) 群の突然死の 2 例のほかには ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3の特定外有害事象はなかった ( 表 ) Feb :16: p. 107

108 初回免疫 (2 回接種 ) 10PN-PD-DIT-034 試験の初回免疫期で ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は HIV-(2+1) 群で 61.6% であった HIV-(2+1) 群でもっとも多く報告された特定外有害事象は咳嗽で 本事象が報告された接種の割合は 28.8% であった ( 表 および表 ) ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は MedDRAの SOC/PTまたは SOCのみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象は HIV-(2+1) 群の 1 回の接種で報告された ( 湿疹 )( 表 ) グレード 3の特定外有害事象が報告された接種の割合は HIV-(2+1) 群で 2.0% であった ( 表 および表 ) グレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合は MedDRAの SOC/PTまたは SOC のみで集計し それぞれの結果を表 および表 に示した HIV-(2+1) 群でワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の特定外有害事象はなかった 追加免疫 10PN-PD-DIT-034 試験の追加免疫期で ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は HIV+/+ 群で 47.5% HIV+/- 群で 47.8% HIV-(3+1) 群で 51.0% および HIV-(2+1) 群で 44.9% であった もっとも多く報告された特定外有害事象は咳嗽で 本事象が報告された被験者の割合は HIV+/+ 群で 23.8% HIV+/- 群で 22.8% HIV-(3+1) 群で 24.5% および HIV-(EPI) 群で 13.3% であった ( 表 および表 ) HIV+/+ 群 HIV+/- 群 HIV-(3+1) 群および HIV-(2+1) 群で ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象はなかった HIV+/+ 群 HIV+/- 群および HIV-(2+1) 群では グレード 3 の特定外有害事象は報告されなかった HIV-(3+1) 群でグレード 3の特定外有害事象が報告された被験者の割合は 2.0% であった ( 表 および表 ) HIV-(3+1) 群でワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3の特定外有害事象はなかった 同時接種安全性の評価となった 35 本の臨床試験のうち 1 本の初回免疫試験 (10PN-PD-DIT-053 試験 ) を除くすべての初回免疫試験 5 本の追加免疫試験 (10PN-PD-DIT-009 試験 10PN- PD-DIT-034 試験 10PN-PD-DIT-053 試験 10PN-PD-DIT-062 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験 ) を除くすべての追加免疫試験 ならびに 1 本のキャッチアップ免疫試験 (10PN-PD- DIT-009 試験 ) で 10Pn-PD-DiT ワクチンは定期接種小児ワクチンとの同時接種を実施した これらの試験では 10Pn-PD-DiTワクチンと以下の定期接種小児ワクチンを同時接種した DTPa 混合ワクチン DTPw 混合ワクチン HBVワクチン (DTP 混合ワクチンの成分として ) Hibワクチン (DTP 混合ワクチンの成分としてまたは単独で ) Feb :16: p. 108

109 IPV/OPVワクチン (DTP 混合ワクチンの成分としてまたは単独で ) HRVワクチン MMRV ワクチン MenCワクチン 10Pn-PD-DiT ワクチンと同時接種したワクチンの要約を表 に示した 上述の試 験で発現した有害事象については既述のとおりである ( ) Feb :16: p. 109

110 表 同時接種ワクチンの一覧 Study ID / Co-administered vaccine DTPa DTPw HBV Hib IPV/OPV MMRV MenC HRV Primary vaccination studies 10PN-PD-DIT-001 X X X X 10PN-PD-DIT-002 X X X X 10PN-PD-DIT-003 X X X X 10PN-PD-DIT-005 X X X X 10PN-PD-DIT-010 X X X X X* 10PN-PD-DIT-011 X X X* X X* 10PN-PD-DIT-012 X X X X* 10PN-PD-DIT-013 X X X 10PN-PD-DIT-015 X X X X 10PN-PD-DIT-027 X X X X 10PN-PD-DIT-028 X X X X 10PN-PD-DIT-029 X X X X X* 10PN-PD-DIT-031 X X X X X* 10PN-PD-DIT-032 X X X* 10PN-PD-DIT-034 X X X X* 10PN-PD-DIT-036 X* 10PN-PD-DIT-037 X X X 10PN-PD-DIT-048 X X X X X* 10PN-PD-DIT-058 X 10PN-PD-DIT-066 X X X X Booster vaccination studies 10PN-PD-DIT-002 X X X X 10PN-PD-DIT-004 X X X X 10PN-PD-DIT-007 X X X X 10PN-PD-DIT-013 X X X 10PN-PD-DIT-014 X X X X 10PN-PD-DIT-016 X X X 10PN-PD-DIT-017 X X X* X X* 10PN-PD-DIT-018 X X X X* 10PN-PD-DIT-022 X X X X X* 10PN-PD-DIT-027 X X X X 10PN-PD-DIT-028 X X X 10PN-PD-DIT-049 X X X 10PN-PD-DIT-058 X 10PN-PD-DIT-063 X* Catch-up vaccination studies 10PN-PD-DIT-009 X X X X * Indicates vaccines that were not part of a DTP-based combination vaccine Feb :16: p. 110

111 国内臨床試験の 10PN-PD-DIT-058 試験で 被験者は 10Pn-PD-DiTワクチンと DTPaワクチンの同時接種または DTPaワクチンのみの接種のいずれかを受けた DTPaワクチンは海外臨床試験で筋肉内接種を実施したが 本試験では皮下接種とした 10PN-PD-DIT-058 試験の DTPa ワクチン接種部位の局所性特定有害事象の発現率は 10Pn 群および DTPa 群で同程度であった ( 表 および表 ) 注射部位疼痛の発現率は DTPaワクチン接種部位と比べて 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で高い傾向を示した (95% CIには重なりなし ) 一方 注射部位の腫脹および紅斑の発現率は両群で同程度であった 全身性特定有害事象の発現率は 10Pn-PD-DiTワクチンと DTPaワクチンの同時接種群が DTPaワクチンのみの接種群と比べて高い傾向を示した ( 発熱の発現率の 95% CIには重なりなし それぞれ表 および表 ) 特定外有害事象に関しては両群で差がなかった( 表 ~ 表 ) 海外臨床試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンは筋肉内に同時接種しているが 特定有害事象および特定外有害事象の発現率は両群で同程度であった 局所性特定有害事象の併合解析での注射部位疼痛が報告された接種の割合は 10Pn-PD-DiTワクチン接種部位に比べて DTPwワクチンおよび IPV ワクチン接種部位で高い傾向を また Hib/MenC ワクチンおよび DTPaワクチン接種部位で低い傾向を示した 注射部位紅斑が報告された接種回の割合は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位に比べて DTPa ワクチン ( 皮下接種 ) の接種部位で高い傾向が また DTPaワクチン ( 筋肉内接種 ) および Hib/MenC ワクチン接種部位で低い傾向がみられた 注射部位腫脹が報告された接種の割合は 10Pn-PD-DiTワクチン接種部位に比べて DTPwワクチン DTPa-IPV/Hib ワクチンおよび DTPa ワクチン ( 皮下接種 ) の接種部位で高く DTPaワクチン ( 筋肉内接種 ) Hib/MenC ワクチンおよび IPV ワクチン接種部位で低い傾向がみられた 初回免疫および追加免疫試験でもこれらの結果は同様であった ( 表 および表 ) MMRV ワクチンおよび HRV ワクチンを同時接種した試験での特有の特定有害事象の概要については に示した 全体として 10Pn-PD-DiTワクチンと定期接種小児ワクチンを同時接種した被験者での安全性プロファイルは Prevenarまたは肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンと定期接種小児ワクチンを同時接種した被験者と臨床上大きな相違は認められなかった 無呼吸明確ではないが 早産児の無呼吸は早産新生児において最も多くみられる疾患である 早産児の無呼吸は 早産児の神経系および呼吸器系の未発達によるものであり そのリスクは乳児の未発達の程度に関連すると考えられる ただし 予防接種による早産児の無呼吸に至るメカニズムは不明である [Cooper, 2008] 10PN-PD-DIT-015 試験では 在胎期間 28 週で出生した超早産児に 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後 重篤な無呼吸が 1 例報告された 無呼吸はワクチン接種後 7 時間で発現した なお 被験者は上気道感染症を合併していた さらに 10Pn-PD-DiTワクチンを接種された 2 例で重篤な有害事象として息こらえが報告された これら 2 例はそれぞれ在胎期間 34 週および 35 週であった その発現はそれぞれワクチン接種後 8 日および 43 日であり ワクチン接種により早産児に起こる典型的な無呼吸発作ではなかった さらに 1 例では事象発現時にすでに生後 6 ヵ月に達しており (2 回目接種後であ Feb :16: p. 111

112 り 初回接種後には事象の発現はなかった ) 胃食道逆流が要因であると診断された なお 市販後においても自発報告として無呼吸および関連事象が報告されている ( ) 集積された症例の多くは 10Pn-PD-DiTワクチンと他のワクチンを同時接種しており 10Pn-PD- DiTワクチン接種との関連性を判断することは困難であるが ワクチン接種後早期に発現していることからワクチン接種との時間的関連性は否定できない 超早産児 ( 在胎期間 28 週以下 ) 特に呼吸器未発達の既往がある早産児への初回免疫接種に関しては 無呼吸の潜在的リスクや 48~72 時間の呼吸器モニタリングの必要性を考慮すべきである また これらの早産児へのワクチン接種はベネフィットが高いため ワクチン接種を中止または延期すべきではない 川崎病川崎病の病因は不明であり 世界的に議論されており 感染原因説および自己免疫説が提唱されているが 未だ確認されていない 現在利用可能なデータに最も適する川崎病の病因説では 感染性病原体が大抵の場合無症候性感染となるところ 遺伝的に罹りやすい一部の患者では川崎病の発症原因となると言われている また 川崎病の IgA 抗体は自己抗原ではなく微生物抗原を標的としていることが示されている 文献において Prevenar13 RV ワクチンおよび黄熱病ワクチンを含むワクチン接種と川崎病の関連性が報告されている Prevenar13 が米国の小児予防接種プログラムに導入された直後よりコホート試験デザインを用いたサーベイランスシステムが設定され Prevenar13 の安全性は監視されている 対象には米国におけるワクチン安全性データリンクプロジェクトに参加している 8つの管理医療団体より 2010 年 4 月から 2012 年 1 月までに Prevenar13を接種した生後 1ヵ月から 2 歳までの乳幼児が接種集団に含まれた 非接種集団として 2007 年 ( 調査対象の結果によっては 2005 年 ) から 2009 年の間に Prevenarを接種した同年齢の乳幼児を設定した Prevenar13 の Prevenarに対するワクチン接種後 0~28 日間に発現する川崎病の相対リスクは 1.94(95%CI: ) であった 本報告によると Prevenar13 と川崎病の関連性については より詳細な調査を実施すべきであると思われる [Tseng, 2013] 2013 年 7 月 31 日までに終了した 10Pn-PD-DiTワクチンの臨床試験において 10Pn-PD-DiT 群に 18 例 対照群に 3 例の川崎病が報告された 症例の内訳を表 に示した 全臨床試験の安全性データには 初回免疫として健康な乳児約 22,500 例および早産児 137 例に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの約 64,000 回接種分が さらに生後 12ヵ月以上 24ヵ月未満の追加免疫として健康な乳幼児約 19,500 例および早産児 116 例に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの接種が含まれている なお 10PN-PD-DIT-043 試験における安全性報告は national post-immunisation surveillance systemに基づき行われ 自発報告のみが含まれており この安全性データの集計には含まれていない ( ) ただし 10PN-PD-DIT-043 試験に登録された被験者のうち 2 例は 重篤な自発報告として川崎病が報告されており その集団のキャッチアップ免疫には 10Pn-PD-DiT 群 9,938 例 対照群 4,832 例の被験者が含まれている Feb :16: p. 112

113 表 Pn-PD-DiT ワクチンを接種した臨床試験ごとの川崎病症例数 プロトコル ID 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群の川崎病症例数 対照群の川崎病症例数ランダム比率 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群 / 対照群 10PN-PD-DIT :1 10PN-PD-DIT :1 10PN-PD-DIT :1 10PN-PD-DIT :0 10PN-PD-DIT :1 10PN-PD-DIT :0 10PN-PD-DIT :1 10PN-PD-DIT :1 総計 18 3 大半の症例は 10PN-PD-DIT-028 試験で報告されたが ワクチン接種と時間的関連性はなかった ( ワクチン接種後 35 日 ~20ヵ月後に発現 ) 大部分の被験者は 複数のワクチンを同時接種していた 10Pn-PD-DiT 群において 10Pn-PD-DiTワクチン接種後 31 日間に発現した 5 つの臨床試験の 6 例は ワクチン接種後の発現時期のクラスタリングは特に認めなかった (6 例のうち 5 例はワクチン接種後 7 日以内に発現した ) これら時間的関連性がある 6 例のうち 4 例は男児および 2 例は女児であった 2 例は初回接種後 ( 初回免疫 ) および 2 例はキャッチアップ免疫接種後 (10PN-PD-DIT-043 試験 ) に発現した 時間的関連性がある 6 例のうち 4 例の川崎病発現時期はいずれも生後 6ヵ月未満であった 対照群の 3 例全て (10PN-PD-DIT-028 試験 ) は ワクチン接種後長期間経過しており生後 1 歳以降に発現した ( ワクチン接種後 7~20ヵ月後に発現 ) 治験責任医師によりワクチン接種と関連ありと判断された症例はなかった 10Pn-PD-DiT 群の 18 例のうち 2 例は治験責任医師により 10Pn-PD-DiTワクチンを含むワクチン接種と関連ありと判断された この 2 例は 10PN-PD-DIT-043 試験 (R A R A) で報告され それぞれ生後 12ヵ月および 8ヵ月の男児であった 1 例 (R A) は川崎病の診断基準 [Newburger, 2004] を満たし もう 1 例 (R A) は診断基準を満たしていなかった 2 例ともワクチン接種と時間的関連性があるが ( ワクチン接種後翌日および 7 日後に発現 ) 川崎病の誘因と考えられる感染症の併発がみられた 2 例ともにアセチルサリチル酸および免疫グロブリンが奏効し回復した 臨床試験における本事象の発現率は予測される自然発症率を下回った [Palmu, 2013] なお 10PN-PD-DIT-043 試験における被験者の安全性報告は 受動的サーベイランスを介した予防接種後の重篤な有害事象の自発報告に基づき行われた ( その他の全臨床試験に適用された通常の報告規定と異なった試験デザインである ) 治験責任医師により 10Pn-PD-DiT ワクチンを含むワクチン接種と関連なしと判断された 16 例のうち 4 例は ワクチン接種と時間的関連性があった [ ワクチン接種当日 ~15 日後に発現 :B A-フィンランド R A- 台湾 R A-シンガポールおよび R A- 日本 ( )] 2 例 (B A R009855A) は川崎病の診断基準を満たし 他の 2 例 (R A R A) は診断基準を満たしていなかった これらの症例は 生後 3ヵ月から 5ヵ月の男児 2 例および女児 2 例であった 幾つかの症例におい Feb :16: p. 113

114 て臨床像が不完全だったのは若年齢による可能性がある 1 例 (R A) は 2 回目接種後であるが ワクチン接種同日に事象が発現しており ワクチン接種により川崎病が誘発されるにはあまりに急性であると考えられる この症例は川崎病の主な治療法であるアセチルサリチル酸および免疫グロブリン静注による処置を受けていなかったと報告されている これら時間的関連性がある症例のうち 3 例は 川崎病の誘因と考えられる感染症の併発 ( 呼吸器 ) の徴候が認められた (B A R Aおよび R A) 残りの 1 例 (R A/10PN-PD-DIT-048 試験 ) のみ 感染性の病因または徴候 / 症状は認められなかった 3 例 (R A R Aおよび R A) は回復となり 1 例 (B A) は回復したが後遺症となった ( 心エコー検査において冠動脈拡張境界域であった ) したがって 時間的関連性がある 6 例のうち 5 例で感染症の併発の可能性のある徴候が認められた 10Pn-PD-DiT ワクチンが接種された残りの 12 例は時間的関連性はなく 治験責任医師によりワクチン接種と関連なしと判断された 12 例すべてが回復であった うち 2 例 (R A A A) の発現は時間的関連性の境界にあり ワクチン接種後 32 日および 35 日に発現し 後者の症例は肺炎および胃腸症状を併発していた 10Pn-PD-DiT ワクチンは 重症感染症を予防することと比較すると 副反応のリスクが低いワクチンである しかしながら 10Pn-PD-DiTワクチンと川崎病の潜在的な因果関係について完全には除外できない 先行製剤 11 価ワクチンの臨床試験で得られた安全性成績本申請資料概要別冊 1には 先行製剤の 11 価ワクチンによる 2 歳未満の乳幼児を対象とした 5 本の臨床試験で報告された特定有害事象 特定外有害事象および重篤な有害事象を含む安全性の結果の要約を示した これらの試験の概要は に示した これらの 5 本の臨床試験は 1 本が 11Pn-PDワクチンの有効性を評価した第 Ⅲ 相試験 (Undeca-Pn-010 試験 ) 種々の 11Pn-PD&Diワクチン製剤を評価した 2 本の第 Ⅱ 相試験 (11Pn-PD&Di-001 試験および 11Pn-PD&Di-007 試験 ) および種々の 11Pn-PD-DiT ワクチン製剤を評価した 2 本の第 Ⅱ 相試験 (11PN-PD-DIT-001 試験および 11PN-PD-DIT-002 試験 ) である 個別有害事象の文章による説明初回免疫 追加免疫 キャッチアップ免疫および追加接種を評価した臨床試験で 死亡に至った重篤な有害事象 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象 生命を脅かす重篤な有害事象および永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象が報告されたすべての症例について記述する 本項に記載した重篤な有害事象に関する叙述と 他項における安全性に関する表との間に軽微な相違が認められる場合がある この相違は 二つのデータベース ( すなわち 本項の叙述については安全性データベース 他項の安全性に関する表については臨床試験データベース ) に異なる目的で収集されたデータを基にそれぞれ作成されているためであり また Feb :16: p. 114

115 データが収集された時期も異なるためである ただし これらに本質的に重要な相違は含ま れず 重篤な有害事象の全体的な臨床上の意義や理解に影響を及ぼすものではないとみなす 死亡に至った重篤な有害事象 初回免疫 10PN-PD-DIT-001 試験被験者番号 :1095 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 乳児突然死症候群 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 2 回目同時接種の 16 日後の朝 被験者がベッドで死亡しているのを両親が発見した 医師は被験者の口に吐瀉物があることを確認し おそらく気道にもあると考えられた 被験者は乳児突然死症候群と診断された 家族歴および被験者の既往歴に特記すべきことはなかった 剖検所見は 止血および脳浮腫 大腸はガスにより拡張 気管支にわずかな量の泡状の粘液 胸膜下および心膜下にそれぞれ血液溢出 1ヵ所 先天性異常なし 死因は不明 乳児突然死症候群の疑い であった 乳児突然死症候群は ワクチン接種と関連なしと判断した 被験者番号 :405 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 脳新生物 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 2 回目同時接種の 14 日後 被験者は傾眠とベル麻痺を発現した 2 日後 入院となり 血液検査が実施され 脳の超音波検査により側脳室および第 3 脳室の拡張が認められ 脳腫瘍と診断された 断層撮影により進行した二次性水頭症を伴う後頭蓋内腫瘍が認められ 手術となった 中圧脳室腹腔弁が移植された 組織学的検査で腫瘍は未分化神経外胚葉性腫瘍と判明した 追跡調査時 治験責任医師より被験者は化学療法 7サイクル目を受けていると報告された 本事象発現から 6 ヵ月後に実施された断層撮影で胸部に変化はなかったが 左腎に腫瘍が認められた 手術および組織学的検査が計画された 被験者は本事象発現から 11 ヵ月後に死亡した 脳新生物は ワクチン接種と関連なしと判断した Feb :16: p. 115

116 臨床的安全性 10PN-PD-DIT-003 試験被験者番号 :627 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 筋萎縮 Prevenarと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 40 日後 被験者は脊髄性筋萎縮症を発現し 入院となった 当初 筋肉発達は正常であった 筋緊張低下の増大 直立状態での首のすわりの弱さ はい歩きしない徴候がみられた際 血中クレアチンキナーゼ値は正常であった 脊髄性筋萎縮症に対する遺伝子検査で第 5 染色体上の SMN 1 遺伝子タイプⅣ( ホモ接合体欠損 ) が認められた 被験者の姉妹も同じ遺伝性疾患と診断された 被験者は本事象発現から 7ヵ月後に筋萎縮により死亡した 本事象は ワクチン接種と関連なしと判断した 10PN-PD-DIT-028 試験被験者番号 :24402 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 酸塩基平衡異常 / 心肺停止 / 感電死 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 37 日後 被験者は感電し 酸塩基平衡異常および心肺停止を発現し 入院となった 被験者は挿管 人工呼吸器 アドレナリン ラニチジン塩酸塩 メトクロプラミド グルコン酸カルシウム アンピシリン スルバクタム合剤 インスリン 赤血球 フロセミド 補液療法 ドパミン ノルアドレナリン ミダゾラム モルヒネ アデノシン コロイド状血漿増量剤 ジゴキシン 塩化カリウム 重炭酸塩塩類 血漿および心肺蘇生法で治療され 感電による症状は同日回復した 被験者は 3 日後に心肺停止 酸塩基平衡異常および感電により死亡した 剖検は行われなかった 感電死 心肺停止および酸塩基平衡異常がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な 可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した Feb :16: p. 116

117 被験者番号 :29021 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 細気管支炎 / 肺炎 / 敗血症性ショック 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 7 日後 被験者は細気管支炎を発現した 16 日後に院内肺炎を さらに 6 日後に敗血症性ショックを発現し 入院となった 被験者はブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 サルブタモール硫酸塩 スルピリン ヒドロコルチゾン ベタメタゾン パラセタモール デキサメタゾン セフトリアキソン アミカシン 人工呼吸器 心肺蘇生法 重炭酸ナトリウム フェンタニル ミダゾラム ドパミン ノルアドレナリン セフタジジムナトリウム バンコマイシン ラニチジン塩酸塩および赤血球で治療された 被験者はワクチン接種の 23 日後に細気管支炎 院内肺炎および敗血症性ショックにより死亡した 剖検は行われなかった 細気管支炎 院内肺炎および敗血症性ショックがワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 細気管支炎は偶発的な事象の可能性があり 院内肺炎は院内感染の可能性があると判断した 被験者番号 :33079 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 心肺停止 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 8 ヵ月後 被験者は心肺停止を発現し 入院となった 被験者は心肺蘇生法 アドレナリンおよび胃腸挿管で治療されたが 同日心肺停止により死亡した 剖検が行われた 被験者の既往歴として 狭心症 気管支閉塞 易刺激性 喉頭炎 結膜炎 心雑音および上気道感染があった 心肺停止がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の 可能性があると判断した 被験者番号 :33118 Feb :16: p. 117

118 臨床的安全性 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 脱水 / 胃腸炎 / ショック 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 98 日後 被験者は重症急性脱水 ショックおよび胃腸炎を発現し 入院となった 被験者は心肺蘇生法およびアドレナリンで治療されたが 同日重症急性脱水 ショックおよび胃腸炎により死亡した 剖検は行われなかった 重症急性脱水 ショックおよび胃腸炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可 能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :34000 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 感電死 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 5 ヵ月後 被験 者は感電した 被験者は心肺蘇生法 アドレナリン 挿管 重炭酸ナトリウムおよび除細動 で治療されたが 感電による心肺停止で死亡した 剖検が行われたかどうかは不明である 感電死がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象であ ると判断した 被験者番号 :48918 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 脱水 / 胃腸炎 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 21 ヵ月後 被 験者は脱水および胃腸炎を発現した 被験者は翌日胃腸炎に伴う脱水および心停止により死 亡した 剖検が行われた Feb :16: p. 118

119 脱水および胃腸炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的 な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :49215 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肺炎 / 胸水 / 敗血症性ショック 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 9 日後 被験者は肺炎を発現した 初回接種の 23 日後に胸水を その翌日に敗血症性ショックを発現し 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者は人工呼吸 アンピシリン三水和物 サルブタモール硫酸塩 酸素 補液療法 ドブタミン アドレナリン ドパミン ミダゾラム フェノバルビタール アンピシリン スルバクタム合剤 アミカシン メチルプレドニゾロンおよびラニチジン塩酸塩で治療されたが 翌日心肺停止および敗血症性ショックにより死亡した 剖検は行われなかった 肺炎 胸水および敗血症性ショックがワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能 性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :57879 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 心不全 / 心臓内腫瘤 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 2 回目同時接種当日に 被験者は心不全を発現した 27 日後に左室に心臓内腫瘤を発現し 入院となった 被験者は Confen フロセミド 酸素 プロプラノロール塩酸塩 ブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液および補液療法で治療されたが 17 日後に心不全 左室の心臓内腫瘤および心室性不整脈により死亡した 剖検は行われなかった 心不全および左室の心臓内腫瘤がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性は なく 左室肥大に伴う症状の可能性があると判断した Feb :16: p. 119

120 被験者番号 :61419 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 脳新生物 / 気管支吸引 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 8 ヵ月後 被験者は脳新生物を発現した 24 日後に誤嚥を起こし 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者はアドレナリン デキサメタゾンおよび呼吸理学療法で治療されたが 翌日誤嚥 心肺停止 脳の悪性新生物および後頭蓋窩脳腫瘍により死亡した 剖検は行われなかった 脳新生物および誤嚥がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発 的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :62295 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 百日咳 / 急性肺損傷 / 肺炎 / 肺敗血症 / 敗血症性ショック / 全身性カンジダ 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 7 日後 被験者は百日咳様症候群を発現した 2 週間後に人工呼吸器関連肺炎 播種性カンジダ症 急性肺損傷 敗血症性ショックおよび肺敗血症を発現し 入院となった 被験者はアンピシリン三水和物 プレドニゾロン メトクロプラミド ラニチジン塩酸塩 サルブタモール硫酸塩 エリスロマイシン セフトリアキソン スルタミシリン クラリスロマイシン グルコン酸カルシウム アドレナリン 挿管 陽性変力作用薬および腹膜透析で治療されたが 4 日後に急性肺損傷 心肺停止 播種性カンジダ症 百日咳様症候群 肺敗血症 敗血症性ショックおよび人工呼吸器関連肺炎により死亡した 剖検は行われなかった 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 百日咳様症候群 人工呼吸器関連肺炎 急性肺損傷 肺敗血症 播種性カンジダ症および敗血症性ショックがワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した Feb :16: p. 120

121 被験者番号 :62615 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支吸引 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 28 日後 被験者 は誤嚥した 被験者は心肺蘇生法で治療されたが 同日誤嚥およびミルクの誤嚥により死亡 した 剖検は行われなかった 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 誤嚥がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 詳細不明の他の要因 の可能性があると判断した 被験者番号 :64038 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 低酸素性虚血性脳症 / 間質性肺疾患 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 23 日後 被験 者は間質性肺疾患および低酸素脳症を発現した 被験者は心肺蘇生法で治療されたが 同日 低酸素脳症および間質性肺疾患により死亡した 剖検が行われた 間質性肺疾患および低酸素脳症がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性は なく 他の要因の可能性があると判断した 被験者番号 :14037 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 アメリカ先住民またはアラスカ先住民 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肺炎球菌性髄膜炎 / 敗血症性ショック HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 82 日後 被験者は敗血症性ショックおよび肺炎球菌性髄膜炎を発現し 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者は解熱剤 ジアゼパム セフトリアキソン ヒドロコルチゾン バンコマイシン ラニチジン塩酸塩 人工呼吸器 免疫グロブリン ビタミン K 陽性変力作用薬 フェ Feb :16: p. 121

122 ニトイン インスリン 血漿輸血 赤血球 心肺蘇生法およびアドレナリンで治療されたが 5 日後に肺炎球菌性髄膜炎および敗血症性ショックにより死亡した 剖検が行われたかは不明である 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 被験者の既往歴として多発巣状肺炎があった 敗血症性ショックおよび肺炎球菌性髄膜炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的 な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :14100 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 間質性肺疾患 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 26 日後 被験者は中等度の栄養障害を発現した 2 日後の初回接種 28 日後に剥離性間質性肺炎を発現し さらに 1 週間後の初回接種 35 日後に Mycobacterium avium intracellulareによる院内肺炎を発現し 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者はセフトリアキソン セフタジジムナトリウム アミカシン 人工呼吸器 サルブタモール硫酸塩 ヒドロコルチゾン ドンペリドン ラニチジン塩酸塩 クラリスロマイシン リファンピシン バンコマイシン メロペネム フルコナゾール アムホテリシン リネゾリド コリスチン エタンブトール塩酸塩 輸血 陽性変力作用薬 免疫グロブリン hydroxychloroquine メチルプレドニゾロン 抗生物質 気管切開および心肺蘇生法で治療されたが 2 ヵ月後に剥離性間質性肺炎により死亡した 剖検は行われなかった 被験者は剥離性間質性肺炎により試験中止となった 関連する危険因子 : 被験者の姉妹が呼吸器疾患の疑いにより 3 ヵ月齢で死亡していることが指摘されている 中等度の栄養障害 Mycobacterium avium intracellulareによる院内肺炎および剥離性間質性肺炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :15779 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 アメリカ先住民またはアラスカ先住民 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支吸引 Feb :16: p. 122

123 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 2 回目同時接種の 4 日後 被験者は誤嚥を起こ し 同日死亡した 剖検が行われた 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 本 事象発現時の合併症 既往歴として 4 日前に慢性気管支炎および上気道感染があった 誤嚥がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能 性があると判断した 被験者番号 :15852 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 アメリカ先住民またはアラスカ先住民 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 急性呼吸不全 / 誤嚥 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 11 日後 被験者は胃腸内容物 気道内誤嚥および急性呼吸不全を発現し 同日死亡した 剖検が行われた 関連する危険因子 : 両親が青少年 急性呼吸不全および胃腸内容物気道内誤嚥がワクチン接種に起因したと考えられる合理的 な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :17513 発現時年齢 性別 人種 : 0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 急性肺水腫 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 15 日後 被験者は急性肺水腫 を発現し 同日死亡した 剖検が行われた 被験者は重篤な有害事象により試験中止となっ た 関連する危険因子 関連する医学的状態または関連する併用薬はなかった 急性肺水腫がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象 の可能性があると判断した Feb :16: p. 123

124 臨床的安全性 被験者番号 :24222 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支吸引 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 92 日後 被験者は誤嚥を起 こし 同日死亡した 剖検が行われた 誤嚥がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能 性があると判断した 被験者番号 :25604 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 乳児突然死症候群 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 17 日後 被験者は乳児突然死 症候群を発現し 同日死亡した 剖検が行われたが 結果は得られていない 乳児突然死症候群がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的 な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :27391 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肺炎球菌性髄膜炎 / 敗血症 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 100 日後 被験者は肺炎球菌性髄膜炎および敗血症を発現した 2 日後に痙攣状態となり 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者はパラセタモール スルピリン 酸素 ジアゼパム ロラゼパム フェニトイン デキサメタゾン フェノバルビタール 気管挿管 人工呼吸器 セフトリアキソン グルコン酸カルシウム ドパミン インスリン 補液療法 フェンタニル 重炭酸ナトリウム 生理的電解質溶液 コロイド状血漿増量剤 アドレナリン 赤血球 ビ Feb :16: p. 124

125 タミン K ブドウ糖およびラニチジン塩酸塩で治療され 痙攣状態は同日回復した 被験者 は 3 日後 20 年に死因不明で死亡した 剖検が行われたかどうかは不明である 敗血症 肺炎球菌性髄膜炎および痙攣状態がワクチン接種に起因したと考えられる合理的 な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :30024 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 細気管支炎 / 気管支閉塞 / 肺炎 / 呼吸窮迫 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 3 日後 被験者は細気管支炎を発現した 11 日後に再発性気管支閉塞症候群を さらに 3 日後に肺炎を発現した 初回接種の 3ヵ月後には呼吸窮迫を発現し 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者はブドウ糖 サルブタモール硫酸塩 ブデソニド デキサメタゾン ブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 生理溶液 ラニチジン塩酸塩 パラセタモール セフトリアキソン ヒドロコルチゾン iron polymaltose レチノール ビタミン D アスコルビン酸 スルピリン ナイスタチン フェンタニル ミダゾラム ドパミン セフタジジムナトリウム アミカシン イプラトロピウム臭化物 ベクロニウム臭化物 人工呼吸器 フロセミド グルコン酸カルシウム モルヒネ 赤血球 抗生物質 イミペネム バンコマイシン 重炭酸ナトリウムおよびノルアドレナリンで治療されたが 翌日再発性気管支閉塞症候群 細気管支炎および重症呼吸窮迫により死亡した 剖検が行われたかは不明である 被験者の既往歴として 前月に細気管支炎との診断による入院および体重 kg での早産 ( 在胎期間 30 週 ) があった 医学的状態として 保育器で 13 日間 機械的呼吸補助を受けていた 肺炎 細気管支炎 再発性気管支閉塞症候群および重症呼吸窮迫がワクチン接種に起因し たと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :30441 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 脱水 / 腸重積症 / 肺炎 / 呼吸窮迫 / 敗血症 Feb :16: p. 125

126 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 2 回目同時接種の 10 日後 被験者は腸重積症を発現した 3 日後に重症急性脱水およびショックを発現したが ショックは同日回復した 翌日 2 度目のショックを発現したが 同日回復した 2 回目接種の 18 日後 被験者は院内肺炎および敗血症を発現した さらに 4 日後に呼吸窮迫症候群を発現し 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者は生理的電解質溶液 手術施行 人工呼吸器 ブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 ラニチジン塩酸塩 セフトリアキソン メトロニダゾール ミダゾラム ドパミン 乳酸リンゲル液 赤血球 ベクロニウム臭化物 ノルアドレナリン 非経口栄養投与法 バンコマイシン イミペネム フェンタニル フルコナゾール グルコン酸カルシウム フロセミド アムホテリシン ヒドロコルチゾン ジフェンヒドラミン シプロフロキサシン アルブミン オメプラゾールおよび心肺蘇生法で治療されたが 2 回目接種の 1ヵ月後に心停止 腸重積症 院内肺炎 呼吸窮迫症候群 重症急性脱水によるショックおよび敗血症により死亡した 剖検は行われなかった 腸重積症 重症急性脱水 ショック 院内肺炎 敗血症および呼吸窮迫症候群がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :30694 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 敗血症性ショック HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 9 ヵ月後 被験者は敗血症性ショックを発現し 入院となった 被験者は人工呼吸器 生理的電解質溶液 塩化カリウム 塩化ナトリウム混液 バンコマイシン クリンダマイシン 重炭酸ナトリウム アドレナリン フェンタニルクエン酸塩 ドパミンおよびミダゾラムで治療されたが 心停止および敗血症性ショックにより死亡した 剖検は行われなかった 本事象発現時の合併症 既往歴として 水痘 膿痂疹および低体重があった 敗血症性ショックがワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 膿痂疹 および水痘に伴う症状の可能性があると判断した 被験者番号 :30881 Feb :16: p. 126

127 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肺炎 / 敗血症 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 7 ヵ月後 被験者は肺炎を発現した 5 日後 敗血症を発現し 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者はブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 サルブタモール硫酸塩 セフトリアキソン 重炭酸ナトリウム ノルアドレナリン デキサメタゾン 生理的電解質溶液 抗生物質 心肺蘇生法およびスルピリンで治療されたが 翌日心肺停止により死亡した 剖検は行われなかった 肺炎および敗血症がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的 な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :31786 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 敗血症性ショック HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 49 日後 被験者は敗血症性ショックを発現し 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者はブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 デキサメタゾン サルブタモール硫酸塩 ヒドロコルチゾン ラニチジン塩酸塩 スルピリン 重炭酸塩 ビタミン K セフトリアキソン アミカシン ドパミン ミダゾラム フェンタニルおよび人工呼吸器で治療されたが 翌日敗血症性ショックにより死亡した 剖検は行われなかった 被験者の既往歴として 3ヵ月前に細気管支炎および肺炎があった 敗血症性ショックがワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的 な事象であると判断した 被験者番号 :32732 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肺炎 Feb :16: p. 127

128 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 9 日後 被験者は市中感染性肺炎を発現し 入院となった 本事象は 11 日後に回復した 市中感染性肺炎の発現から 2 週間後となる初回同時接種の 23 日後に 被験者は院内肺炎を発現し 再入院となった 被験者はブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 ヒドロコルチゾン デキサメタゾン ラニチジン塩酸塩 サルブタモール硫酸塩 セフトリアキソン アンピシリン三水和物 ブデソニド パラセタモール クラリスロマイシン フロセミド イプラトロピウム臭化物 グルコン酸カルシウム セフタジジムナトリウム アミカシン ミダゾラム フェンタニル 臭化ベクロニウム ドパミン 赤血球 人工呼吸器 プロピオン酸フルチカゾン 心肺蘇生法 ナイスタチンおよびスルピリンで治療されたが 10 日後に院内肺炎による心停止および呼吸停止となり死亡した 剖検は行われなかった 関連する危険因子 : 父親が喫煙者 被験者の既往歴として 細気管支炎があった 本事象発現時の合併症として 呼吸器感染および前月に入院した肺炎の疑いがあった 市中感染性肺炎および院内肺炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性は なく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :44473 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 突然死 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 4 ヵ月後 被験者は乳児突然 死症候群により死亡した 剖検は行われたが 結果は入手不可と見込まれている 突然死がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可 能性があると判断した 被験者番号 :45332 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 窒息 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 60 日後 被験者は異物による 上気道閉塞が原因で機械的窒息を起こし 同日窒息により死亡した 剖検が行われた Feb :16: p. 128

129 異物による上気道閉塞が原因で起こった機械的窒息がワクチン接種に起因したと考えられ る合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :53797 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 先天性心臓疾患 / 心不全 / 低カリウム血症 / 肺炎 / 肺水腫 / 貧血 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 4 日後 被験者は先天性心疾患を発現した 11 日後に心不全を 3 日後に低カリウム血症および院内肺炎を発現した さらに 5 日後に肺水腫を 3 日後に貧血を発現し 入院となった 被験者はジゴキシン フロセミド カプトプリル 酸素 ブドウ糖含有生理食塩水 アンピシリン ( スルバクタム ) ゲンタマイシン硫酸塩 ピペラシリン タゾバクタム アミカシン ドブタミン 気管挿管 人工呼吸器 陽性変力作用薬 ドパミン アムホテリシン カリウム塩 メロペネム バンコマイシンおよび赤血球で治療されたが 12 日後に貧血 先天性心疾患 心不全 低カリウム血症 院内肺炎および肺水腫により死亡した 剖検は行われなかった 先天性心疾患 肺水腫 心不全 院内肺炎 低カリウム血症および貧血がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 合併症 ( 先天性の心臓病 ) による可能性があると判断した 被験者番号 :56330 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 間質性肺疾患 / 敗血症性ショック HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の 7 ヵ月後 被験者は両側性の間質性肺炎を 6 日後に敗血症性ショックを発現し 入院となった 被験者はアモキシシリン三水和物 ジクロフェナク パラセタモール セフトリアキソン 乳酸リンゲル液 フェンタニル ミダゾラム 気管挿管 アドレナリン ドパミン フロセミド ノルアドレナリン メロペネム バンコマイシン ラニチジン塩酸塩 マンニトール 血漿および非経口栄 Feb :16: p. 129

130 養投与法で治療されたが 9 日後に脳死 多臓器不全および肺炎により死亡した 剖検は行 われなかった 両側性肺炎および敗血症性ショックがワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能 性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :61559 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支吸引 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 9 日後 被験者はミルクの誤嚥 を起こし 同日死亡した 死因は不明であった 剖検が行われた 被験者は重篤な有害事象 により試験中止となった ミルクの誤嚥がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事 象の可能性があると判断した 被験者番号 :62271 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 膿瘍 / 頭蓋内圧上昇 / 孔脳症 / 院内感染 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hibワクチンの 3 回目同時接種の 117 日後 被験者は頭皮に膿瘍を発現した 5 日後に頭蓋内圧亢進症を その翌日に裂脳症を 12 日後に院内で敗血症を発現し 入院となった 被験者は oxacillin sodium セフトリアキソン 手術施行 挿管 人工呼吸器 気管切開 タゾシンおよびアミカシンで治療されたが 2 日後に院内での敗血症 水頭症および多臓器不全により死亡した 剖検は行われなかった 頭皮の膿瘍 頭蓋内圧亢進症 裂脳症および院内での敗血症がワクチン接種に起因したと 考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した Feb :16: p. 130

131 10PN-PD-DIT-058 試験被験者番号 :520 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 日本人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 乳児突然死症候群 10Pn-PD-DiT ワクチンと皮下接種 DTPa ワクチン ( 化血研製 ) の 2 回目同時接種の 9 日後の 20 年 3 月 24 日に 被験者は乳児突然死症候群により死亡した 被験者には乳児突然死症候群により死亡した兄 ( または姉 ) がおり 兄 ( または姉 ) と同様に子宮内胎児発育遅延の既往歴があった 両親はともに喫煙者であった 同年 * 3 月 23 日午後 10 時の授乳後 被験者は満足して就寝した 同年 * 3 月 24 日の朝 母親が被験者の異常に気付き午前 9 時 7 分に救急車を呼んだ 午前 9 時 12 分 心肺停止のため心臓マッサージが行われた 被験者は救急車で病院に運ばれた 到着後 気管内チューブが挿入され エピネフリンが投与された 午前 9 時 40 分 心臓マッサージが続けられたが心拍数は回復せず 被験者は死亡し 乳児突然死症候群と診断された 剖検が行われたが 結果は得られていなかった 乳児突然死症候群が 10Pn-PD-DiT ワクチンおよび DTPa ワクチン ( 化血研製 ) の接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 本事象は偶発的な疾患による可能性があると判断した 追加免疫 10PN-PD-DIT-028 試験被験者番号 :15589 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 窒息 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 36 日後 被験者は溺水により窒息し 入院となった 本事象は生命を脅かす事象であった 被験者は心肺蘇生法 アドレナリン 人工呼吸器 変力物質 フロセミドおよびマンニトールで治療されたが 翌日心停止および溺水による窒息により死亡した 剖検が行われた 溺水による窒息がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故の可 能性があると判断した Feb :16: p. 131

132 被験者番号 :173 発現時年齢 性別 人種 :3 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 熱傷 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 20 ヵ月後 被験者は 大火傷を負い 同日死亡した 剖検が行われた 大火傷がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故によるものと 判断した 被験者番号 :37673 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肝不全 / 播種性血管内凝固 / 多臓器不全 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 5 ヵ月後 被験者は肝機能不全を発現した 1 週間後に播種性血管内凝固および多臓器不全を伴うウイルス性敗血症を発現し 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者はイブプロフェン セファレキシン アモキシシリン三水和物 サルブタモール硫酸塩 ビタミン K オセルタミビルリン酸塩 ブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 スルピリンおよびパラセタモールで治療されたが 同日肝機能不全 多臓器不全を伴うウイルス性敗血症および播種性血管内凝固により死亡した 剖検は行われなかった 関連する危険因子 : シャーガス病 ( 叔父および祖父 ) 肝機能不全 多臓器不全を伴うウイルス性敗血症および播種性血管内凝固がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 既往歴 [ 上気道感染 ( 咽頭扁桃の感染 ) および気管支閉塞症の再発 ] による事象の可能性があると判断した 被験者番号 :51628 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) Feb :16: p. 132

133 臨床的安全性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 急性肺水腫 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 11 ヵ月後 被験者は 急性肺水腫を発現した 被験者はアスピリン 静脈内輸液および酸素で治療されたが 同日 急性肺水腫により死亡した 剖検が行われた 急性肺水腫がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象 の可能性があると判断した 被験者番号 :57932 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 窒息 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 47 日後 被験者は浸 水により窒息し 同日死亡した 剖検が行われた 窒息がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故による可能性が あると判断した 被験者番号 :9130 発現時年齢 性別 人種 :1~5* 歳 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 頭蓋脳損傷 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 2 年後 被験者は頭 蓋脳損傷を負い 同日死亡した 剖検は行われなかった 頭蓋脳損傷がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故による可 能性があると判断した Feb :16: p. 133

134 被験者番号 :9140 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 アメリカ先住民またはアラスカ先住民 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 心室性不整脈 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 79 日後 被験者は多発外傷を負った 4 日後に心室性不整脈を発現し 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者は人工呼吸器 セフトリアキソン クリンダマイシン 陽性変力作用薬 血漿 強心抗不整脈薬 排液法 オメプラゾール スルピリン マンニトール フェニトイン インスリン 赤血球 濃縮血小板 クリオプレシピテート ヒドロコルチゾン フロセミド 塩酸リドカイン thiopentone sodium フェンタニルおよびミダゾラムで治療されたが 翌日心室性不整脈により死亡した 剖検は行われなかった 多発外傷および心室性不整脈がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はな く 事故による可能性があると判断した 被験者番号 :14379 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 窒息 HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 4 ヵ月後 被験者は溺水によ り窒息し 同日死亡した 剖検が行われた 被験者は重篤な有害事象により試験中止となっ た 溺水による窒息がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故によ るものと判断した 被験者番号 :14625 発現時年齢 性別 人種 :1~5* 歳 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 交通事故 Feb :16: p. 134

135 HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 21 ヵ月後 被験者は交通事 故により多発外傷を負い 同日死亡した 剖検が行われた 交通事故による多発外傷がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故によるものと判断した 被験者番号 :20115 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 第 2 度熱傷 / 肺炎 / 敗血症 HAVワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 77 日後 被験者は熱傷 ( タイプ b) を負った 5 日後に人工呼吸器関連肺炎を 10 日後に敗血症を発現し 入院となった 本事象は生命を脅かすものであった 被験者は乳酸リンゲル液 セフタジジムナトリウム アミカシン バンコマイシン イミペネム トリメトプリム / スルファメトキサゾール ピペラシリン / タゾバクタム フルコナゾール アムホテリシン リポソーマルアムホテリシン フロセミド 昇圧剤 陽性変力作用薬 生理電解質輸液 酸素 ラニチジン塩酸塩 メトクロプラミド グルコン酸カルシウム ドパミン モルヒネ ミダゾラム 重炭酸ナトリウム アルブミン トブラマイシン フェンタニル 硫酸亜鉛 点滴 塩化ナトリウム 塩化カリウム 赤血球 ケタミン スルピリン ビタミン E イブプロフェン サルブタモール硫酸塩 ブデソニド イプラトロピウム臭化物 抱水クロラール ヒドロコルチゾン デキサメタゾン マルチビタミン / ミネラル アドレナリン アトロピン レチノール ビタミン D アスコルビン酸 非経口栄養投与法および人工呼吸器で治療されたが 2 日後に熱傷 ( タイプ b) 敗血症および人工呼吸器関連肺炎により死亡した 剖検は行われなかった 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 熱傷 ( タイプ b) 人工呼吸器関連肺炎および敗血症がワクチン接種に起因したと考えら れる合理的な可能性はなく 事故による可能性があると判断した 被験者番号 :33922 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支肺炎 / 呼吸窮迫 / 敗血症性ショック Feb :16: p. 135

136 HAVワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 37 日後 被験者は重度の呼吸窮迫および気管支肺炎を発現した 4 日後に敗血症性ショックを発現し 入院となった 被験者はイブプロフェン スルピリン 呼吸器の治療 ( 詳細不明 ) アドレナリン 重炭酸ナトリウム 赤血球 ブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 生理電解質輸液 phenoxymethylpenicillin potassium デキサメタゾン ラニチジン塩酸塩およびセフォタキシムで治療されたが 翌日気管支肺炎 重度の呼吸窮迫および敗血症性ショックにより死亡した 剖検は行われなかった 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 気管支肺炎 重度の呼吸窮迫および敗血症性ショックがワクチン接種に起因したと考えら れる合理的な可能性はなく 被験者の合併症 ( 慢性脳症 ) によると判断した 被験者番号 :45360 発現時年齢 性別 人種 :1~5* 歳 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 多発性外傷 HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 24 ヵ月後 被験者は車にひ かれた後 重度の多発性外傷を負い 同日死亡した 死因は不明である 剖検が行われたが 結果は入手不可能であった 多発性外傷がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故によるも のと判断した 被験者番号 :58806 発現時年齢 性別 人種 :1~5* 歳 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 脳浮腫 / 硬膜下血腫 HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種の 2 年後 被験者は前頭葉硬膜 下血腫 ( 右側 ) および脳浮腫を発現し 入院となった 被験者は人工呼吸器 鎮静剤 点滴 および輸血で治療されたが 8 日後に死亡した 死因は不明である 剖検は行われなかった Feb :16: p. 136

137 前頭葉硬膜下血腫 ( 右側 ) および脳浮腫がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な 可能性はなく 合併症 ( 凝血異常の疑い ) による可能性があると判断した 10PN-PD-DIT-053 試験被験者番号 :4171 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 突然死 10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回目接種の 77 日後 被験者は突然死した 被験者は自宅の庭で虚脱となったが 外見上の徴候や症状はなく 外傷もなかった 被験者はその時まで健康であった 救急医療隊員が到着した時には手の施しようがなかった 疑われる死因は急性心不全である 本事象は永続的または顕著な障害 機能不全に陥るものであり 生命を脅かすものであった 剖検が行われた 突然死がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可 能性があると判断した キャッチアップ免疫 該当例なし 追加接種 該当例なし PN-PD-DIT-043 試験 * 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :1 ヵ月齢 男性重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 心筋炎 10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回目接種の 6 ヵ月後 被験者は心筋炎を発現し 死亡した 剖 検が行われた Feb :16: p. 137

138 心筋炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :7~12* ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 偶発的死亡 / 窒息 HBV ワクチンの 3 回目接種の 5 ヵ月後 被験者は誤って窒息し死亡した 剖検が行われ た 偶発的死亡および窒息がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判 断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :7~12* ヵ月齢 男性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 突然死 10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回目接種の 71 日後 被験者は突然死した 剖検が行われた 関連する危険因子 : 被験者の兄弟が 2 ヵ月齢で突然死した 他に 2 人の健康な兄弟がいる 家族の末子は ICU におり 後日ペースメーカーを装着した 遺伝性不整脈が強く疑われる 突然死がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :7~12* ヵ月齢 男性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): クラッベ病 10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回目接種の 61 日後 被験者はクラッベ病と診断され クラッ ベ病により死亡した 剖検は行われなかった Feb :16: p. 138

139 クラッベ病がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :0~6* ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 乳児突然死症候群 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回接種の 24 日後 被験者は乳児突然死症候群を発現した 本 事象は生命を脅かすものであった 被験者は乳児突然死症候群の疑いにより死亡した 剖検 が行われた 乳児突然死症候群がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断し た 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :2 ヵ月齢 男性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): ライ症候群 HBV ワクチンの 4 回目接種の 6 ヵ月後 被験者はライ症候群を発現し ライ症候群によ り死亡した 剖検が行われた ライ症候群がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :1 ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 窒息 HAV ワクチンの初回接種の 18 日後 被験者は窒息を起こし 窒息により死亡した 剖検 が行われた Feb :16: p. 139

140 窒息がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :1 ヵ月齢 男性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 体内異物 / 喉頭炎 10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回目接種の 4 ヵ月後 被験者は気管に異物があり 喉頭炎を発 現し 入院となった 被験者は気管の異物および喉頭炎により死亡した 剖検が行われた 気管の異物および喉頭炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと 判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :2 ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 死亡 10Pn-PD-DiT ワクチンの 4 回目接種の 10 ヵ月後 被験者は死亡した 死因は不明である 剖検が行われた 死亡がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :0~6* ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 交通事故 HBV ワクチンの 3 回目接種の 41 日後 被験者は自動車事故により死亡した 剖検が行わ れた Feb :16: p. 140

141 自動車事故がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :7~12* ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): ゴーシェ病 10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回目接種の 6 ヵ月後 被験者はゴーシェ病と診断され ゴーシ ェ病および喉頭痙攣により死亡した 剖検は行われなかった ゴーシェ病がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :1 ヵ月齢 男性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 敗血症 10Pn-PD-DiT ワクチンの 4 回目接種の 68 日後 被験者はエンテロウイルス敗血症により 死亡した 剖検が行われた エンテロウイルス敗血症発現後の死亡がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可 能性はなく エンテロウイルス感染による可能性があると判断した *10PN-PD-DIT-043 試験では 安全性に関する報告は フィンランド国立健康福祉研究所 (THL) で使用されている受動的サーベイランスシステムにより実施された フィンランドの受動的サーベイランスシステムで用いられる予防接種後副反応報告書では人種の情報は求められないことから 10PN-PD-DIT-043 試験において人種の情報は収集されなかった Feb :16: p. 141

142 ワクチン接種と関連ありの重篤な有害事象 初回免疫 10PN-PD-DIT-001 試験被験者番号 :1038 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): ワクチン接種合併症 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 4 時間後に 被験者は著しい不安と持続的な泣きを起こし 入院となった 理学検査および臨床検査で異常は認められなかった 最初の臨床検査で白血球増加症が認められた 被験者は望ましくないワクチン接種後反応と診断された 4 日後 白血球増加症は確認されず 他の臨床検査値も正常であった 本事象は入院から 4 日後に回復し 退院となった 本事象は ワクチン接種と関連ありと判断した 被験者番号 :627 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 泣き 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の 4 時間後に 被験者は泣き続けた 2 時間後に入院となった 血液検査および腹部超音波検査は正常であった 尿検査は正常であったが 尿培養で Enterococcusおよび S. aureusが 1,000,000/μL 検出された 身体的診察では異常は認められなかった 泣きやまない状態および尿路感染と診断された 1 時間後に泣きやみ 尿路感染は抗生物質による治療後に回復した 被験者は入院から 12 日後に退院となった 本事象は 同時接種した DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン接種と関連ありと判断した 被験者番号 :1875 発現時年齢 性別 人種 :0~6ヵ月* 齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 食欲減退 / 易刺激性 Feb :16: p. 142

143 Prevenarと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種後の夕方に 被験者は発熱 (38.2 C) した その後 体温は正常になったが 易刺激性の状態が続き 食欲喪失がみられた 母親によると 被験者は尿量減少があり 吐出がいつもより多かった 本事象発現から 2 日後 被験者は入院となり 易刺激性および食欲喪失と診断された 翌日 事象は回復した 母親および治験責任医師は重篤な有害事象により被験者の試験中止を決定した 本事象は ワクチン接種と関連ありと判断した 10PN-PD-DIT-002 試験被験者番号 :411 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 下気道感染 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種当日 被験者は嘔吐 発熱 易刺激性および食欲喪失を発現した 5 日後に入院となり 体温は 39.3 C であった 被験者は粘液喀出を伴う咳があった RS ウイルス ロタウイルス アデノウイルス検査および腎超音波検査は陰性であった C 反応性タンパクは上昇していた 被験者は下気道感染と診断され 抗生物質による治療が行われた 本事象は入院から 3 日後に回復し 翌日退院となった 病巣およびウイルス / 細菌に関する検査は不確定であり ワクチン接種の翌日から被験者 の具合が悪くなったことから 本事象は ワクチン接種と関連ありと判断した 10PN-PD-DIT-028 試験被験者番号 :59 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 乳幼児突発性危急事態 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 2 回目同時接種の 12 時間後 被験者は乳幼児突発性危急事態を発現し 無呼吸 (10 秒未満 ) となった 被験者はチアノーゼおよび筋緊張亢進をきたしたが 刺激により回復した その後 同様の症状が計 3 回発現した 最初の症状は食事の 2 時間後であった 被験者は緊急外来を受診し その後入院となった 被験者 Feb :16: p. 143

144 はドンペリドン ラニチジン塩酸塩 サルブタモール硫酸塩 サルメテロールキシナホ酸塩およびフルチカゾンプロピオン酸エステルで治療され 同日回復した 本事象の発現前 被験者は乳幼児突発性危急事態に関連する他の症状はなく 身体的診察は正常であった 関連する危険因子 : 低出生体重児および子宮内胎児発育遅延 乳幼児突発性危急事態がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があると判 断した 10PN-PD-DIT-053 試験被験者番号 :3972 発現時年齢 性別 人種 : 0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 敗血症 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回接種当日 被験者は敗血症 ( 詳細不明 ) を発現した ワクチン接種時 感染または発熱の徴候はなく 直腸温は 37.8 C であった 日中は 38.6 C の発熱であったが 夜間に 39 C の発熱があったため 被験者は小児科クリニックを受診した クリニックでは発熱 鼻詰まりおよび易刺激性のみが報告された 採血の結果 白血球増加および炎症マーカーが認められ 被験者は詳細不明の細菌性敗血症の治療を受けた 敗血症の原因となるバクテリアやウイルスは認められず また胸部 X 線で肺炎のいかなる徴候も観察されなかった 被験者はセフロキシムナトリウム アモキシシリン三水和物で治療され 8 日後に回復した 被験者の症状が発現する 1 週間前に 姉妹が上気道感染を発現した 事象発現時の合併症に前頭大泉門閉鎖があった 敗血症 ( 詳細不明 ) がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり ウイ ルスまたはバクテリア感染による可能性もあると判断した 被験者番号 :5609 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 発熱 10Pn-PD-DiT ワクチンと HRV ワクチンの初回同時接種当日 被験者は発熱した 被験者 は翌日に入院し パラセタモールで治療された 被験者はワクチン接種直後ぐったりしてお Feb :16: p. 144

145 り 同日の午後 10 時頃には体温が 39 C まで上昇した 最初に軽度の白血球増加症が認めら れたが 他の臨床検査値は正常であった 被験者に発熱および疲労以外の他の症状はなかっ た 病院にてウイルス感染が疑われた 本事象は 3 日後に回復した 発熱がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 同時接種した HRV ワクチンの可能性もあると判断した 被験者番号 :5843 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 痙攣 10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回目接種の 4 日後 被験者は痙攣を発現した ワクチン接種後 被験者の直腸温 38.5 C と発熱があり 母親は何らかの発作に気が付いた 接種 4 日目から発作が始まり その 2 日後に入院となり 2 日間経過観察された 入院期間中 熱性発作に関連するような症状は認められなかった この重篤な有害事象に関連するすべての検査は正常であった カルテによると発作の家族歴はなく 今回が被験者にとって初めての痙攣であった 本事象は 3 日後に回復した 痙攣がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 偶発的な事象の可能 性もあると判断した 被験者番号 :6169 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 痙攣 10Pn-PD-DiT ワクチンと HRV ワクチンの 2 回目同時接種当日 被験者は痙攣を発現し 入院となった 本事象は医学的に重要な状態 ( または処置が必要 ) と判断された 睡眠中 症状や持続時間が同様な発作が 4 回報告された 脳波 心電図および脳の超音波検査が行われ 母親によると脳波にわずかな異常所見が認められたが 他は正常であった 小児神経科医は母親に 発作はワクチン接種に起因している可能性があること またてんかんの徴候の可能性があることを伝えた MRIは0~6* ヵ月齢で行う予定である 被験者はジアゼパムおよび Feb :16: p. 145

146 パラセタモールで治療され 5 日後に回復した 被験者は重篤な有害事象により試験中止と なった 痙攣がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 同時接種した HRV ワクチンおよび被験者の合併症 ( 上気道感染およびてんかんの疑い ) による可能性もあると判断した 被験者番号 :141 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 小発作てんかん HBV ワクチンと HRVワクチンと DTPa-IPV/Hibワクチンの初回同時接種の 2 日後 被験者は欠神発作を発現した 易刺激性および胃痛がワクチン接種の夜から発現した 被験者は夜間は熟睡できたが 日中はたくさん泣いていた これらの症状は 5 日間持続した ワクチン接種の 3 日後から下痢が発現し 糞便は緑色の水様便であった 発熱はなかった ワクチン接種の 2~4 日後に 被験者は 5 分間持続する欠神発作を 3 回発現したが痙攣はなかった ワクチン接種の 3 日後に起きたこれらの症状のために被験者は救急外来を受診し その翌日に入院 同日退院した カルテによると 脳波 心電図 脳の超音波検査および臨床検査の結果は正常であった カルテでは入院の理由は欠神発作であったが 母親によると 診断は HRVワクチン接種に関連した有害事象であった 胃痛および下痢は HRVワクチンの接種と関連がある可能性がある 被験者はパラセタモールで治療され 3 日後に回復したと判断された 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 欠神発作がワクチンの接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 同時接種した HRV ワクチンおよび DTPa-IPV/Hib ワクチンの可能性もあると判断した 追加免疫 10PN-PD-DIT-002 試験被験者番号 :3 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 アラブ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 熱性痙攣 Feb :16: p. 146

147 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種の数時間後に 被験者は発熱 (38.7 C) し 15 分間全身痙攣をきたした 被験者は入院となり ジアゼパムで治療された 血液検査は実施されたが 神経学的検査および脳波検査は実施されなかった 被験者は熱性痙攣と診断された 本事象は同日に回復し 翌日退院となった 本事象は ワクチン接種と関連ありと判断した 10PN-PD-DIT-007 試験被験者番号 :1478 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 末梢性浮腫 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 4 回目同時接種当日に 被験者の両手の甲に腫脹が認められた 指および手首に腫脹は認められなかった 腫脹は薄い紫色であった 直腸温は 38.8 C であった 腫脹は同日に回復した 被験者は下痢状の排便が 1 回あり 傾眠状態であった 翌日 被験者は依然として傾眠状態であり食欲もなかった 事象発現から 3 日後 完全に回復した 本事象は ワクチン接種と関連ありと判断した 10PN-PD-DIT-053 試験被験者番号 :4658 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 発熱 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目同時接種当日 被験者は発熱および急性 腎盂腎炎を発現し 入院となった 被験者は Ditrim duplo およびセフロキシムナトリウムで 治療された 発熱は 6 日後 急性腎盂腎炎は 1 ヶ月後に回復した Feb :16: p. 147

148 急性腎盂腎炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないが 発熱が試 験ワクチンおよび同時接種した DTPa-IPV/Hib ワクチンに起因したと考えられる合理的な可 能性があり バクテリア感染による可能性もあると判断した キャッチアップ免疫 該当例なし 追加接種 該当例なし PN-PD-DIT-043 試験 * 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :7~12* ヵ月齢 女性重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 熱性痙攣 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回接種の翌日 被験者は熱性痙攣を発現し 入院となった 被 験者はパラセタモールで治療され 同日回復した 熱性痙攣はワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があると判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :2 ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 痙攣 / 失神 HBV ワクチンと MMRワクチンの 2 回目同時接種の 8 時間後 被験者は失神および痙攣を発現し 入院となった 本事象は同日回復した 関連する危険因子 : 被験者のいとこの一人がてんかんを有している 被験者の母親の大叔父がてんかんを有している可能性がある 痙攣および失神がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 同時接種 した MMR ワクチンによる可能性もあると判断した Feb :16: p. 148

149 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :7~12* ヵ月齢 男性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 川崎病 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 初回接種 ) と DTPa-IPV/Hibワクチン (3 回目接種 ) の同時接種の 7 日後 被験者は川崎病を発現し 入院となった 本事象は医学的に重要な状態 ( または処置が必要 ) と判断された 被験者はアスピリン 免疫グロブリン アモキシシリン三水和物 セファレキシンおよび Rocephalinで治療され 8 ヵ月後に回復した 川崎病が試験ワクチンおよび同時接種した DTPa-IPV/Hib ワクチンに起因したと考えられ る合理的な可能性があり 感染による可能性もあると判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :7~12* ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 熱性痙攣 HAVワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種当日 被験者は熱性痙攣を発現した 本事象は医学的に重要な状態 ( または処置が必要 ) と判断された 被験者はパラセタモールおよびナプロキセンで治療され 同日回復した 関連する危険因子 : 両親ともに小児期に痙攣の既往歴がある 熱性痙攣がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 同時接種した DTPa-IPV/Hib ワクチンおよび中耳炎による可能性もあると判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :7~12* ヵ月齢 男性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 川崎病 Feb :16: p. 149

150 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回接種の翌日 被験者は川崎病を発現し 入院となった 被験 者はサリチル酸 免疫グロブリン メロペネムおよび cefuroxime sodium で治療され 10 週 間後に回復した 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 川崎病がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 腎盂腎炎の疑いに よる可能性もあると判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :0~6* ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 注射部位反応 / 易刺激性 10Pn-PD-DiT ワクチンと RVワクチンの初回同時接種から 4 時間後 被験者は注射部位反応および易刺激性を発現し 入院となった 被験者はパラセタモールで治療され 翌日回復した 関連する危険因子 : 被験者は早産児であった ( 出生時体重 :2,253 g) 被験者はかなり小さく 初回ワクチン接種時の体重は 3,665 g しかなかった 注射部位反応および易刺激性がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があ り 易刺激性は同時接種した RV ワクチンによる可能性もあると判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :1 ヵ月齢 男性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 熱性痙攣 10Pn-PD-DiT ワクチン (3 回目接種 ) と MMR ワクチン ( 初回接種 ) の同時接種から 2 日 後 被験者は熱性痙攣を発現した 本事象は医学的に重要な状態 ( または処置が必要 ) と判 断された 被験者はパラセタモールで治療され 同日回復した 熱性痙攣がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 同時接種した MMR ワクチンによる可能性もあると判断した Feb :16: p. 150

151 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :0~6* ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 筋緊張低下 反応性低下発作 HBV ワクチンと RV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種から 25 時間後 被験者は筋緊張低下 反応性低下発作を発現し 入院となった 本事象は翌日回復した 筋緊張低下 反応性低下発作がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 同時接種した RV ワクチンおよび DTPa-IPV/Hib ワクチンによる可能性もあると判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :0~6* ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 嘔吐 / 発熱 / 下痢 10Pn-PD-DiT ワクチンと RV ワクチンの初回同時接種から 4 時間後 被験者は嘔吐 発熱 および下痢を発現し 入院となった 被験者はパラセタモールで治療され 3 日後に回復し た 発熱がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 同時接種した RVワクチンによる可能性もあると判断した 嘔吐および下痢はワクチン接種と関連なしと判断した 被験者番号 : 発現時年齢 性別 :0~6* ヵ月齢 女性 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 痙攣 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種当日 被験者は痙攣を発現した 本事象は医学的に重要な状態 ( または処置が必要 ) と判断された 本事象は同日回復した Feb :16: p. 151

152 痙攣がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性があり 同時接種した DTPa- IPV/Hib ワクチンによる可能性もあると判断した *10PN-PD-DIT-043 試験では 安全性に関する報告は フィンランド国立健康福祉研究所 (THL) で使用されている受動的サーベイランスシステムにより実施された フィンランドの受動的サーベイランスシステムで用いられる予防接種後副反応報告書では人種の情報は求められないことから 10PN-PD-DIT-043 試験において人種の情報は収集されなかった 生命を脅かす重篤な有害事象 初回免疫 10PN-PD-DIT-001 試験被験者番号 :405( 脳新生物 ) 被験者番号 :733 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 乳幼児突発性危急事態 被験者の既往歴に 20 年 11 月より胃食道逆流があった 10Pn-PD-DiT ワクチンとDTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの初回同時接種の23 日後である同年 * 12 月 26 日に 被験者は食物の誤嚥の疑いにより入院となった 被験者は一過性の無呼吸 呼吸困難 チアノーゼ 流涎増加および嘔吐をきたした 症状は中等度であった 同年 * 12 月 30 日 退院となった 予備的診断は 食物誤嚥および胃食道逆流疑いであった 翌日の同年 * 12 月 31 日 被験者は症状再発のため再入院となった 胸部 X 線 血液ガス検査および頭部の超音波検査は正常であった ph 測定 (24 時間 ) により胃食道逆流性疾患がみられた 翌年 * 1 月 3 日 被験者は胃腸科に転科となった 被験者は胃食道逆流性疾患による乳幼児突発性危急事態と診断された さらに 貧血と診断された ( 非重篤 ) 翌年 * 1 月 9 日 被験者は良好な状態で退院となった 翌年 * 1 月 9 日 本事象は回復した 胃食道逆流性疾患による乳幼児突発性危急事態がワクチン接種に起因したと考えられる合 理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した Feb :16: p. 152

153 10PN-PD-DIT-003 試験 被験者番号 :627( 筋萎縮 ) 10PN-PD-DIT-028 試験被験者番号 :12271 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 無呼吸 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目同時接種の 29 日後 被験者は泣き始めた際に眠っていた 母親が抱くと 被験者の呼吸が止まり 凝視した状態となり 全身の筋緊張低下および蒼白を発現した 父親がマウス ツー マウス人工呼吸法を行い 被験者は反応したが 静かで眠気状態にあった 被験者は経過観察のため入院となった 本事象発現時の合併症 既往歴として 上気道感染があった 心電図により 右脚ブロックが認められたが 心臓専門医による診察では正常であった 脳の超音波検査 胸部 X 線および臨床検査は正常であった この期間に無呼吸は発現しなかった 無呼吸がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 上気道感染の合併 症による可能性および偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :12345 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肺炎 / 胸水 / 敗血症性ショック / 気胸 / 後天性免疫不全症候群 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 2 回目同時接種の 62 日後 被験者は 38 C の発熱および下痢を発現した 翌日 被験者は持続性の泣き 喉音発生および咳嗽を発現し 救急外来で診察され 右肺下葉の肺炎と診断されて入院となった 被験者はその後 呼吸窮迫の増悪により他院に移され 人工呼吸器を装着されて小児集中治療室に入院となった 入院時診断は敗血症性ショックであった 胸部 X 線により 右肺に気胸が認められ 被験者は胸郭ドレナージされた ウイルス検査 (PCR) により 被験者はヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性であることが認められ 抗レトロウイルス治療が開始された 被験者は補液療法 人工呼吸 セフトリアキソン メトロニダゾール クリンダマイシン ラニチジン塩酸塩 陽性変力作用薬 フェンタニル ケタミン ビタミン K スルピリン 赤血球 血漿輸血 ヒドロコルチゾン バンコマイシン ラミブジン Feb :16: p. 153

154 zudivydube トリメトプリム スルファメトキサゾール製剤 ネルフィナビルメシル酸塩 naluphineおよびミダゾラムで治療された 胸水を伴う下葉の肺炎および敗血症性ショックは約 1ヵ月後に回復した 本事象報告時 右肺の気胸および後天性免疫不全症候群 (AIDS) は未回復であった 被験者は AIDSにより試験中止となった 関連する危険因子 : 母親の HIV 感染 胸水を伴う下葉の肺炎 敗血症性ショック 気胸および AIDS がワクチン接種に起因した と考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :12583 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 髄膜炎菌性髄膜炎 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目同時接種の 10 ヵ月後 被験者は塞ぎこみ 発熱 嘔吐および拒食を発現した 被験者は病院を受診し咽頭炎の治療を受けた 症状が持続し 発熱 髄膜症状および食欲不振のため 2 日後に被験者は救急外来を受診し 髄膜炎と診断され入院となった 他の所見は口腔ヘルペス おむつ皮膚炎 口腔粘膜炎 反応性低下 後弓反張 胴体と四肢の点状出血 口腔カンジダ症 喉音発生 頸部硬直 易刺激性 ケルニッヒ徴候およびブルジンスキー徴候陽性であった その後 被験者は集中治療室に移送され人工呼吸器の補助を必要とした 2 日後 被験者は活力低下を伴う敗血症性ショックを発現し 2 単位の生理食塩水を投与された また 被験者は呼吸停止を伴う強直性発作を発現した 入院当日に腰椎穿刺が行われる前に抗生物質治療が開始されたが 髄液は混濁しており 共同凝集反応は髄膜炎菌陽性であった グラム染色にて グラム陰性双球菌が認められた 髄液培養にて 髄膜炎菌陽性であった 脳脊髄液は白血球 好中球 リンパ球およびタンパク陽性であった 臨床検査値の異常は 他に高血糖 (2.54 g/l) C 反応性タンパク増加 (195 mg/l) フィブリノゲン増加(0.62 g/dl 入院時および 5 日後 ) ヘマトクリット減少(25%) カリウム減少(3.4 meq/l 入院時) プロトロンビン時間増加 (14.4 秒 ) であった 被験者はアモキシシリン三水和物 生理食塩水 セフトリアキソン デキサメタゾン アシクロビル ドパミン ビタミン K ブデソニド 酸素 スルピリン 赤血球 イブプロフェン サルブタモール硫酸塩 アドレナリンおよび人工呼吸で治療された 本事象は入院から 7 日後に回復となり 被験者は 3 日後に退院となった Feb :16: p. 154

155 髄膜炎菌がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の 可能性があると判断した 被験者番号 :14395 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): ロタウイルス胃腸炎 / 脱水 / 痙攣 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 2 回目同時接種の 29 日後 被験者は嘔吐および下痢を発現し 医療センターの判断で病院に移された 補液療法を受け 便検査でロタウイルス陽性であった 被験者は経口水分補給を受けて帰宅したが 翌日来院し 脱水のため入院となった 入院翌日 被験者は無熱性の非定型発作を発現し 抗けいれん治療を受け 呼吸不全のため挿管された 脳の超音波検査および神経科医による診察は正常であった 血液および便培養は陰性であった 血中クロールは meq/l( 基準範囲 :90~105 meq/l) 入院中 被験者は他の発作または下痢を発現することなく順調に回復した 退院時 その他の診断に高ナトリウム血症があったが 医師は発作に起因すると判断しなかった 脱水 ロタウイルス性下痢および無熱性の非定型発作がワクチン接種に起因したと考えら れる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :14768 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 胃腸炎 / 脱水 / 血液量減少性ショック 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 2 回目同時接種の 50 日後 被験者は下痢 嘔吐および発熱を発現した 4 日後 被験者は水性下痢が持続したため診療所を受診し ショックを伴う重度の脱水を発現していることが認められ 治療を受け入院のために搬送された 診察により 重度の脱水 眼および泉門のくぼみ 呼吸性アシドーシス 易刺激性および傾眠状態が認められた 被験者はメトクロプラミド 生理学的電解質溶液 ラニチジン塩酸塩 補液療法 ブデソニド 解熱剤およびサルブタモール硫酸塩で治療された 血液 尿 便培養および便のロタウイルス検査は陰性であった 臨床検査値の異常は 高血糖 (1.15 g/l 基準範囲 0.7~1.10 g/l) C 反応性タンパク増加 (20.4 mg/l 基準値上限 6 mg/l) カリウム減少(3.38 meq/l 基準範囲 3.7~4.7 meq/l) Feb :16: p. 155

156 クロール上昇 (117.1 meq/l 基準範囲 90~105 meq/l) ナトリウム増加(162.2 meq/l 基準範囲 135~147 meq/l) および白血球数増加 (10,500/μL 基準範囲 5,000~10,000/μL) であった 血液量減少性ショックは入院当日 重度の脱水は入院から 2 日後 急性胃腸炎は入院から 4 日後にそれぞれ回復した 被験者は入院から 5 日後に退院となった 急性胃腸炎 重度の脱水および血液量減少性ショックがワクチン接種に起因したと考えら れる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :14775 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 腸重積症 / 脱水 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種の 40 日後 被験者は胆汁嘔吐 腹痛 発熱 部分的な拒食および血便を発現した 翌日 被験者は医療センターを受診し 病院に移送された 入院時診断は腸重積症であった 診察により 蒼白 易刺激性 泉門陥没 ザラザラした肺胞音 腹部膨満および深部および表面の触診時の疼痛 青白い粘膜および泣きが認められた 入院時 中等度の脱水が記録された 臨床検査値の異常は C 反応性タンパク増加 (9.98 mg/l 基準値上限 6 mg/l) カリウム増加 (5.04 meq/l 基準範囲 3.7~4.7 meq/l) クロール増加(110 meq/l 基準範囲 90~ 105 meq/l) ナトリウム増加(149 meq/l 基準範囲 135~147 meq/l) であった 被験者はメッケル憩室を有していることが判明した 腹部 X 線にて 膨張した腸係蹄が液面像にみられた 腸重積症の外科的切除が施行され 被験者は小児外科集中治療室へ入院した 翌日の胸部 X 線にて 液体の排出不足による右肺の混濁がみられた 被験者はセフトリアキソン メトロニダゾール nalbuphine 補液療法 スルピリン 赤血球 血漿輸血 陽性変力作用薬 フロセミド フェンタニル ビタミン Kおよびオメプラゾールで追加治療された 被験者は入院から 10 日後に退院した 脱水および腸重積症がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発 的な事象および / または医学的状態 ( メッケル憩室 ) による可能性があると判断した 被験者番号 :00155 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 Feb :16: p. 156

157 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 胃腸炎 / 脱水 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目同時接種の 8ヵ月後 被験者は発熱 下痢および嘔吐を発現した 被験者は既往歴に下痢 合併症に上気道感染があった 被験者は治療のため救急外来を受診した 嘔吐は持続し 被験者は急性胃腸炎 中等度の脱水および上気道感染と診断され 翌日入院となった 身体所見は 体温 38 C やや湿った粘膜および軽度の眼球陥入であった 本事象は回復し 被験者は症状発現から 2 日後に退院となった 9 日後 被験者は下痢の再発により再入院となり 急性腸管侵入性腸炎およびショックを伴う重度の脱水と診断された 被験者はメトクロプラミド スルピリン ラニチジン塩酸塩および補液療法で治療された 2 回目の脱水は入院翌日 急性胃腸炎は 2 回目の入院から 2 日後に回復した 被験者の父親は 本事象が原因ではないが 本試験にこれ以上参加しないことを選択したため 同意撤回を決めた 急性胃腸炎および脱水がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 被 験者の医学的状態および / または偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :15726 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 アメリカ先住民またはアラスカ先住民 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): ロタウイルス胃腸炎 / 脱水 / 血液量減少性ショック 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目同時接種の 34 日後 被験者は水様便 嘔吐 拒食 泣きおよび発熱を発現し 救急外来を受診した 被験者は泥状の粘膜 眼球突出および脈拍微弱を呈し ショックおよび急性胃腸炎を伴う重症脱水と診断されて入院となった 入院時の診察により 中等度の脱水 泥状の粘膜 おむつ皮膚炎 眼球陥入 易刺激性および蒼白が認められた 臨床検査値の異常は 低血糖 (0.46 g/l; 基準範囲 0.7~1.10 g/l) カリウム低値(3.68 meq/l; 基準範囲 3.7~ 4.7 meq/l) クロール上昇(117.4 meq/l; 基準範囲 90~105 meq/l) ナトリウム上昇 (158.3 meq/l; 基準範囲 135~147 meq/l) および白血球数上昇 (23,900/μL; 基準範囲 5,000~10,000/μL) であった ロタウイルス検査は陽性であった 被験者は生理的電解質溶液 メトクロプラミド スルピリン 補液療法 ラニチジン塩酸塩およびサルブタモール硫酸塩で治療された 血液量減少性ショックは入院当日 脱水は入院から 2 日後 急性ロタウイルス胃腸炎は入院から 6 日後にそれぞれ回復した ショックおよび急性ロタウイルス胃腸炎を伴う重症脱水がワクチン接種に起因したと考え られる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した Feb :16: p. 157

158 被験者番号 :17166 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 乳幼児突発性危急事態 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 2 回目同時接種の 43 日後 被験者は 2 回の全身性筋緊張低下および明らかな意識消失を発現した 本事象は 食後 30 分後に発現し 母親が被験者の様子を確認している間に回復した 痙攣発作 嘔吐および / または括約筋弛緩はなかった 被験者は入院となり 診察により上気道感染が見つかったが それ以外は正常であった 他の症状もなく 被験者は退院となった 医師は 軽度の乳幼児突発性危急事態であると判断した 被験者はカフェインクエン酸塩で治療された 退院から約 2 週間後に睡眠ポリグラフ検査が行われ 中枢性無呼吸のリスク増加が認められた 本事象は生命を脅かすものであり 本事象がワクチン接種に起因したと考えられる合理的 な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :17374 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 胃食道逆流性疾患 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種の 15 日後 被験者は摂食と関連のない息切れの危機的状態と言われる症状を発現し 来院した 検査結果は正常であり 医師は胃食道逆流の疑いで治療を行い バリウムによる食道胃十二指腸造影を予定した 3 日後 被験者は窒息の危機的状態となり 入院した バリウムによる食道胃十二指腸造影で診断が確定した 被験者はドンペリドン ラニチジン塩酸塩および経過観察で治療された 6 日後 被験者は四肢過伸展および蒼白を伴う筋緊張亢進を数秒間発現した 本事象発現から 2 日後 被験者は追加検査を受けるために来院した 心臓学的検査により 非器質性の特徴をもつ収縮期性心雑音が認められた 被験者は経過観察となり 胃食道逆流の診断から 4 日後に退院となった 被験者は少なくとも中腰姿勢を維持することを含む外来治療を受けた Feb :16: p. 158

159 胃食道逆流がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象 の可能性があると判断した 被験者番号 :20090 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 誤嚥性肺炎 / 溺水 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目同時接種の 37 日後 被験者はぬかるみに転落した 母親が被験者をかかえた時 被験者は鼻孔と耳に泥が入った状態で蒼白 チアノーゼを発現し 無反応であった 被験者は 3 分間の心肺蘇生を受け 嘔吐し呼吸を開始した 被験者は病院に搬送され 2 時間滞在後 小児病院に移送され溺水および誤嚥性肺炎と診断された 診察により 右側に顕著な捻髪音が認められた 臨床検査値の異常は 高血糖 (101 mg/dl 基準範囲 67~93 mg/dl) ヘマトクリット減少 (29% 基準範囲 37~51%) ヘモグロビン減少(9.4% 基準範囲 12~18%) および白血球数上昇 (11,100/m 3 基準範囲 4,100~10,900/m 3 ) であった 被験者はアンピシリン+クラブラン酸 + 葉酸 ラニチジン塩酸塩およびイブプロフェンで治療された 被験者は入院から 2 日後に退院となった 退院時診断は 溺水 誤嚥性肺炎および貧血であった 溺水は発現当日 誤嚥性肺炎は退院から 9 日後にそれぞれ回復したと記録された 溺水および誤嚥性肺炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶 発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :21214 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 嚢胞性線維症における肺感染増悪 / 肺炎 / 細気管支炎 / 呼吸障害 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種の 54 日後 被験者は下肢の両側性浮腫を伴う肺嚢胞性線維症の増悪を発現した 2 日後 被験者は浮腫症候群 貧血症候群 細気管支炎 腎疾患 低蛋白血症 アレルギー反応 ネフローゼ症候群 心疾患 吸収不良症候群および肝障害の疑いで入院となった 入院から 6 日後 被験者は院内肺炎であると判断され 11 日目に回復した 肺炎の回復から 5 日後 被験者は細気管支炎を発現し 9 日目に回復した 翌日 呼吸障害の増悪が報告され 約 3 Feb :16: p. 159

160 週間後に回復したが後遺症ありと報告され 退院となった 治験責任医師は本事象により試験中止とした 入院中 被験者は酸素 セフタジジムナトリウム アミカシン サルブタモール硫酸塩 ビタミン K 硫酸鉄 ビタミン A D 製剤 アスコルビン酸 Supradyn multivitamine formula 葉酸 KAS1000 アルブミン フロセミド ラニチジン塩酸塩 硫酸亜鉛 カルシウム塩 パンクレアチンおよびイプラトロピウム臭化物で治療された 嚢胞性線維症の診断は 汗試験陽性 (2 回 ) により確定した 腹部超音波検査により 軽度の肝肥大が認められた 肺嚢胞性線維症の増悪 院内肺炎 細気管支炎および呼吸障害の増悪がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 嚢胞性線維症の病状による可能性があると判断した 被験者番号 :23834 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 異型肺炎 / 乳幼児突発性危急事態 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種の 19 日後 被験者は鼻炎後に咳嗽 頬周囲のチアノーゼを伴う窒息を発現した 翌日 被験者は軽度の細気管支炎および膿痂疹性の皮膚炎と診断され 入院となった 身体所見は 体温 36.7 C 酸素飽和度 97%( 酸素投与なし ) 心拍数 134 回 / 分 泣き 時折の喘鳴および低音性連続性ラ音 腹部 上肢および下肢の膿疱を伴う紅斑性創傷であった 被験者は呼吸停止および咳嗽を 2 回発現した 胸部 X 線にて 間質浸潤 右肺の肥大化が認められた 臨床検査値は基準範囲内であった 被験者はセファロチンナトリウム サルブタモール硫酸塩 生理学的電解質溶液 ムピロシン セファレキシン クラリスロマイシンおよびパラセタモールで治療された 被験者は順調に回復し 入院 2 日後に退院となった 呼吸停止は入院当日 異型肺炎は入院から 10 日後に回復した 異型肺炎および乳幼児突発性危急事態がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可 能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :257 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 Feb :16: p. 160

161 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支炎 / 喉頭炎 / リンパ節炎 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目同時接種の 5 日後 被験者は呼吸窮迫および不快な乾性咳嗽を発現し 医師の診察を受け 治療された 翌日 被験者は救急外来で診察され 細気管支炎および喉頭炎と診断されて入院となった 診察により 肋間陥凹 呼吸性喘鳴および呼吸数 46/ 分が認められた 胸部 X 線は正常であった 2 日後 診察では 4~8 cmの左側頸部腫脹 ( 硬い 可動域制限あり 境界不明瞭 炎症の徴候を伴う ) が顕著であり 被験者は小児集中治療室に入院となった 頸部および胸部のコンピュータ断層撮影により 左側頸部の多発集塊性腺肥大および均一な喉頭狭窄が認められた 両肺の肺小葉内部で胸膜下に小領域の硬化像が認められた 腹部のコンピュータ断層撮影により 肝腫大が認められた 血液培養は陰性であった 被験者はブデソニド デキサメタゾン ヒドロコルチゾン サルブタモール硫酸塩 赤血球 アドレナリン セフロキシムナトリウム クリンダマイシン ラニチジン塩酸塩 スルピリン メチルプレドニゾロン nalbuphine hydrochlorideおよび補液療法で治療された 声門下喉頭炎および閉塞性気管支炎は 8 日目に回復し 頚部リンパ節炎は 9 日目に回復した 閉塞性気管支炎 声門下喉頭炎および頚部リンパ節炎がワクチン接種に起因したと考えら れる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :2601 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 高カルシウム血症 / 尿路感染 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種の 84 日後 被験者は嘔吐し 血清カルシウム濃度 mg% で集中治療室に入院となった 小児集中治療室への入院は高カルシウム血症によるものであり 本事象は生命を脅かすものと判断された 本事象発現時 被験者は約 1ヵ月半前に副腎過形成 ( 治験責任医師により両側副腎過形成と報告された ) を発現していたことが分かった 診察により 蒼白 クッシング様顔貌および網状皮斑 ( 体幹および四肢に規則的で境界明瞭な色素過剰の広範な斑点 ) が認められた 入院時診断は両側副腎過形成および高カルシウム血症であった 入院当日の尿培養は 肺炎桿菌陽性であり 治療が行われた 翌日 被験者は高カルシウム血症から回復した 4 日後 副腎摘除が施行された 入院から 14 日後 尿路感染は回復した 入院中 被験者はセフトリアキソン ラニチジン塩酸塩 陽性変力作用薬 ケトコナゾール 胃腸挿管 手術 ( 副腎摘除 ) 人工呼吸 スピロノラクトン ヒドロコルチゾン フロセミド フ Feb :16: p. 161

162 ルドロコルチゾン スルピリン nalbuphine hydrochloride イブプロフェンおよびフェンタ ニルで治療された 高カルシウム血症および尿路感染がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性 はなく 被験者の病状 ( 両側副腎過形成 ) による可能性があると判断した 被験者番号 :26693 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 胃食道逆流性疾患 / 乳幼児突発性危急事態 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 2 回目同時接種の 15 日後 被験者は嘔吐し その後約 5 分間の意識消失を伴う窒息を発現し 救急外来を受診した そこで被験者は再度症状を発現し 乳幼児突発性危急事態により入院となった 耳鼻咽喉科の専門医による診察で両側性うっ血性急性中耳炎および扁桃炎と診断され 食道 胃十二指腸内視鏡検査により 胃食道逆流性疾患が認められた 被験者は点滴療法 ラニチジン塩酸塩 メトクロプラミド 酸素 水酸化アルミニウム 水酸化マグネシウム 食生活の改善 アンピシリン三水和物およびスルピリンで治療された 被験者は回復し 退院となった 被験者は両親の判断により試験中止となった 胃食道逆流性疾患および乳幼児突発性危急事態がワクチン接種に起因したと考えられる合 理的な可能性はなく 合併症 ( 嘔吐 ) による可能性があると判断した 被験者番号 :29762 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 胃腸炎 / 脱水 / ショック 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目同時接種の 58 日後 被験者は嘔吐し 2 日後に発熱および持続性嘔吐を伴う大量の黄色の軟便がみられた 被験者は全身蒼白 粘膜乾燥および眼球陥入で来院し 胃腸炎ならびに頻脈 ( 心拍数 145 回 / 分 ) および眠気を呈するショックを伴う重度の急性脱水と診断されて入院となった 被験者はメトクロプラミド パラセタモール 生理的電解質溶液 ( ブドウ糖加塩化ナトリウム溶液およびブドウ糖加重炭酸ナトリウム溶液 ) およびラニチジン塩酸塩で治療され Feb :16: p. 162

163 た ショックは入院当日 重度の急性脱水は入院から 2 日後 胃腸炎は入院から 3 日後にい ずれも回復した 胃腸炎 重度の急性脱水およびショックがワクチン接種に起因したと考えられる合理的な 可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :31143 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 特発性血小板減少性紫斑病 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種の 10 日後 被験者は顔に点状出血を発現し のちに全身の体表面に広がった 軽度の易刺激性を伴っていた 3 日後 血小板減少症を伴う紫斑症候群と診断され 入院となった 主症状は 全身表面および口腔粘膜の点状出血ならびに左脚前面の小血腫であった 被験者はそれ以外は臨床状態良好であった 特発性血小板減少性紫斑病の素因となりうるウイルス感染の既往および関連する医学的状態または家族歴はなかった 被験者は血液専門医により診察され ガンマグロブリン静注 5 gで 2 日間治療された 被験者は治療に非常に奏効し 退院となった 本事象は発現から 16 日後に回復した 関連する危険因子 : 家族内 ( 父 母および兄弟 ) の喫煙者 本事象は生命を脅かすものであり 特発性血小板減少性紫斑病がワクチン接種に起因した と考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :32909 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 胃腸炎 / 脱水 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目同時接種の 8ヵ月後 被験者は嘔吐および発熱を伴う頻回の軟便 (15 回 水様および大量 ) を来たした 事象発現から 2 日後 被験者はショックを伴う重度の急性脱水および胃腸炎と診断され 入院となった 入院時の身体所見は 呼吸数 40 回 / 分 心拍数 138 回 / 分 体温 36.6 C 眼球陥入 粘膜乾燥 涙のない泣き 頻脈 脈拍微弱 腹部膨満および易刺激性であった Feb :16: p. 163

164 被験者はブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 生理学的電解質溶液およびスルピリンで 治療された 本事象は入院から 2 日後に回復し 退院となった 最終診断は 重度の急性脱 水および胃腸炎であった 胃腸炎および急性脱水がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶 発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :33470 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肺炎 / 気管支閉塞 / 敗血症 / 呼吸窮迫 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種の 33 日後 ワクチン接種 1ヵ月前から呼吸困難で入院していた被験者は 再発性気管支閉塞症候群を発現し 入院となった 入院時 被験者は呼吸困難 頬周囲のチアノーゼ 肋骨下および肋間陥凹 呼吸数 62 回 / 分 心拍数 137 回 / 分 体温 37.2 C 両肺の喘鳴および捻髪音が認められた 入院時診断は気管支閉塞症候群であった 胸部 X 線により 右肺中葉に無気肺が認められた 入院中 被験者は発達遅延があることを認められ 神経科医の診察により低酸素性虚血性脳症と診断され 神経刺激を要すると判断された 脳のコンピュータ断層撮影により 白質軟化症の徴候を伴う大脳半球間領域におけるくも膜下腔の変化が認められた 入院を要する再発性気管支閉塞症候群の散発的な発作を含む被験者の病態の経過は 不明である ワクチン接種後最初の入院から約 2ヵ月後 被験者は院内肺炎および敗血症を発現した 両事象は約 3 週間以内に回復した 被験者は本事象により試験中止となった 本事象がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可 能性があると判断した 被験者番号 :49215( 肺炎 / 胸水 / 敗血症性ショック ) 被験者番号 :50321 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 偶発的製品曝露 Feb :16: p. 164

165 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種の 36 日後 被験者は調剤過誤によりサリチル酸およびアルコールに偶発的に曝露された 両親によると 被験者は黄緑色の鼻漏および発熱を伴わない乾性咳嗽を発現し 鼻孔を生理的食塩水で治療されたと母親は理解していた 小児科医は救急外来で診察中に呼吸窮迫を指摘し 被験者は入院となった 胸部 X 線 血液検査および血液培養が行われた 翌朝の小児科医の診察により 呼吸窮迫および腹部または胸部の異常所見は認められず 軽度の鼻閉および良好な食物摂取が認められた 被験者は治療薬 ( 詳細不明 ) を処方されて退院となった 胸部 X 線および臨床検査の結果はカルテに記載されていなかった 血液培養は陰性であった 偶発的な医薬品への曝露がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 症状はサリチル酸およびアルコールへの曝露によるものおよび偶発的な疾患による可能性があると判断した 被験者番号 :52427 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 頭部損傷 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目同時接種の 18 日後 被験者はベッド ( 約 1メートルの高さ ) から転落し 約 30 分間の意識消失を発現した 意識を回復後 被験者は 2 回嘔吐し 母親は病院を受診させることを決めた 被験者は救急外来の小児科医に診断され 頭部 X 線検査が行われた 被験者はブドウ糖および生理食塩水を持続点滴され 経過観察のために入院となった しかし 母親は被験者とともに病院から帰宅し 被験者は入院することはなかった 母親と連絡を取ったところ 母親は被験者とともに病院から帰宅したが 被験者は他に症状の発現はなかったことが明らかになった 頭部 X 線検査で骨折は認められなかった 本事象は生命を脅かすものであり 本事象がワクチン接種に起因したと考えられる合理的 な可能性はなく 事故による可能性があると判断した 被験者番号 :57485 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) Feb :16: p. 165

166 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 化学物質中毒 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目同時接種の 6ヵ月後 被験者は口に緑色の物質を含んでいるのを見られた 被験者の母親は 台所の床に置いていた殺鼠剤であると疑った 母親は被験者の口を洗浄し ミルクを飲ませた 同日 母親は被験者の便中に緑色の物質を見つけ 被験者を病院で受診させた 診察により 被験者は健康で診察においても正常であることが確認された 被験者は中毒を除外するための診察 臨床検査および経過観察のために入院となった すべての臨床検査値は正常であり中毒は除外され 被験者は健康であった 被験者は事象発現の翌日に退院となった 殺鼠剤による中毒の疑いがワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故と判断した 被験者番号 :61419( 脳新生物 / 気管支吸引 ) 被験者番号 :7011 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 細気管支炎 / 乳幼児突発性危急事態 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種の 20 日後 被験者は呼吸窮迫 睡眠困難 拒食および頬周囲のチアノーゼを伴う細気管支炎を発現した 本事象発現時の合併症 既往歴として 上気道感染があった 翌日 被験者は筋緊張低下 頬周囲のチアノーゼおよび傾眠状態を伴う窒息を発現し 軽度の乳幼児突発性危急事態と報告された 被験者は救急外来で診察され 網状皮斑および脈拍微弱の治療を受け 敗血症と診断されて入院となった 潅流不全 四肢冷感 蒼白 頬のチアノーゼ 下肢網状皮斑 活動性低下 おもに左肺で顕著な両下肺野の捻髪音および心間膜における収縮期性心雑音があり 脈拍は微弱であった 被験者は生理的電解質溶液 酸素 補液療法 セフトリアキソン パラセタモール ラニチジン塩酸塩およびサルブタモール硫酸塩で治療された 胸部 X 線ならびに血液 脳脊髄液 鼻咽頭吸引物および尿培養は陰性であった 被験者は入院から 4 日後に退院となった 細気管支炎の回復日は退院から 5 日後であると報告された 被験者は両親の要望により 3 回目接種の前に試験中止となった 細気管支炎および軽度の乳幼児突発性危急事態がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象および / または病状 ( 上気道感染 ) による可能性があると判断した Feb :16: p. 166

167 被験者番号 :7011 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 喉頭炎 / 百日咳 / 乳幼児突発性危急事態 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種の 46 日後 被験者は呼吸窮迫 呼吸困難および乾性咳嗽を発現した 翌日 被験者は顔面のチアノーゼ 発声障害および全身性筋緊張低下を伴う 呼吸休止 ( 原文のまま ) を発現し 人手の刺激で回復した 被験者は救急外来で診察され 閉塞性気管支炎および喉頭炎による軽度の乳幼児突発性危急事態と診断されて入院となった 被験者の既往歴として 細気管支炎による入院があった ( 国際事象報告管理番号 A A) 入院時 被験者は頻呼吸 蒼白 肺胞音に雑音 両下肺野の捻髪音 低音性連続性ラ音および呼気延長があった 被験者は易刺激性 不機嫌な泣きおよび顔面の発赤を伴う咳嗽を示した 診断は百日咳症候群であった 胸部 X 線により 過膨張が認められた 被験者はサルブタモール硫酸塩 ブデソニド メチルプレドニゾロン 酸素 ヒドロコルチゾンおよびクラリスロマイシンで治療された 被験者は順調に回復し 生命を脅かす事象の回復日は入院当日であると報告され 百日咳症候群の回復日は入院から 11 日後であった 喉頭炎 百日咳および乳幼児突発性危急事態がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性ならびに / もしくは軽度の乳幼児突発性危急事態および / または細気管支炎の既往によると判断した 被験者番号 :09328 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 胃腸炎 / 脱水 / 血液量減少性ショック 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 2 回目同時接種の 35 日後 被験者は急性下痢を発現した 1 週間前 被験者は細気管支炎を発現し 治療を受けていた 下痢発現から 2 日後 被験者は発熱 (38 C) し 翌日 外来診療センターで診察され その後病院に移された 入院時診断はショックを伴う重症脱水 急性胃腸炎および閉塞性気管支炎であった 診察により 重症脱水 粘膜の乾燥 眼球陥入 網状皮斑および脈拍触知不能が認められた 臨床検査値の異常は 塩基過剰 mmol/l クロール上昇 (120 meq/l; 基準範囲 90~105 meq/l) カリウム減少(3.43 meq/l; 基準範囲 3.7~ Feb :16: p. 167

168 4.7 meq/l) ナトリウム上昇(158.1 meq/l; 基準範囲 135~147 meq/l) および白血球数上昇 (20,200/mm 3 ) であった 入院当日の 3 回の検査で得られた血糖値は うち 2 回で上昇 (1.23 g/lおよび 1.12 g/l) および 1 回で基準範囲内 (0.79 g/l; 基準範囲 0.70~1.10 g/l) であった 被験者は補液療法 スルピリン サルブタモール硫酸塩および酸素で治療され 脈拍は回復した 胸部 X 線ならびに血液 便および尿培養が行われた 胸部 X 線および血液培養は陰性であった 報告時 便および尿培養の結果は検査中 ( 原文のまま ) であった ロタウイルスの ELISA 検査は陰性であった 血液量減少性ショックは入院当日に 重症脱水は入院翌日に 急性胃腸炎は入院 2 日後にいずれも回復したと報告された 本事象がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可 能性があると判断した 被験者番号 :09440 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肺炎 / 敗血症 / インフルエンザ性肺炎 / 高血圧 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回同時接種から 24 日後 (20 年 7 月 17 日 ) 被験者は咳嗽を伴う肺炎を発現し その後症状発現 ( 上気道感染および呼吸窮迫 ) から 7 日後に入院となった 胸部 X 線にて びまん性の両側性間質浸潤が認められた 入院から 2 日後 被験者の呼吸窮迫の悪化を軽減するために人工呼吸が必要となり 小児集中治療室 (PICU) への入院が必要となった この期間中 高血圧が認められた ( 最初に認められたのは PICUへの移送 2 日後 ) PICUへの入院から 7 日後 胸部 X 線にて左両側性 ( 原文のまま ) の無気肺が 2 日後の胸部 X 線の再検査にて左肺底部の浸潤が認められた PICUに入院中 ( 初回ワクチン接種から 33 日後 ) 被験者は敗血症を発現した 血液 髄液および百日咳菌培養ならびに髄液の Binax Now 抗原検査は陰性であり 鼻咽頭吸引物は RS ウイルス陽性であった 29 日間の入院後 被験者は PICU から退院した 以降の回復は順調であり 被験者は 7 日後に退院となった 退院時診断は 敗血症 肺炎および高血圧であった 退院翌日 被験者は進行性の呼吸窮迫を発現し 閉塞性気管支炎と診断され再入院となった 胸部 X 線は正常であった 2 日後 被験者は人工呼吸が必要となり PICUに移送され 5 日間人工呼吸器を装着した 鼻咽頭吸引物は A 型インフルエンザウイルス陽性であり 胸部 X 線にて左右の肺胞に間質浸潤が認められた 超音波検査にて わずかな透過性の卵円孔がみられた 入院期間中 高血圧の原因を特定するための検査が行われた 腹部超音波検査にて びまん性肝腫大が認められた 被験者は内分泌科医による診察を受け 褐色細胞腫が疑われた 腎血管のドップラー超音波検査は正常であった 被験者は入院から約 5 週間後に退院となった 入院期間中 被験者はサルブタモール硫 Feb :16: p. 168

169 酸塩 mepredonisone ヒドロコルチゾン 人工呼吸 スルピリン パラセタモール 解熱剤 ラニチジン塩酸塩 イプラトロピウム臭化物 生理学的電解質溶液 ブデソニド セフロキシムナトリウム 陽性変力作用薬 鎮静剤 セフォタキシム アンピシリン三水和物 赤血球 フロセミド クラリスロマイシン メロペネム バンコマイシン フルコナゾール スピロノラクトン マンニトール エナラプリル コロイド血漿増量剤 ニフェジピン クロナゼパム アムロジピン nalbuphine マレイン酸エナラプリル アドレナリン セフタジジムナトリウム アミカシン minoxidil 酸素 プロプラノロール塩酸塩およびニトロプルシドナトリウムで治療された 肺炎および敗血症は同年 * 8 月 14 日に回復した インフルエンザ性肺炎は9 月 8 日に回復し 高血圧は未回復であった 被験者は重篤な有害事象である高血圧のために試験中止となった 肺炎 敗血症 インフルエンザ性肺炎および高血圧がワクチン接種に起因したと考えられ る合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :12010 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肺炎 / 蓄膿 / 気胸 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 20 日後 被験者は持続する発熱 (38 C) を発現し 発現から 5 日後に医師を受診した アモキシシリンおよびスルバクタムで治療が開始された 治療開始から 5 日後 被験者は呼吸窮迫を発現し 閉塞性肺炎と診断され 入院となった その他の症状として 呼吸数 56 回 / 分 右側の低換気 右肺半分および左肺基底部の下肺野の捻髪音 蒼白ならびに活動性低下があった 入院から 3 日後 被験者は進行性の呼吸窮迫を発現し 胸水を伴う肺炎と診断された 被験者は胸腔ドレナージを受け 集中治療室に入室した その他の症状として 易刺激性 蒼白 呼吸数 70 回 / 分 心拍数 140 回 / 分 右側の低換気 右肺半分における捻髪音および胸部陥凹があった 本事象は生命を脅かすものであると判断された 血液培養は陰性であった 3 日後 右肺に気胸が認められ 重篤な有害事象であると判断された ワクチン接種は中止となった 16 日後 気胸は回復した 血液および胸水培養は陰性であった 胸部のコンピュータ断層撮影により 膿気胸 右肺の無気肺 部分的な縦隔構造スライドおよび幅広く白い左肺間質の陰影濃度が認められた 被験者は本試験を継続した 本事象はワクチン接種と関連なしと判断した Feb :16: p. 169

170 被験者番号 :12569 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 水痘 / ブドウ球菌性敗血症 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 2 回目同時接種の 51 日後 被験者は塞ぎこみ 翌日 発熱および鼠径部の小水疱性皮疹を発現した 被験者は受診し 持続性の発熱に対して薬物治療を受けた 2 日後 発疹は全身性紅皮症および発熱を伴い悪化した 翌日 被験者は下痢も発現して病院を受診し 敗血症および膿痂疹性の水痘と診断され入院となった 診察により 頻脈 易刺激性 体温 37.6 C 全身性の落屑を伴う紅皮症 痂皮 ( 外皮様のびらん ) を伴う播種性創傷 いくつかの膿痂疹性の創傷 頬周囲の膿痂疹性の創傷 単発性の低音性連続性ラ音および心拍数 160 回 / 分が認められた 胸部 X 線にて 肺過膨張および心臓右周辺の浸潤が認められた 入院時に採取された血液培養は メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) 陽性であった 入院時の臨床検査値の異常は C 反応性タンパク ( mg/l 基準値上限 6 mg/l) 乳酸脱水素酵素(1,057 UI/L 基準値上限 460 UI/L) 白血球数増加(18,500/m 3 基準範囲 4,500~10,000/m 3 ) であった 皮膚科検査後の所見は膿痂疹化した水痘であった 被験者は小児集中治療室 (PICU) で 4 日間 その後小児病棟で 7 日間治療を受けた PICU 入院中に 被験者は中心静脈カテーテル留置後に血胸を発現した MRSA 敗血症および出血性水痘と診断され 入院から 11 日後に退院となった 被験者はこれらの事象に対し 解熱剤 セフトリアキソン クリンダマイシン アシクロビル リファンピシン ラニチジン塩酸塩 ヒドロキシジン ジフェンヒドラミン 補液療法 スルピリン 陽性変力作用薬 nalbuphineおよび赤血球で治療された 出血性水痘は小水疱性皮疹の発現から 13 日後 MRSA 敗血症は入院から 20 日後に回復した 出血性水痘および MRSA 敗血症がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性 はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :14037( 肺炎球菌性髄膜炎 / 敗血症性ショック ) 被験者番号 :14100( 間質性肺疾患 ) 被験者番号 :14704 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 急性骨髄性白血病 / 発熱 Feb :16: p. 170

171 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 7ヵ月後 被験者は発熱および上気道感染を発現した 被験者は医師の診察を受け 咽頭炎と診断された 受診から 2 日後の体温は 39 C 受診から 4 日後の体温は 38.5 C であった 同日 被験者は救急外来を受診し 白血球増加症と診断され 入院となった 入院翌日の白血球数は 78,000/mm 3 であった 入院時の臨床検査値の異常は他に C 反応性タンパク増加 ( mg/l) であった 身体所見は 全身蒼白 収縮期性心雑音および肝脾腫大であった 入院期間中 被験者は多数の検査および診察を受けた 入院から 6 日後 胸部 X 線にて右肺上葉に間質浸潤が認められた 入院から 9 日後 脊髄造影にて大量の顆粒を伴う芽細胞が 90% に認められ 急性骨髄性白血病と診断された 3 日後 血液専門医によるフローサイトメトリーおよび細胞遺伝学的検査にて タイプ 1 の急性骨髄性白血病と確定された 皮膚科医の検査により 芽細胞の皮膚浸潤が認められた 腹部超音波検査にて 肝脾腫大および大量の腹水が認められた 様々な検査および臨床検査により 急性骨髄性白血病の診断が確定された 急性骨髄性白血病に対する化学療法を含む治療は セフタジジムナトリウム アミカシン 補液療法 メロペネム バンコマイシン ピペラシリン / タゾバクタム リネゾリド トリメトプリム+スルファメトキサゾール クラリスロマイシン シプロフロキサシン メトロニダゾール アムホテリシン B リポソーム製剤 ガンシクロビル オメプラゾール スルピリン ヒドロコルチゾン トレチノイン 血漿 赤血球 濃縮血小板 葉酸 陽性変力作用薬 スピロノラクトン メルカプトプリン マンニトール モルヒネ 免疫グロブリン メトクロプラミド ドンペリドン サルブタモール硫酸塩 ブデソニド クロナゼパム フェンタニル ミダゾラム ロラゼパム ケタミン アムロジピン デキサメタゾンおよび人工呼吸であった 発熱性症候群は入院から約 1 ヵ月後に回復した 報告時 急性骨髄性白血病は未回復であった 被験者は急性骨髄性白血病により試験中止となった 急性骨髄性白血病および発熱性症候群がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可 能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :14764 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 細気管支炎 /RS ウイルス肺炎 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 6ヵ月後 被験者は乾性咳嗽 呼吸窮迫 その後拒食を発現した 被験者は救急外来を受診し 治療を受けた 翌日 被験者は細気管支炎と診断され入院となった 身体所見は 頻呼吸 易刺激性 肋骨下陥凹 規則的な両側性の吸気 左基底部の捻髪様ラ音 両側性の喘鳴 呼気延長および亜捻髪音減少であった 酸素飽和度が 77~78% であったため 異型肺炎と診断され治療が開始 Feb :16: p. 171

172 された 同日 被験者は重度の呼吸窮迫が持続するため集中治療室に入院となった 胸部 X 線にて 心臓周囲に両側性の肺胞間質浸潤が認められた 血液培養は陰性であり 鼻咽頭吸引物は RS ウイルス陽性であった 心電図により 洞性頻脈 ( サルブタモールが原因 ) が認められた カルシウム (7.76 mg) およびヘマトクリット (29%) は減少した 被験者は人工呼吸器を必要とせず経過良好となり 7 日後 集中治療室から退院した 5 日後 被験者は退院となった 退院時診断は RSウイルスによる肺炎であった 入院中の治療は サルブタモール硫酸塩 酸素 ヒドロコルチゾン クラリスロマイシン セフロキシムナトリウム ラニチジン塩酸塩 スルピリン イプラトロピウム臭化物 オメプラゾール フロセミド nalbuphine meprednisoneおよび赤血球であった 細気管支炎および RSウイルス肺炎は退院 5 日後に回復したと報告された 細気管支炎および RS ウイルス肺炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能 性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :17508 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 胃腸炎 / 脱水 / 溶血 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 40 日後 被験者は下痢および嘔吐を発現した 症状は持続し 翌日被験者は救急外来を受診し ショックを伴う重度の脱水および胃腸炎と診断され 入院となった 診察により 眼球陥入 重度の脱水 乾燥粘膜 蒼白 皮膚弾力の低下 末梢性チアノーゼ 傾眠 末梢潅流不全 全身状態悪化が認められた 2 日後 被験者は腸管侵入性胃腸炎 溶血性尿毒症症候群の疑いおよび蒼白と診断され 病院へ搬送された 被験者は生理学的電解質溶液 補液療法およびパラセタモールで治療された 事象発現中のヘマトクリット値は 症状発現の翌日 (33.3%) を除き 各々の検査でそれぞれ減少した ( 最低値 24% から最高値 27.6% の範囲 基準範囲 32~ 43%) 乳酸脱水素酵素値は 5 回の検査でそれぞれ上昇し ( 症状発現後の 642 U/Lから最高値は病院搬送日の 1,686 U/L 基準範囲 140~280 U/L) 血中尿素値は 6 回の検査でそれぞれ上昇した ( 病院搬送日の 0.05 g/lから最高値は症状発現の翌日の 0.55 g/l 基準範囲 ~0.02 g/l) 便培養は腸管出血性大腸菌陽性であった 被験者は入院から 4 日後に退院となった 退院時診断は 胃腸炎および溶血性症候群であった 胃腸炎の回復日は症状発現から 6 日後 重度の脱水の回復日は症状を発現した同日 溶血性症候群の回復日は 治療のための入院から約 6 週間後であった Feb :16: p. 172

173 胃腸炎 脱水および溶血性症候群がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性 はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :2344 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): ロタウイルス胃腸炎 / 脱水 / 発熱 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 27 日後 被験者は下痢および嘔吐を発現した 2 日後 被験者は持続性嘔吐により救急外来を受診し 治療された 翌日 被験者は急性胃腸炎および高張性脱水症 ( 血中ナトリウム濃度 meq/l およびカリウム濃度 4.77 meq/lに上昇 ) と診断され 入院となった 入院後に採取された血液 脳脊髄液 便および尿培養は陰性であった ELISA ではロタウイルス陽性であった 治療はメトクロプラミド 補液療法 セフトリアキソン アミカシン セフタジジムナトリウム メロペネム バンコマイシンおよびフルコナゾールで行われた 脱水は入院から 3 日後に回復し ロタウイルス性下痢は入院から 7 日後に回復したが 発熱が入院から 5 日後にあった 胸部 X 線は入院時は陰性であったが 入院 4 日後には間質浸潤が認められた 病巣が明らかでない発熱および脱力が持続し 院内感染が疑われた この間の胸部 X 線は間質浸潤を示し 血液 尿および便培養は陰性のままであった 発熱は約 1ヵ月後に回復し 被験者は退院となった 退院時診断は 急性胃腸炎 脱水および院内感染であった 本事象は生命を脅かすものであり 本事象がワクチン接種に起因したと考えられる合理的 な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :25805 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 血液量減少性ショック / 敗血症 / 胃腸炎 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 42 日後 被験者は発熱 緑色の水様便および嘔吐を発現した 被験者は救急外来を受診し薬物治療を受けたが奏功しなかったため 3 日後に救急外来を再受診し 小児集中治療室 (PICU) に入院となった 身体所見は 皮膚蒼白 知覚異常 呼吸数および心拍数増加 糸様脈 末梢循環不全ならびに毛細血管再充満試験 3 回 / 秒であった 臨床検査値の異常は 過剰塩基 Feb :16: p. 173

174 (-14.8 mmol/l mmol/l -9.5 mmol/l) ガンマグロブリン減少(0.61g/dL 基準範囲 0.70~1.40g/dL) 尿糖(1+) 総タンパク量減少(5.72 g/dl 基準範囲 6.6~8.7 g/dl) 尿素増加 (57 mg/dl 基準範囲 10~50 mg/dl) であった 血液培養はストレプトコッカス属陽性 便培養は多形核球陰性 非腸管侵入性大腸菌陽性であった 被験者はメトクロプラミド スルピリン 補液療法 硫酸鉄 ラニチジン塩酸塩 ドパミン 非経口栄養投与 セフトリアキソン イブプロフェンおよび赤血球輸血で治療された 血液量減少性ショックおよび敗血症は入院 3 日後に回復し 被験者は入院 9 日後に退院となった 血液量減少性ショック 敗血症および急性胃腸炎がワクチン接種に起因したと考えられる 合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :27391( 肺炎球菌性髄膜炎 / 敗血症 ) 被験者番号 :30024( 細気管支炎 / 気管支閉塞 / 肺炎 / 呼吸窮迫 ) 被験者番号 :30441( 脱水 / 腸重積症 / 肺炎 / 呼吸窮迫 / 敗血症 ) 被験者番号 :30881( 肺炎 / 敗血症 ) 被験者番号 :31786( 敗血症性ショック ) 被験者番号 :03215 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ):RS ウイルス細気管支炎 / 肺炎 HBV ワクチンとDTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の初回同時接種の 37 日後 (20 年 6 月 21 日 ) 被験者は呼吸窮迫を発現し 治療を受けた 呼吸窮迫は増悪し 3 日後 ( 同年 * 6 月 24 日 ) に細気管支炎と診断されて入院となった 診察により 頻呼吸 憂うつ感 肋骨下および肋間陥凹 低音性連続性ラ音および断続性ラ音 喘鳴ならびに呼気延長が認められた 被験者の状態は悪化し 夕方遅くに酸素 2 L 当たりの酸素飽和度は 87~88% であった 被験者は集中治療室に入院となり 人工呼吸器を装着された 胸部 X 線により 間質浸潤が認められた 臨床検査により C 反応性タンパク増加 (15.68 mg/l; 基準値上限 6 mg/l) が認められた その他の臨床検査値は基準範囲内であった 入院当日に採取した血液培養は陰性であった 被験者はサルブタモール硫酸塩 陽性変力作用薬 生理的電解質溶液 ヒドロコルチゾン ラニチジン塩酸塩 セフロキシムナトリウム 赤血球 スルピリン アドレナリン ブデソニド フロセミド メチルプレドニゾロン イプラトロピウム臭化物 Feb :16: p. 174

175 およびmeprednisone で追加治療された 翌日 ( 同年 * 6 月 25 日 ) 被験者は左肺基底部に捻髪音が聴取され 肺炎と診断された 臨床検査により 血糖上昇 (2 回の検査でそれぞれ 3.5 g/l および1.89 g/l; 基準範囲 0.7~1.1 g/l) カリウム上昇(2 回の検査でそれぞれ5.2 meq/l および 5.32 meq/l; 基準範囲 3.7~4.7 meq/l) リン酸塩上昇(6.7 mg/dl; 基準範囲 2.7~6 mg/dl) が認められ ヘマトクリットは26% に低下していた 翌日 ( 同年 * 6 月 26 日 ) 採取した鼻咽頭吸引物はRS ウイルス陽性であった 同年 * 6 月 27 日に血中カリウムは基準値に戻り ナトリウムは上昇した (150 meq/l; 基準範囲 135~147 meq/l) 肺炎は入院から 15 日目に回復し RS ウイルス細気管支炎は入院から21 日目に回復した RS ウイルス細気管支炎および肺炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能 性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :32211 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支閉塞 / 院内感染 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 24 日後 被験者は発熱および呼吸困難を発現した 被験者の既往歴には気管支閉塞症候群 細気管支炎 肺炎および水痘があった 本事象発現時の合併症 既往歴として 先天性脊髄性筋委縮症があった 薬剤 ( 詳細不明 ) による改善はみられず 呼吸数 48 回 / 分 心拍数 136 回 / 分ならびに肋骨下および肋間陥凹で入院となった 胸部 X 線により 右肺に無気肺が認められた 血液および鼻咽頭培養は陰性であった 10 日後 遺伝子検査が行われ 脊髄性筋委縮症 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 型を確認した 被験者は引き続き入院となり 6 日後までは徐々に改善していたが 経管栄養後に嘔吐した際 チアノーゼおよび進行性呼吸困難を伴い窒息し 集中治療室に移された 被験者は心肺停止を発現し 心肺蘇生法で回復した 院内感染が疑われ 抗生物質で治療が開始された 肋間陥凹および全身蒼白を伴う頻呼吸は持続し 呼吸数 84 回 / 分および心拍数 180 回 / 分で 呼吸困難はのちに悪化した 被験者は人工呼吸器を装着された 胸部 X 線により 右肺に大無気肺が認められた 血液培養 気管内分泌物培養 尿検査および尿培養は陰性であった 被験者はヘマトクリット 28% に対し酸素運搬能を改善させるため 3 日後に輸血された 院内感染は 臨床上の増悪に基づいて推測された 9 日後 被験者は発熱し (38.6 C) 病態が悪化した グラム陰性桿菌による新たな院内感染が疑われ 抗生物質で治療が開始された 約 2 週間後 気道のコントロールを改善するため 気管切開術が施行された 1 週間後 被験者は新たに発熱を発現した 気管内分泌物培養はシュードモナス属陽性であり 抗生物質が投与された 約 2 週間後 抗生物質の治療を終了し 本事象は回復と判断された 被験者は心臓専門医により診察され 心エコー図は正常であると確認さ Feb :16: p. 175

176 れた 同日 喉頭から気管の気管支鏡検査が行われ うっ血が認められた 培養検査は陰性であった 被験者の臨床経過は 最初の入院では先天性疾患により継続的な人工呼吸が必要であったが 最後は7ヵ月間の経過観察の継続と変化した 入院中 被験者は発熱および無気肺を伴う病態の悪化が 2 回あった 病態のために 被験者は除外基準に該当し 試験中止になったと報告され ワクチン接種は中止された ( すなわち 被験者は初回免疫接種の 3 回を受けたが 追加免疫接種である 4 回目接種は受けなかった ) 関連する危険因子 : 家族内 ( 父 ) の喫煙者 気管支閉塞症候群および院内感染がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性 はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :03241 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 多発性外傷 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 102 日後 被験者は多重事故に遭い多発外傷を負った 被験者は救急外来へ搬送され 入院となった 身体所見は 心拍数 170 回 / 分 呼吸数 52 回 / 分 吐血 蒼白 意識変容状態 擦過傷 ( 左手人差し指 左脚および左頭頂部 ) 左頭頂の頭血腫 口のチアノーゼ 低音性連続性ラ音を伴う肺胞雑音 緊張状態および腹痛であった 被験者はその後 集中治療室に移送された 被験者は補液療法 ラニチジン塩酸塩 nalbuphine アンピシリン/ スルバクタム 酸素およびアモキシシリン+クラブラン酸で治療された 腹部超音波検査は正常であり 胸部 X 線にて右上腕骨近位端骨折が認められた 脳のコンピュータ断層撮影は正常であり 胸部コンピュータ断層撮影にて両側性の後肺基底部の挫傷が認められた 頭蓋 腰仙部および骨盤の X 線検査は正常であった 入院時の臨床検査値の異常は 高血糖 (1.83 g/l 基準範囲 0.70~ 1.10 g/l) であった 右上肢を固定し 被験者は集中治療室に 3 日間入院後 小児病棟に 4 日間入院した 被験者は事故から 7 日後に退院した 本事象は退院から 11 日後に回復したと報告された 多発外傷がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の 可能性があると判断した Feb :16: p. 176

177 被験者番号 :3304 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 誤嚥性肺炎 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の初回同時接種の翌日 被験者は呼吸窮迫を発現し 小児科医を受診し 細気管支炎と診断された 本事象発現時の合併症 既往歴として ワクチン接種 6 日前に発現した気道感染があった 治療されたと報告されたが 詳細不明であった 小児科医の診察から 2 日後 呼吸窮迫が持続し 被験者は睡眠困難および拒食を発現した 被験者は救急外来を受診し 治療されたと報告されたが 詳細不明であった 翌日 呼吸窮迫が持続し 被験者は他の救急外来を受診し 呼吸窮迫および肺炎と診断されて入院となった 入院時の診察により 皮膚粘膜蒼白 呼気延長 肺胞呼吸減少および網状皮斑が認められた 被験者は集中治療室に入院し 人工呼吸を要した 胸部 X 線により 右肺底部心臓周囲の硬化が認められた 血液培養および鼻咽頭吸引物培養は陰性であった 誤嚥性肺炎は入院から 16 日後に回復した 誤嚥性肺炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象 の可能性があると判断した 被験者番号 :33214 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 細気管支炎 / 脱水 / ショック HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の初回同時接種の 49 日後 被験者は呼吸困難を発現し 薬物治療 ( 詳細不明 ) を受けたが改善しなかった 被験者はその後 細気管支炎と診断され入院となった 入院時の症状は 呼吸数 64 回 / 分 心拍数 158 回 / 分 肋骨下および肋間陥凹 喘鳴および両肺の捻髪音であった 被験者は治療を受けて回復し 入院から 8 日後に退院となった 退院当日に被験者は食欲不振を伴う下痢を発現し ショックを伴う重度の急性脱水と診断され 再入院した 入院時 被験者の症状は呼吸数 40 回 / 分 粘膜乾燥 易刺激性 眼球陥入 涙を出さない泣き 末梢脈拍微弱および大量の黄色を帯びた水様便 軟便であった 再入院当日の過剰塩基は 3 回の検査で 18 20および 3であった 重炭酸塩は 11 8および 17 mmol/l カリウムは低値であった(2.8 meq/l) 酸素飽和度は 97 および 100% 酸素分圧は 112 および 37 mmhg( 基準値 100 mmhg) 炭酸ガス分圧は低値 (22 および 33 mmhg 基準値 40 mmhg) であった 入院時診断は 重度の急性脱水およびショックであった 被験者は集中治療で改善し 入院から 4 日後に退院となった 細気管支炎は発現から 14 日後 重度の急性脱水は発現翌日にそれぞれ回復した 2 回の入 Feb :16: p. 177

178 院期間中 被験者はサルブタモール硫酸塩 ブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液の点滴 ヒドロコルチゾン デキサメタゾン ラニチジン塩酸塩 生理学的電解質溶液 重炭酸ナトリウム 静脈内輸液 ナトリウム塩 カリウム塩 ベタメタゾン パラセタモールおよび詳細不明の追加治療で治療された 細気管支炎および重度の急性脱水がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象および医学的状態 ( 重度の急性脱水の原因となった細気管支炎 ) による可能性があると判断した 被験者番号 :34012 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 胃腸炎 / 脱水 / 敗血症性ショック HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 2 回目同時接種の 33 日後 被験者は大量の黄色を帯びた水様便を来した その後中等度の急性脱水および胃腸炎と診断され 1 ヵ月間に 3 回入院した 3 回目の入院で 症状の改善なく 医師が静脈確保できない状態で数時間後に他院へ転院となった 被験者は胃腸炎および敗血症性ショックと診断され 集中治療室へ入院となった 入院時所見は 末梢脈拍欠損 粘膜乾燥 四肢冷感 全身蒼白を伴う先端チアノーゼであった 入院早期の異常所見は 2 回目の入院期間中の過分葉好中球 3 回目の入院期間中の尿検査で白血球 10~20/ 視野および赤血球 6~7/ 視野であった 3 回目の入院から約 1ヵ月後 被験者は敗血症 慢性下痢 溶血性尿毒症症候群および無 γ グロブリン血症 ( 疑い ) と診断され 他院へ転院となった 腹部超音波検査にて腹水が 脳超音波検査にて脳の位置の上昇が認められた 大腿部の浮腫について右大腿の超音波検査を行ったところ 右大腿静脈の虚脱がみられた 便培養は陰性であった 補体検査は基準範囲内であった 心臓および免疫学的検査は正常であった トキソカラ属の血清学的検査は陽性であった 被験者は確定診断なく回復した 臨床症状から 被験者の消化器系疾患の二次的疾患と想定された 経過中の治療は ブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 補液療法 スルピリン 生理学的電解質溶液 ドパミン セフトリアキソン アミカシン セフタジジムナトリウム グルコン酸カルシウム オメプラゾール 重炭酸ナトリウム アルブミン 非経口栄養摂取 サルブタモール硫酸塩 パラセタモールおよび KAS 1000であった 報告時 胃腸炎は未回復であった 脱水は発現から 15 日後に回復した 敗血症性ショックは最初の診断から約 1ヵ月後に回復と報告された Feb :16: p. 178

179 胃腸炎 急性脱水および敗血症性ショックがワクチン接種に起因したと考えられる合理的 な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :00396 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 乳幼児突発性危急事態 / 気管支炎 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 2 回目同時接種の 5 日後 被験者は弱い泣き 呼吸困難 チアノーゼを起こし その後 呼吸休止を伴う不規則な呼吸を発現した 被験者は病院を受診し 生命を脅かす症状と診断され 入院となった 診察により 易刺激性 呼吸数 44 回 / 分 低音性連続性ラ音および呼気延長が認められた 胸部 X 線にて びまん性の間質浸潤が認められた 臨床検査値は カリウム増加 (5.14 meq/l 基準範囲 3.7~4.7 meq/l) およびナトリウム増加 (149 meq/l 基準範囲 135~147 meq/l) を除いて正常であった 入院当日に採取した血液培養は陰性であった 入院から 2 日後 被験者は喘鳴 軽度の肋骨下陥凹および咳の発作を発現した 鼻咽頭吸引物および脳の超音波検査は正常であった 被験者は入院期間中 呼吸休止を発現しなかった 入院中の治療は ヒドロコルチゾン サルブタモール硫酸塩 meprednisone 酸素 ブデソニドおよび目薬( 原文のまま ) によるものであった 入院から 5 日後に退院となった 生命を脅かす事象は入院当日に回復 閉塞性気管支炎は退院 5 日後に回復した 本事象がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可 能性があると判断した 被験者番号 :49084 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 敗血症 / 血液量減少性ショック / 肺炎 / 蓄膿 / 急性腎不全 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 48 日後 被験者は嘔吐および下痢を発現し 救急外来にて経口補水療法で治療された 2 日後 被験者は救急外来で点滴による水分補給を受け 帰宅した 翌日 被験者は発熱 咳嗽および呼吸困難を発現し 民間の診療所を受診し治療された 3 日後 被験者は民間の診療所を再受診したところ 病院へ搬送された後 挿管され人工呼吸器を装着した 入院時の診察により チア Feb :16: p. 179

180 ノーゼ 嗜眠 経口摂取不能 喉音発生 心拍数 186 回 / 分 呼吸数 60 回 / 分 ( 挿管前 ) および両側性のラ音が認められた 入院時診断は肺炎であった 翌日 腎不全 ( クレアチニン上昇および代謝性アシドーシスにより確定 ) に対して腹膜透析が開始された 胸膜蓄膿と診断され 胸水にグラム陽性球菌が認められた Binax Now 抗原検査は肺炎連鎖球菌陽性であった 被験者は最終的に人工呼吸の挿管を延長するために 気管切開 ( 挿管から 17 日後 ) を必要とした 集中治療室への入院から約 1 ヵ月 (28 日 ) 後 被験者は小児病棟へ移り 切開された気管開口部を閉じるためカニューレ交換を開始した 被験者は最終的に回復し 入院から約 2ヵ月後に退院した 敗血症 血液量減少性ショック 肺炎 胸膜蓄膿および急性腎不全がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事象発現時の医学的状態 急性胃腸炎および / または偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :50008 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 腸重積症 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 2 回目同時接種の 36 日後 被験者は腹部仙痛 易刺激性および食欲不振を発現し 数時間後 血腫除去された 被験者は診療所を受診し 脱水の治療を受けた 腸重積症の疑いにて病院に搬送され 超音波診断により 入院時に腸重積症が認められた 翌朝 超音波検査により 再び腸重積が認められ 緊急開腹手術が行われた 執刀医は回盲 結腸部に腸重積を確認し 腸重積整復術および予防的虫垂切除術を成功させた 被験者は非経口栄養 クリンダマイシン ゲンタマイシン硫酸塩 手術 鉄塩およびクロルフェニラミンで治療された 被験者は回復し 術後 6 日目に治療を要さず退院した 本事象は術後 12 日目に回復したと報告された 被験者は本試験を継続し 本試験における全てのワクチン接種を終了した 本事象がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可 能性があると判断した 被験者番号 :52430 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) Feb :16: p. 180

181 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 頭部損傷 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 8ヵ月後 被験者は机の上から床に転落し 頭蓋外傷を負った 意識消失はなかったが 被験者は 3 回嘔吐した 被験者は病院を受診し グラスゴー コーマ スケールは 15/15 であった 神経学的異常所見はなかったが 24 時間の経過観察および神経外科医による診察を受けるために 観察病棟に入院した 頭部の X 線検査が行われたが 詳細は報告されていない 治療薬はジクロフェナクであった 被験者は健康であり 神経学的異常所見や嘔吐はなく食欲もあったため 翌朝退院となった 被験者は退院から 4 日後に小児科医の再診察を受けた 血腫の徴候があったため 薬剤 ( 詳細不明 ) が処方された 被験者が神経科医の再診察を受けてから 7 日後 被験者は健康になり 血腫はなくなったため回復したと判断された 頭蓋外傷がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故の可能性が あると判断した 被験者番号 :53770 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 閉塞性鼡径ヘルニア HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の初回同時接種の 14 日後 0~6* ヵ月齢時に左鼡径部陰嚢ヘルニアと診断されていた被験者は 易刺激性および泣きを伴う陰嚢容量増加が認められた 被験者はかかりつけの診療所を受診時 咳嗽 鼻漏 易刺激性に伴う食欲減退および鼡径部浮腫がみられた 被験者は感冒およびヘルニアの治療を受け 自宅へ帰宅した 被験者は泣き続け 救急外来に運ばれた 小児科医により嵌頓ヘルニアの整復が試みられたが 失敗に終わった 翌日 外科的ヘルニア縫合術が行われた 被験者は治療に非常に奏効し 翌日退院となった 被験者は事象発現中 ジクロフェナク Antiflu-Des( 有効成分としてアセトアミノフェン アマンタジン塩酸塩およびクロルフェニラミンマレイン酸塩を含む感冒治療薬 ) アンブロキソール ミダゾラム 氷 クロルフェニラミンマレイン酸塩および iron polymaltoseで治療された 左嵌頓鼡径陰嚢ヘルニアがワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 既往症の悪化と判断した Feb :16: p. 181

182 被験者番号 :5509 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 乳幼児突発性危急事態 / アデノイド咽頭炎 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の初回同時接種の 54 日後 被験者は乾性咳嗽を発現した直後に酸乳の嘔吐 呼吸休止および泣きを発現し 青くなった 被験者は 5 回または 6 回無呼吸を発現し 乳幼児突発性危急事態および胃食道逆流と診断されて入院となった 被験者の既往歴には 約 3ヵ月前 授乳中にチアノーゼの発現があった 入院翌日 耳鼻咽喉科医が被験者はアデノイド咽頭炎であると診断した 神経学的検査 胸部 X 線および食道胃十二指腸造影は正常であった 関連する危険因子 : 家族内の喫煙者 乳幼児突発性危急事態およびアデノイド咽頭炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象および授乳中のチアノーゼの発現に関連する病状である可能性があると判断した 被験者番号 :58899 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 多発性外傷 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 89 日後 母親によると被験者は交通事故により 致死的ではない多発外傷を負った 本事象に関するすべての情報は母親から提供された 母親は被験者が病院を受診し 経過観察のために観察病棟に入院したことを報告した 入院時検査では 体温 36 C 心拍数 120 回 / 分 呼吸数 40 回 / 分 グラスゴー コーマ スケール 15/15であり 顎域の小さな引っかき傷以外に異常所見はなかった 胸部および頸部 X 線は正常であった 臨床検査値は正常であった 外傷は事故から 5 日後に回復したと報告された 多発性外傷がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な理由はなく 事故によると判 断した Feb :16: p. 182

183 被験者番号 :59 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 乳幼児突発性危急事態 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の初回同時接種の 19 日後 被験者は突然泣き出し眠りから覚め 無呼吸 (10 秒未満 ) となった 被験者は口周囲がチアノーゼとなり 刺激により回復した 被験者はその後 同様の症状を 2 回起こし 救急外来を受診し入院となった 被験者は 6 日前に上気道感染を発現し ジフェンヒドラミン塩酸塩 ( 経口 ) で 4 日間治療されていた 入院期間中 被験者はサルブタモール硫酸塩 ドンペリドン メチルプレドニゾロン ラニチジン塩酸塩 ヒドロコルチゾンおよびブデソニドで治療された 本事象は 事象発現日に回復したと報告された 関連する危険因子 : 子宮内胎児発育遅延および低出生体重児 乳幼児突発性危急事態がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象および / または併用薬 ( ジフェンヒドラミン塩酸塩 ) による事象の可能性があると判断した 被験者番号 :59( 乳幼児突発性危急事態 ) 被験者番号 :06623 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 胃腸炎 / 肺炎 / 敗血症 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 2 回目同時接種の 22 日後 被験者は発熱 嘔吐および下痢を発現した 2 日後 被験者は呼吸窮迫 咳嗽および拒食を発現した 翌日 被験者は救急外来で呼吸窮迫の増悪であると判断され サルブタモール吸入およびヒドロコルチゾン筋注で治療された 酸素飽和度は 84~85% となり 入院となった 入院時診断は閉塞性肺炎 胃腸炎および好中球減少症であった 入院時のその他の症状として 38 C の発熱 易刺激性 呼気延長 喘鳴および下肺野の捻髪音があった 胸部 X 線により 右心近傍の心筋内への浸潤物および肺過膨張が認められた 2 日後 被験者は活動性低下 弱い泣き 傾眠 蒼白および中等度の脱水を発現し 生理食塩水を静脈内投与されたが あまり奏効しなかった 被験者は敗血症と診断されて集中治療室に移され セフトリアキソンおよびメトロニダゾールで治療された 入院中 その他に ラニチジン塩酸塩 メチルプレドニゾロンおよび陽性変力作用薬で治療された 鼻咽頭吸引物 便 尿 脳脊髄液および血液培養は陰性であった 被験者は治療に非常に奏効し 入院から 9 日後に退院となった 胃 Feb :16: p. 183

184 腸炎 閉塞性肺炎および敗血症は 退院時に回復していた 被験者は以降のワクチン接種を 受けなかった 急性胃腸炎 閉塞性肺炎および / または敗血症がワクチン接種に起因したと考えられる合 理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :6633 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 痙攣 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 80 日後 被験者は無熱性痙攣発作を発現した 症状として呼吸休止 ( 数秒間 ) 固定した視線 全身性筋緊張低下および頬周囲のチアノーゼがあった 本事象発現時の合併症 既往歴として 3 日前に発現した上気道感染があった 被験者は入院し サルブタモール硫酸塩およびフェノバルビタールで治療された 脳のコンピュータ断層撮影 脳波 胸部 X 腺および臨床検査は陰性であった 被験者は無熱性痙攣発作の診断から 3 日後に退院となった 神経科医による診断は 発作の発現であった 無熱性痙攣発作がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性もしくは合併症 既往歴 ( 上気道感染または乳幼児突発性危急事態 ) によると判断した 被験者番号 :6800 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 熱性痙攣 / ロタウイルス胃腸炎 / 脱水 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 2 回目同時接種の 49 日後 被験者は咳嗽 下痢 (1 日に 10 回から 15 回 ) 38 C の発熱 喉音発生 拒食 嗜眠 睡眠困難および嘔吐を発現した 2 日後 被験者は熱性痙攣の非定型発作 ( 強直間代性 左上肢および左眼瞼部に限局 持続時間は 25 分間 ) 中等度の脱水および敗血症で入院となった 治療はメトクロプラミド 酸素 スルピリン ミダゾラム サルブタモール硫酸塩 イブプロフェン 補液療法 セフトリアキソンおよびバルプロ酸で行われた 入院後に行われた検便で Feb :16: p. 184

185 ロタウイルス陽性 鼻咽頭吸引物培養は陰性 尿および脳脊髄液培養は陰性ならびに発作の 3 日後に行われた脳波検査は徐波 ( 右側頭後頭部 ) を示した 脱水は入院から 2 日後に回復 と報告されたが 最小限の点滴が 8 日間継続された 本事象は生命を脅かすものであり 本事象がワクチン接種に起因したと考えられる合理的 な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :07042 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支炎 / 無呼吸 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の初回同時接種の 48 日後 被験者は上気道感染を発現した 6 日後 被験者は咳嗽による窒息 2 回の皮膚の変色を伴う呼吸休止を発現した 症状は刺激により回復した 翌日 被験者は医療センターで診察され 入院のために病院へ移された 被験者は刺激剤 ( 詳細不明 ) 酸素およびサルブタモール硫酸塩で治療された 入院当日の臨床検査値の異常は カリウム上昇 (4.81 meq/l; 基準範囲 3.7 ~4.7 meq/l) ナトリウム減少(130.6 meq/l; 基準範囲 135~147 meq/l) および白血球数上昇 (12,400/μL; 基準範囲 5,000~10,000/μL) であった 入院から 3 日後に再検査でカリウムおよびナトリウムは基準範囲内に戻り アンモニア (94 μg/dl; 基準値上限 90 μg/dl) クレアチンホスホキナーゼ (131 IU/L; 基準値上限 50 IU/L) および乳酸脱水素酵素 (519 IU/L; 基準値上限 460 IU/L) は上昇していた 被験者は入院中の治療に非常に奏効し 閉塞性無呼吸および閉塞性気管支炎と診断されて入院から 8 日後に退院となった 閉塞性無呼吸は入院から 8 日後 閉塞性気管支炎は入院から 9 日後にそれぞれ回復が確認された 本事象がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可 能性があると判断した 被験者番号 :09049 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 肺炎 Feb :16: p. 185

186 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の初回同時接種の 9 日後 被験者は上気道感染を発現した 2 日後 被験者は咳嗽を発現し 小児科医を受診し サルブタモール吸入および経口メチルプレドニゾロンで治療開始された 2 日後 被験者は治療に対して奏効せず 催吐を伴う咳嗽および口周囲のチアノーゼにより救急外来を受診した 酸素飽和度は 88% であり 被験者は入院となった 診察により 胸部全体の陥没呼吸 呼吸数 76 回 / 分 肺胞音に雑音 呼気延長および両下肺野の捻髪音が認められた 入院時診断では閉塞性気管支炎であった その後の胸部 X 線により 肋骨横隔洞表面の浸潤物および心臓の右端を閉塞させる間質浸潤が認められた 培養検査および臨床検査は RSウイルス感染陽性およびヘマトクリット値が基準下限値以下であったことを除いて陰性であった 翌日 被験者は進行性の呼吸窮迫により集中治療室に入院となり 赤血球輸血を受け 抗生物質の静脈内投与 ( クラリスロマイシンおよびアンピシリン ) ヒドロコルチゾンの静脈内投与 ラニチジン オメプラゾール サルブタモール吸入およびイプラトロピウム噴霧吸入で治療された 被験者は治療に奏効し 9 日後に退院となった 被験者は本試験における全てのワクチン接種を終了した 関連する危険因子 : 家族内の喫煙者および親戚が上気道感染に罹患している 本事象は生命を脅かすものであり 本事象がワクチン接種に起因したと考えられる合理的 な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :9173 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 熱性痙攣 / 腸閉塞 / 敗血症 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目同時接種の 54 日後 被験者は全身性強直性間代性発作および 2 回の続発性発作を発現した 発作の発現前日 被験者は軽度の頭部外傷を負い 嘔吐はないが 発熱 ( 体温計で確認されていない ) を伴う上気道感染を発現していた 被験者は発作後 入院となった すべての診断検査 ( 脳脊髄液 血液および便培養 脳波検査ならびに胸部 X 線 ) は ELISA でロタウイルス陽性であったことを除き陰性 / 正常であった 3 日後 被験者は腹部膨満 胆汁性嘔吐 易刺激性および蒼白を発現した 腹部 X 線により 鏡面像および拡張した腸係蹄が認められた 外科の診察により 腸重積症および臨床的敗血症が疑われた 腸閉塞のため 空腸回腸切除の腹部手術を行った 被験者は順調に回復し 術後 12 日目に退院となった 入院中の治療は手術 陽性変力作用薬 セフトリアキソン メトロニダゾール 生理的電解質溶液 パラセタモール スルピリン メトクロプラミド オメプラゾール ラニチジン塩酸塩 フェノバルビタール nalbuphine 赤血球および血漿輸血で行われた Feb :16: p. 186

187 熱性痙攣の非定型発作 腸閉塞および臨床的敗血症がワクチン接種に起因したと考えられ る合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 10PN-PD-DIT-053 試験被験者番号 :1145 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 腸重積症 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目接種の 5 ヵ月後 被験者は嘔吐および血便を発現した 被験者は病院を受診し 胃の病理学的抵抗があると診断され 胃の超音波検査にて腸重積の疑いがみられた 翌日 被験者は腸重積切除のため手術が施行され 腸は整復された 被験者はアドレナリン netilmicin sulphate メトロニダゾール パラセタモール ケトプロフェン フェンタニルおよびミダゾラムで治療された 手術から 5 日後 本事象は回復し 被験者は健康な状態で退院となった 腸重積がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可 能性があると判断した 被験者番号 :1148 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 頚部膿瘍 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 2 回目接種の 6 日後 被験者は発熱を伴わない難治性頚部腫脹を発現した 同日 被験者は病院を受診し 入院となった 超音波検査および磁気共鳴画像法により 膿瘍または悪性腫瘍であることが示唆された 翌日 生検が行われ 膿瘍が認められた 創傷培養は黄色ブドウ球菌陽性であった 臨床血液検査により C 反応性タンパク (18 mg/l; 基準範囲 0~10 mg/l) 赤血球沈降速度(78 mm/ 時 ; 基準範囲 1~15 mm/ 時 ) および白血球数 (>19.2 /L; 基準範囲 6.0~17.5 /L) の上昇が認められた 被験者はセフロキシムナトリウム メトロニダゾールおよびクリンダマイシンで治療され 事象発現から 14 日後に退院となった 退院から 1ヵ月後 本事象は回復した 被験者は試験を継続し 10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回目および 4 回目接種を受けた Feb :16: p. 187

188 頚部膿瘍がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 細菌感染による 可能性があると判断した 被験者番号 :1663 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 髄膜炎菌性敗血症 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目接種の 39 日後 被験者は発熱および拒食を発現し 抱き上げた際に激しくうめきながら泣き 易刺激的であった 被験者は病院を受診し 入院となった 血液検査が行われ C 反応性タンパクおよび白血球数は低値であった 被験者は静脈内輸液および抗生物質で治療された 翌日 再度血液検査が行われ C 反応性タンパク (268) および白血球数 ( /L) の増加が認められた 血液の細菌培養にて 髄膜炎菌 B が認められたが 脳脊髄液の細菌培養は陰性であった 被験者はセフトリアキソン セフロキシムナトリウムおよびパラセタモールで治療された 抗生物質による 4 日間の治療後 被験者の体調は良好となり 食欲は回復した 入院から 16 日後 本事象は回復し 被験者はとても体調が良好な状態で退院した 髄膜炎菌 B による敗血症がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はない と判断した 被験者番号 :3507 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支炎 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 2 回目接種の 33 日後 被験者は上気道感染を発現し 2 週間持続した 被験者は入院し 咳嗽に対してサルブタモールを約 1 週間投与された 被験者は呼吸がさらに困難となったため 入院となった 入院時 被験者の状態は悪く 閉塞性気管支炎と診断された 被験者はアドレナリン メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム サルブタモール硫酸塩 アモキシシリン三水和物およびイプラトロピウム臭化物で治療された また 両耳の中耳炎と診断され 経口アモキシシリン三水和物で治療された 翌日 被験者の体温は正常であり 全身状態は 3 日間良好だが咳嗽が持続し Feb :16: p. 188

189 た状態で退院となった 自宅でサルブタモールの吸入治療が継続された 退院から 8 日後に 本事象は回復し 次回の来院時 被験者は完全に健康な状態であった 閉塞性気管支炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 被験者の 医学的状態およびウイルス感染による可能性があると判断した 被験者番号 :3507 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支炎 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目接種の 103 日後 被験者は咳嗽を発現し 2 週間持続した 自宅でサルブタモール硫酸塩の吸入治療を受けた後 入院となった 被験者は呼吸困難のため入院となり 閉塞性気管支炎と診断された 急性中耳炎と診断され 治療された 急性中耳炎は重篤な有害事象ではなかった 被験者は 4 日間入院した 被験者はサルブタモール硫酸塩 酸素 デキサメタゾン ブデソニド アモキシシリン三水和物 フルチカゾンプロピオン酸エステル イプラトロピウム臭化物およびクロラムフェニコールで治療された 本事象は発現から 17 日後に回復した 関連する危険因子 : 自宅の猫 閉塞性気管支炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 被験者の 合併症である上気道ウイルス感染およびウイルス感染による可能性があると判断した 被験者番号 :351 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 複合型免疫不全 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目接種の 10 日後 被験者は両肺の肺炎および高熱のため小児集中治療室に入院した 集中治療室での 13 日間の抗生物質治療は発熱に奏効しなかった 入院から 15 日後 被験者は重症複合型免疫不全症 (SCID) と診断された SCIDの診断から 5 日後 臨床検査により IgG IgA CD4 および CD8 欠損が認められたため 確定診断となった 被験者はクリンダマイシン ベンジルペニシリンナトリウム ブデソニド Cotrim アシクロビル ラニチジン塩酸塩 オメプラゾール イプラトロピウ Feb :16: p. 189

190 ム臭化物 免疫グロブリン フルコナゾールおよびパントプラゾールで治療された 報告時 本事象は未回復であった 本事象発現時の被験者の合併症は胃食道逆流であった 被験者は 重篤な有害事象のために 試験中止となった SCID がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 免疫不全症および 医学的状態 ( 胃食道逆流 ) による可能性があると判断した 被験者番号 :3768 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ):RS ウイルス肺炎 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目接種の 97 日後 被験者は気道感染の症状を発現した 被験者は RS ウイルス感染 肺炎および急性中耳炎と初期診断され 入院となった 被験者は呼吸困難を発現し 病院で数日間酸素投与を必要とした 入院後の胸部 X 線にて 肺 ( 原文のまま ) の変化が報告された 5 日後 胸部 X 線の追加検査が行われ 肺浸潤の減少が報告された 被験者は酸素および phenoxymethylpenicillin potassiumで治療された 本事象は入院から 11 日後に回復し 被験者は健康な状態で退院した RS ウイルス肺炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく ウイル ス感染による可能性があると判断した 被験者番号 :4679 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 痙攣 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目接種の 76 日後 被験者は筋緊張低下および無反応を発現した 被験者は診断および治療のために入院し 末梢酸素飽和度が 84 ~96% であった 被験者は観察および検査のため集中治療室へ移送された 心電図でわずかに上方左軸偏位がみられたが 他は正常であった 心臓の超音波検査は正常であった 脳波にて 右前側頭葉に局所的な異常がみられた 頭蓋の磁気共鳴画像により 当初は正常とされたが 再診断で右扁桃体および海馬に感染の徴候が確認された 血液ガス値に呼吸性アシドーシスがみられた ロラゼパムの投与後 被験者は反応するようになったが 翌朝 視線 Feb :16: p. 190

191 が偏位して固定された状態で 2 回目の筋緊張低下の発作を起こした 2 回目の発作の後 被験者の状態は再び良好になったが 泣き少し不機嫌であった 被験者の直腸温は最高で 38.6 C であった 2 回目の発作の後 脳波の再検査で同様の異常が確認され ヘルペス脳炎が疑われた 入院中 被験者はヘモグロビン低値 (79) を示したため 静脈内輸液および赤血球の単回注入を受けた 入院から 8 日目 小児神経科医は実施された検査を検討後 痙攣の原因は特定されていないと評価した 脳波の再検査にて 時折右側頭葉にデルタ波活性が認められたが 他の所見は正常だった 頭蓋の形態異常が疑われたため小児外科医の診断が要請された 核型分析は正常であった 被験者はロラゼパム フェニトイン バルプロ酸 アシクロビル ドキシサイクリンおよびパラセタモールで治療された 発現から 12 日後に本事象は回復したが 後遺症が残った 痙攣がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく ウイルス感染の疑い の可能性があると判断した 被験者番号 :7500 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 大動脈縮窄 / 高血圧 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の初回接種の 14 日後 被験者は 児童福祉診療所で収縮期性心雑音が認められた 被験者は病院を受診し 超音波検査にて大動脈縮窄および左室肥大が認められた 二次性の筋緊張亢進も認められた 右腕の収縮期血圧は 170 脚の収縮期血圧は 70 であった 大腿動脈の脈拍の低下が認められた 事象発現から 12 日後 大動脈再建術が行われた 術後 被験者は高血圧を発現し プロプラノロール塩酸塩で治療された 投薬後 血圧は正常となった 本事象は発現から 4 日後に回復したが 後遺症が残った 入院から 18 日後 被験者は健康な状態で退院した 以降の本治験ワクチン接種は中止された 被験者は重篤な有害事象のため 試験中止となった 大動脈縮窄および高血圧がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと 判断した 被験者番号 :3562 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 Feb :16: p. 191

192 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 喉頭炎 HBV ワクチン ( 対照群 ) の初回接種の 23 日後 上気道感染に罹患していた被験者は呼吸困難を発現した 呼吸困難が重症になり 被験者は喉頭炎と診断されて一晩入院となった 被験者はアドレナリンおよびベタメタゾンリン酸エステルナトリウムで治療された 本事象は翌日回復し 被験者は退院となった 急性喉頭炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく ウイルス感染 による可能性があると判断した 被験者番号 :7227 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 無呼吸 HBV ワクチン ( 対照群 ) の初回接種の 34 日後 被験者はチアノーゼを起こし無反応な状態で小屋に横たわっているのを発見され 目を覚ますと呼吸を開始した 発見される 1 時間前 被験者は食後に吐き戻しを起こしていた 被験者は小児科医を受診し 病院を紹介された 精密検査で異常所見はなかった 脳電図 脳の超音波 心臓の超音波 心電図および胸部 X 線は正常であった これらの症状から 乳児突然死症候群様の事象が疑われた 2 日後 被験者は健康な状態で退院した 本事象は発現から 2 日後に回復した 追加の精密検査または経過観察を要することはなかった 無呼吸がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可 能性があると判断した 追加免疫 10PN-PD-DIT-028 試験 被験者番号 :15589( 窒息 ) 被験者番号 :17634 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 腹膜炎 / 脱水 Feb :16: p. 192

193 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 4 回目同時接種の 5ヵ月後 被験者は発熱 (38.5 C) 嘔吐 1 回 拒食および無力症を発現した 翌日 被験者は医師の診察を受け 明らかな病巣を伴わない発熱性症候群および中等度の脱水と診断され 入院となった 身体所見は 呼吸数 30 回 / 分 体温 39 C 習慣的な体調不良( 原文のまま ) 傾眠 脱水 発音障害 皮膚弾力の低下 やや湿った粘膜であった 翌日 被験者は腹膜炎の疑いで他院に移送され 虫垂の腹膜炎および腹壁膿瘍の手術が施行された 被験者はスルピリン メトクロプラミド ラニチジン塩酸塩 補液療法 ゲンタマイシン硫酸塩およびメトロニダゾールで追加治療された 胸部 X 線および血液培養は陰性であった 臨床検査値の異常は C 反応性タンパク増加 (49.1 mg/l 手術前) 高血糖(1.18 meq/l 手術翌日 ) であった 手術から 8 日後 退院した 脱水は症状発現の翌日 腹膜炎は退院日にそれぞれ回復したと報告された 腹膜炎および脱水がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的 な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :19145 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): ハーブ毒性 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 4 回目同時接種の 71 日後 被験者は発熱した ( 体温不明 ) 翌日の体温は 38.5 C であり 被験者は知覚異常および頻呼吸を発現し 敗血症と診断され集中治療室に入院となった 入院期間中 被験者は易刺激的 無気力 悲しげな様子で 感覚抑制 頻呼吸を発現し 縮瞳および無反応を伴い全身状態は悪化していた 入院翌日 被験者は集中治療室に移されて診察され 縮瞳 低音性連続性ラ音 単発性の喘鳴 心拍数 120 回 / 分 呼吸数 76 回 / 分 全身性筋緊張低下 傾眠状態およびうつ病が認められた 臨床検査値およびコンピュータ断層撮影は正常であった 血液および髄液培養 神経学的検査は正常であった 被験者はサルブタモール硫酸塩 補液療法 ヒドロコルチゾン セフトリアキソン デキサメタゾン ラニチジン塩酸塩 メトクロプラミド スルピリンおよびベタメタゾンで治療された 治療は非常に奏効し 被験者の母親は症状発現の 1 時間前に被験者が赤い果物 ( 詳細不明 ) を食べたことを指摘した 入院から 2 日後に中毒症状は回復し 入院から 4 日後に被験者は退院となった ハーブ毒性がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象 の可能性があると判断した Feb :16: p. 193

194 被験者番号 :24363 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 頭蓋脳損傷 / 多発性外傷 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 4 回目同時接種の 106 日後 被験者は 2 階のバルコニー ( 約 8 m) から転落した 被験者は医療センターに搬送され その後救急車で病院に搬送された 被験者は多発性外傷および重度の頭蓋脳損傷と診断され 入院となった 身体所見は 心拍数 120 回 / 分 呼吸数 24 回 / 分 酸素飽和度 99%( 酸素投与なし ) 動脈圧 97/52 mmhg 中心動脈圧 67 mmhg 全身蒼白 右耳出血 明るい状態での瞳孔面積の変化 四肢の痛覚反応および改良グラスゴー コーマ スケール 7/15 であった 被験者は本事象が重症のため 小児集中治療室に移った 脳のコンピュータ断層撮影により 右後頭部にわずかな陥没骨折が認められたが 脳実質に損傷はなかった また 同診断により 右錐体骨折が認められた 腹部超音波検査は正常であった 神経外科医は頭蓋脳損傷および耳出血 ( 外耳道からの出血 ) と診断した 被験者は人工呼吸 ラニチジン塩酸塩 メトクロプラミド フェニトイン phenobarbitone デキサメタゾン スルピリン 補液療法 ミダゾラム モルヒネ イブプロフェンおよび ketorolac trometamolで治療された 本事象は 事故から 6 日後に回復したと報告された 頭蓋脳損傷および多発性外傷がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はな く 事故による可能性があると判断した 被験者番号 :27623 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 頭蓋脳損傷 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 4 回目同時接種の 47 日後 被験者は約 3 mの高さから転落した 父親は 被験者は激しく泣き すぐに病院に搬送されたことを報告した 搬送中 被験者は意識低下を起こした 救急外来にて被験者は神経外科医により診察され グラスゴー コーマ スケール 7/15 および広範囲に及ぶ帽状腱膜下血腫が認められた 頭蓋骨の X 線により 右後頭頭頂骨の骨折 脳のコンピュータ断層撮影により 硬膜下血腫 頭蓋骨骨折 脳浮腫および挫傷領域が認められた 減圧開頭術が施行され 血腫のドレナージおよび硬膜外領域のドレナージカテーテル 頭蓋内 Feb :16: p. 194

195 圧測定のためカテーテル置換を行った 被験者はその後 重度の頭蓋脳損傷 帽状腱膜下血腫 硬膜下血腫 挫傷 脳浮腫と診断され 小児集中治療室 (PICU) へ移った 被験者は術後挿管され鎮静状態にあり 人工呼吸器を装着したまま手術室から PICU へ入院となった 被験者は翌日 赤血球の輸血を受けた 手術の他に治療は ドレナージ 挿管 鎮静剤 人工呼吸 赤血球 フェニトイン セファロチンナトリウム 重炭酸ナトリウム ラニチジン塩酸塩 メトクロプラミド デキサメタゾン モルヒネ ミダゾラム 補液療法 ドパミン スルピリン アンピシリン+スルバクタム アモキシシリン+クラブラン酸 サルブタモール硫酸塩 イブプロフェン カリウム塩 nalbuphine hydrochloride グルコン酸カルシウム スクラルファート phenobarbitone 生理学的電解質溶液 硫酸亜鉛 葉酸 硫酸鉄 レチノール ビタミン D およびアスコルビン酸であった 本事象は事故から約 12 日後に回復したと報告された 入院中 被験者は市中肺炎 ( 本診断は重篤性基準または入院期間延長に該当しなかった ) と診断され 抗生物質で治療された 頭蓋脳損傷がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故による可 能性があると判断した 追加情報 : 被験者は術後 3 日間 人工呼吸器を装着したままであり 同日 民間病院へ搬送された 2 日後 被験者は神経外科医の診察を受け 全身状態良好であるが 左顔面 - 腕 - 片脚の不全麻痺および手術創傷部位における脳脊髄液の瘻孔があることが報告された 4 日間にわたる神経外科的検査により 手術創傷からさらなる髄液漏はないことが確認された 民間病院への転院から 5 日後 臀部 X 線 ( 不適切な使用法 ) にて左寛骨と大腿骨の関節間の隙間の減少が認められた 翌日の超音波検査では 骨化により可視化が困難であった 即ち 通常の診断で両臀部は安定していた 民間病院への入院から 6 日後 音声言語病理学専門医による診察で 唇の非対称 口腔顔面筋の脱力 よだれなどを垂らしていることが確認された 翌日 音声言語病理学専門医の診察で嚥下障害が報告された 翌日 飲み物やヨーグルトを摂取する際 息詰まりを起こしたり こぼしたりよだれを垂らすことはなく 症状が軽快していることが音声言語病理学専門医による観察で確認された 民間病院への入院から 9 日後 被験者は退院となった 重度の頭蓋脳損傷 帽状腱膜下およ び硬膜下血腫 挫傷および脳浮腫との診断であった 重篤な有害事象の回復日は退院日とし て記録された 被験者番号 :37673( 肝不全 / 播種性血管内凝固 / 多臓器不全 ) 被験者番号 :43927 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 男性 その他 (mixed race) Feb :16: p. 195

196 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 閉塞性鼡径ヘルニア 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 4 回目同時接種の 7ヵ月後 被験者は右嵌頓鼡径ヘルニアを発現した 被験者は救急外来を受診し 手術のために転院となった 追加情報を入手できなかったため 入院に関する情報はなかった 本事象は回復した ( 年月日不明 ) 右嵌頓鼡径ヘルニアがワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発 的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :9140( 心室性不整脈 ) 被験者番号 :12273 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 誤嚥性肺炎 / 窒息 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 4 回目同時接種の 8ヵ月後 被験者は溝に転落し ( 約 50 cmの深さ ) 水流で約 200 m 流された 被験者が救出された時 水を飲み意識を消失していたためマウス ツー マウス人工呼吸を受けた 病院への搬送中 被験者は頬周囲のチアノーゼを来たした 病院にて 被験者は呼吸停止したため 人工呼吸を行い他院へ搬送された 救急外来にて被験者は蘇生し 外傷専門外科医および治療専門医による診察を受けた 身体所見は 低体温 全身性反応 呼吸数 28 回 / 分 呼気延長 散在性の捻髪音 気道内に伝播した雑音 左肺基底部の低換気 心拍数 130 回 / 分 易刺激性およびグラスゴー コーマ スケール 15/15であった 被験者は浸水による窒息および誤嚥性肺炎と診断され 入院となった 胸部 X 線により 両側性の肺胞間質浸潤が認められた 頭蓋 X 線では骨折は認められず 頸部および脳の X 線断層撮影の結果は正常であった 心肺蘇生の追加治療は ヒドロコルチゾン 酸素 スルピリン ラニチジン塩酸塩 アンピシリン / スルバクタム ミダゾラムおよびアモキシシリン / クラブラン酸であった 事故から 2 日後に退院した 浸水による窒息は事故当日 誤嚥性肺炎は事故から 9 日後にそれぞれ回復した 誤嚥性肺炎および浸水により窒息しかけたことがワクチン接種に起因したと考えられる合 理的な可能性はなく 事故による可能性があると判断した Feb :16: p. 196

197 被験者番号 :02010 発現時年齢 性別 人種 :1~5* 歳 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 敗血症性ショック /1 型糖尿病 / 肺炎 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 4 回目同時接種の 22ヵ月後 被験者は敗血症性ショックのために救急外来を受診し 転院した 被験者は挿管され蘇生し 生理食塩水を投与されて集中治療室に入院した 2 日前 被験者は四肢冷感 発熱および化膿性鼻汁を発現していた 翌日 被験者は水痘様皮疹 傾眠および脱力を発現し 上述の通り入院となった グラスゴー コーマ スケールは 7~8/15であった 入院時の臨床検査値の異常は 高血糖 (3.44 g/lおよび 4.57 g/l) 低カリウム(2.1 meq/l) プロトロンビン時間延長 (18.3 秒 ) 白血球数増加(27,220/mm 3 ) であった 糖尿病専門医は被験者およびインスリン依存性糖尿病について検査した 気管内チューブの培養はカンジダ アルビカンス ( 尿路感染 非重篤 ) 陽性であったが 血液培養では陰性であり 胸部 X 線で右肺および左肺基底部に浸潤物が認められた 入院中は イブプロフェン 挿管 人工呼吸 生理学的電解質溶液 陽性変力作用薬 血液 免疫グロブリン 抗生物質 血漿増量剤 重炭酸ナトリウム 補液療法 セフトリアキソン クリンダマイシン アシクロビル メロペネム バンコマイシン リネゾリド シプロフロキサシン オメプラゾール メトクロプラミド ビタミン K ヒドロコルチゾン 中間型/ 持効型インスリン 速効型インスリン 血漿 ミダゾラム フェンタニル フロセミド ノルアドレナリン ミルリノン ラニチジン塩酸塩 スピロノラクトン アムロジピン ジフェンヒドラミン モルヒネ クロナゼパム nalbuphine hydrochloride pancuronium bromide スルピリン 酸素およびアムホテリシンリポソーム製剤で治療された 肺炎は入院から 14 日後 敗血症性ショックは 20 日後に回復した 報告時 インスリン依存性糖尿病は未回復であった 被験者は本事象により試験中止となった 敗血症性ショック インスリン依存性糖尿病および肺炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象および / または合併症 ( 上気道感染および水痘 ) による事象の可能性があると判断した 被験者番号 :20115( 第 2 度熱傷 / 肺炎 / 敗血症 ) 被験者番号 :21248 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 痙攣 Feb :16: p. 197

198 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 4 回目同時接種の 38 日後 被験者は身長の高さのところから転落し後頭部を打ったが 意識消失はなかった 被験者には無熱性痙攣発作 ( 入院せず ) の既往歴があった 転落後 被験者は約 30 分間右方向を凝視した状態となり 病院を受診した 救急外来にて 被験者は痙攣を 2 回発現し入院となった 頭蓋骨の X 線検査では骨折はみられず 脳のコンピュータ断層撮影で 前頭部に脳挫傷が認められた 身体所見は 心拍数 110 回 / 分 呼吸数 28 回 / 分 体温 36 C 前頭部および後頸部の血管腫 咽頭腔からの分泌物 ( 原文のまま ) を伴う咽頭紅斑ならびに傾眠状態であった 翌日 被験者は 38.5 C の熱があり 唇交連の付近に限局した痙攣症状およびぴくぴくとした動きを発現し 薬物治療でも回復しなかった そのため被験者は小児集中治療室 (PICU) に移り気管内挿管および薬物治療を受け 約 40 分後に回復した 気管内挿管が行われた際 大量の泌乳がチューブで吸引されたため 誤嚥が疑われた 被験者が重篤な状態であったため 胸部 X 線は行われなかった 被験者は抜管された時 人工呼吸器を 1 日装着したまま 酸素療法を継続していた 被験者は新たな発作を起こすことなく改善し PICU から退院した 翌日 被験者は腹部緊張を 1 回 疝痛様の疼痛および 4 回または 5 回の水様便を発現した 腹部 X 線にて 鏡面形成が認められた 入院期間中の臨床検査値の異常は 高血糖および低血糖 (159 mg/dlおよび 12.8 mg/dl 基準範囲 70~100 mg/dl) 3 回の検査でカルシウム減少 ( および 8.3 mg/dl 基準範囲 8.6~10.2 mg/dl) であった 入院期間中の治療は 解熱剤 ジアゼパム フェニトイン 人工呼吸 ラニチジン塩酸塩 メトクロプラミド 酸素 アンピシリンナトリウム+スルバクタムナトリウム デキサメタゾン スルピリン 非経口栄養投与 イブプロフェン グルコン酸カルシウム ブデソニドおよびアモキシシリン / クラブラン酸であった 他に症状は発現せず 被験者は退院となった 無熱性痙攣発作および痙攣状態がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性は なく 被験者の既往歴 ( 無熱性痙攣発作 ) による事象の可能性があると判断した 被験者番号 :23191 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 急性リンパ性白血病 / 発熱性好中球減少症 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 4 回目同時接種の 8ヵ月後 被験者は消化不良 ( 原文のまま ) を伴う皮膚および粘膜の極度の蒼白を発現した 被験者は血液専門医が血液像検査を依頼した医師を受診した 被験者の血液像は汎血球減少症の徴候を示し 急性リンパ芽球性白血病と診断された 汎血球減少症 歯肉口内炎および小児喘息の発現か Feb :16: p. 198

199 ら 7 日後に被験者は入院となった 入院時の身体所見は 心拍数 140 回 / 分 呼吸数 32 回 / 分 舌上の潰瘍性病巣 扁桃腺と咽頭の鬱血 皮膚と粘膜の蒼白 結膜蒼白であり リンパ節肥大はみられなかった 診断に関連する臨床検査値の異常は ヘモグロビン ( 最大値 8.7 gr/dl 退院の約 2 週間前 ) およびヘマトクリット減少 (20%~30% 入院期間中) であった 血小板数は約 3 週間で 130,000/mm 3 から 30,000/mm 3 に減少した 被験者はハイリスク発熱性好中球減少症を発現した 入院時の白血球数は 3,400/mm 3 であり 9 日間で基準範囲に上昇したが 最後の検査では 3,500/mm 3 まで減少した 腹部のコンピュータ断層撮影にて 両側性の腋窩部の結節状構造および肝脾腫大症が認められた 被験者は赤血球 硫酸鉄 葉酸 セフタジジムナトリウム アミカシン イブプロフェン meprednisone カルシウム塩 ビタミン D パラセタモール オンダンセトロン塩酸塩 ビンクリスチン ダウノルビシン塩酸塩および抗生物質で治療された ハイリスク発熱性好中球減少症は発現から約 3 週間後に回復し 急性リンパ芽球性白血病は軽快 ( 年月日不明 ) したと報告された 被験者はこの生命を脅かす事象により試験中止となった 急性リンパ芽球性白血病およびハイリスク発熱性好中球減少症がワクチン接種に起因した と考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事象の可能性があると判断した 被験者番号 :27602 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 溺水 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 4 回目同時接種の 106 日後 被験者は 5 分間の水に浸かった後溺水し 意識消失となった 母親が被験者を蘇生させて被験者は嘔吐し始め その後意識が回復した 被験者は病院に搬送されて容体が安定し ( 薬物および保温により治療 ) その後 親の希望により民間病院へ転院した 被験者は擬似溺死と診断され 入院となった 身体所見は 心拍数 100 回 / 分 呼吸数 26 回 / 分 酸素飽和度 96%( 酸素投与なし ) 両側性の軽いラ音であり 中枢神経系の検査は正常であった 被験者は小児集中治療室に入院となり 翌日 一般病棟へ移った 被験者の経過は順調であったため 被験者は擬似溺死 反復性喘鳴 ( 非重篤 ) および貧血 ( 非重篤 ) と診断され 翌日に退院となった 被験者は後遺症なく生存した 溺水がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故によると判断し た Feb :16: p. 199

200 被験者番号 :33503 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 熱性痙攣 / 気管支閉塞 / 脱水 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 4 回目同時接種の 57 日後 被験者は息詰まりおよび嘔吐を伴う咳嗽 呼吸困難ならびに発熱 ( 記録なし ) を発現した 嘔吐は持続し 3 日後に被験者は中等度の急性脱水および熱性発作を発現し 入院となった 胸部 X 線により 両肺の間質浸潤および右うっ血性瘢痕 ( 原文のまま ) が認められた 鼻咽頭吸引物および血液培養は陰性であった 被験者はデキサメタゾン サルブタモール硫酸塩 ラニチジン塩酸塩 ロラゼパム ヒドロコルチゾン フェニトイン ブドウ糖 カリウム塩 ナトリウム塩液 メトクロプラミド スルピリン セフトリアキソン ベタメタゾンおよび phenobarbitoneで治療された 入院から 2 日後 被験者は神経科医による診察を受け フェニトインによる有害事象 ( 疑い ) の結果として 運動失調はないが 頭部支持機能の低下を伴う中等度の筋緊張低下と診断された 脳電図は正常であり 熱性発作の診断が確定された 中等度の急性脱水および熱性発作は入院当日に回復し 被験者は入院から 8 日後に退院となった 再発性気管支閉塞は発現から 16 日後に回復した 関連する危険因子 : 家族内 ( 父 ) の喫煙者 熱性発作 再発性気管支閉塞および中等度の急性脱水がワクチン接種に起因したと考えら れる合理的な可能性はなく 医学的状態による可能性があると判断した 10PN-PD-DIT-053 試験被験者番号 :3287 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支炎 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目接種の 8 ヵ月後 被験者は上気道または下気道疾患を発現した 被験者は呼吸器系疾患と同時に呼吸困難の発作を来した既往歴があった 被験者は医療機関を受診した 1 時間後 被験者は救急外来に搬送され 頻脈が認められた (145 回 / 分 ) 被験者の呼吸音は静かで 喉および耳は正常であった 酸素飽和度は 95~96% であった 被験者は入院し 2~4 時間の間隔でアルブテロール 0.6 mg を投与された 呼吸障害は軽快した 被験者はサルブタモール硫酸塩で治療された 本事象は発現から 3 日後に回復し 被験者は退院した Feb :16: p. 200

201 閉塞性気管支炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 既往歴 ( 閉塞性気管支炎 ) による可能性があると判断した 被験者番号 :39 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 感電 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 3 回目接種の 4 ヵ月後 被験者は偶発的にコンセントで感電した 被験者は病院を受診し 入院当日から翌日まで病院で観察された 感電に加え 被験者は右手の小指および右脚内側面に軽度の熱傷を負ったが外科的処置は必要なかった 観察中 被験者の健康に問題はなかった 病院でとられた心電図は正常であった 被験者は翌日退院した 経過観察は必要なかった 感電がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故による可能性が あると判断した 被験者番号 :4171( 突然死 ) 被験者番号 :692 発現時年齢 性別 人種 :7~12* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 家族性黒内障白痴 10Pn-PD-DiT ワクチン ( 治験ワクチン群 ) の 4 回目接種の同月 被験者は運動学的および神経学的遅滞症状を発現した 症状は 5ヵ月後に悪化し 被験者は小児科医により経過観察された 事象発現から 6ヵ月後 被験者は小児神経元セロイドリポフスチン症 (INCL サンタヴォリ病としても知られる ) と診断された INCL の診断は遺伝子検査により確定した 遺伝子変異は出生時からであった 被験者は理学療法 ジアゼパム メラトニンおよびニトラゼパムで治療された 報告時 本事象は未回復であった 重篤な有害事象は最終来院時に明らかとなったため 被験者は試験中止とならなかった Feb :16: p. 201

202 若年型神経元セロイドリポフスチン症がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可 能性はなく 被験者の医学的状態 ( 発育遅延および遺伝的疾患 ) による可能性があると判断 した 被験者番号 :1786 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): レンサ球菌性敗血症 / 水痘 / 膿痂疹 / レンサ球菌性化膿性関節炎 HBV ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目接種の 5ヵ月後 被験者は臍の皮膚感染 ( 膿痂疹 ) を発現した 2 日後 被験者は水痘性皮疹を発現した 2 人の兄弟姉妹も水痘を併発していた 5 日後 被験者は足を引きずり無関心となり 病院を受診した 血液培養および右臀部から採取した分泌液は 化膿連鎖球菌陽性であった 滑液も化膿連鎖球菌陽性であった 被験者は軽快し 熱もなかったが 右臀部を動かすと痛みが伴った 右臀部に運動制限があった 被験者はセフロキシムナトリウム クリンダマイシン パラセタモール ナプロキセン オキシコドン バシトラシンおよびベンジルペニシリンで治療された 本事象は回復し 被験者は入院から 13 日後に退院した 退院から 2 日後 被験者は下痢のために病院を再受診し 便サンプルが採取された 1ヵ月後の外来時 被験者の運動制限は正常となり 身体診察も正常であった レンサ球菌性敗血症 水痘 膿痂疹およびレンサ球菌性化膿性関節炎がワクチン接種に起 因したと考えられる合理的な可能性はなく バクテリア感染による可能性があると判断した 被験者番号 :707 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 気管支炎 HBV ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目接種の 72 日後 テネリフェ島で休暇中であった被験者は 高熱および嘔吐を発現した 被験者は一晩入院し 抗生物質および静脈内輸液で治療された 高熱はフィンランドの自宅に戻っても持続し 被験者はテネリフェ島での最初の入院から 5 日後に呼吸困難のために入院となった フィンランドでの入院時 閉塞性気管支炎と診断された 急性中耳炎も診断されたが 重篤と判断されなかった 被験者は抗生物質 phenoxymethylpenicillin potassium サルブタモール硫酸塩 酸素 静脈内輸液 アモキシシ Feb :16: p. 202

203 リン三水和物 アドレナリン デキサメタゾンおよびセフトリアキソンで治療された 4 日後 被験者は健康な状態で退院したが 自宅での服薬を継続した 本事象は退院から 7 日後に回復した 関連する危険因子 : 被験者の母親が喘息に罹患している 閉塞性気管支炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく ウイルス またはバクテリア感染による可能性があると判断した 被験者番号 :831 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ):1 型糖尿病 HBV ワクチン ( 対照群 ) の 3 回目接種の 7ヵ月後 被験者は常に口渇状態であった 症状発現から 13 日後 被験者は病院を受診し 血糖 (13.2 mmol/l; 基準値上限 7.0 mmol/l) および HbA1c(9.6%; 基準値上限 7.5%) が上昇しており 膵島細胞抗体 (10) が認められた C-ペプチドおよび抗 GAD 抗体は基準範囲内であった 被験者は病院を受診し ヒドロキシ酪酸上昇が認められたが ケトアシドーシスは認められなかった 身体所見は 口渇および重度の ( 原文のまま ) 排尿障害であったが その他は良好な状態であった 被験者は 1 型糖尿病と診断され ヒト速効型インスリンおよびグルカゴンで治療された 被験者は体調良好な状態で退院となり 血糖および薬物治療は 外来診療室での来院管理により経過観察された 報告時 本事象は未回復であった 1 年後の最終来院時 被験者は体調良好な状態であった 若年性糖尿病がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断した キャッチアップ免疫 該当例なし 追加接種 該当例なし Feb :16: p. 203

204 PN-PD-DIT-043 試験 被験者番号 :117439( 乳児突然死症候群 ) 永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象 初回免疫 10PN-PD-DIT-013 試験被験者番号 :12 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 精神運動制止遅滞 事象発現時に被験者の合併症として遺伝性障害疑いがあった 10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回目接種と DTPa-IPV/Hib ワクチンの同時接種の約 1 ヵ月後である 20 年 12 月に 被験者は精神運動制止遅滞と診断された 本事象は永続的または顕著な障害 機能不全に陥るものと判断された 本事象は報告時 未回復であった 被験者は検査のため神経クリニックに転院となった 被験者は筋緊張低下がみられた 翌年 * 6 月 20 日に実施した脳波検査は正常で 翌年 * 6 月 31 日に実施した磁気共鳴画像は正常であった 翌年 * 9 月初旬に DNA サンプルが採取された 神経科医はプラダーウィリ症候群を疑った 母親によると被験者はよく食べ 言葉を発しようとするが言葉が出てこず 一人で座ることはできるが少々支えがないと立てない状態であった 被験者は両親の第 5 子であった 他の子供の発達は正常であった 被験者は在胎期間 39+2 週で出生し 出生時は47 cm 2,620 gであった 生後 5 週時に石の床に転落したが 頭部と胃の超音波検査は正常であった 最近 病院の検査で理学療法によりいくらか進歩が認められた 被験者は座ることと立つことがうまくなった 筋緊張低下は依然としてあり 活発には動かない 仮面のような顔であり 斜視であった 単語や短い文章は理解できるが 今のところ明確な言葉は出てこない しかしながら プラダーウィリ症候群は除外された 神経科医は発達遅滞を起こす先天性症候群を疑っているが 現段階では明確な診断を下すことはできていない 精神運動制止遅滞がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断さ れた 10PN-PD-DIT-028 試験被験者番号 :02417 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 男性 ヨーロッパ系白人重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 脳性麻痺 Feb :16: p. 204

205 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の 2 回目同時接種の 28 日後 被験者は脳性麻痺と診断された 次回のワクチン接種の来院時に 左眼の間欠性斜視および親指を含む四肢の軽度筋緊張亢進が認められた 被験者の既往歴として新生児仮死があった 脳波検査および磁気共鳴画像法が実施された 脳波検査により 中心頭頂後頭部および左側頭部に徐波とともにびまん性に皮質の電気的活動の未成熟が認められた 磁気共鳴画像により 前頭葉および側頭葉における髄鞘形成パターンのわずかな遅れおよびくも膜下腔の拡張が認められた 被験者は脳性麻痺により入院はしなかったが 本事象は永続的または顕著な障害 機能不全に陥るものであったため 重篤な有害事象と判断された 被験者は本試験におけるすべてのワクチン接種を終了した 最終のワクチン接種 (4 回目接種 ) の来院時に 被験者は運動障害となり 歩行不可能であった 脳性麻痺がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 既往歴 ( 新生児 仮死 ) および / または偶発的な事象による可能性があると判断した 被験者番号 :53621 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 点頭てんかん HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン ( 対照群 ) の初回同時接種の 27 日後 被験者は異常運動 ( 四肢の外転 ) 頻繁な泣きおよび易刺激性を発現した 約 1 ヵ月後 小児科医は病院の救急外来で初期評価を行い ウエスト症候群を疑った その後 ヒプスアリスミアを示す脳波および被験者の主症状 ( 診察時の緊張低下 社会的反応の喪失および発作活動 ) から神経科医が診断を確定した 家族歴および妊娠時の既往歴は陰性であった ウエスト症候群の治療は 抗けいれん療法で開始された 本事象報告時 1 日に少なくとも 1 回の発作を発現し 被験者の状態は回復していなかったが 被験者の周囲に対する認識は改善していた 本事象は永続的または顕著な障害 機能不全に陥るものであり ウエスト症候群がワクチ ン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はないと判断した 10PN-PD-DIT-053 試験 被験者番号 :2186 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 Feb :16: p. 205

206 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 発育遅延 / 構語障害 HBV ワクチン ( 対照群 ) の 2 回目接種の 49 日後 被験者は摂食不良 頭囲の成長低下およびアイコンタクトの問題がみられた 被験者は専門医を受診し 超音波検査により左脳に異常があると判明した 超音波検査 49 日後 磁気共鳴画像法が行われ 左脳の高度異常 ( 左脳の大脳皮質がほぼ欠損 ) が認められた 被験者の発育の特徴および磁気共鳴画像所見から 本事象の要因として子宮内虚血が示唆された 最初の事象発現から 5 ヵ月後 被験者は構語障害と診断された 報告時 本事象は未回復であった 本事象発現時の合併症として 先天異常があった 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 全身的な発育遅延および構語障害がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性 はなく 被験者の合併症による可能性および子宮内虚血による可能性があると判断した 被験者番号 :2265 発現時年齢 性別 人種 :0~6* ヵ月齢 女性 ヨーロッパ系白人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): ミトコンドリア脳筋症 HBV ワクチン ( 対照群 ) の 2 回目接種の 65 日後 以前健康であった被験者は発育不全および筋緊張低下で入院となった 腹部および心臓の超音波検査ならびに筋電図は正常であった 臨床血液検査 ( アラニンアミノトランスフェラーゼ アルカリホスファターゼ C 反応性タンパク クレアチン ヘモグロビンおよび白血球数 ) は正常であった 症状発現から 42 日後 DNA 検査により白血球の 90% でミトコンドリア DNAの塩基座位 8993 の変異が認められ リー症候群と診断された 報告時 遺伝解析に関する情報は調査中であり 本事象は未回復であった 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 関連する危険因子 : 母親の兄弟がてんかんにより 1 歳で死亡および母親の姉妹が網膜色素変性症であった リー症候群がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく DNA 変異に よる可能性があると判断した 10PN-PD-DIT-058 試験 被験者番号 :102 Feb :16: p. 206

207 発現時年齢 性別 人種 :1 ヵ月齢 女性 日本人 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 横断性脊髄炎 被験者の合併症に歩行時のバランス障害があった 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチン ( 化血研製 ) の 3 回目同時接種の 10 ヵ月後である20 年 3 月 25 日に 被験者は横断性脊髄炎と診断され 入院となった 本事象は永続的または顕著な障害 機能不全に陥るものと判断された 同年 * 3 月 25 日 被験者の保護者は被験者が脚をうまく動かせないことに気付いた 同年 * 4 月 4 日 精査のため小児病院に入院となった 同年 * 1 月初旬より 被験者に歩行障害がみられた 同年 * 4 月 5 日 MRI により横断性脊髄炎が認められた 同年 * 4 月 5 日 ~ 同年 * 4 月 7 日 メチルプレドニゾロンのパルス療法 (30 mg/kg/ 日 ) が開始された パルス療法後 メチルプレドニゾロン (1 mg/kg/ 日 ) が投与された 同年 * 4 月 9 日 被験者は脚を動かし 脚の刺激に対して反応できるようになった 被験者は脚に弛緩性麻痺があるが つかまり立ちができるようになった 同年 * 4 月 19 日 退院となった 5 月末までに病状の悪化はなかった 本事象は軽快した ( 年月日不明 ) 以降のワクチン接種は中止された 被験者は重篤な有害事象により試験中止となった 横断性脊髄炎がワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 偶発的な事 象の可能性があると判断した 追加免疫 10PN-PD-DIT-028 試験被験者番号 :46984 発現時年齢 性別 人種 :2 ヵ月齢 女性 その他 (mixed race) 重篤な有害事象 (MedDRA 基本語 ): 四肢壊死 / 四肢圧挫損傷 HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回同時接種後 生後 15~18ヵ月時の DTPa- IPV/Hib ワクチンと HAVワクチンの追加免疫接種 ( 対照群の 4 回目接種 ) の 12ヵ月後 被験者は電動トウモロコシ製粉機による事故に遭い 中指および薬指に指骨の開放骨折を伴う圧迫が起こった 手の X 線の結果 両方の指の末節骨内側の骨折が認められた 被験者は製粉機の除去および創縁切除のため入院した 被験者はベンジルペニシリンナトリウム スルピリンおよびパラセタモールで治療された 翌日 手指は壊疽の徴候を示したため 2 本の指の外科的部分切断を要した 切断部位の軟部組織を失ったため 約 1ヵ月後に皮膚移植による再建手術を行った 3 週間後の経過観察時に 移植皮膚の生着が確認された 被験者は回復したが後遺症ありと判断された Feb :16: p. 207

208 本事象は永続的または顕著な障害 機能不全に陥るものであり 中指および薬指の喪失が ワクチン接種に起因したと考えられる合理的な可能性はなく 事故によると判断した 10PN-PD-DIT-053 試験 被験者番号 :4171( 突然死 ) 被験者番号 :692( 家族性黒内障白痴 ) 被験者番号 :831(1 型糖尿病 ) キャッチアップ免疫 該当例なし 追加接種 該当例なし PN-PD-DIT-043 試験 該当例なし Feb :16: p. 208

209 臨床検査値の評価 該当しない バイタルサイン 身体的所見および安全性に関連する他の観察項目 該当しない 特別な患者集団および状況下での安全性 内因性要因 10PN-PD-DIT-034 試験では HIV 感染乳児および HIVに曝露したが未感染の乳児について評価した 詳細は および を参照 外因性要因 評価していない 薬物相互作用 10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床試験では 定期接種小児ワクチンを 10Pn-PD-DiT ワクチンと同 時接種した これらの試験で報告された有害事象は に記載した 妊娠および授乳時の使用 10Pn-PD-DiT ワクチンは成人の使用を意図していないので 妊娠および授乳時の影響に関 するデータはない 過量投与 評価していない 薬物乱用 評価していない 離脱症状および反跳現象 該当しない 自動車運転および機械操作に対する影響または精神機能の障害 10Pn-PD-DiT ワクチンは成人の使用を意図していないので 自動車運転および機械操作に 対する影響または精神機能の障害に関するデータはない Feb :16: p. 209

210 市販後データ 10Pn-PD-DiT ワクチン (Synflorix) は 2007 年 12 月に カナダ オーストラリア および欧州 29ヵ国 [ 欧州医薬品庁 (EMA) での中央審査方式による ] で 2008 年にはその他の国で承認申請された 10Pn-PD-DiTワクチンは 2008 年 12 月 11 日にカナダ保健局 2009 年 3 月 19 日にオーストラリア保健省薬品 医薬品行政局 (Therapeutic Goods Administration, Australia) により承認された 2009 年 1 月 22 日に EMAのヒト用医薬品委員会 (Committee for Medicinal Products for Human Use) は 10Pn-PD-DiT ワクチンの承認について肯定的な見解を提出し 承認を推奨した 2009 年 3 月 30 日に最終的な委員会の決定 (Commission Decision) が得られ 2009 年 4 月初旬に欧州の数ヵ国で販売開始された 2009 年 10 月 12 日に 10Pn-PD-DiT ワクチンは単回接種 (monodose presentation) について世界保健機関 (WHO) より事前認定 (pre-qualification) を取得した 2010 年 3 月 19 日に 10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回接種バイアル (2-dose vial presentation) についても国連機関 (United Nations Agency) による購入が認められた 2012 年 12 月までに 10Pn-PD-DiT ワクチンは 117ヵ国で承認されている 10Pn-PD-DiT ワクチンは 承認後に重大な安全性上の問題は認められていない 販売開始後 安全性上の理由による製品回収 承認の取り消しや却下 販売の停止または製造販売承認の更新失敗の措置が取られたことはない 販売開始後 GlaxoSmithKline(GSK)Biologicals 社は予防的措置として市販後調査 (Postmarketing surveillance) を通じて収集された筋緊張低下 - 反応性低下発作の症例について継続的に監視している その結果 GSK Biologicals 社は 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性参照情報 (Reference Safety Information) の改訂の必要性について評価するため 収集された全世界のデータのレビューを行った これらのデータに基づき GSK Biologicals 社は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種と筋緊張低下 - 反応性低下発作の関連性を示す十分な根拠があると判断し 10Pn-PD-DiTワクチンの安全性参照情報に筋緊張低下 - 反応性低下発作を追記することを決定した なお 筋緊張低下 - 反応性低下発作は Prevenarや Prevenar 13などの既承認のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの添付文書にも記載されている また GSK Biologicals 社の全世界の安全性データベースのデータ ( データロックポイント :2012 年 4 月 24 日 ) をレビューした結果 10Pn-PD-DiTワクチンの安全性参照情報 (Reference Safety Information) を改訂し 以下 2 つの事象を追記した GSK Biologicals 社の全世界の安全性データベース ( データロックポイント :2012 年 4 月 24 日 ) からデータを検討の結果 自発報告にて 10Pn-PD-DiTワクチン接種との関連の可能性があるアナフィラキシーが 3 例認められた これらの報告において 被接種者が接種後にアナフィラキシー (Brighton Collaboration 基準の診断基準レベル 2 に合致する ) を発現した これらの 3 例は ワクチン接種とアナフィラキシーの発現に合理的な時間的関連性があった 3 例のうち 2 例は ワクチン接種後数分で発現し ワクチンの影響として妥当な時間間隔であり 他に説明できる要因はなかった 全ての症例は アドレナリンおよび / または抗ヒスタミン薬とコルチコステロイドの投与後に軽快あるいは回復した いずれの被接種者もアレルギーの既往または既接種ワクチンの副反応は報告されていないが 1 名の被接種者の父親に不特定のアレルギーが報告されていた 本 Feb :16: p. 210

211 結果に基づき GSK Biologicals 社は 10Pn-PD-DiTワクチン接種とアナフィラキシーが関連する可能性が考えられる十分なデータがあると判断した GSK Biologicals 社の全世界の安全性データベース ( データロックポイント :2012 年 4 月 24 日 ) からデータを検討の結果 自発報告にて 10Pn-PD-DiTワクチン接種との関連の可能性がある血管浮腫が 9 例認められた これらの症例はいずれもワクチン接種と血管浮腫の発現に合理的な時間的関連性があった 全ての症例において 他に説明できる要因はなかった 症例の大半は 抗ヒスタミン薬および / またはコルチコステロイドの投与後に軽快または改善した 主な発現部位は顔面 口唇 手および足であった 2 名の被接種者は全身症状 ( 蕁麻疹 / 発疹 ) がみられた 2 名の被接種者にアレルギーの既往歴が報告されており 牛乳と卵のアレルギーであった 本結果に基づき GSK Biologicals 社は 10Pn-PD-DiTワクチン接種と血管浮腫が関連する可能性が考えられる十分なデータがあると判断した GSK Biologicals 社は市販後調査として 以下の事象につき監視活動を続けている 痙攣 ( 熱性または非熱性 ) 発熱に関連する神経系事象 無呼吸 ( 早産児 / 低出生体重児および正期産児 ) 感染の大流行 / ワクチン接種無効 / 効果不十分 ( 免疫抑制状態の被接種者 鎌状赤血球症 無脾 ネフローゼ症候群および脳血管漏出の被接種者の症例を含む ) 心臓関連事象 過敏症およびアレルギー反応 2 歳から 5 歳児の重篤症例 特発性血小板減少性紫斑病 血小板減少症 ヘノッホ シェーンライン紫斑病 発熱 類天疱瘡 現在の曝露のパターンは予測されたものや欧州製品概要の適応症および禁忌と相違はない 10Pn-PD-DiTワクチンの定期的安全性最新報告 (PSUR) は販売開始後の最初の 2 年間は 6 ヵ月ごとに その後は 1 年ごとに作成することとしており GSK Biologicals 社は 2013 年 2 月現在までに 6ヵ月ごとの PSUR を 6 回 1 年ごとの PSURを 1 回作成している PSURデータロックポイント (2012 年 12 月 10 日 ) までに 10Pn-PD-DiT ワクチンは全世界で約 9,960 万回接種分が出荷されている 表 に 10Pn-PD-DiTワクチンで報告頻度の高い 10 事象を示す 本表には 販売開始 (2008 年 12 月 11 日 ) から PSURデータロックポイント (2012 年 12 月 10 日 ) までに収集された自発報告で 重篤および非重篤の両方の事象が含まれている 既知の事象は # で示している Feb :16: p. 211

212 表 報告頻度の高い有害事象 :10Pn-PD-DiT ワクチンの販売開始から 2012 年 12 月 10 日まで 器官別大分類 (SOC) 基本語 (PT) 報告件数 出荷数 10 万接種あたりの報告頻度 一般 全身障害および投与部位の状態 # 発熱 一般 全身障害および投与部位の状態 泣き # 神経系障害 筋緊張低下 # 反応性低下発作 血管障害 蒼白 胃腸障害 # 嘔吐 一般 全身障害および投与部位の状態 # 注射部位紅斑 一般 全身障害および投与部位の状態 # 注射部位疼痛 神経系障害 # 熱性痙攣 皮膚および皮下組織障害 # 紅斑 一般 全身障害および投与部位の状態 # 注射部位腫脹 # : 既知の有害事象 報告頻度の高い事象の大部分は 小児用ワクチンを接種後に発現することが知られており 臨床試験でも報告されている また 10Pn-PD-DiT ワクチンの欧州添付文書にも記載されている 販売開始から 2012 年 12 月 10 日までに 投薬過誤に関する報告が 20 例報告された このうち最も報告頻度が高かった上位 3つは 誤薬投与 (5 例 ) 不適切な年齢の患者への薬剤投与 (4 例 ) および誤った投与経路 (3 例 ) であった ただし 誤薬投与 5 例のうち 1 例は 10Pn-PD-DiTワクチンと同時接種ワクチンの取り違えであり 10Pn-PD-DiT ワクチンの誤薬投与ではない また 投与過誤に関する報告のうち 14 例に少なくとも 1 件の有害事象が発現し そのうち 1 例は重篤であった 販売開始から 2012 年 12 月 10 日までに 痙攣に関連する症例 (MedDRA 標準検索式の痙攣で抽出 ) が 161 例 ( うち 74.5% は熱性痙攣 * ) 報告され 10 万接種あたりの自発報告頻度は であった 熱性または非熱性痙攣については 10Pn-PD-DiTワクチンの欧州添付文書に記載している 現時点で承認後に新たな安全性の問題はみられていない ( * 熱性痙攣として集計した症例には MedDRA 用語の基本語 (PT) で 熱性痙攣 に分類された症例ならびに MedDRA 用語の基本語 (PT) で 痙攣 および 発熱 が別々に報告された症例を含む ) また 販売開始から 2012 年 12 月 10 日までに 無呼吸に関連する症例として無呼吸 15 例 無呼吸発作 13 例 乳児無呼吸発作 2 例が報告され 10 万接種あたりの自発報告頻度は 0.030であった GSK Biologicals 社は医薬品安全性監視計画に記載した事象について監視活動を継続する 現在までに 安全性に関して講じられた措置はない 販売開始から PSUR データロックポイント (2012 年 12 月 10 日 ) までに 臨床試験から報告された本剤と関連性が否定できない重篤症例 ( 未開鍵症例は除く ) および自発報告由来の重篤症例の累積件数を表 に示す なお 本表には 一件以上の重篤な有害事象を発現した被接種者に発現した非重篤の有害事象も含まれている Feb :16: p. 212

213 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 対象期間 :2008 年 12 月 11 日から 2012 年 12 月 10 日まで本表は以下のデータを含む 対象期間内に海外の文献報告および規制当局からの報告を含む自発報告 ( 医療従事者により確認されていない消費者からの報告は除外した ) から入手した重篤症例 対象期間内に海外の臨床試験および市販後の調査または試験から入手した本剤との関連が否定できないすべての重篤症例 ( 未開鍵症例を除く ) 本表には 1 症例の中で重篤な有害事象と共に認められた非重篤な有害事象も含まれている 本表には報告された有害事象に対し MedDRA(Version 16.0) 用語の基本語 (PT) を用いて分類 表記した 器官別大分類 (SOC) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 血液およびリンパ系障害 非溶血性貧血と骨髄抑制 貧血 3 小球性貧血 1 汎血球減少症 1 凝固障害および出血性素因 ( 血小板減 播種性血管内凝固 1 少性を除く ) 血小板障害 自己免疫性血小板減少症 1 特発性血小板減少性紫斑病 2 血小板減少症 5 血小板減少性紫斑病 1 血小板増加症 1 赤血球障害 小赤血球症 1 脾臓 リンパ節および細網内皮系障害腹部リンパ節腫脹 1 リンパ節炎 2 リンパ節症 1 白血球障害 無顆粒球症 1 好酸球増加症 2 発熱性好中球減少症 1 白血球増加症 9 好中球減少症 1 好中球増加症 1 心臓障害 不整脈 不整脈 1 徐脈 9 心停止 4 頻脈 14 心障害徴候および症状 心血管障害 1 チアノーゼ 44 心不全 心不全 1 心肺不全 2 心筋障害 心筋炎 1 先天性 家族性および遺伝性 先天性代謝および栄養障害 糖原病 1 障害 先天性神経学的障害 脳性麻痺 1 耳および迷路障害 耳部障害 NEC 耳閉 1 耳漏 1 外耳障害 ( 先天性障害を除く ) 耳介腫脹 2 聴覚障害 一過性難聴 1 発現件数 Feb :16: p. 213

214 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 内分泌障害 甲状腺障害 甲状腺機能低下症 1 眼障害 眼部障害 NEC 眼瞼障害 1 流涙増加 1 眼窩周囲浮腫 2 眼部感染 刺激症状および炎症 眼瞼浮腫 4 眼神経筋障害 眼瞼痙攣 1 眼運動障害 22 注視麻痺 17 眼筋麻痺 2 瞳孔不同 1 斜視 3 眼球感覚神経障害 NEC 眼精疲労 1 羞明 1 眼部構造変化 沈着および変性 NEC 視神経萎縮 1 視覚障害 視力障害 1 胃腸障害 肛門および直腸の状態 NEC 肛門直腸障害 1 歯牙および歯肉の状態 歯肉の炎症 1 歯痛 1 消化管の状態 NEC 機能性胃腸障害 1 胃腸障害 4 腸管粘膜肥厚 1 消化管出血 NEC 吐血 2 血便排泄 10 直腸出血 1 消化管炎症性疾患 小腸炎 1 胃炎 1 食道炎 1 消化管運動および排泄障害 便秘 8 下痢 29 排便回数増加 1 胃食道逆流性疾患 4 麻痺性イレウス 1 消化管徴候および症状 腹部不快感 1 腹部膨満 5 腹痛 13 上腹部痛 2 腹部硬直 1 腹部圧痛 1 異常便 4 消化不良 1 嚥下障害 1 便失禁 2 変色便 8 鼓腸 2 粘液便 2 悪心 3 吐き戻し 1 嘔吐 46 発現件数 Feb :16: p. 214

215 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 胃腸障害 ( つづき ) 消化管狭窄および閉塞 腸重積症 5 吸収不良性疾患 セリアック病 1 口腔内軟部組織疾患 口唇血腫 1 口唇腫脹 1 口腔内潰瘍形成 1 口腔粘膜水疱形成 1 口腔粘膜変色 1 腹膜および後腹膜疾患 腹水 1 唾液腺疾患 流涎過多 7 舌疾患 舌突出 1 舌苔 1 舌乾燥 1 一般 全身障害および投与部位の状態 投与部位反応適用部位紅斑 1 発現件数 適用部位血腫 1 適用部位硬結 1 適用部位疼痛 1 注射による四肢の運動低下 2 注射部位内出血 1 注射部位変色 1 注射部位紅斑 26 注射部位血管外漏出 4 注射部位血腫 7 注射部位出血 2 注射部位硬結 9 注射部位炎症 11 注射部位浮腫 5 注射部位疼痛 26 注射部位発疹 2 注射部位反応 13 注射部位瘢痕 1 注射部位腫脹 17 注射部位蕁麻疹 1 注射部位血管炎 1 注射部位熱感 11 ワクチン接種部位紅斑 1 ワクチン接種部位結節 1 ワクチン接種部位浮腫 1 ワクチン接種部位反応 1 ワクチン接種部位腫脹 1 Feb :16: p. 215

216 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 一般 全身障害および投与部位の状態 ( つづき ) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 発現件数 体温異常 異常高熱 9 高熱 1 低体温 5 発熱 272 致命的転帰 死亡 10 突然死 3 乳児突然死症候群 6 全身障害 NEC 無力症 11 悪寒 7 状態悪化 1 泣き 116 発育遅延 2 不快感 2 ワクチンを接種した肢の広 5 汎性腫脹 疲労 18 異常感 2 冷感 1 熱感 4 体温変動感 1 ゆったり感 2 口腔内泡沫 2 歩行障害 6 全身健康状態低下 11 不明確な障害 34 硬結 2 炎症 2 インフルエンザ様疾患 3 易刺激性 21 局所腫脹 1 倦怠感 16 粘膜障害 1 多臓器障害 1 多臓器不全 2 末梢性浮腫 16 疼痛 12 不活発 1 腫脹 2 終末期状態 1 製品品質に関する問題 製品品質の問題 1 治療的効果および非治療的効果 ( 毒性 薬効欠如 1 を除く ) 組織障害 NEC 脂肪壊死 1 Feb :17: p. 216

217 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 肝胆道系障害 肝および肝胆道系障害 肝機能異常 1 免疫系障害 アレルギー性疾患 ワクチンアレルギー 2 アナフィラキシー反応 1 アトピー 1 薬物過敏症 3 食物アレルギー 1 過敏症 10 乳アレルギー 1 免疫障害 NEC 免疫応答低下 1 感染症および寄生虫症 細菌感染症 細菌感染 2 細菌性腎盂腎炎 1 細菌性気管炎 1 Β 溶血性レンサ球菌感染 1 蜂巣炎 1 腸球菌感染 1 注射部位蜂巣炎 1 クレブシエラ性菌血症 1 細菌性髄膜炎 1 肺炎球菌性髄膜炎 10 髄膜炎菌性敗血症 1 百日咳 1 肺炎球菌性菌血症 2 肺炎球菌感染 16 肺炎球菌性敗血症 5 ブドウ球菌性肺炎 1 レンサ球菌性肺炎 3 シュードモナス性敗血症 1 サルモネラ性敗血症 1 ブドウ球菌感染 5 レンサ球菌性菌血症 2 レンサ球菌性敗血症 1 細菌性扁桃炎 1 細菌性尿路感染 1 ウォーターハウス フリー 1 デリクセン症候群 真菌感染症 カンジダ症 1 皮膚真菌感染 1 発現件数 Feb :17: p. 217

218 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 感染症および寄生虫症 ( つづき ) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 発現件数 詳細不明な感染体による感染症 細菌性敗血症 1 気管支炎 2 気管支肺炎 5 耳感染 5 膿瘡 1 蓄膿 1 胃腸炎 11 消化管感染 1 切開部位膿瘍 1 感染 3 注射部位膿瘍 11 注射部位感染 1 注射部位膿疱 1 大葉性肺炎 1 乳様突起炎 4 髄膜炎 14 筋膿瘍 1 脊髄炎 1 鼻咽頭炎 7 骨髄炎 1 中耳炎 6 耳下腺炎 1 肺炎 23 化膿性分泌物 1 気道感染 6 鼻炎 6 敗血症 11 敗血症性ショック 3 扁桃炎 2 上気道感染 6 尿路感染 2 ワクチン接種部位膿瘍 1 原虫感染症 マラリア 1 ウイルス感染症 細気管支炎 3 感染性クループ 1 ロタウイルス胃腸炎 2 口腔ヘルペス 1 パレコウイルス感染 1 ウイルス性肺炎 2 RSウイルス感染 1 水痘 3 ウイルス感染 11 Feb :17: p. 218

219 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 傷害 中毒および処置合併症骨および関節損傷 肋骨骨折 1 損傷 NEC 挫傷 1 転倒 3 肉離れ 2 硬膜下血腫 1 投薬過誤 偶発的製品曝露 1 偶発的過量投与 1 不適切な投与計画での薬剤 1 の使用 誤った投与経路 1 過量投与 1 薬剤使用過程における誤っ 1 た技法 処置による損傷および合併症 NEC ワクチン接種後症候群 1 ワクチン接種合併症 5 予防接種の効果不良 12 臨床検査 心血管系検査 ( 酵素検査を除く ) 血圧低下 1 発現件数 心拍数減少 2 心拍数増加 3 血液学的検査 ( 血液型検査を含む ) 好中球数減少 1 肝胆道系検査 肝機能検査異常 1 代謝 栄養学的および血液ガス検査 血中ブドウ糖増加 1 神経学 特殊感覚および精神医学的検査 身体的診察および器官系の状態に関する事項 血中乳酸増加 1 酸素飽和度低下 5 CSF 細胞数増加 1 CSF 免疫グロブリン増加 1 CSF 蛋白増加 1 電気眼振図異常 1 視覚誘発電位異常 1 体温低下 1 体温変動 1 体温上昇 28 呼吸音異常 2 呼吸数減少 1 呼吸数増加 2 皮膚ツルゴール低下 1 体重減少 1 蛋白および化学的検査 NEC C- 反応性蛋白増加 5 炎症マーカー上昇 2 Feb :17: p. 219

220 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 代謝および栄養障害 酸 アルカリ障害 乳酸アシドーシス 1 代謝性アシドーシス 2 食欲および総合的栄養摂取障害 食欲減退 15 栄養補給障害 2 過小食 8 電解質および水分バランス異常 脱水 11 水分摂取量減少 4 乏渇感症 4 食物不耐性症候群 ラクトース不耐性 1 糖代謝障害 ( 糖尿病を含む ) 高血糖 2 低血糖症 1 筋骨格系および結合組織障害関節障害 関節痛 1 関節障害 1 関節過伸展 1 関節可動域低下 1 関節硬直 1 関節腫脹 1 筋障害 筋障害 1 筋痙縮 7 筋攣縮 8 筋力低下 5 筋肉痛 1 筋炎 2 項部硬直 1 筋骨格系および結合組織障害 NEC 四肢不快感 1 発現件数 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 咀嚼障害 1 筋骨格硬直 9 四肢痛 4 姿勢異常 1 消化器の良性新生物 消化器の良性新生物 1 その他および部位不明の良性新生物血管腫 1 神経系障害 中枢神経系感染および炎症 くも膜炎 1 脳炎 3 横断性脊髄炎 1 中枢神経系血管障害 頭蓋内出血 1 視床出血 1 脳神経障害 ( 新生物を除く ) 顔面不全麻痺 1 第 6 脳神経麻痺 3 脳症 低酸素性虚血性脳症 1 頭痛 頭痛 4 Feb :17: p. 220

221 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 神経系障害 ( つづき ) 頭蓋内圧亢進および水頭症 脳浮腫 1 水頭症 1 精神的機能障害 自閉症 2 精神的機能障害 2 運動障害 ( パーキンソニズムを含む ) 不器用 1 発現件数 ジスキネジー 9 ジストニー 1 不全片麻痺 1 運動低下 3 不全単麻痺 1 運動発達遅滞 2 弓なり緊張 5 不全麻痺 1 振戦 18 神経学的障害 NEC 意識変容状態 3 失語症 2 失声症 1 反射消失 1 平衡障害 2 灼熱感 1 中枢神経系病変 1 大脳障害 1 間代 2 振動覚低下 1 意識レベルの低下 30 泉門膨隆 3 泉門陥没 1 しかめ面 1 知覚過敏 4 反射亢進 1 刺激反応低下 9 嗜眠 5 意識消失 30 髄膜症 1 運動機能障害 2 ミオクローヌス 10 神経系障害 1 眼振 2 錯感覚 3 発作後状態 2 失神寸前の状態 9 刺激反応遅滞 6 傾眠 46 会話障害 1 昏迷 1 失神 17 刺激無反応 24 Feb :17: p. 221

222 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 発現件数 神経系障害 ( つづき ) 神経筋障害 筋緊張亢進 4 筋緊張低下 67 筋緊張低下 - 反応性低下発 183 作 筋痙直 1 末梢性ニューロパチー ギラン バレー症候群 3 発作 ( 亜型を含む ) 間代性痙攣 2 痙攣 65 てんかん 13 熱性痙攣 108 大発作痙攣 13 点頭てんかん 1 ミオクローヌス性てんかん 1 部分発作 4 小発作てんかん 2 発作様現象 1 てんかん重積状態 2 強直性間代性運動 1 強直性痙攣 2 睡眠障害 ( 亜型を含む ) 過眠症 3 睡眠の質低下 2 脊髄および神経根障害 神経根病変 1 根症候群 1 脳器質性疾患 脳軟化 1 精神障害 不安障害および不安症状 激越 3 不安 8 恐怖 4 神経過敏 2 身体の活動性の変化 活動性低下 2 落ち着きのなさ 16 コミュニケーション障害 絶叫 23 譫妄 ( 錯乱を含む ) 失見当識 1 抑うつ性気分障害 興味の減少 1 うつ病 1 陰気 1 涙ぐむ 1 思考障害および認知障害 幻聴 1 摂食障害 食物嫌悪 2 気分障害 NEC 無感情 9 感情的苦悩 2 気力低下 5 呻吟 9 気分変化 1 行動に現れるパーソナリティ障害 拒絶症 1 精神および行動に現れる症状 NEC 異常行動 3 息こらえ 5 アイコンタクト減少 3 凝視 10 Feb :17: p. 222

223 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 精神障害 ( つづき ) 睡眠障害 初期不眠症 1 不眠症 4 睡眠障害 3 腎および尿路障害 膀胱および膀胱頚部障害 ( 結石を除 膀胱障害 1 く ) 膀胱機能障害 1 腎症 糸球体腎炎 1 腎炎症候群 1 腎障害 ( 腎症を除く ) 無尿 1 乏尿 1 腎機能障害 1 尿路系徴候および症状 血尿 1 尿閉 2 生殖系および乳房障害 男性生殖器系感染および炎症 亀頭包皮炎 1 精巣上体炎 1 陰嚢および陰茎障害 ( 感染および炎症 陰嚢紅斑 1 を除く ) 陰嚢浮腫 1 生殖器系障害 NEC 性器浮腫 1 呼吸器 胸郭および縦隔障害気管支障害 ( 新生物を除く ) 喘息 2 気管支閉塞 1 閉塞性気道障害 2 喘鳴 3 下気道障害 ( 閉塞および感染を除く ) 肺臓炎 1 発現件数 新生児呼吸器障害 乳幼児突発性危急事態 8 乳児無呼吸発作 2 胸膜障害 胸水 3 呼吸器系障害 NEC 無呼吸 15 無呼吸発作 11 誤嚥 2 息詰まり 2 咳嗽 13 発声障害 3 呼吸困難 26 喉音発生 2 過換気 2 減呼吸 1 湿性咳嗽 1 呼吸異常 6 呼吸停止 14 呼吸障害 3 呼吸窮迫 4 気道の炎症 1 鼻漏 1 低音性連続性ラ音 1 睡眠時無呼吸症候群 1 頻呼吸 3 あくび 1 Feb :17: p. 223

224 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 ( つづき ) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 発現件数 上気道障害 ( 感染を除く ) 喉頭痙攣 1 咽頭紅斑 4 咽頭浮腫 1 上気道性喘鳴 1 皮膚および皮下組織障害 血管浮腫および蕁麻疹 血管浮腫 3 顔面腫脹 2 蕁麻疹 14 角化および皮膚異栄養性障害 ケロイド瘢痕 1 表皮および皮膚異常 水疱 2 皮膚炎 1 アトピー性皮膚炎 1 水疱性皮膚炎 2 接触性皮膚炎 1 剥脱性皮膚炎 1 湿疹 3 紅斑 27 多形紅斑 1 皮膚疼痛 1 丘疹 2 類天疱瘡 1 そう痒症 6 全身性そう痒症 1 乾癬 1 発疹 28 紅斑性皮疹 4 全身性皮疹 6 斑状皮疹 6 斑状丘疹状皮疹 4 麻疹様発疹 1 丘疹性皮疹 4 そう痒性皮疹 2 痂皮 1 皮膚変色 22 皮膚障害 1 皮膚病変 1 皮膚局面 1 皮膚熱感 1 黄色皮膚 3 皮膚付属器状態 冷汗 3 多汗症 8 皮膚血管異常 皮膚血管炎 2 斑状出血 6 ヘノッホ シェーンライン 1 紫斑病 白血球破砕性血管炎 2 網状皮斑 3 青藍色状態 2 点状出血 19 紫斑 4 Feb :17: p. 224

225 表 GSK Biologicals 社によって収集された重篤な有害事象一覧 ( つづき ) 器官別大分類 (SOC) 高位グループ用語 (HLGT) 基本語 (PT) 社会環境 生活スタイル問題 運動不能 1 外科および内科処置 呼吸器系治療手技 酸素補充 1 治療的手技および補助療法 NEC 蘇生法 1 外科手術 1 血管障害 動脈硬化 狭窄 血流障害および壊死末梢冷感 4 発現件数 NEC: Not Elsewhere Classified 血圧低下 非特異的血圧障害およびシ 循環虚脱 9 ョック 低血圧 3 末梢循環不全 1 ショック 5 血管障害 NEC 潮紅 4 充血 2 蒼白 100 血管性出血障害 血腫 1 血管の炎症 川崎病 3 血管炎 1 Feb :17: p. 225

226 付録 表 Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者数とその割合 およびワクチン接 種回数 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者数とその割合 およびワクチン接 種回数 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 Pn-PD-DiTワクチンを接種した被験者数とその割合 およびワクチン接種回数 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生後 1 年目の試験群 ) - 表 Pn-PD-DiTワクチンを接種した被験者数とその割合 およびワクチン接種回数 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生後 2 年目の試験群 ) - 表 Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者数とその割合 およびワクチン接 種回数 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( その他の試験群 ) - 表 Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者数 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追 加接種試験 - 表 人口統計学的特性 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 人口統計学的特性 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 人口統計学的特性 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 ) - 表 人口統計学的特性 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生後 1 年目の試験群での追加免疫 ) - 表 人口統計学的特性 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生後 2 年目の試験群 ) - 表 人口統計学的特性 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( その他の試験群 ) - Feb :17: p. 226

227 表 人口統計学的特性 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加接種試験 - 表 症例票の回収遵守率 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 8 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-DT-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 症例票の回収遵守率 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 8 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 追加免疫期 )- 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 追加免疫期 )- 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 - 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-DT-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 症例票の回収遵守率 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生後 1 年目の試験群 ) - Feb :17: p. 227

228 表 症例票の回収遵守率 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生後 2 年目の試験群 ) - 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 ) - 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での追加免疫 ) - 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 ) - 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-013 試験 ( 生後 24ヵ月以上群 [ キャッチアップ免疫 ])- 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-062 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( 追加接種 )- 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( 追加接種 )- Feb :17: p. 228

229 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 8 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-061 試験 ( 追加接種 )- 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-061 試験 ( 追加接種 )- 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-015 試験 ( 初回免疫 )- 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-016 試験 ( 追加免疫 )- 表 局所性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 (HIV 感染乳児および HIVに曝露したが未感染の乳児の全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫期 ) - 表 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 追加免疫期 ) - 表 全身性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 8 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 全身性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 全身性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 発熱の発現率 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-002 試験 - Feb :17: p. 229

230 表 発熱の発現率 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-005 試験 - 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 8 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 追加免疫期 )- 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 追加免疫期 )- 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 - 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 全身性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での追加免疫 )- 表 全身性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 全身性特定有害事象が発現した接種の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-013 試験 ( 生後 24ヵ月以上群のキャッチアップ免疫 )- Feb :17: p. 230

231 表 全身性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 全身性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 全身性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-062 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( 追加接種 )- 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( 追加接種 )- 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 8 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-061 試験 ( 追加接種 )- 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-061 試験 ( 追加接種 )- 表 全身性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-015 試験 ( 初回免疫 )- 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-016 試験 ( 追加免疫 )- 表 全身性特定有害事象の発現率 ( 各ワクチン接種回の被験者あたり / 全ワクチン接種回数あたり / 被験者あたり ): ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫期 )- 表 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 追加免疫期 )- Feb :17: p. 231

232 表 特定有害事象が発現した接種の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチ ン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-010 試験 - 表 発熱を発現した被験者の割合の比較 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチ ン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-010 試験 - 表 特定有害事象が発現した接種の割合 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチ ン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-014 試験 - 表 発熱を発現した被験者の割合の比較 : ワクチン接種後 4 日間 ( 全ワクチ ン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-014 試験 ( 追加免疫 )- 表 大腫脹反応一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 (10PN-PD-DIT- 058 試験を除く ) - 表 大腫脹反応一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生 後 1 年目の試験群 )- 表 大腫脹反応一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生 後 2 年目の試験群 )- 表 大腫脹反応一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( そ の他の試験群 )- 表 大腫脹反応一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加接種試験 - 表 大腫脹反応一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 追加 免疫期 )- 表 発熱を発現した被験者の割合 : ワクチン接種後 4 日間および 15 日間 ( 全 ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-022 試験 - 表 死亡に至った重篤な有害事象の一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫 ** 試験 - 表 死亡に至った重篤な有害事象の一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫 ** 試験 - Feb :17: p. 232

233 表 重篤な有害事象の一覧 ( 乳児ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-043 試 験 - 表 表 重篤な有害事象の一覧 ( キャッチアップ免疫集団 ) - 10PN-PD-DIT-043 試験 - ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象の一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫 ** 試験 - 表 生命を脅かす重篤な有害事象の一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫 ** 試験 - 表 永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象の一覧 ( 全 ワクチン接種集団 ) - 初回免疫 ** 試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象の一覧 ( 全ワクチ ン接種集団 ) - 追加免疫 ** 試験 - 表 生命を脅かす重篤な有害事象の一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫 ** 試験 - 表 永続的または顕著な障害 機能不全に至った重篤な有害事象の一覧 ( 全 ワクチン接種集団 ) - 追加免疫 ** 試験 - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く ) - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): 全試験期間 ( 全ワ クチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- Feb :17: p. 233

234 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): 全試験期間 ( 全 ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): 全試験期間 ( 全ワ クチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く ) - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): 全試験期間 ( 全ワ クチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く ) Feb :17: p. 234

235 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): 全試験期間 ( 全ワ クチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 - Feb :17: p. 235

236 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群 )- 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): 全試験期間 ( 全ワ クチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群 )- 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): 全試験期間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): 全試験期間 ( 全ワ クチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ):( 乳児ワクチ ン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-043 試験 /10PN-PD-DIT-053 試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ):( 乳児ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-043 試験 / 10PN-PD-DIT-053 試験 - 表 重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ):( キャッチア ップ免疫集団 ) - 10PN-PD-DIT-043 試験 /10PN-PD-DIT-053 試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ):( キャッチアップ免疫集団 ) - 10PN-PD-DIT-043 試験 / 10PN-PD-DIT-053 試験 - 表 中止に至った有害事象の一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫 ** 試験 - 表 中止に至った有害事象の一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫 ** 試験 - 表 中止に至った有害事象の一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ 免疫試験 ( 生後 1 年目の試験群 )- Feb :17: p. 236

237 表 中止に至った有害事象の一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ 免疫試験 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 中止に至った有害事象の一覧 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT- 028 試験 /10PN-PD-DIT-034 試験 /10PN-PD-DIT-053 試験 - 表 ワクチンを接種した被験者数 ワクチン接種を完了した被験者数 ワクチン接種を中止した被験者数および中止理由 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 ワクチンを接種した被験者数 ワクチン接種を完了した被験者数 ワクチン接種を中止した被験者数および中止理由 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 ワクチンを接種した被験者数 ワクチン接種を完了した被験者数 ワクチン接種を中止した被験者数および中止理由 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-028 試験 /10PN-PD-DIT-034 試験 /10PN-PD-DIT-053 試験 - 表 ワクチンを接種した被験者数 ワクチン接種を完了した被験者数 ワクチン接種を中止した被験者数および中止理由 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生後 1 年目の試験群 )- 表 ワクチンを接種した被験者数 ワクチン接種を完了した被験者数 ワクチン接種を中止した被験者数および中止理由 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 ワクチンを接種した被験者数 ワクチン接種を完了した被験者数 ワクチン接種を中止した被験者数および中止理由 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験 ( その他の試験群 )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- Feb :17: p. 237

238 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種 後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回 免疫期 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 初回免疫期 )- Feb :17: p. 238

239 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験 を除く )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN- PD-DIT-058 試験を除く )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN- PD-DIT-058 試験を除く )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT- 058 試験を除く )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- Feb :17: p. 239

240 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN- PD-DIT-058 試験を除く )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワ クチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワク チン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種 後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - Feb :17: p. 240

241 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワ クチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 - 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験 - Feb :17: p. 241

242 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-028 試験の全被験者を含む 10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間以降 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-028 試験の全被験者を含む 10PN-PD-DIT-058 試験を除く ) - 表 熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN- PD-DIT-028 試験はパナマの被験者のみ含む 10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-028 試験の全被験者を含む )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間以降 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-028 試験の全被験者を含む )- 表 熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 初回免疫試験の併合成績 (10PN- PD-DIT-028 試験はパナマの被験者のみ含む )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種 後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 追加免疫期 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 追加免疫期 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-058 試験 ( 追加免疫期 )- Feb :17: p. 242

243 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-058 試験 ( 追加免疫期 )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 追加 免疫期 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-058 試験 ( 追加免疫期 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT- 058 試験を除く )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN- PD-DIT-058 試験を除く )- Feb :17: p. 243

244 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種 後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 - 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 - 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 )- 追加免疫試験の併合成績 - 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワ クチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 )- 追加免疫試験の併合成績 - 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - Feb :17: p. 244

245 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク )(SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験 - 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-028 試験の全被験者を含む 10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間以降 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-028 試験の全被験者を含む 10PN-PD-DIT-058 試験を除く ) - 表 熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN- PD-DIT-028 試験はパナマの被験者のみ含む 10PN-PD-DIT-058 試験を除く )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-028 試験の全被験者を含む )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間以降 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN-PD-DIT-028 試験の全被験者を含む )- 表 熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 追加免疫試験の併合成績 (10PN- PD-DIT-028 試験はパナマの被験者のみ含む )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- Feb :17: p. 245

246 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目 の試験群での初回免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- Feb :17: p. 246

247 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合 成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での追加免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での追加免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での追加免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での追加免疫 )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合 成績 ( 生後 1 年目の試験群での追加免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での追加免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- Feb :17: p. 247

248 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目 の試験群 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- Feb :17: p. 248

249 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合 成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 ) - 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 ) - Feb :17: p. 249

250 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 ) 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-013 試験 ( キャ ッチアップ免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-013 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 ) - 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 )- Feb :17: p. 250

251 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 追加接種 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 ) - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 追加接種 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( キャ ッチアップ免疫 追加接種 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 ) - 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 )- Feb :17: p. 251

252 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 追加接種 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 ) - 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( キャ ッチアップ免疫 追加接種 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( キャッチアップ免疫 )- Feb :17: p. 252

253 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-062 試験 ( キャッチアップ免疫 ) - 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-062 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-062 試験 ( キャッチアップ免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-062 試験 ( 追加免疫 キャッチアップ免疫 )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での初回免疫 )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間以降 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 1 年目の試験群での追加免疫 )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間以降 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 熱性痙攣または非熱性痙攣を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - キャッチアップ免疫試験の併合成績 ( 生後 2 年目の試験群 )- Feb :17: p. 253

254 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( 追加接種 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-046 試験 ( 追加接種 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-046 試験 ( 追加接種 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-046 試験 ( 追加接種 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( 追加接種 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-042 試験 ( 追加接種 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種 後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-061 試験 ( 追加接種 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-061 試験 ( 追加接種 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-061 試験 ( 追加接種 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-061 試験 ( 追加接種 )- Feb :17: p. 254

255 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-015 試験 ( 初回免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-015 試験 ( 初回免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-015 試験 ( 初回免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種 後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-015 試験 ( 初回免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-015 試験 ( 初回免疫 )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-015 試験 ( 初回 免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種 後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-016 試験 ( 追加免疫 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-016 試験 ( 追加免疫 )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-016 試験 ( 追加 免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- Feb :17: p. 255

256 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験 群 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD- DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- Feb :17: p. 256

257 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回 免疫 3 回接種の試験群 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 3 回接種の試験群 )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 2 回接種の試験群 )- 表 特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 2 回接種の試験 群 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 2 回接種の試験群 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 2 回接種の試験群 )- 表 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN- PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 2 回接種の試験群 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 2 回接種の試験群 )- Feb :17: p. 257

258 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した接種の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 2 回接種の試験群 )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回 免疫 2 回接種の試験群 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 初回免疫 2 回接種の試験群 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種 後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 追加免疫 )- 表 特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 追加免疫 )- 表 グレード 3 の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC/PT 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 追加 免疫 )- 表 グレード 3の特定外有害事象を発現した被験者の割合 (SOC 別 ): ワクチン接種後 31 日間 ( 全ワクチン接種集団 ) - 10PN-PD-DIT-034 試験 ( 追加免疫 )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣の一覧 ( 全ワクチン接種集団 )- 初回 免疫 ** 試験 - 表 非重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣の一覧 ( 全ワクチン接種集団 )- 初 回免疫 ** 試験 - 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣の一覧 ( 全ワクチン接種集団 )- 追加 免疫 ** 試験 - 表 非重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣の一覧 ( 全ワクチン接種集団 )- 追 加免疫 ** 試験 - Feb :17: p. 258

259 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣の一覧 ( 全ワクチン接種集団 )- キャ ッチアップ免疫試験 ( 生後 1 年目の試験群 )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣の一覧 ( 全ワクチン接種集団 )- キャ ッチアップ免疫試験 ( 生後 2 年目の試験群 )- 表 重篤な熱性痙攣または非熱性痙攣の一覧 ( 全ワクチン接種集団 )- キャ ッチアップ免疫試験 ( その他の試験群 )- Feb :17: p. 259

260 臨床的安全性 ( 別冊 1) タンパク結合型 11 価肺炎球菌ワクチンの安全性 Feb :21: p. 1180

261 臨床的安全性 ( 別冊 1) の略号一覧 略号 ( 略称 ) 定義 省略されていない名称 AE(s) Adverse Event(s)( 有害事象 ) AOM Acute Otitis Media( 急性中耳炎 ) CI(s) Confidence Interval(s)( 信頼区間 ) CIOMS Council for the International Organization of Medical Sciences( 国際医学団 体協議会 ) CRF Case Report Form( 症例報告書 ) DSMB Data Safety Monitoring Board( データ安全性モニタリング委員会 ) DT or Di Diphtheria Toxoid( ジフテリアトキソイド ) EMA European Medicines Agency( 欧州医薬品庁 ) ER Emergency Room( 緊急治療室 ) GSK GlaxoSmithKline( グラクソ スミスクライン ) LAR Legally Acceptable Representative( 親または保護者 ) MA Medically Attended Visit( 医療機関の受診 ) MD Medical Doctor( 医師 ) MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities( 国際医薬用語集 ) HO Hospitalization( 入院 ) PCV Pneumococcal Conjugate Vaccine( タンパク結合型肺炎球菌ワクチン ) PD Protein D( プロテイン D) PT Preferred Term( 基本語 ) SAE(s) Serious Adverse Event(s)( 重篤な有害事象 ) SIDS Sudden Infant Death Syndrome( 乳児突然死症候群 ) SD Standard Deviation( 標準偏差 ) SOC System Organ Class( 器官別大分類 ) TT Tetanus Toxoid( 破傷風トキソイド ) TVC Total Vaccinated Cohort( 全ワクチン接種集団 ) WHO World Health Organization( 世界保健機関 ) Feb :21: p. 1181

262 臨床的安全性 ( 別冊 1) のワクチンの一覧 略号 ( 略称 ) 10Pn-PD-DiT 11Pn-PD 11Pn-PD&Di 11Pn-PD-DiT 23vPS DTP DTPa DTPa-HBV-IPV DTPa-HBV-IPV/Hib Decavalent (10-valent) pneumococcal protein D, diphtheria toxoid and tetanus toxoid conjugate (vaccine). Serotypes 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F. Undecavalent (11-valent) pneumococcal protein D conjugate (vaccine). Serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F. Undecavalent (11-valent) pneumococcal protein D and diphtheria toxoid conjugate (vaccine). Serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F. Undecavalent (11-valent) pneumococcal protein D, diphtheria toxoid and tetanus toxoid conjugate (vaccine). Serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F. 内容 プロテイン D ジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイド結合型 10 価肺炎球菌 ( ワクチン ) 血清型 B 7F 9V 14 18C 19F および 23F プロテイン D 結合型 11 価肺炎球菌 ( ワクチン ) 血清型 B 7F 9V 14 18C 19F および 23F プロテイン Dおよびジフテリアトキソイド結合型 11 価肺炎球菌 ( ワクチン ) 血清型 B 7F 9V 14 18C 19F および 23F プロテイン D ジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイド結合型 11 価肺炎球菌 ( ワクチン ) 血清型 B 7F 9V 14 18C 19F および 23F 23-valent plain polysaccaride vaccine 23 価肺炎球菌ポリサッカライドワ (Pneumovax 23) クチン Diphtheria, tetanus, pertussis (vaccine) ジフテリア 破傷風および百日咳混合ワクチン Diphtheria, tetanus, acellular pertussis ジフテリア 破傷風および無細胞 (vaccine) (Infanrix ) 百日咳混合ワクチン Diphtheria, tetanus, acellular pertussishepatitis B virus-inactivated poliovirus 咳 B 型肝炎ウイルスおよび不活ジフテリア 破傷風 無細胞百日 combined vaccine (Infanrix penta or 化ポリオウイルス混合ワクチン Pediarix ) Diphtheria, tetanus, acellular pertussishepatitis B virus-inactivated polio virus - Haemophilus influenzae type b combined vaccine (Infanrix hexa) ジフテリア 破傷風 無細胞百日咳 B 型肝炎ウイルス 不活化ポリオウイルスおよびインフルエンザ菌 b 型混合ワクチン HAV Hepatitis A virus (vaccine) (Havrix ) A 型肝炎ウイルスワクチン HBV Hepatitis B virus (vaccine) (Engerix) B 型肝炎ウイルスワクチン Hib Haemophilus influenzae type b vaccine インフルエンザ菌 b 型ワクチン (Hiberix or ActHIB ) Hib-MenC or Hib-MenC- TT Haemophilus influenzae type b- Neisseria meningitidis group C-tetanus toxoid conjugate vaccine (Menitorix ) インフルエンザ菌 b 型および破傷風トキソイド結合型 C 群髄膜炎菌混合ワクチン Feb :21: p. 1182

263 IPV 略号 ( 略称 ) Inactivated poliovirus vaccine (Poliorix ) MenC-CRM Meningococcal C-diphtheria CRM 197 conjugate vaccine (Meningitec ) MenC-TT MMRV Meningococcal C-tetanus toxoid conjugate vaccine (NeisVac-C ) Measles, mumps, rubella and varicella vaccine (Priorix- Tetra ) 内容 不活化ポリオワクチン CRM 197 結合型 C 群髄膜炎菌ワクチン破傷風トキソイド結合型 C 群髄膜炎菌ワクチン麻疹 ムンプス 風疹および水痘混合ワクチン Feb :21: p. 1183

264 臨床的安全性 ( 別冊 1) の商標登録製品名 GlaxoSmithKline 社の 一般的記述 商標登録製品名 Engerix Hepatitis B virus (vaccine) B 型肝炎ウイルス ( ワクチン ) Havrix Hepatitis A virus (vaccine) A 型肝炎ウイルス ( ワクチン ) Hiberix Haemophilus influenzae type b vaccine インフルエンザ菌 b 型ワクチン Infanrix Diphtheria-tetanus-acellular pertussis (vaccine) ジフテリア 破傷風および無細胞百日咳混合ワクチン Infanrix hexa Infanrix penta or Pediarix Diphtheria, tetanus, acellular pertussishepatitis B virus-inactivated poliovirus - Haemophilus influenzae type b combined vaccine Diphtheria, tetanus, acellular pertussishepatitis B virus-inactivated poliovirus combined vaccine Menitorix Haemophilus influenzae type b- Neisseria meningitidis group C-tetanus toxoid conjugate vaccine ジフテリア 破傷風 無細胞百日咳 B 型肝炎ウイルス 不活化ポリオウイルスおよびインフルエンザ菌 b 型混合ワクチン ジフテリア 破傷風 無細胞百日咳 B 型肝炎ウイルスおよび不活化ポリオウイルス混合ワクチン インフルエンザ菌 b 型および破傷風トキソイド結合型 C 群髄膜炎菌混合ワクチン Poliorix Inactivated poliovirus vaccine 不活化ポリオワクチン Priorix-Tetra Measles, mumps, rubella and varicella 麻疹 ムンプス 風疹および水痘 vaccine 混合ワクチン Synflorix 10-valent pneumococcal non-typeable タンパク結合型 10 価肺炎球菌ワク Haemophilus influenzae type b protein チン (10Pn-PD-DiT ワクチン ) D conjugate vaccine 他社の商標登録製品名 ActHIB Meningitec NeisVac-C Pneumovax 23 Prevenar Sanofi Pasteur MSD s Haemophilus influenzae type b vaccine Pfizer s Meningococcal C-diphtheria CRM 197 conjugate vaccine Baxter International s Meningococcal C-tetanus toxoid conjugate vaccine Merck s 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine Pfizer s 7-valent pneumococcal conjugate vaccine with diphtheria CRM 197 as protein carrier 一般的記述 Sanofi Pasteur MSD 社のインフルエンザ菌 b 型ワクチン Pfizer 社の CRM 197 結合型 C 群髄膜炎菌ワクチン Baxter International 社の破傷風トキソイド結合型 C 群髄膜炎菌ワクチン Merck 社の 23 価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン Pfizer 社の CRM 197 結合型 7 価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン Feb :21: p. 1184

265 医薬品への曝露 タンパク結合型 11 価肺炎球菌ワクチンの評価試験の総括的安全性評価計画および安全性試験の記述 臨床開発計画および安全性の評価本申請資料概要別冊には 複数のタンパク結合型 11 価肺炎球菌ワクチン (11 価 PCV) を用いて実施した 5 本の臨床試験 ( 生後 2 歳未満の乳幼児を対象 ) で報告された特定有害事象 特定外有害事象および重篤な有害事象などの安全性成績の概要を示した 各試験で使用した 11 価 PCVを以下に示した 第 Ⅲ 相臨床試験 (Undeca-Pn-010 試験 ): プロテイン D をキャリアタンパクとする 11 価 PCV(11Pn-PDワクチン ) 第 Ⅱ 相臨床試験 (11Pn-PD&Di-001 試験および 11Pn-PD&Di-007 試験 ): プロテイン D およびジフテリアトキソイドをキャリアタンパクとする複数の 11 価 PCV(11Pn- PD&Diワクチン ) 第 Ⅱ 相臨床試験 (11PN-PD-DIT-001 試験および 11PN-PD-DIT-002 試験 ): プロテイン D ジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイドをキャリアタンパクとする複数の 11 価 PCV(11Pn-PD-DiT ワクチン ) これら複数の 11 価 PCV の組成を表 に示した 10Pn-PD-DiTワクチン製剤の最終決定に用いた 2 種の 11 価 PCV(11Pn-PD&Diワクチンおよび 11Pn-PD-DiT ワクチン ) を使用した 4 本の第 Ⅱ 相臨床試験および他の 11 価 PCV 製剤 (11Pn-PD ワクチン ) を使用した有効性試験 (Undeca-Pn-010 試験 ) の計 5 試験は 用量決定のための評価試験として本申請資料概要別冊に示した これらの 11 価 PCV を用いた 5 本の評価試験の概要を表 に示した Feb :21: p. 1185

266 表 臨床試験で用いた 11 価 PCV の組成 p Feb :21:57

267 表 臨床試験で用いた 11 価 PCV の組成 ( つづき ) p Feb :21:57