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1 厚生労働科学研究費補助金 ( 循環器疾患 糖尿病等生活習慣病対策総合研究事業 ) ( 総合 ) 研究報告書日本人の食事摂取基準の改定と活用に資する総合的研究 研究代表者 徳留信寛国立健康 栄養研究所理事長 Ⅲ. 研究協力者の報告書 1. 食事献立の化学分析によるヨウ素 セレン クロム モリブデン摂取量の推定 研究協力者吉田宗弘関西大学化学生命工学部 研究要旨ヨウ素 セレン クロム モリブデンの摂取量について 医療施設提供食事献立を試料として 成分表からの計算値と化学分析にもとづく実測値との差異を検討した セレンとモリブデンでは計算値と実測値がほぼ一致していたが ヨウ素とクロムでは計算値と実測値との乖離が大きかった 母親手作りの離乳食に含まれるヨウ素 セレン クロム モリブデンを分析した 離乳食からのセレン摂取量は平均で耐容上限量を上回った 目標量的性格をもつ成人の上限量を体重比で 18 歳未満に適用することを再考する必要があると判断した ヨウ素は 摂取量が推定平均必要量と上限量の間に収まる離乳食が少ないことから 間欠的高摂取が適正摂取の維持に必要と考察した 厳格な菜食であるビーガンの食事のヨウ素 セレン クロム モリブデンの分析から摂取量推定を行い 菜食者が長年にわたって 1000 µg/ 日近いモリブデン摂取を継続し 大きな健康上の問題を生じていないことから モリブデンの耐容上限量をより高値に変更できる可能性があると考えた A. 目的個人もしくは集団における栄養素の日常的な摂取量を把握することは その栄養素の過不足判定において重要な情報となる また 食事摂取基準の策定においても 目安量の設定 および推定平均必要量と推奨量の妥当性検証のための重要な情報となる 一般に 栄養素摂取量の推定では 食事記録における個々の食品摂取量と食品成分表に記載されている各食品の栄養素含有量を用いた計算がおこなわれる 日本人の食事摂取基 準 (2010 年版 ) が対象としている微量ミネラルの中で ヨウ素 セレン クロム モリブデンは五訂食品成分表に含有量が記載されておらず 食事記録から摂取量推定を行うことができなかったが 2010 年秋に公表された 日本食品標準成分表 2010 では 収載食品の約 3 分の 1 に相当する約 500 食品のヨウ素 セレン クロム モリブデンの含有量が示された そこで 本研究では まず 医療施設提供食事を対象として ヨウ素 セレン クロム 159

2 モリブデンの摂取量について 成分表からの計算値と化学分析にもとづく実測値との差異の検討し これら 4 ミネラルの摂取量推定が成分表と食事記録から推定可能か検討した ついで 摂取量にもとづいて摂取基準の目安量が設定されている乳児について 母親手作りの離乳食に含まれるヨウ素 セレン クロム モリブデンを分析し 離乳食からのこれらの摂取量を推定した さらに 厳格な菜食であるビーガンの食事のヨウ素 セレン クロム モリブデンの分析を行って摂取量推定を行い 厳格な菜食がこれらのミネラルの摂取基準の推定平均必要量と耐容上限量に対応できているかを検討した B. 方法 1. 食事試料の収集医療施設の食事 : 大阪府下の 2 病院 (A および B) において通常食として提供されていた食事をそれぞれ 3 日間 ( 病院食 A1 3 B1 3) 朝 昼 夕食別に収集した また神奈川県下の介護施設において通常食 1 日分と介護食 1 日分を朝 昼 夕食別に収集した 介護食については別に昼食 1 回分を収集した なお 介護食とは 加水もしくはとろみづけを行い ミキサーなどによって均一後 裏ごしなどによって堅い固形物を除去した半流動食である 各食事は 朝 昼 夕食別に凍結乾燥した後 細粉化し 分析用試料とした 朝 昼 夕食に分けたため 食事試料は総計で 25 種類となった 母親手作りの離乳食 : 兵庫県阪神地域にある子育て支援施設の協力のもと 同施設を利用し 調査の趣旨を十分理解した母親 25 名 ( 年齢 30.4±3.8 歳 ) から手作り離乳食 1 日分 を収集した 対象とした乳幼児の月齢は 8 から 16 か月 ( 平均 ± 標準偏差 :10.9 ± 2.6 月 ) 男女の内訳は 男児 14 名 女児 11 名である ビーガンの食事 : 複数の NPO 法人 菜食レストランをとおして 厳格な菜食主義を継続している健康な 歳 ( 調査時点までの菜食継続年数 年 ) の女性 12 名から調査協力の了解を得た これらの対象者から平日の食事 3 日分 ( 合計 33 試料 ) について 摂食したのとほぼ等量を収集した 2. 分析法食事試料は凍結乾燥し 細粉化して分析試料とした 試料の前処理は 硝酸と過塩素酸を用いた湿式灰化法 ( セレン モリブデン ) 550 での乾式灰化法 ( クロム ) または 0.5% テトラメチルアンモニウムヒドロキシド抽出法 ( ヨウ素 ) にて行った 各ミネラルの分析は ICPMS 法にて行った ICPMS の内部標準としてテルル ( ヨウ素 セレン ) またはロジウム ( クロム モリブデン ) を用いた 3. 倫理面への配慮食事試料の収集にあたっては 対象者または施設の同意を書面で得た C. 結果表 1 に 病院と介護施設の食事 8 日分について ヨウ素 セレン クロム モリブデンの 1 日摂取量の計算値と分析値をまとめた なお ヨウ素とクロムに関しては 介護施設の食事を分析しなかったため 病院食 6 日分のみの比較である クロムのみ計算値と実測値間に有意差があり 他の 3 元素は有意差なしだった ヨウ素摂取量では 計算値は 6 日中 2 日が 100 µg/ 日未満 残り 4 日が µg/ 日だったのに対して 分析値は 6 日すべて 160

3 が µg/ 日であり 3 分の 1 において計算値と分析値との乖離が認められた クロム摂取量では 計算値と分析値の相関は大きかったが いずれの日も分析値が計算値を大きく上回った セレンとモリブデンの摂取量では 計算値と分析値がおおむね一致した この 2 元素については 朝 昼 夕食別に分けた 24 試料 ( 別途収集した介護施設の介護食昼食は 献立の詳細な情報が得られず 摂取量の計算値がもとめられなかったので検討から除外した ) を対象として 計算値と分析値との関連を検討し 図 1に示した 相関係数は セレンが 0.67 モリブデンが 0.78 だった 表 2 に 手作り離乳食のミネラル含有量を 8 11 か月児と か月児に分け エネルギー 1000 kcal あたりで示した 6 11 か月児に関して セレン クロム モリブデンの離乳食中濃度は 食事摂取基準の数値よりも明らかに大きな数値を与えた ヨウ素含有量は月齢やエネルギー含有量と無関係に大きな変動を示した 図 2 は 収集離乳食を 1 2 歳児の推定エネルギー必要量相当 ( 男女平均で 950 kcal/ 日 ) 摂取した場合のヨウ素摂取量を算定し 個人ごとに表示したものである 25 食中 1 2 歳児のヨウ素の推定平均必要量である35 µg/ 日を充足できないものが13 食あり うち 6 食ではヨウ素を検出できなかった 逆に 1 2 歳児のヨウ素の耐容上限量である 250 µg/ 日を超えるものも 8 食あった 表 3 に 食事分析から求めた 12 名のビーガンのヨウ素 セレン クロム モリブデンの摂取量を食事摂取基準における各指標と比較して示した なお ヨウ素摂取量は著しく変動したので 平均値と中央値に加えて幾何平均値も示した ヨウ素摂取量は平均値では約 2 mg/ 日だったが 幾何平均値と中央値は 1 mg/ 日を下回った セレン摂取量は大半が µg/ 日の範囲だった クロム摂取量は推定平均必要量を下回る例が相当数あり 平均値と中央値のいずれも推定平均必要量と推奨量の中間だった モリブデン摂取量は平均値と中央値のいずれも耐容上限量 (500 µg/ 日 ) を上回り 1000 µg/ 日を超える例もあった D. 考察日本食品標準成分表 2010 を利用したヨウ素 セレン クロム モリブデン摂取量の計算値と実測値との関連を検討したところ ヨウ素では両者の乖離が著しかった ヨウ素濃度の高い食品は水産物 とくに海藻類であり なかでも昆布製品のヨウ素摂取への寄与は著しいことが知られている しかし 昆布製品が だし として使用される場合 これを定量的に把握することは難しい すなわちヨウ素摂取量を計算によって把握するには特別な調査票を使用するか 食事記録をとるさいに昆布製品の使用量を詳細に記載することが必要と思われる クロムでは 計算値と分析値との相関係数は高かったが 分析値は計算値の数倍となった 調理加工段階でのクロム汚染 および分析段階でのクロム汚染が考えられる 今回の実測によるクロム摂取量の数値は 国内外における陰膳収集献立のクロム分析値とほぼ等しいので 分析での汚染よりも調理加工の段階でのクロム汚染が寄与している可能性が高い いずれにしても現状では 成分表からのクロム摂取量の算定は困難であり かつその意義も小さいといわざるを得ない セレンとモリブデンでは 計算値と分析値 161

4 がおおむね一致しており 食品成分表を用いた計算による摂取量把握は可能と判断できる セレンが魚介類や小麦製品 モリブデンが穀類と豆類といった主要食品が供給源であり これらの食品は食事記録において定量的把握が容易であるためと思われる 離乳食中のエネルギーあたり微量ミネラル濃度を食事摂取基準と比較すると ( 表 2) セレンとヨウ素において平均値が耐容上限量を上回った か月児が食していた離乳食 ( セレン濃度 68 µg/1000 kcal) を 2000 kcal 摂取した場合 セレン摂取量は日本人成人の平均的摂取量よりも少し多い 136 µg/ 日となる このことは 今回収集した離乳食のセレン濃度は成人が日常的に食べる食事と大差ないことを意味する 幼児に対するセレンの耐容上限量は成人の上限量を体重比で外挿したものだが この方式で上限量を設定すると 成人のセレン摂取量と上限量との差が小さいため 体重あたりの食事量が多い 1 2 歳児では普通の食事を摂取してもセレン摂取量が耐容上限量を超える可能性が高くなる 成人のセレンの上限量は糖尿病発生率の増加を考慮して設定されたものであり 目標量的なものである わが国において 食事性セレン中毒の報告は乳幼児を含めて皆無である したがって 今回の結果は幼児期のセレン過剰摂取に対する注意喚起ではなく 幼児期のセレンの耐容上限量の再考が必要なことを意味する ヨウ素では 推奨量と耐容上限量との間の摂取量を与えるものは25 食中 4 食のみだった このようなヨウ素濃度の大きな変動は市販離乳食でも認めている これらのことは 幼児においても 献立中のヨウ素濃度は大きく変動しており 耐容上限量を超える高ヨウ素濃 度の食事の間欠的摂取によって必要なヨウ素が確保されることを意味する 乳幼児期の高ヨウ素摂取は間欠的であっても甲状腺機能低下を起こす可能性があるので注意すべきだという指摘があるが 間欠的高摂取は幼児の適切なヨウ素摂取にとって必要と考えられる 菜食者ではヨウ素摂取量の平均値が約 2 mg/ 日 中央値が 0.7 mg/ 日だった 日本人のヨウ素摂取量は平均的には 1.5 mg/ 日といわれることから 菜食者と一般の間に大きな差異はないと考えられる セレンに関しても 食材からの計算にもとづく一般日本人の摂取量推定値 ( 約 100 µg/ 日 ) よりやや少なく 日本人の食事を実測した報告値とほぼ同様の値だったことから 一般との間に大きな差はないといえる クロム摂取量は推定平均必要量に届かない食事が相当数あった 一般日本人のクロム摂取に関して信頼できる報告は少ないが 40 µg/ 日未満といわれることから ヨウ素 セレンと同様に 菜食者と一般との間に大きな差はないと思われる 一般日本人のモリブデン摂取量は µg/ 日といわれており 今回示した菜食者の摂取量はこれを大幅に上回った モリブデンの供給源が穀物と豆類であることから 菜食ではモリブデンの摂取量が高くなると考えられる したがって 高モリブデン摂取は菜食の特徴といえる 現在のモリブデンの耐容上限量は 500 µg/ 日であるが 米国では 2000 µg/ 日としている 今回の菜食者が長年にわたって 1000 µg/ 日近いモリブデン摂取を継続し かつ大きな健康上の問題を生じていないことを考慮すると モリブデンの耐容上限量は現行よりも高い値に変更できるかもしれない 162

5 E. 結論セレンとモリブデンは成分表からの計算値と化学分析にもとづく実測値がほぼ一致するが ヨウ素とクロムは計算値と実測値との乖離が大きかった ヨウ素とクロムは 成分表を用いた計算値の信頼性は低いと判断した 母親手作りの離乳食に含まれるヨウ素 セレン クロム モリブデンを分析した 離乳食からのセレン摂取量は平均で耐容上限量を上回った 目標量的性格をもつ成人のセレンの上限量を体重比で 18 歳未満に適用することを再考する必要があると判断した また ヨウ素は 推定平均必要量と上限量の間に収まる献立が少ないことから 間欠的高摂取が適正摂取の維持に必要と考察した 厳格な菜食であるビーガンの食事のヨウ素 セレン クロム モリブデンの分析を行って摂取量を推定した 菜食者が長年にわたって 1000 µg/ 日近いモリブデン摂取を継続し 大きな健康上の問題を生じていないことから モリブデンの耐容上限量をより高い値に変更できる可能性があると考えた F. 研究発表論文発表 ( 学会発表は省略 ) 1. 吉田宗弘. 食事摂取基準 (2010) の策定 ビタミンとミネラル 微量ミネラルビタミン (2010) 84, 吉田宗弘 児島未希奈 三由亜耶 森田明美. 病院および介護施設の食事からの微量ミネラル摂取量の計算値と実測値との比較. 微量栄養素研究 (2011) 28, 吉田宗弘 野崎詩乃 乾由衣子. 市販離乳食からのヨウ素とクロムの摂取量の推定. 微量栄養素研究 (2011) 28, 柴田克己 福渡努 吉田宗弘. 生化学検査. (3) ビタミンと微量ミネラル. 栄養 評価と治療 (2011) 28, Yoshida M, Ôgi N, Iwashita Y. Estimation of Mineral and Trace Element Intake in Vegans Living in Japan by Chemical Analysis of Duplicate Diets. Health (2011) 3, Yoshida M, Fukuwatari T, Sakai J, Tsuji T, Shibata K. Correlation between Mineral Intake and Urinary Excretion in Free-living Japanese Young Women. Food and Nutrition Sciences (2012) 3, 吉田宗弘 増田卓也 高橋健哉 福永健治. 兵庫県の都市部在住の乳幼児に対する自家製離乳食のミネラル含有量の評価. 微量栄養素研究 (2012) 29, 吉田宗弘. 微量ミネラルの食事摂取基準 : ヨウ素 セレン クロム モリブデン. New Diet Therapy (2012) 28, 吉田宗弘. クロムはヒトの栄養にとって必須の微量元素だろうか? 日本衛生学雑誌 (2012) 67, 吉田宗弘. セレンとモリブデンの生理機能と適切な摂取量の範囲. ビタミン (2012) 86, Yoshida M. Molybdenum in Biological Samples and Clinical Significance of Serum Molybdenum. In: Analytical Techniques for Clinical Chemistry (ed Caroli S, Záray G). John Wiley & Sons (2012) 吉田宗弘. 微量ミネラルの過剰摂取 日本人のヨウ素摂取は過剰水準か. FFI ジャーナル (2013) 218, G. 知的財産権の出願 登録状況 163

6 1. 特許取得なし 2. 実用新案登録なし 3. その他なし 164

7 表 1 Comparison of estimated values with analyzed values in intakes of iodine, selenium, chromium and molybdenum from diets in hospital and nursing home Iodine (µg/d) Selenium (µg/d) Chromium (µg/d) Molybdenum (µg/d) Diets Estimated Analyzed Estimated Analyzed Estimated Analyzed Estimated Analyzed Hospital Usual diet A1 Usual diet A2 Usual diet A3 Usual diet B1 Usual diet B2 Usual diet B3 Nursing home Usual diet Soft semi-liquid diet Mean Paired t-test Correlation coefficient NS 0.56 (NS) NS 0.67 (NS) p= (p=0.017) NS 0.71 (p=0.049) 165

8 表 2 Iodine, selenium, chromium and molybdenum contents in homemade baby foods Contents in baby food DRI-J (per 1000 kcal) Aged 8 to 11 months (n=16) Iodine (µg/1000 kcal) 436 ± 721 Selenium (µg/1000 kcal) Chromium (µg/1000 kcal) Molybdenum (µg/1000 kcal) 92 ± ± ± 132 Aged 12 to 16 months (n=9) 283 ± ± ± ± 121 AI for 9 to 11 Months EAR for 1 to 2 years Values are means ± SD. 表 3 Intake of iodine, selenium, chromium and molybdenum in Japanese vegans Vegans (n=12) DRIJ for female aged 30 to 49 years Mean ± SD Median EAR RDA UL Iodine (µg) 1865 ± ( ) 1) ) Selenium (µg) Chromium (µg) Molybdenum (µg) 87 ± ± ± 207 1) Geometrical mean with SD range in parentheses. 2) Median calculated after logarithmic transformation of data for each daily duplicate diet sample UL for 1 to 2 years

9 図 1 Relation between estimated and analyzed values in intakes of selenium (a) and molybdenum (b) 167

10 図 2 Estimated iodine intake in infants and toddlers consuming baby food at 950 kcal 168

11 厚生労働科学研究費補助金 ( 循環器疾患 糖尿病等生活習慣病対策総合研究事業 ) ( 総合 ) 研究報告書日本人の食事摂取基準の改定と活用に資する総合的研究 研究代表者 徳留信寛国立健康 栄養研究所理事長 Ⅲ. 研究協力者の報告書 2. 脂溶性ビタミン ( ビタミン D K を中心に ) 研究協力者田中清京都女子大学家政学部食物栄養学科 研究要旨ビタミン欠乏は古典的欠乏症を起こすが より程度の軽い不足も 疾患罹患のリスクを増加させる 食事摂取基準策定において 不足を考慮するのか否かは 非常に重要な問題であり この点を中心に検討した 脂溶性ビタミンの中 ビタミン D K について このような点が問題になり 骨折のリスクが増大するので 特に骨折予防を念頭において ビタミン D K に関して調査を行った 高齢者において 目安量を大幅に上回るビタミン D K 摂取にも関わらず血中濃度は低く 5 μg/ 日のビタミン D 介入では 血清 25(OH)D 濃度はほとんど上昇せず 20 μg / 日でも 20 ng/ml を上回ったのは 40% に過ぎなかった 大腿骨頚部骨折患者において 血清中ビタミン D K 濃度は低く 主成分分析の結果 血中ビタミン D K 濃度は 全般的低栄養とは異なった内容を表していた 施設入居高齢者を対象のコホート調査より 低ビタミン D 血症と感染症の関連が示唆された 摂取基準策定において ビタミン D は食事からの摂取以外に 紫外線によって皮膚でも産生されることが問題になる そこで完全遮光で日常生活を送っている色素性乾皮症 (XP) の調査を行った まだ結果をまとめられていないが 紫外線によるビタミン D 産生のない状態での ビタミン D 摂取と血清 25(OH)D 濃度の関連が得られることが期待される 近年ビタミン K 不足は骨折の危険因子であることが知られているが 現在の摂取基準は 肝臓における血液凝固因子活性化のみに基づいて定められている 肝臓に比べて骨で充足させるにはより多くのビタミン K 摂取が必要であり また重症心身障害者の調査から ビタミン K 摂取の少ない状況では意味を持つことが示唆された このように不足をも考慮すべき栄養素に関しては 健常人における摂取の中央値をもって目安量とするという方法論は成り立つのか 再考が必要と思われた さらに今後疾患の予防におけるビタミンの意義を考察するために 医療経済評価を試みた 栄養素の効果は 薬物療法に比して小さいが 費用ははるかに安いことから 費用対効果に優れ また副作用の懸念もない 今後このような分析も必要ではないだろうか 169

12 A. 目的ビタミン D 欠乏によるクル病 骨軟化症 ビタミン K 欠乏 (deficiency) による出血傾向など ビタミン欠乏は 古典的な欠乏症を引き起こす 近年それより程度の軽い不足 (insufficiency) であっても 疾患罹患のリスクを増加させることが注目されている 食事摂取基準の策定にあたって 欠乏の防止のみをめざすのか 不足をも考慮するのかは 非常に重要な問題である そこで今回 ビタミン不足がどのような臨床的アウトカムと関連するのかを中心に検討した 脂溶性ビタミンの中でも このような点が問題になるのはビタミン D ついでビタミン K であり いずれも不足によって 骨折のリスクが増大する したがって本研究においては 特に骨折予防を念頭において ビタミン D K に関して調査を行った B. 方法 C. 結果 D. 考察本研究は いくつかの調査からなっているので 個別に方法 結果 考察を示し 最後に総括して考察を述べる 1. 大腿骨近位部骨折患者における低ビタミン血症と全般的低栄養の関連 1) 目的低ビタミン血症に関して それが単に全体的低栄養の反映ではないかということが問題になる コホート研究や介入研究とは異なり 横断調査においては この点の補正は困難なので 主成分分析によるこの問題の解決を試みた 2) 方法大腿骨近部骨折患者 99 名 及び近隣の老人ホーム入所の対照者から 受傷後 24 時間以内に採血を行い 血中 25OHD 濃度 ビタミン K( フィロキノン ;PK メナキノン -7;MK-7) 濃度を測定した 3) 結果女性の骨折患者における 25OHD 濃度は約 9 ng/ml と 著明に低く PK MK-7 濃度は 対照群に比べて 骨折群で有意に低かった ロジスティック回帰分析の結果 25OHD PK 濃度は 骨折の有意の危険因子であった 主成分分析の結果 全般的栄養状態 ビタミン D 栄養状態 ビタミン K 栄養状態を示す 3 つの独立な主成分が得られ いずれも骨折群で低かった 4) 考察今回主成分分析によって解析したところ 血液中ビタミン D K 低濃度は 全般的低栄養の指標とは異なった内容を表しており 単なる全般的低栄養の反映ではないことが示唆された 2. 施設入居高齢者における低ビタミン血症と全般的低栄養の関連 1) 目的同様の問題意識から 施設入居高齢者に対しても同様の研究を行った 2) 方法施設入居高齢者 50 例を対象に 血中 25OHD 濃度 ビタミン K (PK MK-7) 濃度測定 食事調査を行った 3) 結果ビタミン D 摂取の中央値は約 7 μ g/ 日と 目安量を大幅に上回っていた 25OHD 濃度は 20 ng/ml 未満では確実に不足 欠乏であるが 平均 11.1 ng/ml にすぎず ビタミン K 摂取の中央値も 現行の目安量の約 2.5 倍の値であったが 血中 PK MK-7 濃度は 健康な 70 歳以上の日本人における既報値よりはるかに低かった 主成分分析の結果 全般的栄養状態 ビタミン D 栄養状態 ビタミン K 1 状態 ビタミン K 2 状態を表す 4 つの主成分が得られた 170

13 上記骨折患者と同様 血液中ビタミン D K 低濃度は 全般的低栄養の指標とは異なった内容を表しており 単なる全般的低栄養の反映ではないことが示唆された 3. 肝臓と骨におけるビタミン K 必要量の比較 1) 目的従来血液中ビタミン K 濃度測定法には 種々方法論上の問題点があったが 最近須原らにより gold standard と言うべき方法が開発された しかしこれには多大の費用 労力を要し 研究目的にはよいが 多数例を対象とした疫学研究には容易に応用できない またビタミン K は 肝臓より骨などそれ以外の臓器において より不足になりやすいことが知られているが 血液中濃度測定では これらを区別できない そこで 各臓器におけるビタミンK 不足の指標を測定することが現実的である 肝臓においては Gla 化されていない異常プロトロンビンである PIVKA-Ⅱ (protein induced by vitamin K absence) 骨においては Gla 化されていないオステオカルシンである ucoc (undercarboxylated osteocalcin) 濃度が 各臓器におけるビタミン K 不足の指標となるので これらの指標を用いて 施設入居高齢者における 肝臓 骨におけるビタミン K 不足者の頻度を検討した 2) 方法 37 例の施設入居高齢者を対象に 血中 PIVKA-Ⅱ ucoc 濃度測定 食事調査を行った 3) 結果血清 PIVKA-II 濃度は 20.2±8.9 mauml( 基準値 28 mau/ml 未満 ) 血清 ucoc 濃度は 4.7±3.0 ng/ml( 基準値 4.5 ng/ml 未満 ) であり 基準値を超える例は それぞれ 14% 43% であった 一方ビタミン K 摂取の中央値は約 200 μg/day であり 現行の目安量の約 3 倍であった 4) 考察目安量を大きく上回る摂取量にも関わらず 骨におけるビタミン K 作用不足の指標である血清 ucoc 濃度が基準値を上回る対象者の割合が高かった 現行の目安量が肝臓におけるビタミンK 作用を指標として策定されており 骨作用を考慮していないことを考えると これは当然の結果とも言えるが ビタミン K 不足は 肝臓より骨においてより起こりやすいことが確認された 4. 色素性乾皮症 (XP) 患者におけるビタミン D 栄養状態とその必要量の検討 1) 目的 2010 年 カルシウム ビタミン D に関して, アメリカ カナダの食事摂取基準が全面改訂された 方法論からみると 目安量ではなく 推定平均必要量 (EAR) 推奨量 (RDA) に変わったのが大きな変化である ビタミン D のような 紫外線の作用下に 体内でも合成できるビタミンに関しては 欠乏充足実験は困難であり EAR RDA ではなく 目安量 (AI) を定めざるを得ないというのが 従来の常識的な考え方だが ここでは 血中 25OHD 濃度と摂取量の容量依存性試験の結果から EAR RDA が定められ その際 紫外線によるビタミンD 産生が無視できる対象者として 北極圏住民のデータが使われている しかし日本において このような対象者は殆ど存在しない XP 患者は 紫外線によって生じた DNA 損傷の修復機構に異常があるため 紫外線により 皮膚がんなどの健康障害リスクが非常に高く 日常的に 厳密な遮光を必要とする すなわち この対象者であれば 171

14 紫外線によるビタミンD 産生が無視できると考えた 従来 XP 患者のビタミン D 栄養状態についての報告はいくつか存在するが ビタミンD 摂取量を併せて調査をしている報告は殆ど見られないため 本研究ではビタミン D 摂取量と血中 25OHD 濃度を併せて測定することとした 2) 対象と方法 XP 患者を対象とし 血中 25OHD および ビタミン D 欠乏 / 不足の鋭敏な指標である血中副甲状腺ホルモン (intact-pth) 濃度測定 食事調査と遮光状況の調査を行うこととした 食事調査については 食事記録法に併せデジタルカメラによる撮影を行った 食事調査の期間は血中 25OHD 濃度の半減期を考慮して 外来診察日の前 1 ヶ月間以内の非連続 2 日間とした 本調査は 大阪医科大学皮膚科および神戸大学皮膚科との共同研究であり 現在約半数の対象者より 血液検体 食事調査結果が得られ その解析中である 5. 施設入居高齢者におけるビタミン D 栄養状態と肺炎および死亡に関するコホート研究 1) 目的本研究は 施設入居高齢者におけるビタミンD 栄養状態と上気道感染および肺炎の罹患 死亡との関係を明確にするために実施した 2) 方法対象者は 採血が可能であった 208 名 (M/F; 38/170) であった 平均年齢は 85.4 歳であり 全対象者の 74% が要介護 3 以上であったが 一般栄養状態は保たれていた 3) 結果血中 25OHD 濃度は平均が 10.9 ng/ml と 47% の対象者が 10 ng/ml 未満のビタ ミン D 欠乏状態であった 一年間の上気道感染および肺炎発症率を算出したところ 上気道感染症は 43 件 /100 人年 肺炎は 11 件 /100 人年 両者を合わせた感染症総合で 54 件 /100 人年であった 観察期間中の死亡者は男性 3 名 女性 11 名であった なお死亡例が少なかったため 現時点では解析を行っていない 感染症総合の有無で背景因子を比較したところ 既往歴については 無し群で認知症が高値傾向 有り群で糖尿病の罹患者の割合が有意に高値であった 平均血中 25OHD 濃度は 両群で有意差がなかったものの ビタミン D 欠乏状態とされる者の割合は 有り群で有意に高値を示した 栄養素等摂取量においては 有り群でエネルギーおよび三大栄養素が有意に低値を示し これに伴い ビタミンDおよびカルシウム摂取量も有意に低値を示した 感染症総合の発症に関与する因子を検討するために 性別 年齢 認知症の有無 糖尿病の有無 喘息の有無 活性型ビタミン D 製剤服用の有無 BMI 血清アルブミン値 血清 PTH 濃度 ビタミン D 欠乏状態の有無を共変量因子とした COX 回帰分析を行った その結果 性別 ( 男性を基準とする ;HR, 0.54,95%CI; ) 年齢 (HR, 1.05,95%CI; ) 認知症あり (HR, 0.60, 95%CI; ) 喘息あり(HR, 2.50,95%CI; ) ビタミン D 欠乏 (HR, 1.69, 95%CI; ) となった 4) 考察以上の結果より ビタミン D 欠乏状態が上気道感染および肺炎発症の一要因になることが示唆された 6. 重症心身障害者におけるビタミン K 不足 172

15 頻度及びその要因に関する研究 1) 目的重症心身障害者 (Severe motor and intellectual disabilities; SMID) は 抗痙攣薬の服用率が非常に高く 抗痙攣薬は肝臓におけるビタミン D 代謝酵素を誘導することから SMID 患者におけるビタミン D 欠乏症に関しては, 多くの報告があるが SMID 患者において出血傾向が見られたという報告もあるものの ビタミン K に関する報告は乏しい そこで SMID 患者におけるビタミン K 不足の頻度 及びそれに対する寄与因子を検討した 2) 対象と方法対象者は びわこ学園草津に入所中の SMID 患者 82 名 ( 男性 41 女性 41) であった 早朝空腹時に採血を行い 肝臓及び骨におけるビタミン K 不足の指標として 血清 protein induced by vitamin K absence-ii (PIVKA-II) 及び undercarboxylated osteocalcin (ucoc) また血小板数 プロトロンビン時間 (PT) をも測定した 7 日間の食事記録に基づき 施設からのビタミン K 供与量に平均摂取率を乗じて ビタミン K の摂取量を求めた 3) 結果基礎疾患としては 脳性麻痺が最も多く 66 例であった 嚥下障害を伴う例が多いことから 経管栄養を受けている対象者も多く 46 例は経口摂取可能であったが 36 例は polymeric diet による経管栄養を受けていた 長期抗生剤投与例は 19 例 抗痙攣薬服用者は 71 例であった 血清 PIVKA-II 濃度は 60.9±106.5 mau/ml (median: 29.0 min-max; mau/ml ) 基準上限値 28mAU/mL を超えたのは 52% であった 血清 ucoc 濃度は 5.44±5.70 ng/ml (median: 3.49; min-max; ) 基準上限値を超えたのは 30% であった 経腸栄養剤からの分も含めたビタミン K 摂 取は 全体として 4.5 μg/bw/day であり EN 群では (2.0 μg/bw/day) OI 群 (5.7 μg/bw/day) より有意に低かった 血清 PIVKA-II 濃度 ucoc 濃度はいずれも OI 群より EN 群において また抗生剤非投与群より投与群において有意に高かった 重回帰分析の結果有意の寄与因子は PIVKA-II に対して EN 及び抗生剤投与 ucoc に対しては抗生剤投与が唯一の有意の寄与因子であった EN の有無 抗生剤投与の有無により 対象者を 4 群に分けたところ 両方の要因を有する群 (EN/AB+) においては 血清 PIVKA-II ucoc 濃度はいずれも 他の 3 群より高かった 抗生剤非投与例において ビタミン K 摂取量は血清 PIVKA-II 濃度と有意の逆相関を示し (r= , p< 0.001) 血清 ucoc 濃度とも逆相関の傾向であった (r= , p=0.051) 血清 PIVKA-II ucoc 濃度を上昇させるビタミン K 摂取量は それぞれ 2.5 μg/bw/day and 5.5 μg/bw/day であった 4) 考察本研究の臨床的意義として SMID 例では出血傾向の報告に加えて 骨折リスク増加の報告もある 現在多くの骨粗鬆症治療薬が開発されているが SMID 例への投与は困難なものがほとんどであり ビタミン K 補充は 有力な候補となり得るであろう また栄養学的には ビタミン K の供給には食事からの経口摂取が大きな意味を持ち 腸内細菌による産生の寄与は小さいと従来考えられてきたが 本調査の結果から 経口的ビタミン K 供給が不足している状況では 腸内細菌による産生も 臨床的意義を持つことが示唆された ビタミン K 欠乏による出血は 173

16 成人では基本的には起こらないが 新生児では重要な問題である 新生児におけるビタミン K 欠乏の発生機序として 母乳中ビタミン K 濃度低値などに加えて 腸内フローラの未成熟も挙げられている すなわち本研究は このような病態の理解にも貢献し得るものと考えている 7. 目安量策定法に関する検討わが国の食事摂取基準において 改訂の度に徐々にビタミン D 不足の意義が考慮されるようになってきたと思われる 第六次改訂日本人の栄養所要量においては 20~ 46 歳の人で 1.7 μg(68 IU)/ 日以下のビタミン D 摂取を数年間続けると骨軟化症が認められるようになり 2.5 μg(100 IU)/ 日では発生はみられなかったとの報告があるので 2.5 μg(100 IU)/ 日とした と述べられており この記述はクル病 骨軟化症防止を念頭においた 欠乏症対策と理解される 一方 2010 年版においては 成人, とくに高齢者において ビタミン D 欠乏とはいえないもののビタミン D 不足の状態が長期にわたって続くと 血中副甲状腺ホルモン濃度が上昇し 骨密度が低下する したがって 正常なカルシウム利用能が保持され 血中副甲状腺ホルモン濃度が上昇しない血中 25 ヒドロキシビタミン D (25OHD) 濃度 ( ビタミン D 栄養状態の最もよい指標 ) を維持するのに必要な量のビタミン D を摂取することが 骨折や骨粗鬆症などの予防の観点から重要と考えられる しかし その血中濃度を与えるビタミン D 摂取量に関する根拠は乏しいため その血中濃度を維持していると考えられる集団のビタミン D 摂取量の中央値を目安量と し との記述がみられ これは明らかに ビタミン D 不足による骨折リスク増加対策をも意識したものである 目安量の策定理論に関して 特定の集団において 生体指標等を用いた健康状態の確認と当該栄養素摂取量の調査を同時に行い その結果から不足状態を示す者がほとんど存在しない摂取量を推測し その値を用いる 対象集団で不足状態を示す者がほとんど存在しない場合には栄養素摂取量の中央値を用いる とされ ビタミン D に関しては 成人において血中副甲状腺ホルモン濃度の上昇を抑制し 骨密度の低下を予防するのに最低限必要な血中 25OHD 濃度は 50 nmol/l 前後であると考えられる と書かれている 食事摂取基準 2010 年版のビタミンD の項に示されている表を見ると ここで引用されている論文において 50 ~ 69 歳の集団における平均 25OHD 濃度は 50 nmol/l(20 ng/ml) を越えているが 仮に 25OHD 濃度が正規分布するものとして 表に示されている平均 ± 標準偏差に基づき 50 nmol/l を下回る対象者の割合を概算すると 3.0% から 49.7% に分布した ( 中央値 28.5%) するとこれらの集団は 不足者がほとんどいない集団であるから, それに対応する性 年齢階級における摂取の中央値をもって目安量とするという方法そのものの妥当性を再検討する必要性が生じる 一方で カルシウム ビタミン D に関するアメリカ カナダの食事摂取基準において 骨の健康を維持するための血中 25OHD 濃度 (50 nmol/l) を基に ビタミン D の摂取量が算定されており RDA は, 血中 25OHD 濃度と摂取量の用量依存性試験の結果から定め 174

17 られている 具体的な数字を日本に適用できるのかどうかについては, 多くの議論が必要だが ビタミン不足をも考慮した場合 この策定の方法論は注目すべきものと思われる なお2010 年版に定められた目安量の値が不適切であると述べているのではなく 従来の目安量の概念に従って策定するならば このような定め方にならざるを得ないであろう しかし 欠乏だけではなく 不足をも考慮した場合 その摂取の中央値をもって目安量とすることができるような健常人はおそらく存在せず 不足のリスクの低い者から高い者まで連続的に分布するのではないだろうか ビタミン不足をも考慮しなければならない時代においては 目安量の策定において 欠乏対策だけを考えていた時代にはなかった 新たな問題点を生じており 目安量策定の方法論に関して 再検討の時期が来ているものと思われる 8. ビタミン D による骨折予防の社会的意義近年多くの新しい骨粗鬆症治療薬が開発されており 単に骨代謝改善や骨密度増加だけではなく 実際に骨折を抑制することも示されている このような画期的新薬が多数処方可能な時代にあって ビタミン D による骨折予防効果は どのような意味を持ち得るのか 文献的考察を行った ビタミン D による骨折予防効果は 新薬に比べて小さいが かかる費用は極めて低く また副作用の懸念もないことから 費用対効果に優れ 一次予防には非常に適しているものと考えられた 従来わが国おいて このような視点からの研究はないが 今後検討されるべきテーマと 考えられた E. 総合考察 F. 結論本研究の前段階の調査において 高齢者において ビタミン D K 摂取が目安量を大幅に上回るにも関わらず それらの血液中濃度は低く 5 μg/ 日のビタミン D 介入 ( 当時の目安量 ) では 血清 25(OH)D 濃度はほとんど上昇せず 20 μg/ 日でも 20 ng/ml を上回ったのは 40% に過ぎなかった 大腿骨頚部骨折患者において 血清中ビタミン D K 濃度は 対照群に比して低かった これらの結果は 横断調査によるものであり 交絡因子の調整が困難であるため 今回主成分分析を行ったところ 血液中ビタミン D K 濃度は 明らかに全般的低栄養とは異なった内容を表していた しかしビタミン D K 不足の真の臨床的意義付けに関しては コホート研究が必要であるため 小規模ではあるが 施設入居高齢者を対象に調査を行った 現在まだ結果を完全にはまとめきれていないが 低ビタミン D 血症は感染症と関連する可能性を示唆する結果であった さらに死亡 骨折など 真のエンドポイントを指標とした ビタミン D 介入試験が必要であるが これについては 企画はしているものの まだ実施には至っていない 摂取基準策定を考えた場合 ビタミン D K はいずれも難しい問題点を持っている ビタミンDに関しては 食事からの摂取以外に 紫外線によって皮膚でも産生されることである そこで完全遮光で日常生活を送っている色素性乾皮症 (XP) の調査を行った まだ結果をまとめられていないが これにより 紫外線によるビタミン D 産生のない状態での ビ 175

18 タミン D 摂取と血清 25(OH)D 濃度の関連が得られることが期待される ビタミンKに関しては 現在の摂取基準は 肝臓における血液凝固因子活性化のみに基づいて定められているが 近年ビタミン K 不足は骨折の危険因子であることが知られている 肝臓及び骨における ビタミン K 不足のマーカーを指標として調査した結果 肝臓に比べて骨で充足させるにはより多くのビタミン K 摂取が必要であることが示された また通常腸内細菌によるビタミンK 産生の寄与は大きくないと考えられているが 重症心身障害者の調査から ビタミン K 摂取の少ない状況では意味を持つことが示唆され 新生児におけるビタミンK 欠乏による出血の病態理解に示唆を与えるものと考えられた このように不足をも考慮すべき栄養素に関しては 健常人における摂取の中央値をもって目安量とするという方法論は成り立つのか 再考が必要と思われた さらに今後疾患の予防におけるビタミンの意義を考察するために 医療経済評価を試みた 栄養素の効果は 薬物療法に比して小さいが 費用ははるかに安いことから 費用対効果に優れ また副作用の懸念もない 今後このような分析も必要ではないだろうか G. 研究発表論文発表 ( 学会発表は省略 ) 1. Kuwabara A, Himeno M, Tsugawa N, Kamao M, Fujii M, Kawai N, Fukuda M, Ogawa Y, Kido S, Okano T, Tanaka K. Hypovitaminosis D and K are highly prevalent and independent of overall malnutrition in the institutionalized elderly. Asia Pac J Clin Nutr (2010) 19, Kuwabara A, Tsugawa N, Kamao M, Nakase H, Chiba T, Okano T, Tanaka K. Patients with Crohn s Disease Have Hypovitaminosis D and K, which is Independent of General Malnutrition. In: Vitamin D: Nutrition, Side Effects and Symptoms. (Nova Scientific Publishers), (2010). 3. Nakano T, Tsugawa N, Kuwabara A, Kamao M, Tanaka K, Okano T. High prevalence of hypovitaminosis D and K in patients with hip fracture. Asia Pac J Clin Nutr (2011) 20, Kuwabara A, Fujii M, Kawai N, Tozawa K, Kido S, Tanaka K. Bone is more susceptible to vitamin K deficiency than liver in the institutionalized elderly. Asia Pac J Clin Nutr (2011) 20, Kuwabara A, Ogawa-Shimokawa Y, Tanaka K. Body weight divided by squared knee height as an alternative to body mass index. Med Hypotheses ( 2011) 76, Kuwabara A, Nakase H, Tsuji H, Shide K, Chiba T, Inagaki N, Tanaka K. Fat restriction is associated with impaired quality of life (QOL) in patients with ulcerative colitis and Crohn s disease. Ulcers Article ID (2011) 7. Yamada C, Fujimoto S, Ikeda K, Nomura Y, Matsubara A, Kanno M, Shide K, Tanaka K, Imai E, Fukuwatari T, Shibata K, Inagaki N. Relation of homocysteine and homocysteine-related vitamins to bone mineral density in Japanese patients with type 2 diabetes. J Diabetes Invest (2011) 2, 176

19 Nagae A, Kuwabara A, Tozawa K, Kumode M, Takeuchi Y, Tanaka K. Enteral nutrition and antibiotic use increase the risk for vitamin K deficiency in patients with severe motor and intellectual disabilities. e-spen Journal, in press. 9. Tanaka K, Terao J, Shidoji Y, Tamai H, Imai E, Okano T. Dietary Reference Intakes for Japanese 2010: Fat-soluble vitamins. J Nutr Sci Vitaminol (2013) 59, supple S57-S 田中清 桑原晶子ビタミン D による骨折予防効果の意義 : 医療経済の視点からビタミン (2010) 84, 田中清 桑原晶子日本人の食事摂取基準における目安量は健康人の摂取の中央値でよいのか? ビタミン (2011) 85, Nakano T, Kuwabara A, Tanaka K. Overestimated serum albumin levels in patients with hip fracture. Clin Nutr (2011) 30, 261. なし 13. Yoh K, Uzawa T, Orito T, Tanaka K. Improvement of quality of life (QOL) in osteoporotic patients by elcatonin treatment: a trial taking the participants preference into account. Japanese Clinical Medicine (2012) 2, H. 知的財産権の出願 登録状況 1. 特許取得なし 2. 実用新案登録なし 3. その他 177

20 厚生労働科学研究費補助金 ( 循環器疾患 糖尿病等生活習慣病対策総合研究事業 ) ( 総合 ) 研究報告書日本人の食事摂取基準の改定と活用に資する総合的研究 研究代表者 徳留信寛国立健康 栄養研究所理事長 Ⅲ. 研究協力者の報告書 3. 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) 策定に用いた文献の体系的分類と 今後の課題に関する検討 研究協力者 中出麻紀子 ( 独 ) 国立健康 栄養研究所栄養疫学研究部 研究協力者 今井絵理 ( 独 ) 国立健康 栄養研究所栄養疫学研究部 研究分担者 坪田 ( 宇津木 ) 恵 ( 独 ) 国立健康 栄養研究所栄養疫学研究部 研究分担者 笠岡 ( 坪山 ) 宜代 ( 独 ) 国立健康 栄養研究所栄養疫学研究部 研究要旨本研究では 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) におけるエビデンス不足部分及び基準値策定の考え方について抽出し 根拠論文の内容を体系的に分類することで 次期策定の課題を明らかにすることを目的とした 成人において食事摂取基準値が策定されているエネルギー及び 34 種類の各栄養素について 基準値策定に直接使用された文献を 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) 報告書より抽出し 策定の考え方及び以下の項目 ( 対象者の人種 出版年 対象者の性別 文献の種類及び研究デザイン 解析人数 論文内容 ) を体系的に分類した 基準値策定に直接関わる根拠として 166 件の文献が抽出され どの指標にも共通して日本人に関する文献が少ないこと 一部の栄養素について策定の考え方に対応する文献が不足していること 1980 年代の文献 1 件のみで基準値 ( 耐容上限量 ) が策定された栄養素 ( ビタミン A ビタミン D ビタミン B 6 鉄 銅 ) が存在すること等が明らかとなった 策定の考え方の内容については 特に目標量の策定において栄養素間で不統一性が認められた 食事摂取基準次期策定の際には 策定の考え方 及びビタミン A ビタミン D ビタミン B 6 鉄 銅の耐容上限量等をはじめとするエビデンスが少ない栄養素の扱い等について再検討する必要性が示唆された また 今後は日本人を対象としたエビデンスの増加が望まれる A. 目的日本人の食事摂取基準は 国の健康増進施策や栄養改善施策等を策定する際の基本となるものであり 現在 保健所 保健センター 民間の健康増進施設における栄養 教育や各種施設における給食の提供等において幅広く活用されている 食事摂取基準は近年では 5 年毎に改定が行われ 最新のものは 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) ( 平成 22 年度から 26 年度までの 5 178

21 年間使用 ) である 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) では 策定の目的として 1) 摂取不足からの回避 2) 過剰摂取による健康障害からの回避 3) 生活習慣病の一次予防を設定し 国内外の学術論文や学術資料をレビューした上で基準値を策定している 基準値策定の根拠は報告書の文章に記載されているが 指標毎に体系的に示された報告は少ない 次期策定の基礎資料として また活用を進めるためにも策定根拠の明確化が必要である そこで本研究では 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) の成人における基準値策定の考え方の抽出 及び基準値策定の際に使用された文献を体系的に分類することにより 1) エビデンス不足部分 2) 策定の考え方における課題について明らかにすることを目的とした B. 方法 日本人の食事摂取基準(2010 年版 ) 報告書 1) で成人について食事摂取基準値が策定されているエネルギー及び 34 種類の各栄養素 ( たんぱく質 脂質 飽和脂肪酸 n-6 系脂肪酸 n-3 系脂肪酸 コレステロール 炭水化物 食物繊維 ビタミン A ビタミン D ビタミン E ビタミン K ビタミン B 1 ビタミン B 2 ビタミン B 6 ビタミン B 12 ナイアシン 葉酸 パントテン酸 ビオチン ビタミン C ナトリウム カリウム カルシウム マグネシウム リン 鉄 亜鉛 銅 マンガン ヨウ素 セレン クロム モリブデン ) について 報告書本文中の記載から基準値策定の考え方 その基準値策定に使用された文献を抽出した 抽出する文献は成人の基準値策定に直接使用された文献 ( 数値の加工 未加工は問わず 食事摂取基準値 又は基準値の計算に 用いた文献 ) に限定し 栄養素の特性および策定の背景に使用された文献や 基準値の妥当性に関する文献は抽出対象から外した その後 抽出された文献は 推定エネルギー必要量 推定平均必要量または目安量 耐容上限量 目標量の各指標別に 以下の項目に沿って分類した : 対象者の人種 ( 日本人 それ以外 ( 人種が不明なものも含む )) 出版年(1940 年代 1950 年代 1960 年代 1970 年代 1980 年代 1990 年代 2000 年代 ) 対象者の性別( 男性のみ 女性のみ 男女 不明 ) 文献の種類及び研究デザイン ( 論文の場合は横断研究 コホート研究 症例対照研究 介入研究 総説 メタアナリシス 症例報告 その他の文献の場合はガイドライン 解説 報告書 その他 ) 解析人数(10 名未満 10 名 ~100 名未満 100 名 ~500 名未満 500 名 ~1000 名未満 1000 名以上 不明 ) 論文内容 推奨量 は 推定平均必要量 から推奨量算定係数を用いて算出するため 対象外とした 分類は 以下の定義に従って行い 栄養素間及び指標間で比較を行った 1) 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) の報告書で 論文の一部の結果のみが使用されている場合には その結果について解析した人数とした ( 例えば 基礎代謝に関する論文で 寝たきりの者と寝たきりでない者の結果が示され 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) の報告書で寝たきりでない者の結果のみが採用されている場合には 寝たきりでない者の人数を解析人数とした ) 2) 出納試験が実施された研究のうち 窒素出納や 水溶性ビタミンの出納等 出納の平衡維持量について検討している研究は介入研究に分類し 二重標識水法を用いた身体活動量の測定等 検討目的が出納の平衡維持以外の場合は横断研究等に分類し 179

22 た 3) 日本人を対象とした文献の抽出は 方法に日本人の人種の記載があること 調査地域が日本に限定されており外国人が含まれているという記載がないこと等を根拠とした 4) 抽出された文献が総説 ガイドライン 解説 その他の資料の場合には 性別及び解析人数の項目には含めなかった なお 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) の報告書では 1) 推定エネルギー必要量 とは 個人又は集団において 体重を維持するために必要なエネルギー摂取量の推定値 推定平均必要量 とは ある対象集団に属する 50% の人が必要量を満たすと推定される摂取量 目安量 とは 推奨量が算定できない場合に設定されるもので 特定の集団において ある一定の栄養状態を維持するのに十分な量 耐容上限量 とは 健康障害をもたらすリスクが無いとみなされる習慣的な摂取量の上限量 目標量 とは 生活習慣病の一次予防を目的として 特定の集団において その疾患リスクや その代理指標となる生体指標の値が低くなると考えられる栄養状態が達成できる量と定義されている C. 結果 1. 各栄養素における基準値策定の有無 日本人の食事摂取基準(2010 年版 ) の基準値策定に直接使用された文献について 指標別に表 1 から表 4 に示した 基準値が策定されている 34 種類の栄養素のうち 推定平均必要量は 19 種類の栄養素 ( たんぱく質 ビタミン A パントテン酸及びビオチン以外の水溶性ビタミン ナトリウム カルシウム マグネシウム マンガン以外の微量ミネラル ) 目安量は 9 種類の栄養素 (n-6 系脂肪酸 ビタミン D ビタミン E ビタミン K パントテン酸 ビオチ ン カリウム リン マンガン ) で策定されており 合計 28 種類の栄養素について策定されていた ( 表 2) 一方 脂質 飽和脂肪酸 n-3 系脂肪酸 コレステロール 炭水化物 食物繊維に関しては推定平均必要量及び目安量のいずれも策定されていなかった 耐容上限量は 16 種類の栄養素 ( ビタミン A ビタミン D ビタミン E ナイアシン ビタミン B 6 葉酸 カルシウム マグネシウム リン 及びクロム以外の微量ミネラル ) について基準値が策定されており ( 表 3) 目標量は 9 種類の栄養素 ( 脂質 飽和脂肪酸 n-6 系脂肪酸 n-3 系脂肪酸 コレステロール 炭水化物 食物繊維 ナトリウム カリウム ) について 基準値が策定されていた ( 表 4) 2. 基準値策定に直接使用された文献の数 日本人の食事摂取基準(2010 年版 ) の報告書に引用されている文献のうち 基準値策定に直接使用された文献の数は 重複分を除くと 推定エネルギー必要量で 14 件 推定平均必要量 (85 件 ) 及び目安量 (9 件 ) で合計 94 件 耐容上限量で 47 件 目標量で 11 件であった 推定エネルギー必要量の策定には 基礎代謝量や身体活動レベル等に関する日本人男女を対象とした文献が 14 件使用され 出版年も 2000 年代が 10 件 (71.4%) を占めていた ( 表 1) 一方 栄養素の推定平均必要量の策定には 85 件中 日本人を対象とした文献が 13 件 (15.3%) 使用されており ビタミン B 6 を除く水溶性ビタミン及びナトリウム 鉄を除く微量ミネラルでは 日本人を対象とした文献の使用は無かった ( 表 2) 栄養素別に見ると たんぱく質 (16 件 ) の文献使用数が最も多く 次いでカルシウム (15 180

23 件 ) 亜鉛(9 件 ) ビタミン A(8 件 ) 葉酸 (7 件 ) であり その他の栄養素の使用文献数は 5 件以下であった たんぱく質では窒素出納法に関する文献が多く使用されていたものの 1970 年代及び 1980 年代の文献が中心であった 目安量に関しては 使用された 9 件の文献のうち日本人を対象とした文献が重複分を除き 7 件 (77.8%) を占めていた 日本人を対象とした文献のうち ビタミン K ビオチン マンガン以外は 国民健康 栄養調査の結果を使用していた 耐容上限量では 基準値が策定されている 16 種類の栄養素のうち 日本人を対象とした文献が使用されているのはビタミン E リン ヨウ素 セレンのみであり 使用文献数は 47 件中 5 件 (10.6%) であった ( 表 3) ビタミン A ビタミン D ビタミン B 6 鉄 銅は 1980 年代の文献 1 件のみで耐容上限量の値が策定されており 特にビタミン A は 10 例未満の症例報告 1 件のみであった 目標量に関する使用文献数は 重複分を除くと 日本人を対象としたものが 11 件中 4 件 (36.4%) であった ( 表 4) 日本人を対象とした文献が使用されている栄養素 ( 脂質 飽和脂肪酸 n-3 系脂肪酸 ( 下限値 ) ナトリウム カリウム ) のうち 飽和脂肪酸以外は国民健康 栄養調査の結果を使用していた また 目標量では 推定平均必要量及び目安量や耐容上限量とは異なり 対象者数 1000 名以上の大規模なコホート研究やメタアナリシスの結果が多く使用されていた 3. 策定の考え方推定エネルギー必要量は基礎代謝量及び身体活動レベルを用いた計算式を根拠に算 定されていた ( 表 1) 推定平均必要量は 出納試験の結果によるもの ( たんぱく質 ビタミン B 1 ビタミン B 2 ナイアシン ナトリウム マグネシウム クロム モリブデン ) 生体指標をアウトカムにしたもの ( ビタミン A ビタミン B 6 ビタミン B 12 葉酸 ビタミン C 銅 ヨウ素 セレン ) 要因加算法によるもの ( カルシウム 鉄 亜鉛 ) 等 栄養素により様々であった ( 表 2) また 推定平均必要量が算定できない場合の代替指標である目安量は 主に 食事調査による推定平均摂取量 (n-6 系脂肪酸 ビタミン E パントテン酸 ビオチン リン マンガン等 ) に基づいて策定されていた 生体指標をアウトカムにした栄養素では 栄養素の欠乏症状が生じないと考えられる摂取量を主な策定の考え方としていたが ビタミン C のみ例外で 生活習慣病の一次予防に当たる心臓血管系疾病の予防や抗酸化作用が期待できる摂取量を策定の考え方としていた また ビタミン D では 血清 25-ヒドロキシビタミン D 濃度を摂取量の考え方としていたが 実際の食事摂取基準値は 国民健康 栄養調査による摂取量の中央値を参考に策定されていた ( 国民健康 栄養調査では血清 25-ヒドロキシビタミン D 濃度を測定していない ) 耐容上限量では ビタミン A であれば肝臓障害 ビタミン D であれば高カルシウム血症 マグネシウムであれば下痢の様に 各々特定の健康障害 ( 過剰症 ) に焦点を当て 基準値が策定されていた ( 表 3) 策定に使用された文献の内容は 疾患の治療目的で投与試験を行った際の健康障害の有無の報告 ( ビタミン D ナイアシン ビタミン B 6 銅 セレン) 症例報告( 事故の事例 )( ビタミン A カルシウム) 他国 181

24 の基準 ( マグネシウム 鉄 亜鉛 マンガン モリブデン ) が多かった そのうち 総説 報告書 ガイドラインを除く文献において健康障害の発現の報告がある栄養素は ビタミン A ビタミン D ナイアシン カルシウム マグネシウム ヨウ素 セレンであった 一方 ビタミン E ビタミン B 6 葉酸 銅では健康障害の発現は報告されていなかった 目標量は 9 種類の栄養素について策定されていたが そのうち n-6 系脂肪酸 ( 上限値 ) は十分な根拠が無いまま基準値が策定されていた ( 表 4) 炭水化物も同様に 推定エネルギー必要量から脂肪エネルギー比とたんぱく質エネルギー比を差し引いたもの との考えの下に基準値が策定されていたものの その値の根拠は十分ではないとの記述があった 飽和脂肪酸 コレステロール 食物繊維は脳出血や冠動脈性心疾患のリスク低下の考えに基づき基準値が策定されていた一方で n-3 系脂肪酸 ( 下限値 ) では日本人における摂取量 ( 国民健康 栄養調査結果 ) の中央値を策定の考え方としていた また ナトリウムやカリウムは 高血圧予防 ( 治療 ) のためのガイドライン値と 国民健康 栄養調査による摂取量の中央値との中間値を策定の考え方としていた D. 考察本研究では 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) 報告書を基に 基準値の策定根拠の抽出及び基準値策定に用いられた文献の体系的分類を行い エビデンス不足部分及び策定の考え方の面から検討を行った その結果 様々な課題が明らかとなった まずエビデンス不足部分に関しては どの指標にも共通して日本人を対象とした 文献が少ないこと 耐容上限量では 日本人を対象とした文献が少ないことに加え 全体的に古い文献が多く使用されていること n-6 系脂肪酸 炭水化物の目標量において 策定根拠に対応する文献が不足していることが課題として挙げられた 今後 日本人のエビデンスを増やす方法としては国民健康 栄養調査の有効活用が考えられる しかし 国民健康 栄養調査は対象者数は多いものの 食事調査が 1 日間のみで習慣的な摂取量を把握できない点 比例案分法を用いた世帯単位の調査法である点 及びデータのクオリティコントロール等の問題 2) がネックとなっている 従って 今後 食事摂取基準の改定が行われる 5 年に 1 度でも食事調査の日数を増やした国民健康 栄養調査を実施することや 調 3) 査法の妥当性や信頼性についての検討等を実施すること 生体指標を測定することで 推定平均必要量策定の際の日本人データの創出が可能となると考えられる また 国民健康 栄養調査の対象者を追跡することで 将来的には目標量の策定にも活用することが期待できる 耐容上限量については 栄養素の過剰摂取の報告は発生件数も少なく 古い文献に頼らざるを得ないのは現状としてあるものの 参考になる文献が他に存在しないか再検索すると共に 存在しない場合 根拠の妥当性についても再検討する必要があると思われる また 炭水化物の目標量の値は 推定エネルギー必要量から脂肪エネルギー比及びたんぱく質エネルギー比を引いて算出されていることから 今後は基準値の妥当性について 身体計測値や血液指標との関連も含めて検討を行うことが望ましい 策定の考え方については 統一性に欠けることが重要な課題と考えられた 例えば 182

25 ビタミン C については 心臓血管系疾病の予防等を根拠に推定平均必要量が策定されていたが これらは生活習慣病の一次予防としての意味合いが強いことから この根拠はむしろ目標量に近いと考えられる ビタミン C については 1 日 6-12 mg 摂取していれば壊血病は発症しないことが報告されていることから 4) 今後は壊血病が生じないビタミン C 摂取量を推定平均必要量として策定するのも 1 つであると思われる また 目標量においても策定の考え方の不統一が多く見られた この様に策定の考え方が栄養素間で異なることから 日本人の食事摂取基準を活用する際には 基準値が導き出された根拠を理解することの重要性が改めて示唆された ビタミン D については 策定根拠で 血清 25-ヒドロキシビタミン D 濃度 (> 50 nmol/l) となる摂取量 と記載されているにも関わらず 基準値策定には国民健康 栄養調査による摂取量の中央値が用いられていた これは血清 25-ヒドロキシビタミン D 濃度はビタミン D の栄養状態を反映する指標であることから 近年では血清 25- ヒドロキシビタミン D 濃度のみを測定した研究が多く報告されている 5-10) ためであると考えられる 従って 今後 食事摂取基準値策定のためには 様々な年代層において血清 25-ヒドロキシビタミン D 濃度の測定及び食事調査の両者を実施した研究が必要であると思われる 以上 本研究によりエビデンスの不足部分 策定の考え方等の課題点が明らかとなったが 本研究の限界点としては 1 文献の数は策定方法の影響を受けること 2 文献の質の評価ができてないことが挙げられる 1については 出納試験等に比べ 要因加算法では各要因に対する文献が必要に なることから 見かけ上の根拠文献数が多くカウントされており 策定の方法を踏まえた上で エビデンスの不足状況を判断することも必要である 2については 本研究ではメタアナリシス等の原著論文を統合した文献についても 1 件とカウントされていることなどが挙げられる エビデンスの質に関しては 海外ではガイドライン等作成の際のシステマティックレビューにおいて 研究デザインによるエビデンスの質の分類が行われている 11) しかし それはあくまでアウトカムが類似した場合であり 本研究の様に指標や栄養素によって必要とするアウトカムが異なり それによって適切な研究デザイン等も異なる場合には エビデンスの質の比較は困難である 更に 本研究では論文のみならず ガイドライン 解説 報告書等も含まれる 従って 今回は 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) におけるエビデンス不足部分を明らかにするための試みの 1 つとして 文献数のみで本論文をまとめた 本研究により 日本人を対象としたエビデンス増加の必要性が示唆された点については意義があると考えられる しかしながら 今後は文献数のみならずエビデンスの質等も考慮した包括的な評価法を考え 実施することが重要である また今後の策定に向けても 日本人のエビデンスを創出することに加え 策定の際にはエビデンスの質も含めた明確化 つまり食事摂取基準値に加えて策定に用いたエビデンスの強さについても検討 提示していくことが期待される 日本人の食事摂取基準は近年では 5 年毎に改定が行われ 改定の度に よりエビデンスの充実したものになってきている 本研究では 文献の抽出段階において条件を付けて絞り込みを行ったため 結果に示し 183

26 たのは 166 件のみであったが 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) の報告書に引用されている文献数は全部で 1300 件近くにものぼる また 今回 基準値の妥当性について検討した文献は抽出対象から外したが 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) 報告書では 数多くの文献が妥当性検討のために引用されており 十分検討された上で食事摂取基準値が策定されていることが伺えた カルシウムの基準値は 食事摂取基準 (2005 年版 ) では目安量 目標量であったのが エビデンスの蓄積により 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) では推定平均必要量 推奨量へと変更された この様に 未だ目安量が設けられている栄養素は数多く存在するものの 今後エビデンスの蓄積と共に 推定平均必要量や推奨量へ変更されることが望まれる 更に 次期策定の際には 新たな策定の根拠についても検討が必要であると思われる 例えばビタミン K は現在血液凝固に焦点が当てられて目安量が策定されているが 骨形成との関連 12,13) も示唆されており ターゲットとする根拠の内容についても適宜変更 追加していく必要があると考えられる これらについては 日本人の食生活や健康状態 及び アメリカを始め 食事摂取基準を策定している他国の動向についても注意を払いながら検討を行うことが重要であると思われる E. 結論本研究では 食事摂取基準の次期策定に向け 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) で基準値策定に用いられた文献の体系的分類 及び今後の課題について検討を行った 全部で 166 件の文献が抽出され 基準値策定の際の根拠の不統一 エビデン スの少ない栄養素に関する基準値策定の必要性等が今後の課題として挙げられた 次期策定の際にはこれらの課題について検討すると共に 他国の動向も見ながら新たな食事摂取基準の根拠についても考案していく必要がある 更に 日本人により適した基準値策定のためにも 今後は日本人を対象としたエビデンスの増加が望まれる F. 研究発表 1. 論文発表なし 2. 学会発表なし G. 知的財産権の出願 登録状況 1. 特許取得なし 2. 実用新案登録なし 3. その他なし H. 引用文献 1. 厚生労働省. 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) 厚生労働省 日本人の食事摂取基準 策定検討会報告書, 東京. 平成 21 年 5 月. 2. Sasaki S. The value of the National Health and Nutrition Survey in Japan. Lancet (2011) 378, Tokudome S, Nishi N, Tanaka H. Towards a better National Health and Nutrition Survey in Japan. Lancet (2012) 379, e Hodges RE, Hood J, Canham JE, et al. Clinical manifestations of ascorbic acid deficiency in man. Am J Clin Nutr (1971) 24,

27 5. Nakamura K, Nashimoto M, Tsuchiya Y, et al. Vitamin D insufficiency in Japanese female college students: a preliminary report. Int J Vitam Nutr Res (2001) 7, Nakamura K, Nashimoto M, Matsuyama S, et al. Low serum concentrations of 25 hydroxyvitamin D in young adult Japanese women: a cross sectional study. Nutrition (2001) 17, Nakamura K, Nashimoto M, Hori Y, et al. Serum 25 hydroxyvitamin D levels in active women of middle and advanced age in a rural community in Japan. Nutrition (1999) 15, Nakamura K, Nashimoto M, Yamamoto M. Summer/winter differences in the serum 25 hydroxyvitamin D3 and parathyroid hormone levels of Japanese women. Int J Biometeorol (2000) 44, Nakamura K, Nashimoto M, Hori Y, et al. Serum 25 hydroxyvitamin D concentrations and related dietary factors in peri and postmenopausal Japanese women. Am J Clin Nutr (2000) 71, Nakamura K, Nashimoto M, Yamamoto M. Are the serum 25 hydroxyvitamin D concentrations in winter associated with forearm bone mineral density in healthy elderly Japanese women? Int J Vitam Nutr Res (2001) 71, Atkins D, Best D, Briss PA, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ (2004) 328, Feskanich D, Weber P, Willett WC, et al. Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr (1999) 69, Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, et al. Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med (2006) 166,

28 表 1 食事摂取基準 (2010 年版 ) における推定エネルギー必要量の科学的根拠及び使用された文献日本人を対象とした文献それ以外の文献 ( 人種が不明なものも含む ) 栄養素策定の根拠 報告書の文献番号 出版年対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 報告書の文献番号 出版年対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 エネルギー (EER) エネルギー出納が 0 となる確率が最も高くなると推定されるエネルギー摂取量 ( 基礎代謝量 身体活動レベル ) [14 件 ] 1980 年代 : 2 件 1990 年代 : 2 件 2000 年代 : 10 件 男性のみ : 2 件女性のみ : 6 件男女 : 6 件 横断研究 : 12 件介入研究 : 1 件総説 : 1 件 10-<100 名 : 9 件 100-<500 名 : 5 件 基礎代謝量 二重標識水法による身体活動量 身体活動レベル EER: 推定エネルギー必要量

29 表 2 食事摂取基準 (2010 年版 ) における推定平均必要量及び目安量策定の科学的根拠及び使用された文献日本人を対象とした文献それ以外の文献 ( 人種が不明なものも含む ) 栄養素策定の根拠 報告書の文献番号 出版年対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 報告書の文献番号 出版年対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 たんぱく質 (EAR) 出納法 : 窒素平衡維持量を日常食混合たんぱく質の消化率で補正 脂質 n-6 系脂肪酸 (AI) 食事調査 : 国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 [5 件 ] 2 3 [2 件 ] 1970 年代 : 1 件 1980 年代 : 4 件 男性のみ : 4 件女性のみ : 1 件 2000 年代 : 2 件男女 : 2 件 介入研究 : 4 件 その他 : 1 件 報告書 : 2 件 <10 名 : 2 件 10-<100 名 : 3 件 1000 名 - : 2 件 窒素出納法による窒素平衡維持量 日常食混合たんぱく質の消化率 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 [11 件 ] 1970 年代 : 3 件 1980 年代 : 7 件 1990 年代 : 1 件 男性のみ : 10 件女性のみ : 1 件 介入研究 : 11 件 <10 名 : 6 件 10-<100 名 : 5 件 窒素出納法による窒素平衡維持量 脂溶性ビタミン ビタミン A (EAR) 生体指標 : ビタミン A 欠乏症に罹患することのない肝臓内ビタミン A 蓄積量の最低値 (20μg/g) を維持できる摂取量 年代 : 1 件 - その他 : 1 件 - 成人の体重 1kg 当たりの肝臓重量 [7 件 ] 1970 年代 : 2 件 1980 年代 : 1 件 2000 年代 : 4 件 男性のみ : 1 件 男女 : 1 件 不明 : 1 件 横断研究 : 1 件介入研究 : 2 件総説 : 4 件 10-<100 名 : 2 件 100-<500 名 : 1 件 肝内最低貯蔵量 推定平均必要量を算出するための計算式 ビタミン A の体外排泄処理率 体外排泄量 成人体重 1kg 当たりの肝臓重量 ビタミン A 蓄積量の体全体と肝臓の比 ビタミン D (AI) 生体指標 : 血中副甲状腺ホルモン濃度を正常に保つため 血清 25- ヒドロキシビタミン D 濃度が > 50nmol/L となる摂取量 [2 件 ] 2000 年代 : 2 件男女 : 2 件 報告書 : 2 件 1000 名 - : 2 件 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 歳は 歳の値を目安量とする ビタミン E (AI) 食事調査 : 国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 [2 件 ] 2000 年代 : 2 件男女 : 2 件 報告書 : 2 件 1000 名 - : 2 件 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 ビタミン K (AI) 生体指標 : 血液凝固の遅延の原因となる潜在的欠乏状態を回避するために必要な摂取量 年代 : 1 件男性のみ : 1 件 介入研究 : 1 件 10-<100 名 : 1 件 潜在的欠乏状態を回避するために必要な摂取量 水溶性ビタミン ビタミン B 1 (EAR) 出納法 : ビタミン B 1 摂取量と尿中排泄量との関係に基づく 年代 : 1 件不明 : 1 件 メタアナリシス : 1 件 不明 : 1 件 ビタミン B1 摂取量と尿中排泄量との関係に関する 18 か国データのメタアナリシス ビタミン B 2 (EAR) 出納法 : ビタミン B 2 ( リボフラビン ) 摂取量と尿中のビタミン B2 排泄量に基づく EAR: 推定平均必要量 AI: 目安量 [2 件 ] 1940 年代 : 1 件 1950 年代 : 1 件 男性のみ : 1 件女性のみ : 1 件 介入研究 : 2 件 10-<100 名 : 2 件 ビタミン B2 摂取量と尿中のビタミン B2 排泄量との関連

30 ( 表 2 続き ) 栄養素策定の根拠 ナイアシン (EAR) 出納法 : ペラグラ発症の指標となる尿中の N1- メチルニコチンアミド排泄量 (1.0mg/ 日 ) に基づく ビタミン B 6 (EAR) 生体指標 : 神経障害の発症等の欠乏症を回避するため 血漿ピリドキサールリン酸の濃度が > 30nmol/L となる摂取量 ビタミン B 12 (EAR) 生体指標 : 悪性貧血の発症を回避するため 血液学的性状及び血清ビタミン B12 濃度を適正に維持する摂取量 葉酸 (EAR) 生体指標 : 赤血球葉酸 300nmol/L 及び血漿総ホモシステイン <14 μmol/l を維持する摂取量 パントテン酸 (AI) 食事調査 : 国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 ビオチン (AI) 食事調査 : トータルダイエット調査による摂取量 ビタミン C (EAR) 多量ミネラル 生体指標 : 心臓血管系疾病の予防 抗酸化作用が期待できる血漿ビタミン C 濃度 (50μmol/L) を維持する摂取量 ナトリウム (EAR) 出納法 : ナトリウム不可避損失量を補う量 カリウム (AI) 出納法 : ナトリウム不可避損失量を補い平衡を維持する量 EAR: 推定平均必要量 AI: 目安量 日本人を対象とした文献それ以外の文献 ( 人種が不明なものも含む ) 報告書の文献番号 出版年対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 報告書の文献番号 出版年対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 [4 件 ] 1950 年代 : 3 件 1980 年代 : 1 件 男性のみ : 2 件男女 : 1 件 介入研究 : 3 件総説 : 1 件 <10 名 : 1 件 10-<100 名 : 2 件 摂取ナイアシン等量と尿中の N1- メチルニコチンアミド排泄量との関連 年代 : 1 件女性のみ : 1 件 介入研究 : 1 件 <10 名 : 1 件相対生体利用率 年代 : 1 件 - ガイドライン : 1 件 - 血漿ピリドキサールリン酸の濃度を 30nmol/L 維持できる摂取量 [4 件 ] 1950 年代 : 1 件 1960 年代 : 1 件 1990 年代 : 1 件 2000 年代 : 1 件 男女 : 1 件 不明 : 1 件 介入研究 : 2 件総説 : 1 件 ガイドライン : 1 件 <10 名 : 2 件 食品中のビタミン B12 の吸収率 赤血球産生能 [7 件 ] 1980 年代 : 2 件 1990 年代 : 3 件 2000 年代 : 2 件 男性のみ : 1 件女性のみ : 4 件男女 : 2 件 介入研究 : 7 件 10-<100 名 : 6 件 100-<500 名 : 1 件 血球葉酸 血漿総ホモシステインを維持する摂取量 [2 件 ] 2000 年代 : 2 件男女 : 2 件 報告書 : 2 件 1000 名 - : 2 件 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 [4 件 ] 2000 年代 : 4 件 - 横断研究 : 4 件 - トータルダイエット調査による摂取量 年代 : 1 件 - 横断研究 : 1 件 - トータルダイエット調査による摂取量 年代 : 1 件男女 : 1 件 メタアナリシス : 1 件 1000 名 - : 1 件 血漿ビタミン C 濃度を 50μ mol/l に維持する摂取量 5-7 [3 件 ] 1970 年代 : 1 件 1980 年代 : 1 件 1990 年代 : 1 件 - 総説 : 1 件 ガイドライン : 2 件 - 成人の不可避損失量 3 4 [2 件 ] 2000 年代 : 2 件男女 : 2 件 報告書 : 2 件 1000 名 - : 2 件 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値

31 ( 表 2 続き ) 栄養素策定の根拠 カルシウム (EAR) 要因加算法 : ( 体内蓄積量 + 尿中排泄量 + 経皮的損失量 )/ 見かけの吸収率 マグネシウム (EAR) 出納法 : マグネシウムの出納が 0 になるときの摂取量 リン (AI) 食事調査 : 国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 微量ミネラル 鉄 (EAR) 要因加算法 : 健康な成人の場合 ( 基本的損失 / 吸収率 ) 月経のある女性の場合 {( 基本的損失 + 月経による損失 )/ 吸収率 )} 亜鉛 (EAR) 要因加算法 : 腸管内因性排泄量 腸管以外への対外排泄量 真の吸収量と摂取量とに関する数学モデルから算出 銅 (EAR) 生体指標 : 銅欠乏症を回避するため 銅の栄養状態を示す指標 ( 血漿銅濃度 尿中銅排泄量 唾液中銅濃度 スーパーオキシドジスムターゼ活性 ) に変化が認められない最低銅摂取量 マンガン (AI) 食事調査 : 陰膳法による摂取量と日本人におけるマンガン摂取量の報告 ( 総説 ) の摂取量の平均値 ヨウ素 (EAR) 生体指標 : 甲状腺へのヨウ素蓄積量に基づく セレン (EAR) 生体指標 : 欠乏症を回避するため 血漿グルタチオンペルオキシダーゼ活性が最大となる時の摂取量の 2/3 クロム (EAR) 出納法 : 海外の 2 つの文献に基づく モリブデン (EAR) 出納法 : 海外の文献から得られたモリブデンの平衡を状態を維持する摂取量に 汗 皮膚などからの損失量 3μg を加算 EAR: 推定平均必要量 AI: 目安量 日本人を対象とした文献それ以外の文献 ( 人種が不明なものも含む ) 報告書の文献番号 出版年対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 報告書の文献番号 出版年対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 [3 件 ] 2000 年代 : 3 件 女性のみ : 2 件男女 : 1 件 横断研究 : 1 件介入研究 : 3 件 10-<100 名 : 3 件 尿中排泄量 見かけの吸収率 [12 件 ] 1980 年代 : 2 件 1990 年代 : 4 件 2000 年代 : 6 件 女性のみ : 6 件男女 : 4 件 横断研究 : 8 件コホート研究 : 2 件総説 : 2 件 <10 名 : 1 件 10-<100 名 : 6 件 100-<500 名 : 2 件 500-<1000 名 : 1 件 体内蓄積量 尿中排泄量 見かけの吸収率 年代 : 1 件男女 : 1 件 介入研究 : 1 件 100-<500 名 : 1 件 マグネシウムの出納が 0 になるときの摂取量 3 4 [2 件 ] 2000 年代 : 2 件男女 : 2 件 報告書 : 2 件 1000 名 - : 2 件 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 [2 件 ] 1960 年代 : 1 件 2000 年代 : 1 件 女性のみ : 1 件 横断研究 : 1 件総説 : 1 件 10-<100 名 : 1 件月経出血量と月経周期 [3 件 ] 1960 年代 : 1 件 1980 年代 : 1 件 1990 年代 : 1 件 男性のみ : 1 件 介入研究 : 1 件総説 : 1 件 報告書 : 1 件 10-<100 名 : 1 件 基本的損失 ヘモグロビン濃度 吸収率 [9 件 ] 1980 年代 : 4 件 1990 年代 : 3 件 2000 年代 : 2 件 男性のみ : 6 件女性のみ : 0 件男女 : 1 件不明 : 0 件 介入研究 : 7 件 ガイドライン : 2 件 <10 名 : 5 件 10-<100 名 : 2 件 腸管内因性排泄量 体外排泄量 歳男性の基準体重 [2 件 ] 1990 年代 : 2 件男性のみ : 2 件 介入研究 : 2 件 10-<100 名 : 2 件 安定同位元素を用いた試験による 銅の栄養状態を示す指標 ( 血漿銅濃度 尿中銅排泄量 唾液中銅濃度 スーパーオキシドジスムターゼ活性 ) に変化が認められない最低銅摂取量 年代 : 1 件 - 総説 : 1 件 - 食事調査 ( 陰膳法 ) による摂取量 マンガン摂取量の報告 ( 総説 ) の摂取量 [2 件 ] 1960 年代 : 2 件 男女 : 1 件不明 : 1 件 介入研究 : 1 件 その他 : 1 件 10-<100 名 : 1 件 100-<500 名 : 1 件 甲状腺へのヨウ素蓄積量 年代 : 1 件 - 報告書 : 1 件 - 血漿グルタチオンペルオキシダーゼ活性が最大となる時の摂取量 血漿グルタチオンペルオキシダーゼ活性値とセレン摂取量との間の回帰式 年代 : 1 件男女 : 1 件 介入研究 : 1 件 10-<100 名 : 1 件クロムの出納実験 年代 : 1 件男性のみ : 1 件 介入研究 : 1 件 <10 名 : 1 件モリブデンの出納実験

32 表 3 食事摂取基準 (2010 年版 ) における耐容上限量策定の科学的根拠及び使用された文献 日本人を対象とした文献それ以外の文献 ( 人種が不明なものも含む ) 栄養素策定の根拠 脂溶性ビタミン ビタミン A 肝臓障害が生じないと考えられる摂取量の上限 報告書の文献番号 出版年 対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 報告書の文献番号 27 出版年対象者の性別 1980 年代 : 1 件男女 : 1 件 文献の種類 ( 研究デザイン ) 症例報告 : 1 件 解析人数文献内容 <10 名 : 1 件 ビタミン A 多量摂取による肝臓障害の報告 ( 健康障害の報告有り ) ビタミン D 高カルシウム血症が生じないと考えられる摂取量の上限 年代 : 1 件男女 : 1 件 介入研究 : 1 件 100-<500 名 : 1 件 肺疾患患者及び健常人へのビタミン D の投与試験 ( 健康障害の報告有り ) ビタミン E 水溶性ビタミン 出血作用が生じないと考えられる摂取量の上限 年代 : 1 件男性のみ : 1 件 介入研究 : 1 件 10-<100 名 : 1 件 α- トコフェロールの投与試験 ( 健康障害の報告無し ) ナイアシン 消化器系および肝臓障害が生じないと考えられる摂取量の上限 [4 件 ] 1970 年代 : 1 件 1990 年代 : 3 件 男性のみ : 1 件男女 : 2 件 介入研究 : 2 件総説 : 1 件症例報告 : 1 件 <10 名 : 1 件 10-<100 名 : 2 件 糖尿病患者や脂質異常症者等へのニコチンアミドやニコチン酸の大量投与による健康障害の報告 ( 健康障害の報告有り ) ビタミン B 6 感覚性ニューロパシーが生じないと考えられる摂取量の上限 年代 : 1 件男女 : 1 件 介入研究 : 1 件 10-<100 名 : 1 件 手根管症候群患者へのピリドキシンの投与試験 ( 健康障害の報告無し ) 葉酸 多量ミネラル カルシウム プテロイルモノグルタミン酸投与による副作用が生じないと考えられる摂取量の上限 ミルクアルカリ症候群が生じないと考えられる摂取量の上限 [9 件 ] [9 件 ] 1980 年代 : 4 件 1990 年代 : 4 件 2000 年代 : 1 件 1980 年代 : 6 件 1990 年代 : 3 件 女性のみ : 7 件 男性のみ : 5 件女性のみ : 2 件男女 : 1 件不明 : 1 件 コホート研究 : 1 件症例対照研究 : 1 件介入研究 : 5 件総説 : 1 件 ガイドライン : 1 件 横断研究 : 1 件症例報告 : 8 件 100-<500 名 : 2 件 1000 名 - : 5 件 <10 名 : 8 件 10-<100 名 : 1 件 葉酸投与による貧血マスキング作用 妊娠可能な女性への葉酸 ( マルチビタミン ) の投与試験等 ( 健康障害の報告無し ) ミルクアルカリ症候群患者におけるカルシウム摂取量 ( 健康障害の報告有り ) マグネシウム 下痢が生じないと考えられる摂取量の上限 ( 通常の食品以外からの摂取の場合のみ ) [5 件 ] 1980 年代 : 1 件 1990 年代 : 4 件 女性のみ : 1 件男女 : 3 件 介入研究 : 4 件 ガイドライン : 1 件 10-<100 名 : 4 件 健常人等へのマグネシウムの投与試験 ( 健康障害の報告有り ) アメリカ / カナダの食事摂取基準値 リン 血清無機リンが正常上限になる摂取量 [2 件 ] 1980 年代 : 1 件 2000 年代 : 1 件 男女 : 1 件 介入研究 : 1 件 解説 : 1 件 100-<500 名 : 1 件 血清無機リンの正常上限 リンの吸収率 年代 : 1 件 - 総説 : 1 件 - 血清無機リン 吸収リン量

33 ( 表 3 続き ) 栄養素策定の根拠 微量ミネラル 鉄 着色剤用酸化鉄 妊娠及び授乳中の鉄サプリメント 治療用鉄剤を除く 全ての鉄に対する暫定耐容最大 1 日摂取量 (FAO/WHO の安全性評価基準 ) 亜鉛 亜鉛過剰症状 ( 血清 HDL コレステロール フェリチン ヘマトクリット 赤血球 SOD 活性の低下 血清亜鉛増加等 ) が生じないと考えられる摂取量の上限 銅 ウイルソン病が生じないと考えられる摂取量の上限 マンガン 血清マンガン濃度上昇が生じないと考えられる摂取量の上限 ヨウ素 甲状腺機能低下が生じないと考えられる摂取量の上限 連続的なヨウ素摂取の場合 セレン セレンの過剰摂取による健康障害発生 ( 毛髪や爪の脱落等 ) を防止し得る摂取量の上限 モリブデン ヨーロッパ食品安全委員会の耐容上限量に基づく 日本人を対象とした文献それ以外の文献 ( 人種が不明なものも含む ) 報告書の文献番号 出版年 対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 報告書の文献番号 出版年対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 年代 : 1 件 - ガイドライン : 1 件 - FAO/WHO の安全性評価基準 [2 件 ] 2000 年代 : 2 件 - ガイドライン : 2 件 - アメリカ / カナダの食事摂取基準による最低健康障害発現量及び不確実性因子 基準体重 年代 : 1 件男女 : 1 件 介入研究 : 1 件 <10 名 : 1 件 背部痛患者への銅の投与試験 ( 健康障害の報告無し ) 年代 : 1 件 - ガイドライン : 1 件 - アメリカの食事摂取基準における健康障害非発現量 年代 : 1 件男女 : 1 件 横断研究 : 1 件 <10 名 : 1 件 1000 名 - : 2 件 甲状腺機能低下症の有病率 症例報告 ( 健康障害の報告有り ) 年代 : 1 件 - 総説 : 1 件 - 日本人の平均セレン摂取量 [5 件 ] 1990 年代 : 3 件 2000 年代 : 2 件 男女 : 4 件不明 : 1 件 横断研究 : 1 件コホート研究 : 1 件介入研究 : 3 件 <10 名 : 1 件 10-<100 名 : 1 件 1000 名 - : 3 件 セレンの健康障害非発現量 皮膚がん既往者等へのセレンサプリメント投与試験 ( 健康障害の報告有り ) 年代 : 1 件 - 報告書 : 1 件 - ヨーロッパ食品科学委員会の耐容上限量

34 表 4 食事摂取基準 (2010 年版 ) における目標量策定の科学的根拠及び使用された文献 日本人を対象とした文献それ以外の文献 ( 人種が不明なものも含む ) 栄養素策定の根拠 報告書の文献番号 出版年 対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 報告書の文献番号 出版年対象者の性別 文献の種類 ( 研究デザイン ) 解析人数文献内容 脂質 脂質 下限値 n-6 系脂肪酸と n-3 系脂肪酸の目安量 飽和脂肪酸の目標量 一価不飽和脂肪酸の中央値 グリセロールの分を考慮し策定 ( 文献引用なし ) 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による一価不飽和脂肪酸の中央値 上限値 血漿総コレステロール LDL コレステロール 中性脂肪 総コレステロール /HDL コレステロール 体重の減少をもたらす %E 2 3 [2 件 ] 2000 年代 : 2 件男女 : 2 件 報告書 : 2 件 1000 名 - : 2 件 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による %E の中央値 年代 : 1 件不明 : 1 件 メタアナリシス : 1 件 1000 名 - : 1 件 脂肪エネルギー比率 30% と脂肪エネルギー比率と血漿総コレステロール LDL コレステロール 中性脂肪 総コレステロール /HDL コレステロール 体重との関連 飽和脂肪酸 下限値 脳出血のリスクを低下させるための %E 年代 : 1 件男女 : 1 件 コホート研究 : 1 件 1000 名 - : 1 件 飽和脂肪酸摂取量と脳出血罹患率との関連 年代 : 1 件男性のみ : 1 件 コホート研究 : 1 件 1000 名 - : 1 件 飽和脂肪酸摂取量と脳卒中等死亡率との関連 上限値 冠動脈性心疾患リスクを低下させるための %E [2 件 ] 1990 年代 : 2 件 男性のみ : 1 件不明 : 1 件 コホート研究 : 1 件メタアナリシス : 1 件 1000 名 - : 2 件 National Cholesterol Education Program の介入効果に関するメタアナリシス 飽和脂肪酸摂取量と循環器疾患や総死亡率との関連 n-6 系脂肪酸 n-3 系脂肪酸 上限値 下限値 総エネルギー摂取量の 10% ( ただし 値の設定において十分な根拠は無い ) 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 2 3 [2 件 ] 2000 年代 : 2 件男女 : 2 件 報告書 : 2 件 1000 名 - : 2 件 H17 年と H18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 コレステロール 炭水化物 炭水化物 上限値 冠動脈性心疾患リスクを低下させるための摂取量 推定エネルギー必要量から 脂肪エネルギー %E とたんぱく質 %E を差し引いたもの ( 値の設定において 十分な根拠はない ) 年代 : 1 件男性のみ : 1 件 コホート研究 : 1 件 1000 名 - : 1 件 コレステロール摂取量と虚血性心疾患による死亡との関連 食物繊維 心筋梗塞のリスクを低くする摂取量 年代 : 1 件男女 : 1 件 メタアナリシス : 1 件 1000 名 - : 1 件 食物繊維摂取量と心筋梗塞による死亡率との関連 多量ミネラル ナトリウム 高血圧予防と治療のための食塩摂取量 (6g/ 日 ) と平成 17 年 平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値の中間値 [3 件 ] 2000 年代 : 3 件男女 : 2 件 ガイドライン : 1 件報告書 : 2 件 1000 名 - : 2 件 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 日本高血圧学会ガイドライン [2 件 ] 2000 年代 : 2 件 - ガイドライン : 2 件 - アメリカ高血圧合同委員会 ( 第 7 次報告 ) WHO/ 国際高血圧学会ガイドライン カリウム 高血圧予防のためのカリウム摂取量 ( 高血圧合同員会第 6 次報告 ) と平成 17 年 平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値の中間値 3 4 [2 件 ] 2000 年代 : 2 件男女 : 2 件 報告書 : 2 件 1000 名 - : 2 件 平成 17 年と平成 18 年の国民健康 栄養調査による摂取量の中央値 年代 : 1 件 - ガイドライン : 1 件 - アメリカ高血圧合同委員会 ( 第 6 次報告 )

35 厚生労働科学研究費補助金 ( 循環器疾患 糖尿病等生活習慣病対策総合研究事業 ) ( 総合 ) 研究報告書 日本人の食事摂取基準の改定と活用に資する総合的研究 研究代表者 徳留信寛国立健康 栄養研究所理事長 Ⅲ. 研究協力者の報告書 4. 食事摂取基準の策定システム構築に関する研究 研究協力者 今井絵理 ( 独 ) 国立健康 栄養研究所栄養疫学研究部 研究分担者 坪田 ( 宇津木 ) 恵 ( 独 ) 国立健康 栄養研究所栄養疫学研究部 研究協力者 中出麻紀子 ( 独 ) 国立健康 栄養研究所栄養疫学研究部 研究分担者 笠岡 ( 坪山 ) 宜代 ( 独 ) 国立健康 栄養研究所栄養疫学研究部 研究要旨本研究では 栄養に関連するガイドラインを作成するためのガイダンスが公開されている国内外の研究機関等 (World Health Organization コクラン共同計画 米国 Agency for Healthcare Research and Quality Medical Information Network Distribution Service 診療ガイドライン選定部会 ) を対象に レビューシステムについて体系的分類を行い 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) との比較を行った 対象とした 4 つのガイダンスにおいて 作成手順は研究機関によって大きな違いがなく PICO 形式を用いた疑問の定式化 情報源としてプライマリーデータベースと非出版物を使用 研究デザインは出来る限りランダム化比較試験とし 観察研究をも含む は 共通していた事項であった エビデンスの質 推奨度を判断するスケールは 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) では決まったものは公表していなかったが GRADE システム を推奨しているガイダンスが多くみられた また 2011 年に改訂版が公表されたアメリカ カナダの Dietary Reference Intakes において ビタミン D カルシウムの基準値策定の根拠となった主要なレビュー論文から レビュープロセスの実際を調べた エビデンスの質の判断には 次に示すいくつかのスケールを用いていた ;1RCT の質的評価 : ハダッドスコア 2 観察研究の質的評価 :Harris らの序列システム 3RCT と観察研究の質的評価 :3 区分の序列システム 本研究では 栄養に関連するガイドラインを作成するためのガイダンスが公開されている国内外の研究機関等から 作成と手順 レビューシステムについて調査した 本研究が 次期 日本人の食事摂取基準 を策定する上で レビュー作業を円滑に進める基礎資料として活用されることが望まれる 193

36 A. 目的 日本人の食事摂取基準 は 栄養所要量 から 食事摂取基準 に変更され これまで 5 年ごとに改定を行ってきた 栄養所要量からの大きな変更点は 新しい概念の導入を行ったことであり これによって 欠乏症の予防だけではなく 過剰症の回避や生活習慣病の一次予防を目的とした指標が設定された 日本人の食事摂取基準 の基準値は 国内外の栄養学および医学の学術誌等から系統的にレビューを実施し 根拠に基づいて策定された 1990 年代に 根拠に基づく医療 (Evidence-based medicine; EBM) が提唱され 欧米の臨床分野では EBM が基本的な考え方となっており 近年 栄養の分野でもこの考え方が取り入れられてきつつある EBM の手法による診療ガイドライン作成は まずテーマを明確化し 系統的レビューの方法に準じて関連文献の系統的検索と吟味を行なう しかし 実際には臨床分野とは異なり 栄養学ではエビデンスレベルを判断し EBM に基づいた系統的レビューを行い ガイドラインを決めている例は 国際的に見ても非常に尐ない 実際に 日本人の食事摂取基準 においても 系統的レビューが取り入れられたのは 前回の改訂 日本人の食事摂取基準 (2005 年版 ) 1) からである 日本人の食事摂取基準 を より根拠に基づいて策定するためには 独自のクライテリアを設定し 栄養素ごとの策定のバラツキを減らす必要がある そこで 我々は アメリカ カナダの Dietary Reference Intakes( 以下 DRIs と称す ) や国内外の質の高いレビュー方法を参考にし 日本独自のレビューシステムを構築することが必要であると考えた 本研究では 系統的レビューに基づきガイドラインを作成するためのガイダンスを公開 している研究機関等を対象に レビューシステムについて体系的に分類し 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) 2) との比較を行った さらに 最近公表された アメリカ カナダの DRIs のビタミン D カルシウム改定における レビューの採択基準 検索方法やエビデンスレベル 結果の詳細等についても体系的分類を行った B. 国内外のレビューシステムの比較 1. 対象とした国内外のガイダンスと分類方法栄養に関連するガイドラインを作成するためのガイダンスを公開している研究機関等のうち エビデンスに基づいて決められており 質が高く信頼性がおけるとされているものの中から 以下を対象とした World Health Organization が推奨するガイドライン作成のためのハンドブック ( 以下 WHO と称す) 3) コクラン共同計画によって作成された系統的レビューのためのハンドブック ( 以下 コクラン共同計画 と称す ) 4) 及び米国連邦政府の外部機関である Agency for Healthcare Research and Quality の報告書 ( 以下 AHRQ と称す ) 5, 6) 栄養に関するガイドラインではないが Minds 診療ガイドライン選定部会が監修した 診療ガイドライン作成の手引き ( 以下 Minds と称す ) 7) である これらのガイダンスから 以下に示した項目について 該当する部分を抜粋し 分類した 項目は 資料タイトル 作成国 作成者 作成年 ガイドライン作成までのステップ 組織編成 疑問の定式化 文献の評価者 出版言語 情報源 ( 文献データベース ) 出版されていない研究からの情報源 ハンドサーチの有無 必要に応じた著者へのコンタクトの有無 研究デザイン エビデンスのレベル 推奨度 改訂の頻度 である 日本人の食事摂取基 194

37 準 (2010 年版 ) については 作成手順につ いてまとめた資料は公表されていなかったた め 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) 報告書 2) 厚生労働科学研究報告書 8) 及び厚 生労働省から公表されている関連資料を参考 にした 上記の参考にした資料に記載されて いない項目については 表中では で示 した 2. ガイドライン作成のステップと組織編 成 文献の評価 ガイドライン作成の手順は 表 1 に示すよ うに ガイダンスによる大きな違いはなく 組織編成から公表までの間に 9~17 のステッ プを踏んでいた WHO に関しては レビュ ー作業部分の項目も細かく記載されていた 表には示していないが コクラン共同計画で は およそ 51 もの専門レビューグループがあ り それぞれで 専門分野 ( トピック ) を担 当し 準備 ~ レビューの内容の更新 改訂ま でを行っていた AHRQ では 年に 20~25 項目の系統的レビューを専門的に担当してい た これらのガイダンスでは 組織編成にお いて 栄養学 臨床疫学の知識を有する専門 家 ( 研究者も含む ) 統計学の専門家 また 可能な限り 患者の立場を有する人や消費者 も参加することが望ましいと記載されていた 一方 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) では 栄養に関する専門家による策定検討会 および専門別の 11 ワーキンググループが組 織され 40 回にもわたるワーキンググループ の検討の中で 厳選した国内外の学術誌論文 等がレビューされていた このほか 文献の 系統的検索サポートチームが作られ 専門家 の作業を支えた サポートチームが行った作 業は ワーキンググループメンバーの作業を 円滑に進めるために 2002 年以降に発表され た文献について メタアナリシス 系統的レ ビューに限定して 必要量 (requirement) の検索を行い タイトル 抄録から 日本人の食事摂取基準 に資する論文かどうか判断した後 必要な文献を抽出したことであった 8) 疑問の定式化については 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) では明記されていなかったが それ以外のガイダンスにおいては PICO 形式を用い 疑問を定式化し その上でキーワード検索が行なわれていた PI(E) CO とは Patient(Population) Intervention (Indicator Exposure) Comparison Outcome の頭文字であり どのようなヒト ( 患者 ) を対象に 何をすると ( 測定 介入 評価 ) 何と比べて どのような結果が得られるか について文章で定式化するものである WHO では これに Time( 観察期間 ) を加えた PICOT 形式を AHRQ では Time と Setting ( 研究施設 ) を情報として加えた PICOTS 形式を推奨していた 文献の評価者に関しては 尐なくとも 2 人以上で査読を行う という内容についても 4 つのガイダンスで一致していた 3. 情報源表 1 に示すように 調査対象としたガイダンスでは レビューにおいて 文献検索の情報源に出版言語の制限は行っていなかった プライマリーデータベースである MEDLINE (Pubmed) EMBASE コクランレビューなどを対象に網羅的な文献検索を行い これに各自ハンドサーチで抽出した文献を加えていた また 状況に応じて著者へのコンタクトを行う必要性について明記されていた 出版バイアスが入ることを避けるために 可能な限り ガイドライン 教科書 専門書等 出版されていない研究についても調査を行う必要性が示されていた 一方 日本人の食事 195

38 摂取基準 (2010 年版 ) では 情報源は 国内外の学術論文ならびに入手可能な学術資料を最大限に活用すること と記載されていた 4. 研究デザインの分類対象とする研究デザインを 表 1 に示した WHO では Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation システム ( 以下 GRADE システム と称す ) 9) ( 表 2) の研究デザインに準じて ランダム化比較試験 (Randomized Controlled Trial; RCT) と観察研究を対象としていた コクラン共同計画についても 基本は RCT と観察研究のみで テーマに応じて非 RCT も含んだ検索を行っていた Minds では データ統合型研究 実験研究 (RCT 非 RCT) 観察研究を対象としていた 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) では メタアナリシスなど 情報の統合が定量的に行われている場合には 基本的にはそれを優先的に参考にしていた 摂取不足からの回避には 実験研究 疫学研究を 過剰摂取による健康障害からの回避には症例報告を 生活習慣病の予防には疫学研究を策定根拠となる主な研究として採用していた 5. 文献のエビデンスレベル WHO コクラン共同計画 AHRQ では 文献のエビデンスレベルを判断するために GRADE システム ( 表 2) 9) を推奨していた 表 2 に示すように GRADE システムは エビデンスの質を 高 中 低 非常に低 に判定し 1 研究デザイン 2グレードダウン 5 要因 3グレードアップ 3 要因から評価していた 研究デザインは RCT= 高 観察研究 = 低 に分類され グレード判定では RCT は 高 から 観察研究は 低 から開始していた グレードダウン 5 要因は 研究の限界 非一貫性 非直接性 不精確さ 出版バイアス因子であり グレードアップ 3 要因は 効果の程度が大きい 用量依存的な効果 交絡因子であった WHO では ソフトウェア (GRADE profiler) のダウンロードを推奨しており このソフトでは 例えば あるアウトカムごとに 複数の研究に対して バイアスのリスク (RCT では 7 項目 ) をチェックした後 評価し サマリーを作成することが可能であった RCT のバイアスのリスクは 1) 割り付けの順序 2) 割り付けの隠匿化 3) 参加者 研究者のマスク化 4) アウトカム評価者の隠匿化 5) 不完全なアウトカム 6) 選択的な報告 7) その他バイアス であった AHRQ では いくつかツールを推奨しており 中でも RCT の質的評価には ハダッドスコア 10) を推奨していた ハダッドスコアは 表 3 に示すように 5 つの質問から構成されており 無作為割り付け 二重盲検 投与中止や脱落について評価を行うものである はい が 1 点 いいえ が 0 点の最低 0 点 最高 5 点で 総スコアが 3 点以上であれば 比較的 質が高い研究と判断される また 最近 AHRQ では 3 区分の序列システム ( 表 4) が用いられている このシステムは 個々の研究について A= 質が高い ( バイアスによるリスクが低い ) B= 中程度 C= 質が低い ( バイアスによるリスクが高い ) のカテゴリーに分類されていた Minds では Ⅰ~Ⅵの 7 区分のエビデンススケールを独自に作成していた ( 表 5) 一方 日本人の食事摂取基準 (2010 年版 ) では エビデンスレベルの判断は行っていなかったが メタアナリシスなど 情報の統合が定量的に行われている場合 それを優先的に採用していた 196