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るるみいなくら
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1 生活衛生 (Seikatsu Eisei)Vol. 55 No (2011) 59 報文喫煙者を対象とした電子タバコの安全性確認試験三浦克之 1), 菊川友子 2), 中尾隆文 2) 3), 東海秀吉 2), 泉康雄 3), 藤井比佐子 2), 北條泰輔 2) 1) 大阪市立大学大学院医学研究科薬効安全性学, 2) 大阪市立大学医学部附属病院医薬品食品効能評価センター, 3) 分子病態薬理学 Safety Assessment of Electronic Cigarettes in Smokers Katsuyuki MIURA 1), Yuko KIKUKAWA 2), Takafumi NAKAO 2) 3), Hidekiti TOKAI 2), Yasukatsu IZUMI 3), Hisako FUJII 2), Taisuke HOJO 2) 1) Departments of Applied Pharmacology and Therapeutics, 3) Pharmacology, Osaka City University Medical School: Asahimachi, Abeno, Osaka , Japan; 2) Center for Drug and Food Clinical Evaluation, Osaka City University Hospital: Abeno Medics 6th floor, Asahimachi, Abeno, Osaka , Japan. Abstract In order to assess the safety of electronic cigarettes, 32 smokers who consume more than 20 tobacco cigarettes daily were enrolled in the present study. The cartridge of an electronic cigarette contains 0.25 g of glycerin aqueous solution. Each participant was asked to consume one filter cartridge per day (more than 150 puffs per day) for 4 weeks. Following the treatment, no abnormal changes in blood pressure, hematological data, or blood chemistry and no severe adverse events were observed. Although a trace amount of acrolein was detected in the vapor collected from a single filter cartridge, it was less than the minimum amount in the mainstream smoke from a single tobacco cigarette. During the use of the electronic cigarette, the daily consumption of tobacco cigarettes decreased significantly. This electronic cigarette containing glycerin aqueous solution may be a safe alternative to cigarette smoking. Keywords: acrolein, electronic cigarette, safety, smoker Ⅰ. はじめにたばこに含まれるニコチンは習慣性依存性を生じる加えて多数の発がん物質や有害物質を含むため様々な呼吸器疾患循環器疾患の発症に関与することが知られておりさらに肺癌をはじめとする多くの悪性腫瘍のリスクを高めることはよく知られた事実であるさらに副流煙には主流煙以上に有害物質が含まれており受動喫煙による健康被害は大きな問題となっている [1] 2004 年に中国で販売されはじめて以来ニコチン吸引装置としての電子タバコが数多く世界中に出回っている [2] この装置は一般にニコチンプロピレングリコールあるいはグリセリンに加え様々な風味を含む溶液を含むカートリッジとヒーターとバッテリーで構成されており吸引することでヒーターを作動させ溶液を蒸気化することで吸入されるいわゆる一般的なタバコとは異なり火気を用いない上に燃焼に伴うタールや一酸化炭素やタバコの先端からの副流煙なども発生しない Laugesen はこれらのニコ 1) 3) 大阪市阿倍野区旭町 miura-pha@med.osaka-cu.ac.jp 2) 大阪市阿倍野区旭町あべのメディックス 6F チン含有電子タバコはたばこの喫煙の安全な代替品と言っている [3] 一方世界保健機構はこのような電子タバコがニコチン代替療法として証明されたもので (59)

2 60 生活衛生 Vol. 55 No. 1(2011) はないと主張している [4] 加えて米国食品医薬品局は 2 社の電子タバコのカートリッジを分析しニコチンに加えタバコに特徴的なニトロソアミンのような発がん物質タバコ特有の夾雑物さらには有毒なジエチレングリコールを含むものがあることを示しその危険性を指摘している [5] また風味付けのために若者たちがニコチン製品に手を出す可能性も危惧されている [6] 一方安全性に関する臨床的検討はなされていない [7] このような背景のもとニコチンを含有しない電子タバコが開発された今回の研究の目的は株式会社ジェイビーエスの開発したニコチンを含まない電子タバコの安全性について喫煙者を対象に検討することであるこの電子タバコは吸引することで専用カートリッジ内のグリセリンを含む液体が加熱され白色の蒸気煙になるその蒸気を吸引することでタバコの代替とする製品である今回の研究では喫煙者を対象に本電子タバコを 28 日間使用しその安全性を確認する試験を行ったなお同社の電子タバコは 2008 年 10 月から既に市販されているなおグリセリンを加熱することにより有害物質であるアクロレインが生成されることがあるこの物質は食物の調理過程で生成されまた大気中にも存在する [8] そこで本電子タバコより発生する蒸気中に含まれるアクロレインの生成の有無について検討した Ⅱ. 方法 1. 試験器具商品名 : マイルドスモーカーネクスト ( 株式会社ジェービーエス ) 器具の構成 ( 図 1) 本体 ( 充電池 ) ジョイント ( 噴霧器 ) フィルターカートリッジ試験に使用するフィルターカートリッジの内容グリセリン水溶液 ( 約 0.25g) 組成 : 食品添加物グリセリン精製水 2. 被験者 20 歳以上の成人男女で喫煙の習慣があり毎日 20 本以上喫煙しているボランティアを対象としたなお電子タバコを使用したことがある者心疾患や呼吸器疾患の既往歴がある者アレルギー体質や慢性皮膚炎を有する者その他試験責任医師が本試験に参加することが不適当と判断した者は除外したこれにより上記条件を満たした 34 名を選定した被験者の年齢は 44.9±13.7 歳 ( 平均 ± 標準偏差 ) で男性 26 名女性 8 名であった本試験は大阪市立大学大学院医学研究科倫理委員会の承認 ( 承認番号 1794) のもとに行われヘルシンキ宣言 (2008 年改訂 ) に則り被験者には試験の目的内容などについて十分に説明した後に文書にて試験参加の同意を得た上で実施した 3. 試験スケジュール試験スケジュールを図 2に示したあらかじめ事前チェックリストを用いてプレスクリーニングを行い適合した人を被験者候補者として来院を依頼した電子タバコの使用期間を 2010 年 7 月 10 日から 8 月 6 日の 4 週間として使用開始前 1 週後および電子タバコの使用終了日の翌日の計 3 回来院した 1 回目の来院時に試験内容を説明し文書による同意を取得した初回ジイン器ルーージ日体目試験目目図 1 試験器具 ( 電子タバコ ) の形状図 2 試験スケジュール (60)

3 喫煙者を対象とした電子タバコの安全性確認試験 61 および 3 回目の来院時に身体所見を取るとともに採血検尿を行ったなお当該の来院前日の午後 9 時以降の水以外の摂取を禁止した 1 個のフィルターカートリッジは 150 回以上の吸引で白色煙様の蒸気がほとんど出ないようになることがわかっているそこで被験者には 1 日に 150 回以上吸引もしくは蒸気煙が微量になるまで吸引するとともに毎日フィルターカートリッジを新しいものに交換して使用するよう指示したなお被験者には試験中の喫煙について特に制限を加えなかった 4. 検査項目 1) 身体所見 : 体重 BMI 血圧脈拍初回来院時には身長を測定し各時期に測定した体重より BMI を算出したまた血圧および脈拍は 5-10 分の安静後座位にて自動血圧計により測定した 2) 血液学的検査白血球数赤血球数血小板数ヘモグロビンヘマトクリット MCV( 平均赤血球容量 ) MCH( 平均赤血球血色素量 ) MCHC( 平均赤血球ヘモグロビン濃度 ) 3) 血液生化学的検査アルブミン血中尿素窒素クレアチニン総ビリルビン AST ALT γ-gtp 総コレステロールトリグリセリド HDL- コレステロール血糖 ( 空腹時 ) 4) 尿検査ブドウ糖蛋白質ウロビリノーゲンを尿試験紙にて定性的に調べた 5) 問診 3 度の来院時に問診を行った初回来院時は既往歴現在の健康状態アレルギー歴を確認し試験終了時は試験器具使用による体調の変化について問診をしたまた 2 度目の来院時には体調の変化について問診をするとともに使用済みのカートリッジフィルターの重量変化を測定することで吸引量を推定しグリセリン水溶液の減少が著しく少ない場合は吸引方法を指導した 6) 日誌試験器具使用の 4 週間にわたり試験器具の使用頻度体調の変化薬物の使用についての日誌の記載を求めた 5. アクロレイン発生に関する検討グリセリンを加熱することにより有害物質であるアクロレインが生成されることがあるそこで本電子タバコより発生する蒸気中に含まれるアクロレインの生成の有無について検討した本試験は ( 財 ) 化学物質評価研究機構に依頼して行った電子タバコより発生する蒸気を液体窒素で冷却しトラップし得られた液 0.3 g をメタノールで定容しガスクロマトグラフ質量分析計で分析した 6. 統計解析すべてのデータは平均値 ± 標準偏差で表した安全性の評価として体重 BMI 血圧脈拍および血液臨床検査値は試験器具の使用前および 4 週間の使用後について paired t-test を用いて検定し危険率 5% 以下を有意としたなお統計学的解析には SPSS 15.0J for Window (SPSS inc., Chicago, IL) を用いた Ⅲ. 結果今回の試験においては 34 名が試験に同意し 2 回目来院までは全員来院したが 3 回目の来院時には個人的な理由により試験への継続参加が出来なかった 2 名が試験より脱落したため 32 名の被験者が試験を完遂した試験器具の使用については使用前後のフィルターカートリッジの重量の差を電子天秤 (g 単位の小数点以下 3 位まで測定可能なもの ) による測定および日誌記載内容によりそのコンプライアンスを確認した完遂した被験者はすべて 90% 以上の使用日数 ( 日数の割合 :97.7±4.4 %) であったまた吸入量の平均 :0.181 ±0.040g であり予備的検討として試験に用いるフィルターカートリッジを用いて 150 回以上吸引した際の吸入量の 0.235±0.021 g (n=13) の 70% を上回ったことからコンプライアンスは良好と判断した 1. 血圧体重に対する影響表 1に電子タバコ使用前後における体重 BMI 収縮期血圧拡張期血圧および脈拍の推移を示す体重 BMI に変動はなかった血圧は収縮期拡張期とも 4 週間の試験器具使用後に統計学的に有意な上昇を示したが軽微であり生理的な変動の範囲内であると判断された (61)

4 62 生活衛生 Vol. 55 No. 1(2011) 2. 血液検査表 2に電子タバコ使用前後における血液学的検査値を示す赤血球数白血球数血小板数ヘモグロビン値および MCHC は試験器具使用により影響を受けなかった一方ヘマトクリット MCV MCH は試験器具の 4 週間使用により有意な減少を示したが僅かな変化で生理的な変動の範囲内であった表 3に電子タバコ使用前後における血液生化学的検査値を示す血中アルブミン濃度クレアチニン値 AST および HDL- コレステロール濃度において電子タバコ使用 4 週後に有意な変動が認められたがその変化は軽微で生理的変動の範囲内であると判断された 3. 尿所見尿検査においては 32 名中 2 名に異常が認められた 1 名は尿蛋白 + で他の 1 名は尿蛋白 3+ 尿糖 2+ であったが試験期間中の変動はなく電子タバコの使用によっては影響を受けなかった ( 表 4) 4. 問診および日誌試験器具の吸引により 5 名の被験者が咽頭部の被刺激感を 1 名が口唇の被刺激感を 2 名が咳や痰を訴えたこれらの症状は試験終了後には消失した ( 表 5) 5. アクロレイン生成に関する検討 2 個のフィルターカートリッジを用いて検討した結果アクロレインは 1 カートリッジあたりそれぞれ 2.31µg 7.08µg 検出された表 1 試験器具使用前後における血圧と体重項目使用前 4 週間使用後体重 (kg) 67.9 ± ± 12.2 BMI 24.1 ± ± 4.0 収縮期血圧 (mmhg) 118 ± 17 x 123 ± 18 * 拡張期血圧 (mmhg) 74 ± 11 x 76 ± 11 * 脈拍 ( 回 / 分 ) 70 ± 11 x 72 ± 11 被験者数は 32 名 ( 男性 24 名女性 8 名 ) 数値は平均 ± 標準偏差を示す使用前との比較 * p<0.05 表 2 試験器具使用前後における血液学的検査値項目基準値使用前 4 週間使用後赤血球数 (x10 4 /µl) 男性 : 女性 : ± ± 43 白血球数 (x10 2 /µl) ± ± 19 血小板数 (x10 4 /mm 3 ) ± ± 5.8 ヘモグロビン (g/dl) 男性 : 女性 : ± ± 1.5 ヘマトクリット (%) 男性 : 女性 : ± ± 3.7* MCV (fl) ± ± 3.6* MCH (pg) ± ± 1.8* MCHC (%) ± ± 1.0 被験者数は 32 名 ( 男性 24 名女性 8 名 ) 数値は平均 ± 標準偏差使用前との比較 * p<0.05 表 3 試験器具使用前後における血液生化学的検査値項目基準値使用前 4 週間使用後アルブミン (g/dl) ± ± 0.2* 尿素窒素 (mg/dl) ± ± 2.4 男性 : クレアチニン (mg/dl) 女性 : ± ± 0.12* 総ビリルビン (mg/dl) ± ± 0.3 AST (IU/L) ± ± 13* ALT (IU/L) 男性 :8-42 女性 : ± ± 11 γ-gtp (IU/L) ± ± 67 トリグリセリド (mg/dl) ± ± 74 血糖 (mg/dl) ± ± 14 総コレステロール (mg/dl) x 183 ± ± 32 HDL コレステロール男性 :30-80 (mg/dl) 女性 : ± ± 12* 被験者数は 32 名 ( 男性 24 名女性 8 名 ) 数値は平均 ± 標準偏差を示す使用前との比較 * p<0.05 表 4 試験器具使用前後における尿所見使用前 4 週間使用後 ± ± ブドウ糖蛋白質ウロビリノーゲン数値は人数表 5 有害事象の愁訴人数の変化項目試験開始前試験開始から開始 1 週間後 ~ 開始 1 週間後試験終了試験終了時因果関係の有無咽頭部の被刺激感あり口唇の被刺激感なし咳痰あり注 ) 咽頭部の被刺激感については各時期の被験者に同一被験者はいなかった (62)

5 喫煙者を対象とした電子タバコの安全性確認試験 63 Ⅳ. 考察今回喫煙者を対象に食品添加物グリセリンを成分とする電子タバコを 1 日 1 カートリッジ 28 日間使用させた際の安全性について検討した血液尿検査被験者の日誌医師による問診ならびに身体計測を試験器具の使用開始前および 4 週間使用後に検討したが本試験器具と因果関係があると考えられる臨床検査値の異常変動や重篤な有害事象は認められなかった一方 32 名中 7 名 (22%) の被験者において軽度の上気道刺激症状が試験器具の使用時に認められこれらの症状は試験終了後に消失した被験者は試験期間中も通常の喫煙を行っている従って本試験器具の使用により一部の人に軽度の上気道被刺激感を与える可能性がある Bullen らはニコチンを含まない電子タバコ使用群ニコチンを含む電子タバコ使用群およびニコレットインヘイラー使用群で口腔咽頭刺激感の出現頻度を比較した結果それぞれ 22% 38% 88% に認められたと報告している [9] このような結果は今回の検討と一致しており忍容性に問題はないと考えられた今回の検討で本試験カートリッジ内のグリセリン水溶液の加熱によりアクロレインが産生されることが明らかとなったアクロレインは炭水化物植物油動物脂肪やアミノ酸を含む食物の加熱調理により生成される一方石油燃料やバイオディーゼル燃料の燃焼に伴い産生されている [8] アクロレインはマウスラットおよびイヌを用いた経口投与による発がん性試験では発がん性は示されていない吸入暴露での試験も報告されているが動物数や試験期間などに問題があり評価に足りるデータは得られていないその結果国際癌研究機関 (IARC) はグループ 3( ヒトに対する発がん性については分類できない物質 ) に分類されている [10] しかしながらアクロレインは自然界に存在しヒトでの 1 日摂取量は大気より 4.6µg 飲料水からは 0.30µg 食事からは 88µg と推定されている [10] またたばこの主流煙中に 9.93 ~ 116µg / 本副流煙中には 288 ~ 348µg / 本のアクロレインが含まれている [10, 11] 例えばマイルドセブンの主流煙には 47.6 ~ 110µg / 本フロンティアライトでも 9.9 ~ 38.0µg / 本含まれている [11] 今回用いたフィルターカートリッジは 150 回以上吸煙可能でこれはタバコ 1 箱 (20 本 ) 分に相当すると考えられるこれを考慮に入れるとアクロレインの有害性は完全には否定できないが本試験器具のフィルターカートリッジ 1 本から吸引されるアクロレインの吸引量はヒトが大気中で暴露される量程度でまたタバコ 1 本の主流煙に放出されるアクロレインの最少量以下であることから喫煙者における喫煙量を減らす目的で使用することを考えればその有害性は問題とならないと考えられる p< 喫煙本数 ( 本日 ) 試験開始前試験週目図 3 試験器具使用による喫煙本数の変化今回の試験では喫煙本数については本試験器具使用時において統計学的に有意な減少を示した ( 図 3) 今回用いたフィルターカートリッジにはニコチンは含まれていないことから喫煙本数の減少効果はニコチン依存に伴う喫煙に対する欲望が減ったためとは考えにくいが本電子タバコ使用に伴い喫煙量が減少することは明らかとなった喫煙量の減少した理由は明らかではないが試験期間中に試験器具を用いた吸引を 1 日 150 回以上強いているために喫煙の機会が減った可能性もある一方国内で販売されている 25 銘柄 45 味中 11 銘柄 15 味でニコチンが検出された [12] これらのニコチンを含むカートリッジおよびニコチンを霧化する装置は薬事法違反である [13] 同様の問題提起は米国の医薬品食品局においても行われており留意すべき問題と考えられる [6] (63)

6 64 生活衛生 Vol. 55 No. 1(2011) Ⅴ. 総括喫煙者 (1 日 20 本以上 ) を対象にグリセリン水溶液を用いた電子タバコを 4 週間使用した際の安全性を検討した併せて電子タバコ使用期間における喫煙量の変化も検討した血液尿検査被験者の日誌医師による問診を電子タバコの使用前後で行ったが試験に用いた電子タバコと因果関係があると考えられる臨床検査値の異常変動や被験者の重篤な有害事象は認められず今回検討した電子タバコの安全性が確認されたアクロレインが電子タバコより発生する蒸気中に検出されたが 1 本のタバコの主流煙に含まれるアクロレインの最少含量より少なく喫煙者が使用する際に問題はないと考えられた一方今回使用した電子タバコにより喫煙量は明らかに減少した従って今回検討した電子タバコは喫煙者にとって安全な代替品である可能性が示唆された参考文献 1) Schick S, Glantz S. Philip Morris toxicological experiments with fresh sidestream smoke: more toxic than mainstream smoke. Tobacco Control 2005; 14(6): ) Henningfield JE, Zaatari GS. Electronic nicotine delivery systems: emerging science foundation for policy (Editorial). Tobacco Control 2010; 19: ) Laugesen M. Nicotine electronic cigarette sales are permitted under the Smokefree Environments Act. New Zealand Medical Journal 2010; 123(1308): ) WHO. Marketers of electronic cigarettes should halt unproved therapy claims. pr34/en/. 5) Westenberger B. Evaluation of e-cigarettes. In: US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research DoPA, (ed). Rockville, MD; ) Kuehn BM. FDA: Electronic cigarettes may be risky. JAMA 2009; 302(9): ) Wollscheid KA, Kremzner ME. Electronic cigarettes: safety concerns and regulatory issues. Am J Health Syst Pharm 2009; 66(19): ) Stevens JF, Maier CS. Acrolein: sources, metabolism, and biomolecular interactions relevant to human health and disease. Mol Nutr Food Res 2008; 52(1): ) Bullen C, McRobbie H, Thornley S, Glover M, Lin R, Laugesen M. Effect of an electronic nicotine delivery device (e cigarette) on desire to smoke and withdrawal, user preferences and nicotine delivery: randomised crossover trial. Tobacco Control 2010; 19(2): ) 新エネルギー産業技術総合開発機構. アクロレイン. 化学物質の初期リスク評価書 ) 厚生労働省. 平成年度たばこ煙の成分分析について ( 概要 ). html 12) 独立行政法人国民生活センター. 電子タバコの安全性を考える. 13) 薬食監麻発 0818 第 5 号 ( 平成 22 年 8 月 18 日付 ). ニコチンを含有する電子タバコに関する薬事監視の徹底について ( 依頼 ). ( 引用したサイトの URL は 2010 年 9 月にアクセスしたものである ) (2010 年 10 月 27 日受付 2010 年 12 月 27 日受理 ) (64)

糖尿病経口薬 QOL 研究会研究 1 症例報告書新規 2 型糖尿病患者に対する経口糖尿病薬クラス別の治療効果と QOL の相関についての臨床試験施設名医師氏名割付群記入年月日症例登録番号 / 被験者識別コード / 1/12

糖尿病経口薬 QOL 研究会研究 1 症例報告書新規 2 型糖尿病患者に対する経口糖尿病薬クラス別の治療効果と QOL の相関についての臨床試験施設名医師氏名割付群記入年月日症例登録番号 / 被験者識別コード / 1/12 症例報告書新規 2 型糖尿病患者に対する経口糖尿病薬クラス別の治療効果と QOL の相関についての臨床試験施設名医師氏名割付群記入年月日症例登録番号 / 被験者識別コード / 1/12 患者背景同意取得時から試験開始までの状況について記入性別男女年齢生年月日歳西暦年月日身長. cm 体重. kg 腹囲. cm 糖尿病罹病期間西暦年月 ~ 現在喫煙合併症ありなし飲酒あり