目次 2.5 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 生物薬剤学に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価 有効性の概括評価 安全性の概括評価 ベネフィットとリスクに関する結論 参

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1 セレコキシブ 臨床に関する概括評価 アステラス製薬株式会社ファイザー株式会社 医薬品第一部会用資料

2 目次 2.5 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 生物薬剤学に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価 有効性の概括評価 安全性の概括評価 ベネフィットとリスクに関する結論 参考文献 57

3 2.5 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 薬理学的分類 セレコキシブは, アラキドン酸をプロスタグランジン (PG)G/H に変換するシクロオキシゲナーゼ (COX) 酵素のうち,COX2 を選択的に阻害するコキシブ (COXIB) 系消炎鎮痛剤である 製品開発の臨床的 科学的背景非ステロイド性抗炎症剤 (NSAID) は COX を阻害し,PGE 2 等の炎症性メディエータ生成を抑制することにより抗炎症作用, 鎮痛作用及び解熱作用を示し, 関節リウマチ (RA), 変形性関節症 (OA), 腰痛症等の炎症 疼痛性疾患に繁用されている 1,2). しかし, 同時に胃 十二指腸等の上部消化管, 血小板, 腎等において生理機能を維持するために必要な PG の生合成をも抑制し, 上部消化管障害, 血小板凝集阻害, 腎機能障害等の副作用を誘発することが知られている 3~7). 欧米では 1980 年代から各種疫学調査により NSAID と消化管病変の頻度や実態が明らかにされてきた.NSAID による潰瘍は通常の消化性潰瘍に比べ発現頻度が高いだけでなく, 必ずしも自覚症状を伴わない無症候性であることが多いため, 発見が遅れ, 投与を継続している間に潰瘍が進行し, 出血, 穿孔等の重篤な消化管障害に陥ることが指摘されている 8~10).1997 年に報告された米国の調査では, 年間 10 万人以上が NSAID による胃腸障害のために入院し,NSAID に関連する死亡者は 16,500 人にのぼると推定されている 11). 本邦においては, 消化管障害等を軽減させるためにプロドラッグ化, 徐放化等の製剤工夫がなされた NSAID が多数開発されてきたが,1991 年の日本リウマチ財団による消化管内視鏡を用いた大規模な疫学調査の結果, これらの製剤を含む NSAID を 3 カ月以上服薬していた患者 1008 例中 15.5% に胃潰瘍 ( うち 41.3% は無症候性 ),1.9% に十二指腸潰瘍 ( うち 41.2% は無症候性 ) が発現していたことが報告されている. また, この調査では消化管障害の既往のない患者 722 例中 73.0% に対し消化管障害の予防を目的として抗潰瘍剤が投与されていたが, 抗潰瘍剤の有無, 種類によって潰瘍性病変の有病率に差はなかったと報告されている 12,13). 近年,COX は単一の酵素ではなく, 体内のほとんどの正常組織で広く産生される COX1( 構成酵素 ) と炎症時に主に炎症組織で誘導される COX2( 誘導酵素 ) の 2 種類が存在することが明らかになってきた 14~17).COX1 は胃, 血小板, 腎その他のほとんどの組織で常時発現しているのに対し,COX2 は活性化マクロファージや滑膜細胞においてサイトカイン等の炎症調節物質により急速に誘導される 18~20). この新しい視点からみると, 既存の NSAID はすべて COX1 と COX2 の両者に非選択的な阻害剤である 20,21). そこで,COX2 を選択的に阻害して炎症部位における PGE 2 等の炎症性メディエータ生成のみを抑制し, 既存の NSAID と同様の消炎 鎮痛効果を有しながら,COX1 を阻害しないことにより消化管障害等の副作用は既存の NSAID よりも少ない薬剤の開発が期待されている. 1

4 図 に非選択的 COX 阻害剤 (NSAID) 及び選択的 COX2 阻害剤 ( セレコキシブ ) の COX1 と COX2 に対する作用機序を示す. アラキドン酸 COX1 ( 構成型 ) 非選択的 COX 阻害剤 NSAID COX2 ( 誘導型 ) 選択的 COX2 阻害剤 セレコキシブ プロスタグランジン プロスタグランジン 消化管 : 粘膜保護血小板 : 凝集腎臓 : 機能維持 炎症部位 : 炎症 疼痛 図 非選択的 COX 阻害剤及び選択的 COX2 阻害剤の作用機序 セレコキシブは米国サール社 ( 現ファイザー社 ) で合成されたコキシブ (COXIB) 系の選択的 COX2 阻害薬である. 本薬は in vitro のヒト組換え酵素を用いた実験において,COX2 を濃度依存的に阻害し, その阻害活性の COX1 に対する比は 360 倍であった. また,COX1 を恒常的に発現するヒト単球様細胞株 (U937 細胞 ) 及び IL1β 刺激により COX2 発現を誘導したヒト皮膚繊維芽細胞を用いた実験においてもセレコキシブは COX2 に対して選択的な阻害作用を示し, その COX1 に対する比は 31 倍であった.in vivo では, 各種炎症 疼痛モデルにおいて本薬は既存の NSAID と同等の抗炎症 鎮痛作用を示したのに対し, 消化管粘膜及び血小板に対する本薬の作用は既存の NSAID よりも弱いことが示された. 単回投与毒性試験, 反復投与毒性試験, 生殖発生毒性試験, 抗原性試験, 変異原性試験及び一般薬理試験の結果, 他の NSAID と同様の所見が認められたが, 臨床試験へ移行する上で重大な問題となるような所見は認められなかった. これら前臨床試験における知見から, 本薬は既存の NSAID と同等以上の消炎 鎮痛効果を有しながら, 消化管障害や血小板凝集阻害, 腎機能障害等の副作用は既存の NSAID よりも少ない薬剤となりうることが予測され, 臨床試験の開始が決定された. RA は関節滑膜の炎症を特徴とする全身性の自己免疫疾患であり, 慢性的な関節の疼痛が日常 2

5 生活に支障を与えるとともに, 病態の進行による不可逆的な軟骨 骨破壊が身体機能障害をもたらす疾患である.RA に対する薬物療法としては NSAID, 疾患修飾性抗リウマチ剤 (DMARD), ステロイド剤等が用いられるが,NSAID は疼痛をやわらげるとともに炎症を抑えるための第一選択薬であり,DMARD を投与する場合においても基礎治療薬として一般的に併用されている. ステロイド剤は強力な抗炎症作用を示す一方で副作用も強いため, 長期連用は困難であり, 一時的 限定的な使用に留められている. また, 鎮痛消炎剤の臨床評価方法に関するガイドライン 22) の中で, RA は, 筋骨格系臓器 組織炎症のよいモデルであり, 自然治癒がみられず, 頻度も高く, 症状の変動がかなり小さく, 過去において薬剤評価の経験も豊富なので評価の基準 とされている. OA は荷重による膝関節, 股関節等の退行性変化を基盤とした慢性疼痛疾患であり, 高齢者に多く, 関節の疼痛, 変形, 可動域異常等により, 歩行, 階段昇降, 姿勢変更等の日常生活に苦痛と支障をもたらす疾患である.OA に対する治療法としては, 手術, 理学療法及び薬物療法があり, 薬物療法では,NSAID, ステロイド剤, 関節軟骨保護剤等が用いられるが, 慢性的な疼痛を抑えるための対症治療法として NSAID が第一選択薬である. 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群及び腱 腱鞘炎は,OA と同様に, 関節の退行性変化を基盤とした疼痛, 変形, 可動域異常等を呈する慢性疼痛疾患であり, 整形外科における保存的対症治療法, とくに NSAID の使用法に関しても OA に極めて近い疾患群である. これらの慢性疼痛疾患では NSAID を比較的長期間にわたって投与する必要がある場合が多く, 上部消化管障害や血小板凝集阻害, 腎機能障害等の副作用に対する懸念がより高いため, 本剤に対するニーズが最も高いと考えられるこれら慢性疼痛疾患を中心に本剤の臨床開発を行った 臨床開発計画及び関連するガイダンス 本邦における臨床試験国内においては, 健常成人を対象とした第 I 相試験を実施した後, 鎮痛消炎剤の臨床評価方法に関するガイドライン 22) を参考に, 本薬に対するニーズが最も高い慢性疼痛疾患である RA, OA 及び類縁疾患 ( 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群及び腱 腱鞘炎 ) を中心に,19 試験 ( 1 試験を含む ) を実施した. 国内で実施した臨床試験の一覧を表 に示す. 3

6 対象 健常成人 関節リウマチ 変形性関節症 試験番号 400 表 国内で実施した臨床試験の一覧デザイン試験名用法 用量及び対照 第 Ⅰ 相試験 ( カプセル剤単回投与 ) プラセボ対照単盲検 空腹下 : プラセボ, 100,200,400,600,800mg 高脂肪食後 :200mg 投与期間 単回 組入例数 40 例 401 第 Ⅰ 相試験プラセボ対照プラセボ ( カプセル剤反復投与 ) 単盲検 200mgBID 8 日間 8 例 薬物動態試験 AKi1 ( カプセル剤と錠剤の BE) 交叉 200mg (Cap, Tab) 単回 50 例 薬物動態試験 AKi2 ( 錠剤単回投与 ) 非盲検 50,100,200,400mg 単回 36 例 薬物動態試験 AKi3 ( 錠剤食事の影響 ) 交叉 200mg ( 食後, 空腹下 ) 単回 30 例 薬物動態試験単回 + AKi4 交叉 100mgBID, 200mgQD ( 錠剤反復投与,QD と BID) 7 日間 36 例 RPi1 RA 初期第 Ⅱ 相試験非対照 ( パイロット試験 ) 非盲検 50,100,200mgBID 6 週間 54 例 RDS1 RA 後期第 Ⅱ 相試験プラセボ対照プラセボ ( 用量反応試験 ) 二重盲検 25,100,200mgBID 4 週間 423 例 RCT1 RA 第 Ⅲ 相試験実薬対照セレコキシブ 200mgBID ( 実薬対照比較試験 ) 二重盲検ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 12 週間 831 例 RLN3 RA 長期投与試験 非対照 200mgBID 非盲検 (400mgBID まで増量可 ) 52 週間 156 例 OPi1 OA 初期第 Ⅱ 相試験非対照 ( パイロット試験 ) 非盲検 25,50,100mgBID 4 週間 65 例 ODS1 OA 後期第 Ⅱ 相試験プラセボ対照プラセボ ( 用量反応試験 ) 二重盲検 25,50,100mgBID 4 週間 518 例 216 OA 第 Ⅲ 相試験 ( 実薬及びプラセボ対照比較試験 ) OLN2 OA 長期投与試験 腰痛症 217 腰痛症第 Ⅲ 相試験 ( 実薬対照比較試験 : 安全性評価のみ使用 ) 肩関節肩関節周囲炎一般臨床試験 POP1 周囲炎 ( 安全性評価のみ使用 ) 頸肩腕頸肩腕症候群一般臨床試験 COP1 症候群 ( 安全性評価のみ使用 ) 腱 腱 腱鞘炎一般臨床試験 TOP1 腱鞘炎 ( 安全性評価のみ使用 ) ( 参考資料 ) DDS1 抜歯後疼痛第 Ⅱ 相試験 ( 用量反応試験 ) 実薬及びプラセボプラセボ対照セレコキシブ 100mgBID 二重盲検ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 非対照非盲検 実薬対照二重盲検 非対照非盲検非対照非盲検非対照非盲検 プラセボ対照二重盲検 100mgBID (200mgBID まで増量可 ) 4 週間 959 例 28 週間以上 65 例 セレコキシブ 100mgBID ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 4 週間 882 例 100mgBID 4 週間 82 例 100mgBID 4 週間 85 例 100mgBID 2 週間 80 例 プラセボ, 25,50,100,200,400mg 単回 376 例 治験期間 BID:1 日 2 回投与,QD:1 日 1 回投与,TID:1 日 3 回投与,Cap: カプセル剤,Tab: 錠剤 4

7 治験相談本剤の臨床開発に関しては, から までの間に, 医薬品 副作用被害救済 研究振興調査機構 ( 現独立行政法人医薬品医療機器総合機構 )( 以下, 医薬品 機構 ) との治験相談 ( 本相談 ) を 4 回実施した. 19 年 月 日及び 20 年 月 日の治験相談では, 相談において医薬品機構より, について相談した. その結果,20 年月日の治験 との結論が示された. これ を受けて, した. 20 年 月 日及び 20 年 月 日の治験相談では, 方について相談し,,,,, 等について幅広く助言を得 た. は, した 臨床データパッケージ本申請における臨床データパッケージ ( 評価資料 ) 及び参考資料を表 に示す. 5

8 表 本申請における臨床データパッケージ ( 評価資料 ) 及び参考資料 区分 分類 地域試験数 内容 試験番号 評価 PⅠ 及び健常成人対象第 Ⅰ 相試験 [400][401] 日本 6 資料薬物動態及び薬物動態試験 [AKi1][AKi2][AKi3][AKi4] (PK) 患者対象薬物動態国内患者対象 4 試験のPK 併合解析 ( ポピュレーションPK) ([RDS1,ODS1,RLN3,OLN2]) 外国 9 第 Ⅰ 相試験及び [001][003][032][006][037][018][044] 薬物動態試験 [084][019] 3 特別な集団 PK 試験 [016][036][015] 14 薬物相互作用試験 [072][038][040][050][039][051][017] [095][109][114][116][117][135][171] 初期第 Ⅱ 相試験 ( パイロット試験 ) [RPi1] RA 日本 4 後期第 Ⅱ 相試験 ( プラセボ対照用量反応試験 ) [RDS1] 第 Ⅲ 相試験 ( 実薬対照比較試験 ) [RCT1] 長期投与試験 [RLN3] 初期第 Ⅱ 相試験 ( パイロット試験 ) [OPi1] OA 日本 4 後期第 Ⅱ 相試験 ( プラセボ対照用量反応試験 ) [ODS1] 第 Ⅲ 相試験 ( 実薬及びプラセボ対照比較試験 ) [216] 長期投与試験 [OLN2] 腰痛症 日本 1 第 Ⅲ 相試験 ( 実薬対照比較試験 : 安全性評価のみ使用 ) [217] 肩関節周囲炎日本 1 一般臨床試験 ( 安全性評価のみ使用 ) [POP1] 頸肩腕症候群日本 1 一般臨床試験 ( 安全性評価のみ使用 ) [COP1] 腱 腱鞘炎 日本 1 一般臨床試験 ( 安全性評価のみ使用 ) [TOP1] 参考資料 安全性 ( 併合解析 ) 長期投与安全性 日本 安全性 ( 併合解析 ) 外国 1 日本 1 RA 及びOAに対する長期投与試験 ( 継続長期投与 ) 抜歯後疼痛に対する第 Ⅱ 相試験 ( プラセボ対照用量反応試験 ) 国内患者対象 12 試験の安全性併合解析 ([RPi1,RDS1,RCT1,RLN3,OPi1,ODS1, 216,OLN2, 217,POP1,COP1,TOP1]) [024: Longterm Safety Study] [DDS1] 米国初回承認外国 臨床成績概要 ( 外国 ) [807: Clinical Data Summary] 申請資料 安全性概要 ( 外国 ) [819: Integrated Summary of Safety] 外国市販後消化管安全性試験外国 1 臨床試験 ( 大規模高用量長期投与 ) [035102: CLASS Study] 大腸ポリープ散発性大腸腺腫再発予防効果試験外国 1 の再発予防 ( 二重盲検試験 ) [APC] 試験大腸腺腫性ポリープ再発予防効果試験外国 1 ( 二重盲検試験 ) [PreSAP] 外国 大腸ポリープの再発予防試験 ( 併合解析 ) [APC / PreSAP] 本薬の臨床開発は, 米国において先行して進められ,1998 年 12 月 31 日に RA 及び OA の徴候及び症状の軽減 を効能 効果として FDA より承認を取得し,1999 年 2 月から米国で販売を開始した. 米国における推奨用法 用量は,RA に対しては 100~200mg 1 日 2 回,OA に対しては 100mg 1 日 2 回又は 200mg 1 日 1 回である. 本申請における臨床データパッケージ ( 評価資料 ) は, 国内で実施した健常成人を対象とした 6 試験及び慢性疼痛疾患患者を対象とした 12 試験のデータに, 外国の特別な患者集団 ( 慢性腎障害, 肝障害, 高齢者 ) における薬物動態試験, 薬物相互作用試験等を含む薬物動態試験 26 試験及び外国の RA 及び OA に対する長期投与試験 1 試験のデータを加えて構成した. なお, 6

9 腰痛症に対しては, ため, 本試験の有効性データは本申請における臨床データパッケージには含めなかった. また, 肩関節周囲炎に対する一般臨床試験 [POP1]( 非対照試験 ), 頸肩腕症候群に対する一般臨床試験 [COP1]( 非対照試験 ) 及び腱 腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1]( 非対照試験 ) の有効性データも本申請における臨床データパッケージには含めなかった. 安全性に関しては, 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217], 肩関節周囲炎に対する一般臨床試験 [POP1], 頸肩腕症候群に対する一般臨床試験 [COP1] 及び腱 腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] の計 4 試験も本剤の安全性を評価する上で重要なデータと考え, 本申請における安全性の臨床データパッケージに含めることとした. また, 国内の健常成人及び患者における薬物動態, 並びに患者における安全性について, それぞれ併合解析を行い, 臨床データパッケージ ( 評価資料 ) に含めた. 参考資料として, 本申請の効能 効果以外でこれまでに国内で実施した抜歯後疼痛に対する臨床試験, 米国の初回承認 (RA 及び OA) 申請資料である臨床データ概要及び安全性統合概要, 外国での大規模な高用量長期投与での市販後臨床試験である CLASS 試験及び大腸ポリープの再発予防試験 (APC 試験,PreSAP 試験及び併合 ) のデータを添付した 薬物動態に関する臨床データパッケージ本申請における薬物動態に関する臨床データパッケージを表 に示す. 本剤の健常成人における薬物動態については, 国内においてカプセル剤を用いた第 Ⅰ 相試験 2 試験及び申請製剤 (100mg 錠 ) を用いた薬物動態試験 4 試験を実施した. 本申請においては, これら 6 試験における日本人の薬物動態データに, 特別な集団 ( 慢性腎障害, 肝障害, 高齢者 ) における薬物動態, 薬物相互作用等を含む外国での薬物動態試験 26 試験のデータを加え, 臨床データパッケージを構成した. また,RA 及び OA 患者における薬物動態について, 国内の RA,OA に対する後期第 Ⅱ 相試験 2 試験 ([RDS1][ODS1]) 及び長期投与試験 2 試験 ([RLN3][OLN2]) の計 4 試験における薬物動態のデータを併合して検討した ( ポピュレーション PK). したがって, 本申請における薬物動態に関する臨床データパッケージは, マスバランス試験, 肝障害及び腎障害の影響, 薬物相互作用試験並びに他の疾患の影響の検討以外は, 日本人を対象に申請製剤と同一処方の 100mg 錠を用いたデータで構成されている. 7

10 表 本申請における薬物動態に関する臨床データパッケージ 試験項目 日本 外国 試験番号 [AKi3] [AKi1] [400][401][AKi2] [AKi4] [ODS1] [RDS1] [OLN1] [RLN1] [006] マスバランス 製剤 BE 食事の影響 単回投与時の薬物動態 用量依存性 BE 1) 試験 [001] [003] [015] [016] [036] [072] 相互作用 2) 試験 [824] 3) 反復投与時の薬物動態 8 日周変動の影響 AM vs PM 加齢の影響 性差 肝障害患者 腎障害患者 薬物相互作用 CYP2C9 の遺伝多型の影響 疾患の影響 ( 糖尿病 他 ) 4) 患者 PPK 1):[037],[018],[044],[084] 2):[072],[017],[038],[039],[040],[050],[051],[095],[109],[117],[135],[114],[116],[171] 3): 参考資料 4):[017],[039]

11 慢性疼痛疾患患者に対する有効性及び安全性の臨床データパッケージ本申請における慢性疼痛疾患患者に対する有効性及び安全性の臨床データパッケージを表 に示す. 本申請における有効性の臨床データパッケージは, 用量反応, プラセボに対する優越性, 標準薬に対する非劣性, 長期投与時の有効性等のすべてについて, 国内で実施した臨床試験 8 試験のデータから構成した. 一方, 本剤の安全性については, 国内で実施した短期投与 10 試験及び長期投与 2 試験のデータに, 外国で実施された RA 及び OA に対する長期投与試験 [024] のデータを加え, 臨床データパッケージを構成した RA に対する有効性の臨床データパッケージ RA を対象とした臨床試験は, カプセル剤を用いた初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1]( 非対照パイロット試験 ), 申請製剤 (100mg 錠及び 200mg 錠 ) を用いた後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1]( プラセボ対照用量反応試験 ), 第 Ⅲ 相試験 [RCT1]( 実薬対照比較試験 ) 及び長期投与試験 [RLN3]( 非対照試験 ) の計 4 試験を, 国内で実施した. 本剤の RA に対する有効性の臨床データパッケージは, これら 4 試験のデータから構成した. RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] では, 国内での大規模な用量設定試験 ( 後期第 Ⅱ 相試験 ) の実施に先立ち, 国内の少数例の患者を対象に,3 用量 [50mg,100mg 及び 200mg 1 日 2 回 ( 以下,BID)] を用いて非対照非盲検で検討し, 有効性の感触を得るとともに 200mgBID までの用量で忍容性に問題がないことを確認した. RA に対する後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1] では,RA に対する本剤の用量反応性の確認及び至適用量の設定を目的として, プラセボを対照に本剤 3 用量 (25mgBID,100mgBID 及び 200mgBID) を用いて, 無作為化二重盲検並行群間比較により検討した. その結果から, 本剤は RA に対して 100mgBID 及び 200mgBID の両用量において有効性が認められ, このうち 200mgBID が最も有効性に優れ, 忍容性に問題がない用量であると判断し, 第 Ⅲ 相試験の用法 用量に設定した. RA に対する第 Ⅲ 相試験 [RCT1] は, 本剤 200mgBID の RA に対する有効性について国内の標準薬に対する非劣性を検証し, また, 安全性について標準薬と比較することを目的として, 実薬対照無作為化二重盲検並行群間比較により検討した. 対照薬は, 国内において RA に対する臨床的有効性が確立され, 消化管障害が少ないとされるプロドラッグであり,NSAID 市場における占有率も高いロキソプロフェンナトリウム 60mg 1 日 3 回 ( 以下,TID) を選択した. RA に対する長期投与試験 [RLN3] は, 本剤 (200mg~400mgBID) を長期投与したときの安全性及び有効性を検討することを目的として, 非対照非盲検で実施した. 本試験では 200mgBID を一定期間投与した後, 有効性, 安全性を確認しながら増量可能なデザインとした. RA に対する臨床試験のデザイン, 対象, 投与期間, 評価項目等については, 鎮痛消炎剤の臨床評価方法に関するガイドライン 22), 日本リウマチ協会薬効検定委員会の 委員会が基準としている慢性関節リウマチに対する抗炎症 鎮痛剤の臨床試験実施基準方法 23) 及び既存の 24,25) NSAID の臨床試験成績に関する文献等を参考とし, 後期第 Ⅱ 相試験以降の評価項目に関し 9

12 ては, 米国リウマチ学会の ACR コアセット 26) 及び ACR 改善基準 27) を含む米国 FDA の RA 治療のための薬剤, 医療機器及び生物製剤の臨床開発プログラム ガイダンス 28) 等の新しい知見を取り入れて評価を行った. また, については, 医薬品機構との治験相談において助言を得て, した ( 添付資料 5.43,4 医薬品機構治験相談記録 ). 実施 10

13 表 本申請における慢性疼痛疾患患者に対する有効性及び安全性の臨床データパッケージ日本 外国 関節リウマチ (RA) 変形性関節症 (OA) 腰痛症 肩関節周囲炎 頸肩腕症候群 腱 腱鞘炎 RA OA 位置付け 検討内容 初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1] 第 Ⅲ 相試験 [RCT1] 長期投与試験 [RLN3] 初期第 Ⅱ 相試験 [OPi1] 後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1] 第 Ⅲ 相試験 [216] 長期投与試験 [OLN2] 第 Ⅲ 相試験 [217] 一般臨床試験 [POP1] 一般臨床試験 [COP1] 一般臨床試験 [TOP1] 長期投与試験 [024] 有効性 パイロット試験 ( 瀬踏み ) 11 用量反応 ( 無作為化二重盲検 ) プラセボに対する優越性 ( 無作為化二重盲検 ) 標準薬に対する非劣性 ( 無作為化二重盲検 ) 長期投与時の有効性 安全性 短期投与時の安全性 長期投与時の安全性

14 OA に対する有効性の臨床データパッケージ OA を対象とした臨床試験は, カプセル剤を用いた初期第 Ⅱ 相試験 [OPi1]( 非対照パイロット試験 ), 申請製剤 (100mg 錠 ) を用いた後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1]( プラセボ対照用量反応試験 ), 第 Ⅲ 相試験 [216]( 実薬及びプラセボ対照比較試験 ) 及び長期投与試験 [OLN2]( 非対照試験 ) の計 4 試験を, 国内で実施した. OA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [OPi1] では, 国内での大規模な用量設定試験 ( 後期第 Ⅱ 相試験 ) の実施に先立ち, 国内の少数例の患者を対象に,3 用量 (25mgBID,50mgBID 及び 100mgBID) を用いて非対照非盲検で検討し, 有効性の感触を得るとともに 100mgBID までの用量で忍容性に問題がないことを確認した. OA に対する後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1] では,OA に対する本剤の用量反応性の確認及び至適用量の設定を目的として, プラセボを対照に本剤 3 用量 (25mgBID,50mgBID 及び 100mgBID) を用いて, 無作為化二重盲検並行群間比較により検討した. その結果から,100mgBID が OA に対して最も有効性に優れ, 忍容性に問題がない用量であると判断し, 第 Ⅲ 相試験の用法 用量に設定した. OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216] は, 本剤 100mgBID の OA に対する有効性について, プラセボに対する優越性を再確認した上で国内の標準薬に対する非劣性を検証し, また, 安全性について標準薬及びプラセボと比較することを目的として, プラセボ及び実薬対照無作為化二重盲検並行群間比較試験により検討した. 対照薬は,RA と同様に, 国内において OA に対する臨床的な評価が確立されているロキソプロフェンナトリウム 60mgTID を選択した. OA に対する長期投与試験 [OLN2] は, 本剤 (100mg~200mgBID) を長期投与したときの安全性及び有効性を検討することを目的として, 非対照非盲検で実施した. 本試験では 100mgBID を一定期間投与した後, 有効性, 安全性を確認しながら増量可能なデザインとした. OA に対する臨床試験のデザイン, 対象, 投与期間, 評価項目等については, 鎮痛消炎剤の臨床評価方法に関するガイドライン 22) 29,30) 及び既存の NSAID の臨床試験成績に関する文献等を参考とし, 後期第 Ⅱ 相試験以降の評価項目等に関しては, 米国 FDA の OA 治療のための薬剤, 医療機器及び生物製剤の臨床開発プログラム ガイダンス ( 案 ) 31) 等の新しい知見を取り入れて評価を行った. また, については, 医薬品機構との治験相談において助言を得て, 実施した ( 添付資料 5.43,4 医薬品機構治験相談記録 ) 安全性の臨床データパッケージ本剤の安全性に関しては, 国内で実施した RA を対象とした 4 試験 ([RPi1][RDS1][RCT1] [RLN3]),OA を対象とした 4 試験 ([OPi1][ODS1][216][OLN2]) 及び OA 類縁疾患を対象とした 4 試験 ([217][POP1][COP1][TOP1]) の計 12 試験のデータに, 外国で実施された RA 及び OA に対する長期投与試験 [024] のデータを加え, 臨床データパッケージを構成した. 12

15 長期投与における安全性の臨床データパッケージ本剤の長期投与安全性に関しては, 致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間 のガイドラインに基づき, 国内で実施した RA に対する長期投与試験 [RLN3] 及び OA に対する長期投与試験 [OLN2] のデータに, 外国で実施された RA 及び OA に対する長期投与試験 [024] のデータを加え, 臨床データパッケージを構成した 高齢者における投与各疾患における後期第 Ⅱ 相以後のすべての試験では, 高齢者に使用される医薬品の臨床評価法に関するガイドライン に基づき, 対象患者の年齢上限を設定せず, 高齢者における使用経験例を集積し, 層別解析による検討を行った その他の関連するガイダンス第 I 相試験及び初期第 Ⅱ 相試験は, 厚生省薬務局通知 医薬品の臨床試験の実施に関する基準 (GCP) ( 薬発第 874 号, 平成元年 10 月 2 日付 ) に従い, また, 後期第 Ⅱ 相以後の試験 ( 後期第 Ⅱ 相試験, 第 Ⅲ 相試験, 長期投与試験, 一般臨床試験及び薬物動態試験 ) は, 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 ( 平成 9 年 4 月 1 日施行 ) に従い実施した. 各試験の有効性及び安全性の統計解析に関しては, 臨床試験のための統計的原則 及び 臨床試験における対照群の選択とそれに関連する諸問題 のガイドラインを考慮して解析を行った. 以上の臨床試験の成績から, 本申請の効能 効果における推奨用法 用量, 使用上の注意等の根拠となる有効性と安全性に関する情報が集積され, 承認要件が満たされるものと判断し, 今般, 原薬の輸入及び製剤の製造承認を申請する. なお, 本申請では初回申請効能 効果として, 本剤に対するニーズが最も高い慢性疼痛疾患を対象とした. 今回, 申請効能 効果から除いた 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群 及び 腱 腱鞘炎 についてはである. また, に対しては, これまでに国内で抜歯後疼痛に対する第 Ⅱ 相試験 [DDS1]( 参考資料 ) を実施しておりである. 13

16 2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価 製剤開発過程, 並びに溶出試験及び比較バイオアベイラビリティ試験結果 セレコキシブは米国で先行して開発され, 米国を初めとする既承認国ではカプセル剤が市販されている. 国内では錠剤に剤形を変更し,100 mg 錠及び 200 mg 錠を申請製剤として開発した. 臨床試験に使用した製剤及び試験番号一覧は表 ~3 に示した. セレコキシブの製剤間の比例性については, 国内で実施した溶出試験 1 試験, 臨床試験 1 試験及び各製剤の規格試験, 並びに海外で実施した臨床試験 4 試験及び溶出試験から評価した. バイオアベイラビリティ及び溶出特性の相互関係を表 に示す. 表 製剤間のバイオアベイラビリティ及び溶出特性の相互関係 ( その 1) 100 mg 海外 PⅠ カプセル * 25 mg 海外 PⅢ カプセル * 50 mg 海外 PⅢ カプセル * 100 mg 海外 PⅢ カプセル * 200 mg 海外 PⅢ カプセル * 100 mg 海外市販カプセル * 200 mg 海外 PⅡ カプセル 200 mg 海外市販カプセル 100 mg 海外 PⅠ カプセル * 25 mg 海外 PⅢ カプセル * [037] により AUC は同等 50 mg 海外 PⅢ カプセル * 溶出性は 1) 同様 100 mg 海外 PⅢ カプセル * 溶出性は 1) 同様 溶出性は 1) 同様 溶出性は 1) 同様 溶出性は 1) 同様 溶出性は 1) 同様 溶出性は 1) 同様 溶出性は 1) 同様 溶出性は 1) 同様 溶出性は 1) 同様 [084] により溶出性は 1) AUC は同等同様 溶出性は 1) 同様 溶出性は 1) 同様 [084] により AUC は同等 200 mg 海外 PⅢ カプセル * 溶出性は 1) 同様 [018] により[044] により生物学的に生物学的に同等同等 100 mg 海外市販カプセル * 200 mg 海外 PⅡ カプセル 溶出性は 1) 同様 200 mg 海外市販カプセル [084] により生物学的に同等 溶出性は 1) 同様 *: 国内臨床試験で使用,: 検討なし 1): 溶出条件 B( よる規格試験で溶出性は同様 ) に 14

17 表 製剤間の溶出特性及びバイオアベイラビリティの相互関係 ( その 2) 100 mg 海外市販カプセル 25 mg 錠 50 mg 錠 100 mg 錠 200 mg 錠 100 mg 海外市販カプセル [AKi1] によ り AUC は同等 25 mg 錠 溶出性は 2) 同様 溶出性は 2) 同様 溶出性は 2) 同様 50 mg 錠溶出性は 2) 同様 溶出性は 2) 同様 100 mg 錠 溶出試験により生物学的に同等 200 mg 錠 すべて国内臨床試験で使用,: 検討なし 2): 溶出条件 C( ) による規格試験で溶出性は同様 セレコキシブの海外カプセル剤の処方間でバイオアベイラビリティを比較した結果, 最高血漿中濃度 (Cmax) は 2 剤 2 群 4 時期クロスオーバーの繰り返しデザインで実施された試験において同等であり, 血漿中濃度 時間曲線下面積 (AUC) はすべての試験で同等であった. また, 海外カプセル剤と申請製剤と同一処方の錠剤との製剤間の比較において,Cmax については錠剤 / カプセル剤の比 (90% 信頼区間 ) は 1.20(1.09~1.33) であり,AUC は同等であった. 初期第 Ⅱ 相試験で使用した含量 25,50,100 及び 200 mg のカプセル剤は各規格試験結果の比較から同様の溶出性が認められ, 後期第 Ⅱ 相以降の試験で使用した含量 25,50,100 及び 200 mg の錠剤間でも同様の溶出性が認められた. また, 溶出試験の結果, 申請製剤と同一処方の 100 mg 錠と 200 mg 錠は生物学的に同等であった ( 表 2.5.3) バイオアベイラビリティ試験結果セレコキシブの水溶解度は 25,pH 7 で μg/ml,pka は 11.1, オクタノール / 水の分配係数は >10 3 であり, セレコキシブはと判断された. このためであり, 絶対バイオアベイラビリティ試験は実施していない. 14 Cセレコキシブを用いたマスバランス試験の結果, 放射能は速やかに吸収されて血漿中には主として未変化体として存在した. また, 血漿, 尿及び糞中にシクロオキシゲナーゼ阻害活性を示さない代謝物が合計 3 種類検出された. 投与された放射能の約 58% は糞中に, 約 27% は尿中に排泄され, 尿中に未変化体は検出されず, 糞中未変化体排泄率は約 3% であった. 申請製剤と同一処方の 100 mg 錠を用いた食事の影響試験の結果, 食後投与時で空腹下投与時に比べてセレコキシブの Cmax は約 1.5 倍と高値を示し,AUC は同等であった. 15

18 本剤の健常成人におけるバイオアベイラビリティの個体間変動 ( 変動係数 :CV) は Cmax で 33% 以上,AUC で 29% 以上, 並びに最高血漿中濃度到達時間 (Tmax) で 43% 以上であった. また, 個体内変動 (CV) は Cmax で % 以上,AUC で % 以上であった.Cmax の個体内変動 (CV) が % を超えることから, セレコキシブは highly variable drug 1) に分類された 生物薬剤学に関する概括評価 セレコキシブの処方間あるいは製剤間の比例性については国内及び海外で実施した溶出試験, 各製剤の規格試験又は臨床試験のいずれかにより評価した. 溶出試験の結果, 申請製剤と同一処方の 100 mg 錠及び 200 mg 錠は生物学的に同等であるこ とが確認された. また, 各製剤の規格試験の結果において, 初期第 Ⅱ 相試験で使用した含量 25, 50,100 及び 200 mg のカプセル剤の各含量間で同様の溶出性を示し, 後期第 Ⅱ 相以降の試験で 使用した含量 25,50,100 及び 200 mg の錠剤の各含量間でも同様の溶出性を示した. 臨床試験によりセレコキシブの海外カプセル剤の処方間, あるいは海外カプセル剤と申請製 剤と同一処方の錠剤との製剤間でバイオアベイラビリティを比較した結果,Cmax は 2 剤 2 群 4 時期クロスオーバーの繰り返しデザインで実施した試験において同等であり,AUC はすべての 試験で同等であった. また, 繰り返しのないデザインで同等性基準を逸脱した場合も Cmax の 比の 90% 信頼区間は 0.7~1.43 の範囲内であった. 本剤は Cmax の個体内変動 (CV) が 超える highly variable drug 1) であること, 溶出は処方又は含量にかかわらず同様であること, 及 び繰り返しデザインの試験では Cmax は同等であったことから, 繰り返しのないデザインで Cmax について同等性判定基準を逸脱したのは, 製剤又は処方変更の影響よりむしろ個体内又は 個体間変動によるものと推察された. 本剤の安全域は比較的広いこと, 及び同等性基準を逸脱した場合も Cmax の比の 90% 信頼区間は 0.7~1.43 の範囲内であったことから製剤又は処方変更 2) の生物学的同等性に及ぼす影響は生物学的同等の許容域内であると推察された. したがって, 本剤のバイオアベイラビリティはカプセル剤の処方間, あるいはカプセル剤と錠剤の製剤間で生物学的に同等であるとみなされた. 食後投与時で空腹下投与時に比べて,Cmax は約 1.5 倍と高値を示し,AUC は高値を示す傾向はあるものの同等であった. 海外においてカプセル剤と懸濁液のバイオアベイラビリティ比較も行っており, その結果, 懸濁液投与時でカプセル剤投与時に比べて Cmax は高値を示したことから, 食事の影響はセレコキシブが難溶性であることに起因すると推察された. % を 16

19 2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 セレコキシブの用量 反応及び濃度 応答 (PK/PD) に関する検討は実施していない. 本項 ではセレコキシブの薬物動態 (PK) に関する知見を記載する 健常成人 患者 特別な患者集団における比較 PK の結果 健常成人における基本的な薬物動態健常成人において, 単回投与時の血漿中セレコキシブ濃度は投与後 2~3 時間に最高値に達した後, 二相性を示して低下し, 消失半減期 (t 1/2 ) は 5~10 時間であった. 見かけの分布容積 (Vd/F) 及び経口クリアランス (CL/F) の平均値はそれぞれ 244~649 L 及び 32~41 L/h であった. 14 Cセレコキシブを用いたマスバランス試験の結果, 放射能は速やかに吸収され, 血漿中には主として未変化体として存在すること, 血球への選択的移行性は低いことが明らかとなった. また, 血漿, 尿及び糞中にシクロオキシゲナーゼ1 又は 2 の阻害作用を示さない 3 種類の代謝物が検出され, 大部分が代謝された後に主に糞中に排泄された. なお, 本剤はであり, 絶対バイオアベイラビリティ試験は実施していない 患者における薬物動態 OA 患者及び RA 患者 609 例に本剤 25,50,100,200 又は 300 mg を 1 日 2 回反復投与したときの定常状態における血漿中未変化体濃度測定値 1160 点を用いて非線形混合効果モデルによる母集団薬物動態 (PPK) 解析を行った. OA 患者及び RA 患者に本剤 25~300 mgbid を投与したときの定常状態における CL/F,Vd/F 及び吸収速度定数 (ka) の母集団平均 (± 標準誤差 ) は, 年齢 65 歳, 体重 54 kg 並びに血清アルブミン濃度 4.1 g/dl と仮定したとき, それぞれ 21.2 L/h(±0.551),335 L(±33.5), 及び 1.62 /h (±0.275) と推定された. また, 個体間変動 (CV) は CL/F で約 42%,Vd/F で約 77%, 並びに ka で約 121%, 個体内変動 (CV) は約 39% とそれぞれ推定された. 被験者背景等を用いた探索的な共変量調整の結果, 患者において年齢及び体重は本剤の CL/F に, 血清アルブミン濃度は本剤の Vd/F にそれぞれ有意な共変量であることが示され, 年齢が 1 歳増すと CL/F は約 1% 低下し, 体重が 1 kg 増すと CL/F は約 1% 上昇すると推定された. また, 血清アルブミン濃度が 0.1 g/dl 上昇すると Vd/F は約 10% 低下すると推定された 特別な患者集団における薬物動態 インスリン非依存性糖尿病患者グリベンクラミド (5 mg を 1 日 1 回, 又は 10 mg を 1 日 2 回 ) を服用しているインスリン非依存性糖尿病患者 21 名におけるセレコキシブ (200 mg,1 日 2 回 7 日間 ) の薬物動態パラメータは他の試験の健常成人における値と大差なかった RA 患者メトトレキサート (5~20 mg/ 週 ) を服用している RA 患者 7 名におけるセレコキシブ (200 mg, 1 日 2 回 7 日間 ) の薬物動態パラメータは他の試験の健常成人における値と大差なかった. 17

20 内因性要因 加齢の影響健常高齢者群で健常非高齢者群に比べて最高血漿中濃度 (Cmax) 及び血漿中濃度 時間曲線下面積 (AUC) は単回投与時及び反復投与後においてそれぞれ 1.7~1.8 倍及び 1.5~1.7 倍 ( 背景因子で未調整の幾何平均値比 ) と高値を示し, 加齢はセレコキシブの薬物動態の変動要因であることが示された. また, 反復投与後の Cmax 及び AUC τ の値は高齢者群で非高齢者群に比べて, 男性で約 1.2 倍及び約 1.3 倍, 女性でいずれも約 2.2 倍と高値を示し ( 背景因子で未調整の幾何平均値比 ), 加齢の影響は女性で顕著に認められた. 健常高齢者で健常非高齢者に比べて高い血漿中濃度を示すことから添付文書中では慎重投与として扱った 性差の影響国内及び海外で実施されたいずれの試験においても健常非高齢者群で薬物動態に性差は認められなかった. 健常高齢者における性差の検討は海外でのみ実施されており, 健常高齢者群では女性における Cmax 及び AUC τ は男性に比べてそれぞれ約 1.5 及び約 1.4 倍 ( 背景因子で未調整の幾何平均値比 ) と高値を示した 民族 人種の影響健常成人における本剤の薬物動態を日本人と外国人の民族間で比較することを目的として, 各試験結果の比較, 及び線形混合モデルによる比較の 2 種類の併合解析を行った. 解析には健常成人を対象として実施した国内 6 試験及び海外 18 試験の計 24 試験を使用した. 各試験結果の比較において, 両地域で検討された項目である個体間変動, 用量依存性, 反復投与時の蓄積性, 日周変動の影響, 健常非高齢者における性差並びに食事の影響について各試験報告書の結果を国内と海外とで比較したところ, これらの項目において日本人と外国人とで本剤の薬物動態における質的な差は認められなかった. 線形混合モデルによる比較において, 日本人 / 外国人の比 (95% 信頼区間 ) は, 国内及び海外で共通して検討された 50~600 mg の用量範囲で,Cmax で 1.11(1.04~1.19),AUC ss で 0.79 (0.75~0.84) と,Cmax は日本人と外国人で同程度の値を示し AUC ss は日本人で低値を示した. また, 人種別に比較したときにも日本人における Cmax は他の人種 (Caucasian,Black 又は Hispanic) と同程度の値を示し,AUC ss は日本人で低値を示した. 同一試験内で日本人及び外国人をともに対象とした試験はないため内因性民族間差を試験間差から分離して評価することはできなかったが, 日本人健常成人における Cmax は外国人と同程度であり,AUC ss は外国人に比べて低いことが示された 肝障害の影響肝障害患者における血漿中セレコキシブ濃度は健常成人に比べて高値を示した. 単回投与時における Cmax 及び AUC 72h の値を肝障害患者群と健常成人群とで比較したとき, 軽度肝障害患者群ではそれぞれ約 1.5 倍及び約 1.2 倍と高値を示したもののいずれの PK パラメータにも有意 18

21 差はなかった一方で, 中等度肝障害患者群ではそれぞれ約 1.5 倍及び約 2.3 倍と高値を示し,CL/F, AUC 12h 及び AUC 72h に有意差が認められた. 反復投与後では, 軽度肝障害患者群における Cmax 及び AUC τ はそれぞれ約 1.4 倍及び約 1.3 倍と高値を示して Cmax に有意差が認められ, 中等度肝障害患者群の Cmax 及び AUC τ はそれぞれ約 2.2 倍及び約 2.7 倍と高値を示し,CL/F,Cmax, AUC τ 及び AUC 72h に有意差が認められた. 単回投与時及び反復投与後のいずれも最高血漿中濃度到達時間 (Tmax) は軽度及び中等度肝障害患者群ともに健常成人群と同程度の値を示した. また, クレアチニンクリアランス,SGOT,SGPT 及び総ビリルビンのいずれにもすべての群において投与前後で臨床的意義のある変動は認められなかった. 以上のことから, 肝障害はセレコキシブの薬物動態の変動要因であることが示された. 肝障害患者で健常成人に比べて高い血漿中濃度を示すことから添付文書中では慎重投与として扱った. なお, 重度肝障害患者における本剤の薬物動態については臨床試験では検討していない 慢性腎障害の影響慢性腎障害患者におけるセレコキシブの薬物動態パラメータは他の試験の健常成人における値と大差なかった. また,OA 患者及び RA 患者を対象とした PPK 解析の結果, クレアチニン, BUN,β 2 マイクログロブリン及び NAG はすべて CL/F 及び Vd/F のいずれに対しても有意な共変量とはならなかった 外因性要因 喫煙セレコキシブの薬物動態に及ぼす喫煙の影響を明らかにするための試験は実施していない 併用薬 In vitro 代謝試験の結果, ヒトにおけるセレコキシブの代謝に主として関与するチトクロム P450(CYP) 分子種は CYP2C9 であることが示された. この他に,CYP2C9 より寄与は小さいものの CYP3A4 の関与する可能性も示された. また, セレコキシブは主要な 5 種類のヒト CYP 分子種の中では CYP2D6 を比較的強く阻害することが明らかとなった. 以上のことを考慮して, セレコキシブと, 臨床上併用頻度が高いと予想される薬剤, 安全域の狭い薬剤, あるいは各種 CYP 分子種の基質又は阻害薬との薬物相互作用試験を実施した. 薬物相互作用試験の結果,CYP2C9 の阻害剤として知られるフルコナゾール又はフルバスタチンとの併用によりセレコキシブの血漿中濃度は上昇し, パロキセチン又は制酸剤との併用により本剤の血漿中濃度は低下した. 本剤との併用により CYP2D6 の基質として知られるパロキセチン及びデキストロメトルファンの血漿中濃度は上昇した. 併用薬の影響の詳細は 他の医薬品又は物質との臨床的薬物相互作用に記載した. 19

22 食事食後投与時において空腹下投与時に比べて,Cmax は高値を示し,AUC は高値を示す傾向はあるものの同等であり, この傾向は食事内容にかかわらず同じであった. したがって, セレコキシブの吸収速度及び吸収量は食事内容にかかわらず食後投与時で空腹下投与時より上昇し, 吸収量における食事の影響の程度は吸収速度に比べて小さいことが示された 吸収速度及び吸収量 14 Cセレコキシブを用いたマスバランス試験の結果, 血漿中放射能の Tmax は 1.75 時間であ り, 吸収は速やかであった 血漿たん白結合率 In vitro 及び ex vivo のいずれにおいてもセレコキシブのヒト血漿蛋白結合率は約 97% であり, in vitro で添加濃度 0.1~10 μg/ml,ex vivo で血漿中総薬物濃度 12.3~4020 ng/ml において濃度依存性は認められなかった. ヒト血漿蛋白標準品に対する 14 Cセレコキシブの in vitro 血漿蛋白結合率はアルブミンで 99.8%~100%,α 1 酸性糖蛋白質で 78.6%~92.4% と, 両蛋白質はいずれもセレコキシブの結合蛋白質であることが示された 代謝経路, 主代謝酵素及び遺伝多型の影響 代謝経路及び主代謝酵素 In vitro 試験及び 14 Cセレコキシブを用いたマスバランス試験の結果, セレコキシブを投与後の血漿, 尿及び糞中に代謝物として芳香環メチル基が酸化されたベンジル水酸化体の SC60613, 更に酸化されたカルボン酸体の SC62807, 及び SC62807 の 1oグルクロン酸抱合体が検出された.SC60613 及び SC62807 はシクロオキシゲナーゼ1 及び 2 の阻害作用を示さなかった. In vitro 代謝試験及び薬物相互作用試験の結果, セレコキシブの代謝に主として関与するヒト CYP 分子種は CYP2C9 であることが示された 遺伝多型の影響国内で実施した薬物動態試験 4 試験の併合解析の結果,CYP2C9 のヘテロ接合体 (CYP2C9*1/*3) 群 (15 例 ) では野生型 (CYP2C9*1/*1) 群 (137 例 ) に比べて CL/F は低値を, 血漿中濃度は高値を示すことが明らかとなった. また, 吸収速度に遺伝多型群間で差はなかった.CYP2C9*1/*3 群における AUC ss は CYP2C9*1/*1 群に比べて約 1.6 倍 (95% 信頼区間 ; 1.4~ 1.9 倍 ) 高く, これは外国人 (Caucasian) において CYP2C9*1/*3 及び CYP2C9*3/*3 をあわせて CYP2C9*1/*1 と比較した結果 ( 約 2.2 倍 ) と同程度であった 1). さらに, 外国人 (Caucasian) 健常成人 (21 例 ) に本剤 100 mg を単回経口投与したとき,CYP2C9*1/*1(4 例 ) に比べて CYP2C9*3/*3(3 例 ) において CL/F は約 1/3 に低下し, また,t 1/2 は約 1.5 倍に延長したこと, 並びに Cmax における CYP2C9*3 変異の影響は有意でなかったことが報告されている 2). 日本 * *: 薬事分科会資料提出時に修正 20

23 人の CYP2C9*3/*3 における成績はないが, 外国人の CYP2C9*3/*3 でクリアランスの低下がみ られていることから, 日本人の CYP2C9*3/*3 においてもクリアランスが低下し, 血漿中濃度が 高値を示す可能性がある 排泄 14 Cセレコキシブを用いたマスバランス試験の結果, 総放射能の尿及び糞中排泄率は投与された放射能のそれぞれ約 27% 及び約 58% であり, 主として糞中に排泄されることが示された. 尿中に未変化体は検出されず, 糞中未変化体排泄率は約 3% であり, また, 主代謝物である SC62807 の尿及び糞中排泄率は投与された放射能のそれぞれ約 19% 及び約 54% であった. したがって, セレコキシブは大部分が代謝された後に糞中に排泄されることが示された 日周変動夕投与時で朝投与時に比べて Tmax は遅延し,Cmax 及び投与前値はいずれも約 0.7 倍と低値を示したが,AUC τ は同等であった. セレコキシブの薬物動態に認められた日周変動の原因は明らかではないが消化管血流の日周変動あるいは起床時及び就寝時での体位の差が一因となっている可能性がある 立体化学的問題セレコキシブには光学異性体は存在しない 他の医薬品又は物質との臨床的薬物相互作用薬物動態上の薬物相互作用の有無は各試験で Cmax 及び AUC について推定された併用時 / 非併用時の比の 95% 信頼区間又は 90% 信頼区間がいずれも 0.8~1.25 の範囲内にあるとき薬物動態学的な相互作用はないと判定した. セレコキシブの薬物動態に及ぼす併用薬の影響を検討した結果, セレコキシブの Cmax 及び AUC はフルコナゾール併用によりそれぞれ約 1.7 倍及び約 2.3 倍, フルバスタチン併用によりいずれも約 1.3 倍に上昇したことから添付文書中では併用注意として扱った. リチウム併用時の本剤の Cmax, オメプラゾール併用時の本剤の AUC, ケトコナゾール併用時の本剤の Cmax は薬物相互作用の判定基準を逸脱したがいずれも信頼区間は 0.7~1.43 の範囲内にあり, かつ 1 を含んでいた. また, 制酸剤又はパロキセチン併用により本剤の Cmax は低下した. 本剤は highly variable drug 3) に分類されること及び安全域が広いことから, リチウム, オメプラゾール, ケトコナゾール, 制酸剤又はパロキセチンとの併用により本剤の薬物動態に認められた薬物相互作用の臨床的意義は低い. 他の薬剤の薬物動態に及ぼすセレコキシブの影響を検討した結果, フルバスタチンの Cmax は薬物相互作用の判定基準を逸脱したが信頼区間は 0.7~1.43 の範囲内であり, かつ 1 を含んでいた. オメプラゾールの Cmax は薬物相互作用の判定基準を逸脱したが信頼区間は 1 を含んでいた. 以上のことから, セレコキシブ併用によりオメプラゾール及びフルバスタチンの薬物動 21

24 態に認められた薬物相互作用の臨床的意義は低い. リチウムは安全域の狭い薬剤として知られておりセレコキシブ併用により血漿中リチウム濃度は試験期間を通じてリチウムの安全域上限である 1.5 meq/ml を超えなかったものの,Cmax 及び AUC のセレコキシブ併用時 / 非併用時の比の点推定値はそれぞれ約 16% 及び約 17% 高値を示したことから添付文書中では併用注意として扱った. セレコキシブ併用により, パロキセチンの Cmax 及び AUC はそれぞれ約 1.5 倍及び約 1.8 倍, デキストロメトルファンの Cmax 及び AUC はそれぞれ約 2.4 倍及び約 2.6 倍に上昇したことから添付文書中では併用注意として扱った. 肝ミクロソームを用いた In vitro 相互作用試験の結果, セレコキシブは濃度依存的に Sワルファリンの消失を阻害した. 一方, 健常成人を対象としたセレコキシブとワルファリンの薬物相互作用試験の結果, セレコキシブはワルファリンの薬物動態及びプロトロンビン時間に影響を及ぼさなかった. しかしながら, 海外ではセレコキシブとワルファリンを併用している高齢患者で出血時間の延長が報告されていることから, 臨床上注意が必要であり, 添付文書中では併用注意として扱った. セレコキシブ併用によりメトトレキサートの薬物動態が変動しなかったことは RA 患者に臨床上重要な利益となり得ると推察された. 22

25 2.5.4 有効性の概括評価 本有効性の概括評価では, 申請効能 効果の各疾患 ( 関節リウマチ, 変形性関節症 ) に対する有効性を, 2.5.4A 関節リウマチ (RA) に対する有効性 及び 2.5.4B 変形性関節症 (OA) に対する有効性 の 2 つのセクションに分けて記述する. なお, 個々の臨床試験の試験方法及び結果の詳細は 個々の試験のまとめ に記載した A 関節リウマチ (RA) に対する有効性 RA を対象とした臨床試験は, カプセル剤を用いた初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1]( 非対照パイロット試験 ), 申請製剤 (100mg 錠及び 200mg 錠 ) を用いた後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1]( プラセボ対照用量反応試験 ), 第 Ⅲ 相試験 [RCT1]( 実薬対照比較試験 ) 及び長期投与試験 [RLN3]( 非対照試験 ) の計 4 試験を, 国内で実施した. 本剤の RA に対する有効性の臨床データパッケージは, これら 4 試験のデータから構成した. これら 4 試験において被験薬が 1 回以上投与された症例の総数は 1359 例であった. 4 試験における人口統計学的特性は, いずれの項目においても比較的近似した値又は分布であり, 試験間における著しい差異はみられなかった A.1 RA に対する比較対照試験 RA に対する後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1] では,RA に対する本剤の用量反応性の確認及び至適用量の設定を目的として, プラセボを対照に本剤 3 用量 (25mgBID,100mgBID 及び 200mgBID) を用いて, 無作為化二重盲検並行群間比較により検討した. 有効性の主要評価項目は最終全般改善度とし,1~2 週間の観察期間の後, 被験薬を 4 週間投与した. 本試験に組み入れられた患者は 423 例であり, うち被験薬が 1 回以上投与された症例は 376 例であった. PPS(Per Protocol Set) において検討した人口統計学的特性及び投与前基準値で, 群間に不均衡が認められた項目はなかった. PPS において, 主要評価項目とした最終全般改善度による改善率 ( 中等度改善 以上) は, プラセボ群,25mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 23.3%,19.2%,31.9% 及び 31.6% であった. 最終全般改善度の 2 値評価 ( 中等度改善 以上, 軽度改善 以下) に対する ShirleyWilliams 検定 ( 有意水準片側 2.5%) では, 本剤群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差は認められなかったものの (p=0.1496),7 段階判定 ( 著明改善 から 著明悪化 の 7 段階 ) に対する同検定では,200mgBID 群でプラセボ群に比し統計学的に有意な差が認められた (p=0.0038). また, 後に第 Ⅲ 相試験の主要評価項目とした ACR 改善基準 ( 変法 ) による最終評価時の改善率は, プラセボ群,25mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 7.5%, 9.3%,16.7% 及び 24.1% と, 本剤の用量の増加とともに上昇しており,200mgBID 群でプラセボ群に比して統計学的に有意に優れていた (p=0.0027). 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の疾患活動性全般評価 (VAS), 医師の疾患活動性全般評価 (VAS), 患者の身体機能評価 (mhaq) 等の副次的評価項目においても用量依存的な改善が認められ,100mgBID 群及び 200mgBID 群では, 23

26 多くの評価項目においてプラセボ群に比して統計学的に有意な差が認められた. このうち 200mgBID 群では,100mgBID 群に比して, より高い有効性が認められた. 一方, 安全性について, 概括安全度による安全率 ( 安全である と判定された症例の割合) は, プラセボ群,25mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 83.2%,76.5%,82.0% 及び 79.1% であった. 有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) の発現率は, プラセボ群,25mgBID 群, 100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 21.1%,27.6%,28.1% 及び 20.7% であり, 本剤の用量の増加による発現率の上昇はみられなかった. 消化管潰瘍及び出血性事象は, プラセボ群で 1 例 (1.1%) にみられたのみで, 本剤群ではいずれの用量においても認められなかった. 臨床検査値異常変動の発現率は, プラセボ群,25mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 24.7%,32.3%,33.0% 及び 32.6% であり, 本剤の用量の増加による発現率の上昇はみられなかった. なお, 本試験では 200mgBID を超える用量での検討は行っていないが, 外国の臨床試験において 400mgBID 群で 200mgBID 群を上回る有効性は認められなかった [ 添付資料 ( 参考 ) 臨床成績概要 ( 外国 )]. 以上の結果から, 本剤は RA に対して 100mgBID 及び 200mgBID の両用量において有効性が認められ, このうち 200mgBID が最も有効性に優れ, 忍容性に問題がない用法 用量であると判断した. 後期第 Ⅱ 相試験の主要評価項目とした最終全般改善度に対しては, 明確な判定基準がなく, 客観性, 統一性に欠けるとの指摘もあることから, 次相でのより客観的な評価基準を設定するために, 探索的な検討を行った.RA に対する治療効果の客観的総合評価指標として世界的に用いられている ACR 改善基準が候補として考えられたが,ACR 改善基準の判定項目の中には NSAID の評価には適さないとされる急性期反応物質 (CRP 又は赤沈 ) が含まれているため, これを除いた ACR 改善基準 ( 変法 ) を考案した. 後期第 Ⅱ 相試験のデータを用いて解析を行った結果,ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善率では,ACR 改善基準と同様に本剤の用量反応性及びプラセボ群に対する優越性が認められただけでなく, プラセボ群の改善率が低くなるとともに統計学的検定の p 値が小さくなり, より感度が高くなることが示された. そこで,ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善率を第 Ⅲ 相試験での主要評価項目として採用した. なお, 第 Ⅲ 相試験の主要評価項目として ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善率を用いることについては,20 年月日及び同年月日に行った医薬品機構との治験相談においてとの助言を得て, した ( 添付資料 5.43,4 医薬品機構治験相談記録 ). RA に対する第 Ⅲ 相試験 [RCT1] は, 本剤 200mgBID の RA に対する有効性について国内の標準薬に対する非劣性を検証し, また, 安全性について標準薬と比較することを目的として, 実薬対照無作為化二重盲検並行群間比較により検討した. 対照薬については, 医薬品機構からの ( 添付資料 5.42~4 医薬品機構治験相談記録 ), 国内において RA に対する臨床的有効性が確立され, 消化管障害が少ないとされるプロドラッグであり,NSAID 市場における占有率も高 24

27 いロキソプロフェンナトリウム 60mg1 日 3 回を選択した. 本試験では 1~2 週間の観察期間の後, 被験薬を 12 週間投与した. 有効性について非劣性を検証するための主要な解析として, 主要評価項目である ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善率に関し, 最終観察時の 2 群の改善率の差 ( セレコキシブ群の改善率 ロキソプロフェンナトリウム群の改善率) の両側 95% 信頼区間の下限が, 事前に定めた非劣性の限界値 ( 10%) を超える場合に, 本剤 (200mgBID) のロキソプロフェンナトリウム (60mgTID) に対する非劣性が検証されたと判断することとした. 非劣性の限界値に関して, 第 Ⅲ 相試験の対照薬としたロキソプロフェンナトリウムをプラセボと比較して効果の大きさ (Effect Size) を検討した報告はなく, また, ロキソプロフェンナトリウムを含め国内の既存の NSAID で,ACR 改善基準 ( 変法 ) を用いて非劣性を検証した報告もない. 本試験では比較的長期間 (12 週間 ) 投与での安全性を対照薬と比較することも目的の一つであったため, 倫理的な観点から内部標準としてのプラセボ群は設けられず, 試験内でロキソプロフェンナトリウムの効果の大きさを測ることもできなかった. そこで, 国内の既存の NSAID の最終全般改善度を用いて非劣性 ( 同等性 ) を検証した報告では両側 90% 信頼区間の下限の限界値として 10% が用いられていることを参考に, 本剤 (200mgBID) とロキソプロフェンナトリウム (60mgTID) の効果の大きさを同一と仮定し, 本剤の後期第 Ⅱ 相試験における最終評価時の ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善率を検討した結果, 効果の大きさ (200mgBID 群の改善率 プラセボ群の改善率) は 16.6% であったことから, 第 Ⅲ 相試験における非劣性の限界値を 10% とすることが妥当と考えた. 第 Ⅲ 相試験に組み入れられた患者は 831 例であり, うち被験薬が 1 回以上投与された症例は 773 例であった. PPS において検討した人口統計学的特性及び投与前基準値の群間比較では, 一部の項目 ( 罹病期間, 合併症の有無, 患者の疼痛評価 (VAS) 及び患者の疾患活動性全般評価 (VAS) 等 ) で統計学的には有意 (p<15%) であったが, これらの因子について調整した ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善率の差の両側 95% 信頼区間を算出したところ, 調整を行わない場合と同様の分布であった. したがって, これらの因子による調整を行わなくとも有効性の評価に影響はないと判断した. PPS において, 主要評価項目である ACR 改善基準 ( 変法 ) による最終評価時の改善率は, 本剤 200mgBID 群及びロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群でそれぞれ 21.4% 及び 18.9% であった. 両者の差 ( セレコキシブ群 ロキソプロフェンナトリウム群) は 2.52%, 差の両側 95% 信頼区間は 4.03%~9.06% であり, その下限が, 事前に治験実施計画書で規定した非劣性の限界値 10% を超えたことから, セレコキシブ (200mgBID) のロキソプロフェンナトリウム (60mgTID) に対する非劣性が検証されたと判断した. また,ACR 改善基準による改善率, 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の疾患活動性全般評価 (VAS), 患者の身体機能評価 (mhaq) 等ほとんどの副次的評価項目において, 本剤 200mgBID 群はロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群と同程度の改善を示した. 一方, 安全性について, 概括安全度による安全率 ( 安全である と判定された症例の割合) は, 本剤 200mgBID 群及びロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群でそれぞれ 77.2% 及び 70.2% 25

28 であった. 安全率 ( 安全である, ほぼ安全である 以下の 2 値 ) に対する Fisher の直接確率法 ( 有意水準両側 5%) による検定の結果では, 両群間で統計学的に有意な差が認められたが (p=0.027), 概括安全度判定 ( 安全である から 問題がある の 4 段階 ) に対する U 検定 ( 有意水準両側 5%) の結果では, 両群間で統計学的に有意な差はみられなかった (p=0.057). 有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) の発現率は, 本剤 200mgBID 群及びロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群でそれぞれ 50.5% 及び 51.9% であった. 消化管潰瘍及び出血性事象は, 本剤 200mgBID 群で 3 例 (0.8%), ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群でも 3 例 (0.8%) にみられたが, そのうち重篤な消化管潰瘍及び出血性事象は, 本剤 200mgBID 群では認められず, ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群のみで 2 例 (0.5%) にみられた. 臨床検査値異常変動の発現率は, 本剤 200mgBID 群及びロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群でそれぞれ 41.5% 及び 48.7% であった. 以上の結果より, 本剤は RA に対して 100mgBID 及び 200mgBID の両用量において有効性が認められ, このうち 200mgBID が最も優れていることが確認された.200mgBID を用いて実施した RA に対する第 Ⅲ 相試験 [RCT1] において, 標準薬に対する非劣性が検証されるとともに, 本剤の安全性は標準薬と同程度であることが示されたことから,RA に対する推奨用法 用量は 100~200mgBID とすることが妥当であると判断した. なお,RA に対する第 Ⅲ 相試験 [RCT1] における最終評価時の ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善率の人口統計学的特性による層別解析の結果, 性別, 年齢, 体重, 重症度, 罹病期間, 合併症,NSAID 前治療, 併用薬,DMARD 併用, メトトレキサート併用の有無等において, 各層で著しく効果の異なる因子は見当たらなかった A.2 RA に対する非対照試験 RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] は, 国内での大規模な用量設定試験 ( 後期第 Ⅱ 相試験 ) の実施に先立ち,RA に対する有効性の感触を得るとともに安全性を確認することを目的として, 3 用量 (50mgBID,100mgBID 及び 200mgBID) を 6 週間投与し, 非対照非盲検で検討した. 本試験に組み入れられ, 被験薬が 1 回以上投与された患者は 54 例であった. 最終全般改善度による改善率 ( 中等度改善 以上) は,50mgBID 群,100mgBID 群及び 200mgBID 群でそれぞれ 27.3%(3/11 例 ),21.4%(3/14 例 ) 及び 27.3%(3/11 例 ) であった. 副次的評価項目では, 最終評価時における疼痛関節数及び患者の疼痛評価 (VAS) の平均変化量で用量依存的傾向がうかがわれたが, その他の評価項目では用量反応関係は明らかでなかった. 一方, 安全性については, いずれの用量群においても消化管潰瘍及び出血性事象はみられず, 臨床的に問題となる所見も認められなかった. 本試験は初期の安全性の検討を主目的にした少数例での検討であったが,RA 患者における 200mgBID までの用量での忍容性に問題はないことが確認された. RA に対する長期投与試験 [RLN3] は, 本剤 (200mg~400mgBID) を長期投与したときの安全 26

29 性及び有効性を検討することを目的として, 非対照非盲検で実施した. 本試験では 200mgBID を一定期間投与した後, 有効性, 安全性を確認しながら増量可能なデザインとした. 本試験に組み入れられ, 被験薬が 1 回以上投与された患者は 156 例であった. 安全性について, 有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) の発現率は 86.5% であったが, そのうち被験薬との関連性が否定できない有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) の発現率は 23.7% であった.52 週投与において経時的に発現率が上昇した有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) はなかった. 消化管潰瘍及び出血性事象は 4 例 (2.6%) にみられたが, そのうち重篤な消化管潰瘍及び出血性事象は 1 例 ( 十二指腸潰瘍 ) であった. 臨床検査値異常変動の発現率は 41.1% であったが, そのうち被験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動の発現率は 11.9% であった. 一方, 有効性について,FAS(Full Analysis Set) における有効性の評価項目の経時的推移では, ほとんどの評価項目において投与後の初回観察時 ( 投与後 4 週 ) から改善がみられ, その後はほぼ同程度以上の効果で推移しており,52 週までの投与において効果の減弱はみられなかった. 200mgBID から投与開始し, 被験薬の用量を変更した症例は 45 例 (28.8%) であった. 増量して 300mgBID 以上の用量で継続投与した患者の群 (40 例 ) では, 増量前の各評価項目の改善は不十分であったが, 増量後 ( 投与後 52 週 ) には増量前よりも大きな改善がみられた. また, 発現時の用量別に集計した有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) の発現率は,200mgBID 投与時で 78.2% (122/156 例 ),300mgBID 以上投与時で 80.0%(36/45 例 ) であり, 本剤増量時に発現率の明らかな上昇はみられなかった. 以上の結果から,RA に対する本剤の長期投与時の安全性及び有効性が確認された. また, 本剤 200mgBID で投与を開始し安全性に問題がなく効果が不十分な一部の患者では,300mgBID に増量 ( 用量調節 ) することにより適切な効果が得られることが示された A.3 RA に対する有効性の結論国内で実施した RA に対する臨床試験の結果から, 以下の結論が導かれた. セレコキシブは,RA に対し, 推奨用法 用量 100~200mgBID において有効であり, 200mgBID の効力は既存の NSAID( ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID) と同程度である. 性別, 年齢, 体重, 重症度, 罹病期間, 合併症,NSAID 前治療, 併用薬,DMARD 併用, メトトレキサート併用の有無等で, 著しく効果の異なる部分集団は見つかっていない. 本剤の効果は, 長期投与した場合でも減弱せず持続する. 本剤 200mgBID で投与を開始し安全性に問題がなく効果が不十分な一部の患者では, 300mgBID に増量 ( 用量調節 ) することにより適切な効果が得られることがある. 27

30 2.5.4A.4 外国の RA に対する臨床試験における有効性 ( 参考 ) 参考として, 米国では, 北米を中心に欧州各国を含む 23 カ国において実施された,RA 患者延べ 3672 例を対象とした比較対照試験 6 試験及び 1945 例を対象とした長期投与試験 ( 中間報告 ) の成績を基に承認申請が行われ, 成人 RA の徴候及び症状の軽減 の効能 効果が承認されている. 米国の承認申請に用いられた比較対照試験 6 試験では, セレコキシブ 40mgBID,100mgBID, 200mgBID 及び 400mgBID について, プラセボ又は既存の NSAID( ナプロキセン 500mgBID, イブプロフェン 800mgTID, ジクロフェナク 75mgBID 又はジクロフェナク徐放剤 75mgBID) を対照として, 有効性及び安全性が検討された. 長期投与試験では, 比較対照試験終了後, セレコキシブ 200mgBID から開始し, 必要に応じて 400mgBID までの範囲で用量の増減が可能なデザインで検討された. これらの臨床試験成績から得られた有効性に関する結論は以下のとおりである. セレコキシブは,RA に対し 100mgBID,200mgBID 及び 400mgBID において有効であった.100mgBID と 200mgBID では, 全般的には同様の有効性を示したが,200mgBID のほうが数値的には優れていたことから, 症例によっては 200mgBID のほうがより有効であると考えられる. 200mgBID を超える用量で,200mgBID を上回る有効性は認められなかった. 有効用量におけるセレコキシブの効力は, 既存の NSAID と同程度であった. セレコキシブは長期投与により持続的な効果を示した. 層別解析の結果から, 性別, 年齢, 体重, 重症度, 罹病期間, 併用薬 (DMARD, 副腎皮質ステロイド剤 ) の有無等で, 著しく効果の異なる部分集団はみられなかった. これらの結果を基に米国で承認されている, セレコキシブの RA に対する推奨用法 用量は 100~200mgBID である B 変形性関節症 (OA) に対する有効性 OA を対象とした臨床試験は, カプセル剤を用いた初期第 Ⅱ 相試験 [OPi1]( 非対照パイロット試験 ), 申請製剤 (100mg 錠 ) を用いた後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1]( プラセボ対照用量反応試験 ), 第 Ⅲ 相試験 [216]( 実薬及びプラセボ対照比較試験 ) 及び長期投与試験 [OLN2]( 非対照試験 ) の計 4 試験を, 国内で実施した. 本剤の OA に対する有効性の臨床データパッケージは, これら 4 試験のデータから構成した. これら 4 試験において被験薬が 1 回以上投与された症例の総数は 1588 例であった. 4 試験における人口統計学的特性は, いずれの項目においても比較的近似した値又は分布であり, 試験間における著しい差異はなかった B.1 OA に対する比較対照試験 OA に対する後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1] では,OA に対する本剤の用量反応性の確認及び至適用量の設定を目的として, プラセボを対照に本剤 3 用量 (25mgBID,50mgBID 及び 100mgBID) 28

31 を用いて, 無作為化二重盲検並行群間比較により検討した. 有効性の主要評価項目は最終全般改善度とし,NSAID を治験開始前 (2 週間以上 ) に投与されていない患者を対象に, 被験薬を 4 週間投与した. 本試験に組み入れられた患者は 518 例であり, うち被験薬が 1 回以上投与された症例は 501 例であった. PPS における人口統計学的特性及び投与前基準値の群間比較では, 一部の項目 ( 概括重症度, 投与前の安静時痛, 圧痛及び膝関節軟部腫脹 膝蓋骨跳動 ) で統計学的には有意 (p<15%) であったが, これらの因子について最終全般改善度の層別解析を行った結果, 各層間の用量と反応の関係に質的な違いは認められなかった. したがって, これらの因子による調整を行わなくとも有効性の評価に影響はないと判断した. PPS において, 主要評価項目である最終全般改善度による改善率 ( 中等度改善 以上) は, プラセボ群,25mgBID 群,50mgBID 群及び 100mgBID 群でそれぞれ 50.0%,65.3%,62.1% 及び 67.9% であった. 最終全般改善度の 2 値評価 ( 中等度改善 以上, 軽度改善 以下) に対する ShirleyWilliams 検定 ( 有意水準片側 2.5%) の結果,100mgBID 群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差が認められた (p=0.0090). 副次的評価項目の患者の疼痛評価 (VAS), 患者の全般評価 (VAS) 及び医師の全般評価 (VAS) においては, いずれの評価時期においても 100mgBID 群で最も高い効果を示した. 他の副次的評価項目についても,100mgBID 群では, 多くの評価項目において 25mgBID 群及び 50mgBID 群より高い効果を示し, また,25mgBID 群及び 50mgBID 群より多くの評価項目においてプラセボ群に比して統計学的に有意な差が認められた. 一方, 安全性について, 概括安全度による安全率 ( 安全である と判定された症例の割合) は, プラセボ群,25mgBID 群,50mgBID 群及び 100mgBID 群でそれぞれ 83.2%,82.0%,80.8% 及び 82.9% であった. 有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) の発現率は, プラセボ群,25mgBID 群, 50mgBID 群及び 100mgBID 群でそれぞれ 27.2%,28.9%,29.6% 及び 24.8% であり, 本剤の用量の増加による発現率の上昇はみられなかった. 消化管潰瘍及び出血性事象は,25mgBID 群で 1 例 (0.8%) にみられたが, プラセボ群,50mgBID 群及び 100mgBID 群では認められなかった. 臨床検査値異常変動の発現率は, プラセボ群,25mgBID 群,50mgBID 群及び 100mgBID 群でそれぞれ 15.8%,22.5%,22.6% 及び 25.0% であった. なお, 本試験では 100mgBID を超える用量での検討は行っていないが, 外国の臨床試験において 200mgBID 群で 100mgBID 群を上回る有効性は認められなかった [ 添付資料 ( 参考 ) 臨床成績概要 ( 外国 )]. 以上の結果から,100mgBID が OA に対して最も有効性に優れ, 忍容性に問題がない用法 用量であると判断した. 後期第 Ⅱ 相試験では, 主要評価項目の最終全般改善度は, 臨床症状 ( 疼痛症状, 炎症症状, 日常生活動作障害 ) の程度の変化を総合的に判定した医師の改善度評価と患者の改善度評価を総合して医師が判定し, これとは独立した評価系として, 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の全般評価 (VAS) 及び医師の全般評価 (VAS) を設定した. 後期第 Ⅱ 相試験の結果, 最終全般改善 29

32 度では 100mgBID 群でプラセボ群に比べ統計学的に有意な差が認められたものの,20 年月 日に行った医薬品機構との治験相談において, との助言を得た ( 添付資料 5.44 医薬品機構治験相談記録 )., 第 Ⅲ 相試験における最終全般改善度は, 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の痛み, こわばり, 日常生活の困難度をスコア化した WOMAC OA index, 患者の全般評価 (VAS) 及び医師の全般評価 (VAS) を総合して医師が判定することとした. また, 第 Ⅲ 相試験においてもプラセボ群を設定し, 最終全般改善度による本剤のプラセボに対する優越性を再確認することとした. OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216] は, 本剤 100mgBID の OA に対する有効性について, プラセボに対する優越性を再確認した上で国内の標準薬に対する非劣性を検証し, また, 安全性について標準薬及びプラセボと比較することを目的として, 実薬及びプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較により検討した. 対照薬は,RA と同様に, 国内において OA に対する臨床的な評価が確立されているロキソプロフェンナトリウム 60mg 1 日 3 回を選択した. 本試験では NSAID を治験開始前に投与されていない患者を対象に, 被験薬を 4 週間投与した. 有効性について非劣性を検証するための主要な解析として, 主要評価項目である最終全般改善度に関し,2 群の改善率の差 ( セレコキシブ群の改善率 ロキソプロフェンナトリウム群の改善率) の両側 95% 信頼区間の下限が, 事前に定めた非劣性の限界値 ( 14%~ 12%) を超える場合に, 本剤 (100mgBID) のロキソプロフェンナトリウム (60mgTID) に対する非劣性が検証されたと判断することとした. 非劣性の限界値については, 国内の OA を対象としたロキソプロフェンナトリウムの臨床試験の報告を参考に, 改善率を 60%~70% と仮定し, その 20% に相当する 14%~ 12% とすることが妥当と考えた. 第 Ⅲ 相試験に組み入れられた患者は 959 例であり, うち被験薬が 1 回以上投与された症例は 958 例であった. PPS において検討した人口統計学的特性及び投与前基準値の群間比較では, 一部の既往 合併の有無で統計学的に有意 (p<5%) であったが, その他の項目では群間に不均衡が認められたものはなかった. PPS において, 主要評価項目である最終全般改善度による改善率 ( 中等度改善 以上) は, プラセボ群, 本剤 100mgBID 群及びロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群でそれぞれ 49.0%, 69.9% 及び 64.1% であった. 最終全般改善度の 2 値評価 ( 中等度改善 以上, 軽度改善 以下) に対する CochranMantelHaenszel 検定 ( 有意水準両側 5%) の結果, 本剤 100mgBID 群とプラセボ群との間に統計学的に有意な差が認められた (p=0.001). 本剤 100mgBID 群とロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群の改善率の差 ( セレコキシブ群 ロキソプロフェンナトリウム群) は 4.9%, 差の両側 95% 信頼区間は 3%~13% であり, その下限が, 事前に統計解析計画書で規定した非劣性の限界値 14%~ 12% を超えたことから, セレコキシブ (100mgBID) のロキソプロフェ 30

33 ンナトリウム (60mgTID) に対する非劣性が検証されたと判断した. また, 副次的評価項目の患者の疼痛評価 (VAS), 患者の全般評価 (VAS), 医師の全般評価 (VAS) 及び WOMAC OA index においても, すべての評価時期で本剤 100mgBID 群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差が認められるとともに, ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群と同程度の効果を示した. 一方, 安全性について, 概括安全度による安全率 ( 安全である と判定された症例の割合) は, プラセボ群, 本剤 100mgBID 群及びロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群でそれぞれ 68.8%,64.4% 及び 59.8% であった. 概括安全度判定 ( 安全である から 問題がある の 4 段階 ) に対する CochranMantelHaenszel 検定 ( 有意水準両側 5%) の結果, プラセボ群と本剤 100mgBID 群の間で統計学的に有意な差はみられなかった (p=0.249). 臨床検査値異常を含めた有害事象の発現率は, プラセボ群, 本剤 100mgBID 群及びロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 群でそれぞれ 52.6%,53.8% 及び 57.4% であった. 消化管潰瘍及び出血性事象は, プラセボ群及び本剤 100mgBID 群では認められず, ロキソプロフェンナトリウム群のみで 6 例 (1.6%) にみられたが, 重篤な消化管潰瘍及び出血性事象は, いずれの群においても認められなかった. 以上の結果より, 本剤の OA に対する有効性は,OA に対する後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1] で検討した用量範囲で 100mgBID が最も優れており, その用量を用いて実施した OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216] において, プラセボに対する優越性及び標準薬に対する非劣性が検証されるとともに, 本剤の安全性は標準薬と同程度以上であることが示されたことから,OA に対する推奨用法 用量は 100mgBID とすることが妥当であると判断した. なお,OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216] における最終全般改善度による改善率の人口統計学的特性による層別解析の結果, 性別, 年齢, 体重, 罹病期間, 合併症,NSAID 前治療, 併用薬の有無等において, 各層で著しく効果の異なる部分集団は見当たらなかった B.2 OA に対する非対照試験 OA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [OPi1] は, 国内での大規模な用量設定試験 ( 後期第 Ⅱ 相試験 ) の実施に先立ち,OA に対する有効性の感触を得るとともに安全性を確認することを目的として,3 用量 (25mgBID,50mgBID 及び 100mgBID) を 4 週間投与し, 非対照非盲検で検討した. 本試験に組み入れられた患者は 65 例であり, うち被験薬が 1 回以上投与された症例は 64 例であった. 最終全般改善度による改善率 ( 中等度改善 以上) は,25mgBID 群,50mgBID 群及び 100mgBID 群でそれぞれ 50.0%(8/16 例 ),58.8%(10/17 例 ) 及び 66.7%(10/15 例 ) であり, 用量の増加に伴い改善率が高くなる傾向がみられた. 副次的評価項目では, 最終評価時の患者の改善度評価, 医師の改善度評価, 臨床症状の立ち上がり動作等で, 用量の増加に伴い改善率が高くなる傾向がみられた. 一方, 安全性については, いずれの用量群においても消化管潰瘍及び出血性事象はみられず, 臨床的に問題となる所見も認められなかった. 本試験は少数例での検討であったが,OA 患者における 100mgBID までの用量での忍容性に 31

34 問題はないことが確認された. OA に対する長期投与試験 [OLN2] は, 本剤 (100mg~200mgBID) を長期投与したときの安全性及び有効性を検討することを目的として, 非対照非盲検で実施した. 本試験では 100mgBID を一定期間投与した後, 有効性, 安全性を確認しながら増量可能なデザインとした. 本試験に組み入れられ, 被験薬が 1 回以上投与された患者は 65 例であった. 安全性について, 有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) の発現率は 84.6% であったが, そのうち被験薬との関連性が否定できない有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) の発現率は 16.9% であった.52 週投与において経時的に発現率が上昇した有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) はなかった. 消化管潰瘍及び出血性事象は 2 例 (3.1%) にみられたが, 重篤な消化管潰瘍及び出血性事象は認められなかった. 臨床検査値異常変動の発現率は 40.6% であったが, そのうち被験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動の発現率は 14.1% であった. 一方, 有効性について,FAS における有効性の評価項目の経時的推移では, いずれの評価項目においても投与後の初回観察時 ( 投与後 4 週 ) から改善がみられ, その後はほぼ同程度以上の効果で推移しており,52 週までの投与において効果の減弱はみられなかった. 100mgBID から投与開始し, 被験薬の用量を変更した症例は 10 例 (15.4%) であった. 増量して 200mgBID で継続投与した患者の群 (9 例 ) では, 増量前の各評価項目の改善は不十分であったが, 増量後 ( 投与後 52 週 ) には増量前よりも大きな改善がみられた. また, 発現時の用量別に集計した有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) の発現率は,100mgBID 投与時で 78.5%(51/65 例 ),200mgBID 投与時で 90.0%(9/10 例 ) であり, 本剤増量時に発現率の明らかな上昇はみられなかった. 以上の結果から,OA に対する本剤の長期投与時の安全性及び有効性が確認された. また, 本剤 100mgBID で投与を開始し安全性に問題がなく効果不十分な一部の患者では,200mgBID に増量 ( 用量調節 ) することで適切な効果が得られることが示された B.3 OA に対する有効性の結論国内で実施した OA に対する臨床試験の結果から, 以下の結論が導かれた. セレコキシブは,OA に対し, 推奨用法 用量 100mgBID において有効であり, その効力は既存の NSAID( ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID) と同程度である. 性別, 年齢, 体重, 罹病期間, 合併症,NSAID 前治療, 併用薬の有無等で, 著しく効果の異なる部分集団は見つかっていない. 本剤の効果は, 長期投与した場合でも減弱せず持続する. 本剤 100mgBID で投与を開始し安全性に問題がなく効果が不十分な一部の患者では, 200mgBID に増量 ( 用量調節 ) することにより適切な効果が得られることがある B.4 外国の OA に対する臨床試験における有効性 ( 参考 ) 参考として, 米国では, 北米を中心に欧州各国を含む 21 カ国において実施された,OA 患者 32

35 延べ 7357 例を対象とした比較対照試験 10 試験及び 2554 例を対象とした長期投与試験 ( 中間報告 ) の成績を基に承認申請が行われ, OA の徴候及び症状の軽減 の効能 効果が承認されている. 米国の承認申請に用いられた比較対照試験 10 試験では, セレコキシブ 25mgBID,40mgBID, 50mgBID,100mgBID,200mgBID,400mgBID(1 日 2 回 ) 及び 200mgQD(1 日 1 回 ) について, プラセボ又は既存の NSAID( ナプロキセン 500mgBID, イブプロフェン 800mgTID, ジクロフェナク 50mgBID 又は 75mgBID) を対照として, 有効性及び安全性が検討された. 長期投与試験では, 比較対照試験終了後, セレコキシブ 100mgBID から開始し, 必要に応じて 200mgBID までの範囲で用量の増減が可能なデザインで検討された. これらの臨床試験成績から得られた有効性に関する結論は以下のとおりである. セレコキシブは,OA に対し 100mgBID,200mgBID 及び 200mgQD において有効であった.100mgBID と 200mgQD では, 同等の有効性を示した. 100mgBID 又は 200mgQD を超える用量で,100mgBID 又は 200mgQD を上回る有効性は認められなかった. 有効用量におけるセレコキシブの効力は, 既存の NSAID と同程度であった. セレコキシブは長期投与により持続的な効果を示した. 層別解析の結果から, 性別, 年齢, 体重, 重症度, 罹病期間等で, 著しく効果の異なる部分集団はみられなかった. これらの結果を基に米国で承認されている, セレコキシブの OA に対する推奨用法 用量は 100mgBID 又は 200mgQD である. 33

36 2.5.5 安全性の概括評価 薬理学的に特徴的な有害事象 非ステロイド性抗炎症剤 (NSAID) はアラキドン酸を PG G/H に変換する COX を阻害し,PGE 2 等の炎症メディエーター生成を抑制することにより抗炎症作用, 鎮痛作用及び解熱作用を示し, RA,OA 等の炎症 疼痛性疾患に繁用されている. しかし, 同時に胃 十二指腸等の上部消化管, 腎臓, 血小板等において生理機能を維持するために必要な PG の生合成をも抑制し, 上部消化管障害, 腎機能障害, 血小板凝集阻害に伴う有害事象を誘発する可能性が指摘されている. そこで,COX2 を選択的に阻害して炎症部位における PGE 2 等の炎症メディエーター生成のみを抑制し, 既存の NSAID と同等の消炎 鎮痛効果を有しながら,COX1 を阻害しないことにより消化管障害等の副作用は既存の NSAID よりも少ない薬剤の開発が期待されている. セレコキシブは, COX2 を選択的に阻害するコキシブ (COXIB) 系消炎鎮痛剤であり, 既存の NSAID と比較し上部消化管障害, 腎機能障害及び血小板凝集阻害に伴う有害事象がより少ない薬剤となり得ることが期待される. 本剤の患者における安全性は,RA,OA, 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群及び腱 腱鞘炎の患者を対象とした国内 12 試験及び長期投与試験 ( 外国 ) において検討した. 国内で実施した 12 試験に組み入れられた被験者数は 4198 例, そのうち被験薬を投与され安全性の解析対象例となった被験者数は 4000 例 ( 本剤 2398 例, プラセボ 412 例, ロキソプロフェンナトリウム 1190 例 ) であった. 長期投与試験 ( 外国 ) は非盲検で実施し, 本剤を投与され安全性の解析対象例となった被験者数は 5157 例であった. 本剤の安全性は有害事象, 臨床検査, 一部の試験においてバイタルサインを測定することにより評価した. また, 本剤の特徴を検討するため, 既存の NSAID の安全性上の問題点である消化管障害, 腎機能障害及び血小板凝集阻害に伴う有害事象について, ロキソプロフェンナトリウム又はプラセボと比較し評価した. また, 本剤の安全性を幅広く評価するため, 心血管系事象, 肝機能障害, 皮膚障害に伴う有害事象についても併せて評価した 被験者集団の特徴及び曝露の程度 RA,OA, 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群及び腱 腱鞘炎の患者を対象とした試験において, 安全性確保の点から以下の患者は試験の対象から除外された. NSAID, スルホンアミドに対する薬物過敏症又はアスピリン喘息の既往 合併を有する患者 消化管出血, 消化管潰瘍を合併している患者 重篤な肝 腎障害を有する患者 妊娠, 授乳中の患者, 妊娠している可能性のある患者又は妊娠を希望する患者これらの患者に対する本剤の安全性については検討されていないことと, 類薬の添付文書を参考に, 本剤の成分又はスルホンアミドに対し過敏症の既往歴のある患者, アスピリン喘息又はその既往歴のある患者, 消化性潰瘍のある患者, 重篤な肝障害又は腎障害のある患者を

37 添付文書 ( 案 ) の禁忌の項に記載し, 妊婦等への投与に対する注意を使用上の注意に記載した. また, 妊娠末期の動物 ( マウス及びヒツジ ) への投与により胎児の動脈管収縮が報告されていることから, 禁忌の項に妊娠末期の患者を記載した. 本剤の国内短期投与 10 試験の 1 日投与量及び投与期間別曝露の状況は, 推奨用法 用量である mgBID にて 28 日以上 84 日未満の投与を受けた被験者が 1771 例中 775 例と最も多かった ( 表 ). 国内の長期投与試験では,6 カ月 (28 週 ) を超えて 200mgBID 投与を受けた被験者が 94 例, 100mgBID 投与を受けた被験者が 45 例であり,1 年 (52 週 ) を超えて 200mgBID 投与を受けた被験者が 21 例,100mgBID 投与を受けた被験者が 9 例であった. 長期投与試験 ( 外国 ) では 200mgBID を 52 週間超えて投与を受けた被験者が 1556 例,100mgBID を 52 週間超えて投与を受けた被験者が 334 例であった ( 表 , 表 ). 国内全試験における疾患別の被験者の人口統計学的特性では,OA において高齢者の被験者の割合が他の疾患に比べて高く, 腰痛症を除く他の疾患では女性の割合が高かった. 合併症を有する被験者の割合は,RA 及び OA で他の疾患に比べて高かった.RA の被験者では消化器系疾患を合併している被験者の割合が他の疾患に比べて高かった. これは前治療薬として NSAID 及び併用薬を使用している被験者の割合が RA の被験者に多いことから,RA 患者では NSAID, DMARD 等の薬物治療を受けることにより, 消化器系疾患を合併することが多いものと考えられる.OA 及び腰痛症の被験者では腎疾患を合併している被験者の割合が他の疾患に比べて高かった.( 表 ). 国内及び外国の長期投与試験における被験者の基本的な人口統計学的特性では, 体重の男女平均値, 男性 60kg 以上, 女性 50kg 以上の割合が国内に比べ外国で高かったが, その他の項目では著しい違いは認められなかった ( 表 ). 国内の長期投与試験における合併症及び併用薬に関する人口統計学的特性では, 前治療 NSAID あり及びステロイド併用ありの被験者の割合が,RA では OA に比べて高かったが, それ以外の合併症及び併用薬に関しては,RA と OA の間に著しい違いは認められなかった ( 表 ). 長期投与試験 ( 外国 ) における既往又は合併症及び併用薬に関する人口統計学的特性では, 併用薬のうちステロイドを併用している被験者の割合が,RA では OA に比べて高かったが, それ以外の既往又は合併症及び併用薬 ( 通常 OA 患者に使用されないメトトレキサート及び DMARD を除く ) に関しては,RA と OA の間に著しい違いは認められなかった ( 表 ). RA,OA, 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群及び腱 腱鞘炎の患者において, 国内及び外国において本剤が投与された 7555 例の被験者について安全性が検討されており, 除外基準により臨床試験において安全性が検討されなかった患者集団を除けば, 以下に示す成績は本剤の 35

38 市販後の安全性予測を可能にするものと考えられる 比較的よくみられる有害事象 ( 症状及び身体徴候 ) 国内全試験における本剤の全有害事象の発現率は 42.0% であり, 発現率が 5.0% 以上の有害事 象は上気道感染 (8.1%), 腹痛 (8.0%) の 2 種類であった ( 表 ). ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験における全有害事象の発現率は本剤 46.2%, ロキソプロフェンナトリウム 49.4% であった. ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験において, 本剤又はロキソプロフェンナトリウムのいずれかの群において 1.0% 以上発現した有害事象は 21 種類あり, このうち 7 種類が消化管障害 ( 腹痛, 下痢, 口内炎, 鼓腸放屁, 嘔気, 消化不良, 便秘 ) であった. 消化管障害を含めすべての有害事象の発現率に, 本剤とロキソプロフェンナトリウムの間で明らかな差は認められなかった ( 表 ). プラセボ対照 3 試験における全有害事象の発現率は, 本剤 34.7%, プラセボ 32.0% であった. プラセボ対照 3 試験において, 本剤又はプラセボのいずれかの群において 1.0% 以上発現した有害事象は 16 種類あり, このうち 7 種類が消化管障害 ( 腹痛, 下痢, 口内炎, 鼓腸放屁, 嘔気, 消化不良, 便秘 ) であった. 消化管障害を含めすべての有害事象の発現率に, 本剤とプラセボの間で明らかな差は認められなかった ( 表 ). ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験及びプラセボ対照 3 試験において器官別大分類ごとの有害事象の発現率を検討した. ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験において, 浮腫を含む一般的全身障害の発現率が本剤 (5.5%) においてロキソプロフェンナトリウム (8.4%) に比べ低く, 統計学的に有意な差が認められた (p=0.006). また, 呼吸器系障害の発現率も本剤 (13.6%) においてロキソプロフェンナトリウム (17.1%) に比べ低く, 統計学的に有意な差が認められた (p=0.020). 一方, プラセボ対照 3 試験において, 発疹, そう痒 ( 症 ) を含む皮膚 皮膚付属器障害の発現率が本剤 (6.5%) においてプラセボ (2.2%) に比べ高く, 統計学的に有意な差が認められた (p=0.001)( 表 ). 既存の NSAID の安全性上の問題点である上部消化管障害, 腎機能障害及び血小板凝集阻害等の有害事象について検討し, 更に本剤の安全性を幅広く評価するために, 以下の有害事象に関して, 本剤の安全性をロキソプロフェンナトリウム及びプラセボと比較し検討した. 1 消化管障害 2 消化管潰瘍及び出血性事象 [ 胃潰瘍, 十二指腸潰瘍, 出血性胃潰瘍, 胃腸出血, 出血性胃炎及びメレナ ] 3 腎機能障害 [ 泌尿器系障害, 自律神経系障害の高血圧及び高血圧悪化, 血管 ( 心臓外 ) 障害の脳血管障害, 一般的全身障害の浮腫, 末梢性浮腫, 顔面浮腫及び全身浮腫 ] 4 浮腫事象 [ 一般的全身障害の浮腫, 末梢性浮腫, 顔面浮腫及び全身浮腫 ] 36

39 5 肝臓 胆管系障害 6 心血管系事象 [ 出血凝血障害 { 血小板 出血凝血障害, 赤血球障害及び血管 ( 心臓外 ) 障害 }, 心臓障害 { 心 血管障害 ( 一般 ), 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害及び心拍数 心リズム障害 }] 7 皮膚 皮膚付属器障害ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験における消化管障害の発現率は本剤 (22.6%) とロキソプロフェンナトリウム (23.1%) で同程度であった ( 表 ). 消化管障害のうち NSAID 投与により誘発される可能性がある重要な消化管潰瘍及び出血性事象の発現率は, 本剤 (0.3%) においてロキソプロフェンナトリウム (0.8%) に比べ低かったが, 統計学的に有意な差は認められなかった (p=0.145)( 表 ). ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験における腎機能障害の発現率は本剤 (2.4%) においてロキソプロフェンナトリウム (5.7%) に比べ低く, 統計学的に有意な差が認められた (p<0.001) ( 表 ). この発現率の差は, 主に浮腫事象によるものであり, その発現率は本剤 (1.2%) においてロキソプロフェンナトリウム (3.8%) に比べ低く, 統計学的に有意な差が認められた (p<0.001)( 表 ). これは既存の COX2 非選択性の阻害作用を持つ NSAID が, 腎臓の PG の生合成を抑制し, 腎血流量を低下させるために生じた水分貯留が原因と考えられた. ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験及びプラセボ対照 3 試験における肝臓 胆管系障害の発現率は, 本剤及びロキソプロフェンナトリウムいずれにおいても低率 (0.3% 以下 ) であり, プラセボ群と同程度であった ( 表 ). ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験における心血管系事象の発現率は, 本剤 (1.2%) とロキソプロフェンナトリウム (1.4%) で同程度であった ( 表 ). ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験及びプラセボ対照 3 試験における血小板凝集阻害作用が関連すると考えられる出血凝血障害の各有害事象及び心臓障害の各有害事象の発現率は, 本剤及びロキソプロフェンナトリウムいずれにおいても低率 (0.3% 以下 ) であり, プラセボ群と同程度であった ( 表 , 表 ). ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験及びプラセボ対照 3 試験において, 本剤はプラセボ及びロキソプロフェンナトリウムに比べ皮膚 皮膚付属器障害の有害事象の発現率が高く, プラセボとの比較において両群間に統計学的に有意な差が認められた (p=0.001) ものの, ロキソプロフェンナトリウムとの比較においては, 両群間に統計学的に有意な差は認められなかった (p=0.065)( 表 ). また, 国内全試験のいずれの群においても, 生命を脅かすような皮膚疾患 ( スティーブンス ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症など ) の発現は認められなかった ( 付録表 ). 本剤群に発現した有害事象の程度別の発現率は, 国内短期投与試験において軽度 24.8%, 中等度 9.9%, 高度 2.8%, 国内長期投与試験において軽度 41.6%, 中等度 40.7%, 高度 3.6% であり, 高度と判定されたものは少なかった ( 表 ). 37

40 臨床検査国内全試験における本剤の臨床検査値異常変動の発現率は 28.3% であり, 発現率が 5.0% 以上の臨床検査値異常変動は β 2 マイクログロブリン上昇(8.7%), 便潜血陽性 (8.4%), 尿沈渣 (5.0%) の 3 種類であった ( 表 ). 臨床検査値について, 異常変動の有無, シフトテーブル及び平均変化量 ( 定性反応は除く ) の 3 つの解析を実施し検討した結果, ロキソプロフェンナトリウム対照 3 試験において, 異常変動の発現率が本剤においてロキソプロフェンナトリウムに比べて高い事象のうち, 本剤のシフトテーブルにおける変動が統計学的に有意で, かつ平均変化量の群間の比較において統計学的に有意な変動を示した事象はなかった. 一方, 異常変動の発現率がロキソプロフェンナトリウムにおいて本剤に比べて高い事象のうち, ロキソプロフェンナトリウムのシフトテーブルにおける変動が統計学的に有意で, かつ平均変化量の群間の比較において統計学的に有意な変動を示したものは赤血球数下降, ヘモグロビン下降, ヘマトクリット下降, 血小板数下降及び BUN 上昇の 5 事象であった. 尿及び便の定性検査において, 異常変動の発現率が本剤においてロキソプロフェンナトリウムに比べ高く, 本剤のシフトテーブルの陽性方向への変動が統計学的に有意であった事象はなかった. 一方, 異常変動の発現率が本剤に比べてロキソプロフェンナトリウムで高く, ロキソプロフェンナトリウムのシフトテーブルの陽性方向への変動が統計学的に有意であったものは便潜血及び尿潜血であった ( 表 ). プラセボ対照試験において, 異常変動の発現率が本剤においてプラセボに比べて高い項目のうち, 本剤のシフトテーブルのシフトが統計学的に有意でかつ平均変化量の群間の比較が統計学的に有意な変動を示した項目は AlP 上昇及び BUN 上昇であった. 一方, 異常変動の発現率がプラセボにおいて本剤に比べて高い項目のうち, プラセボのシフトテーブルのシフトが統計学的に有意で, かつ平均変化量の群間の比較が統計学的に有意な変動を示した項目はγGTP 上昇及びクレアチニン上昇であった. 尿及び便の定性検査において, 異常変動がプラセボにおいて本剤に比べ高く, かつプラセボのシフトテーブルにおいて陽性方向への変動が統計学的に有意であった項目は尿糖陽性であった ( 表 ). これらのことから, 本剤はロキソプロフェンナトリウムに比べ出血性事象 ( 便潜血陽性, 赤血球数下降, ヘモグロビン下降, ヘマトクリット下降及び血小板数下降 ) 及び BUN 上昇の発現が少ないことが示された 血圧に対する影響ロキソプロフェンナトリウム対照試験のうち,OA 及び腰痛症を対象とした 2 試験においてバイタルサイン ( 血圧, 体温, 脈拍, 呼吸数, 体重 ) に対する本剤の影響について検討した. OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216] において, 収縮期血圧が投与前値から 15% 以上上昇した症例の割合は, 本剤 (8.2%) においてロキソプロフェンナトリウム (16.6%) に比べ低く, 統計学的に有意な差が認められた (p<0.001). 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] においても, 収縮期血圧が投与前値から 15% 以上上昇した症例の割合は, 本剤 (8.8%) においてロキソプロフェンナトリウム (13.4%) に比べ低く, 統計学的に有意な差が認められた (p=0.036). いずれの試験においても収 38

41 縮期血圧の投与前後の平均変化量は, ロキソプロフェンナトリウムにおいて本剤に比べて統計学的に有意に上昇することが示された. また, 腰痛症において拡張期血圧の投与前後の平均変化量は, ロキソプロフェンナトリウムにおいて本剤に比べて統計学的に有意に上昇することが示された. このことから, 本剤ではロキソプロフェンナトリウムで発現する水分貯留が関与すると考えられる血圧上昇の発現が少ない可能性が示された ( 表 , 表 , 表 , 表 ) 対象疾患ごとの安全性 RA,OA, 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群及び腱 腱鞘炎の患者における全有害事象の発現率は, 投与期間が他の疾患に比べて短い腱 腱鞘炎では他の疾患に比べて低かったが, その他の疾患では同程度であった ( 表 ). 全臨床検査値異常変動の発現率は,RA においては他の疾患に比べて高かった. これは RA の患者においてメトトレキサート等の併用薬を使用している患者が多いことが一因として考えられた ( 表 ) 安全性に及ぼす因子の検討本剤の安全性に影響を及ぼす因子について検討した. 臨床薬理試験の成績から,PK に影響を及ぼす因子として年齢, 性別, 体重, 肝疾患合併が知られているため, これらの因子が有害事象及び臨床検査値異常変動の発現率に及ぼす影響を検討した. その結果, これらの因子は有害事象及び臨床検査値異常変動の発現率に影響を及ぼさなかった.( 表 , 表 ) 長期投与における安全性本剤を長期間投与した場合の安全性について, 国内長期投与試験及び外国の長期投与試験において投与時期ごと (4 週間隔 ) の有害事象の発現率を検討したところ, いずれの有害事象も投与期間が延長することに伴う発現率の上昇は認められなかった ( 図 ) 本剤増量時の有害事象国内の長期投与試験における増量例から,RA に対して 200mgBID,OA に対して 100mgBID からそれぞれ投与を開始し, その後推奨用量域 (RA:100~200mgBID,OA:100mgBID) を超えて増量した時の有害事象について検討した.RA に対する国内長期投与試験では開始時用量 200mgBID にて 156 例が組み入れられ,45 例が 300mgBID, そのうちの 4 例が更に 400mgBID まで増量された. 本剤の発現時投与量別 (200mgBID 又は 300mgBID 以上増量 ) の全有害事象の発現率は 200mgBID 投与時 78.2%,300mgBID 以上の増量時に 80.0% であり, 本剤増量により有害事象の発現率の上昇は認められなかった.OA に対する国内長期投与試験では開始時用量 100mgBID にて 65 例が組み入れられ, そのうち 10 例が 200mgBID へ増量された. 本剤の発現時投与量別 (100mgBID 又は 200mgBID) の全有害事象の発現率は 100mgBID 投与時 78.5%, 200mgBID の増量時に 90.0% であり, 本剤増量により有害事象の発現率の著しい上昇は認められなかった ( 表 , 表 ). 39

42 重篤な有害事象国内の全試験を通じて治験期間中に 3 例の死亡例が認められた.1 例は RA に対する長期投与試験 [RLN3] において認められた敗血症 ( 本剤投与例 ),1 例は OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216] において認められた脳出血 ( ロキソプロフェンナトリウム投与例 ),1 例は腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] において認められた白血病 ( ロキソプロフェンナトリウム投与例 ) によるものであった. いずれの症例も薬剤との関連性は否定された ( 表 ). RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) において, 本剤の投与を受けた 5157 例中に 41 例の死亡例が発現した. 本剤の投与中又は投与終了 28 日以内に発現した死亡例は 28 例, 本剤投与終了から 29 日以降に発現した死亡例は 13 例であった. 主な器官別大分類の内訳は, 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 (13 例 ), 新生物 ( 腫瘍 )(6 例 ), 抵抗機構障害 (5 例 ) であった. いずれの症例も本剤との関連性は否定された ( 表 ). 国内全試験を通じて治験期間中の重篤な有害事象の発現率は, 本剤 2.0%(48/2398), ロキソプロフェンナトリウム 1.3%(16/1190) と同程度であった ( 表 ). 重篤な心血管系事象は, 本剤投与例 2 例 ( 脳血管障害, 血栓症 ), プラセボ投与例 1 例 ( 出血 ), ロキソプロフェンナトリウム投与例 3 例 ( 心不全, 心筋虚血及び心筋梗塞 1 例, 狭心症 1 例, 脳出血 1 例 ) に認められ, いずれの群においても同程度の発現率であった ( 表 ). 皮膚 皮膚付属器障害に関連した重篤な有害事象は, 本剤投与例 4 例 ( 発疹 3 例, 爪疾患 1 例 ) に認められた ( 表 ) 市販後使用経験セレコキシブは 1998 年 12 月に米国 FDA に承認され, 曝露された患者数を販売量から推定した場合, 平均 1 日 200mg を 6 カ月間投与されたと仮定すると, 承認以来 20 年月日までに推定 7060 万人の患者に投与されてきたことになる. 最も発現頻度が高い有害事象は発疹 / 蕁麻疹 / 紅斑 / 皮膚炎, 消化管の潰瘍 / 出血 / 穿孔であった.PSUR の結論に基き, 企業中核データシートの禁忌の項に1スルホンアミドに対する過敏症がある患者,2COX2 選択的阻害剤を含め, アセチルサリチル酸 ( アスピリン ) 又は NSAID 投与後に喘息, 蕁麻疹又はアレルギー性反応の既往歴のある患者,3 冠動脈バイパス術 (CABG) の周術期疼痛治療を実施している患者を追加した. 市販後の安全性情報により, セレコキシブのリスクベネフィットのバランスは変化していない 安全性の結論以上の成績から本剤の安全性の特徴は以下のように結論される. RA に対して本剤の推奨用法 用量 100~200mgBID,OA に対して推奨用法 用量 100mgBID での安全性が確認された. また, 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群及び腱 腱鞘炎に対して本剤 100mgBID での安全性が確認された. RA に対して本剤 300mgBID まで,OA に対して 200mgBID まで増量したときの安全性が確認 40