腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 2/10 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 診断及び主な組み入れ基準治験薬, 用量, 投与方法及びロット番号治験実施計画書で規定された治験

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きみおとこたに
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1 腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 1/10 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 治験の標題 :YM177 臨床試験 - 腱腱鞘炎 - 治験識別番号 :41771/TOP1 治験責任医師名 : 治験実施施設 : 他計 11 施設公表文献 : 未公表治験期間 : カ月間 20 年月日 ~20 年月日開発のフェーズ : 第 Ⅲ 相試験目肘手の腱腱鞘炎患者に対する YM mg 1 日 2 回投与の有効性及び安全性に的ついて検討する. 試験デザイン多施設非盲検非比較試験被験者数 ( 計画時及び解析時 ) 診断及び主な組み入れ基準計画時 : 組み入れ症例 70 例解析時 : 組み入れ症例 80 例, 解析対象例 80 例有効性 FAS 解析対象例 : 79 例, 有効性 PPS 解析対象例 : 74 例安全性解析対象例 : 80 例以下の選択基準をすべて満たし除外基準に抵触しない肘手の腱腱鞘炎患者 ( 狭窄性腱鞘炎 (de Quervain 病 ), 屈筋腱腱鞘炎, 腱周囲炎, 腱付着部炎等 ) を対象とした. なお, 性別は不問とした. 選択基準 (1) 0 週観察時の評価部位における各疼痛症状 ( 安静時痛, 自動運動痛, 圧痛, 症状誘発試験による疼痛 ) のいずれかが中等度 ( かなり認められる ) 以上の患者 (2) 0 週観察時の患者の疼痛評価 (VAS) が 40mm 以上の患者 (3) 同意取得時における年齢が 20 歳以上の患者 (4) 本人から文書同意を取得した患者 (5) 0 週観察時の診療区分が外来の患者除外基準 (1) 評価部位の症状が外傷, 腫瘍, 感染, リウマチに起因すると考えられる患者 (2) 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群の患者 (3) YM177 の投与歴を有する患者 (4) 0 週観察前 12 週未満 (83 日以内 ) に他の治験薬の投与を受けた患者 (5) 消化管出血又は消化性潰瘍を合併している患者 (6) 治験期間中に, 評価部位に対する何らかの外科的処置が行われることが予定されている患者 (7) NSAID, スルフォンアミド ( サルファ剤 ) に対する薬物過敏症の既往合併を有する患者 (8) アスピリン喘息の既往合併を有する患者 (9) 悪性腫瘍を合併している患者 ( ただし, 治験薬投与開始前 5 年以上悪性腫瘍の治療が行われず再発がないと判断された患者は対象としてもよいこととした ) (10) 重篤な合併症 ( 付録医薬品等の副作用の重篤度分類基準についてでグレード 3 を参考とした ) を有する患者 (11) 妊婦, 授乳中の患者, 妊娠している可能性のある患者又は治験期間中に妊娠を希望する患者 (12) 治験期間中に併用薬及び併用療法で規定する治療が必要とされる患者 (13) 0 週観察前 1 週未満に NSAID, 鎮痛剤 ( 麻薬非麻薬 ) 又は麻酔剤の投与を受けた患者 ( ただし, 評価部位以外への外用剤, 評価部位以外の小手術に伴う局所麻酔剤,100 mg/ 日以下のアスピリンの投与を受けた患者は対象としてもよいこととした.NSAID 又は鎮痛剤を含む感冒用配合剤については,0 週観察前 2 日以内に服用している患者を対象外とした )

2 腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 2/10 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 診断及び主な組み入れ基準治験薬, 用量, 投与方法及びロット番号治験実施計画書で規定された治験薬投与期間前治療薬併用薬規定各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) (14) 0 週観察前 2 週未満に副腎皮質ホルモンの投与を受けた患者 ( ただし, 評価部位以外への副腎皮質ホルモンの局所投与を受けた患者は対象としてもよいこととした ) (15) 評価部位に対して,0 週観察前 1 週未満に装具, 副子等による外固定による治療を受けた患者 (16) その他, 治験責任医師又は治験分担医師が治験対象として不適当と判断した患者 YM mg 錠 :1 錠中 YM177 を 100mg 含有する白色錠投与方法 :1 日 2 回 ( 朝食後, 夕食後 ), それぞれ 1 錠を服用した. ロット番号 :KN1777T 2 週間併用禁止薬併用禁止療法 (1) NSAID, 鎮痛剤, 麻酔剤, 副腎皮質ホルモン ( 経口, 注射 *, 坐剤, 評価部位への外用 ) * 評価部位以外への局所注射は併用可能 (2) 入院を要する大規模な手術, 全身麻酔を要する手術 (3) 評価部位への注入, 外科的処置 (4) 評価部位に対する装具, 副子等の外固定 (5) 胃腸薬 ( 利胆薬以外 ) * * 治験薬服薬開始後に消化管障害が発現し, 胃腸薬により治験継続が可能と判断された場合は併用可能 (6) クマリン系抗凝固剤 (7) リチウム剤 (8) フルコナゾール (9) デキストロメトルファン (10) パロキセチン (11) 他の治験薬 ( 適応未承認薬 ) 併用制限薬併用制限療法 (1) アスピリン :1 日内服量が 100mg 以下で 0 週観察前と同一条件の場合に限り併用可能 (81mg 100mg の変更は可能 ) (2) 感冒用配合剤 (NSAID, 鎮痛剤を含む合剤 ): 観察日前 2 日以内は不可とした (3) 理学療法 :0 週観察前と同一条件の場合に限り併用可能 (4) 精神神経用薬 :0 週観察前と同一条件の場合に限り併用可能. ただし, 催眠鎮静薬は頓用での併用のみ可能

3 腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 3/10 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 評価基準観察時期各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : 有効性及び安全評価項目及び評価時期被験者登録 0 週 ( 服薬前 ) 1 週 ( 審査当局使用欄 ) 2 週又は中止後追跡調査選択基準除外基準の確認文書同意取得 1) 被験者背景 2) 前治療調査休止治験薬処方 ( ) 6) 治験薬服薬状況残薬回収併用薬併用療法状況 3) 腱腱鞘炎の評価概括重症度 4) 改善度の評価 5) 総合評価有害事象臨床検査 1) 同意取得時に選択基準をすべて満たし, 除外基準に抵触しないことが確認されれば,0 週時として治験を開始した 2) 除外基準 13.~15. に関わる前治療を0 週観察前に休止する場合 3) 臨床症状の程度 ( 各項目 ), 日常生活動作障害, 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の全般評価 (VAS), 医師の全般評価 (VAS) 4) 患者の改善度評価 5) 最終全般改善度, 概括安全度 6) 来院ごとに処方する場合 1. 有効性 (1) 主要評価項目 : 最終全般改善度最終観察時に, 治験期間中に得られたすべての成績を総合的に判断して 5 段階 [ 著明改善, 中等度改善, 軽度改善, 不変, 悪化 ] で判定した. ただし, 有効性に関する理由で中止した症例で, 治験薬服薬中止日から最終観察時までのずれが時期の取り扱い規定の 2 日間を上回った場合は, 服薬中止日における患者の印象を聴取し, 最終全般改善度を判定した. (2) 副次評価項目 : 患者の改善度評価 0 週観察時を除く各観察時期の 0 週観察時と比較した治験薬の効果に関する印象を 5 段階 [ とても良くなった, 良くなった, 少し良くなった, 変わらない, 悪くなった ] で評価した. 臨床症状の程度各観察時期に評価部位の臨床症状 ( 安静時痛, 自動運動痛, 圧痛, 症状誘発試験による疼痛及び可動域制限 ) の程度を,4 段階 [ 症状なし, 軽度 ( 少し認められる ), 中等度 ( かなり認められる ), 高度 ( 著明に認められる )] で評価した. 症状誘発試験は, 治験責任医師又は治験分担医師が, 罹患部位に応じた適当な方法により, 罹患腱を他動的牽引することによって疼痛を誘発し, その程度を評価した. 日常生活動作障害各観察時期における日常生活動作障害の程度を,4 段階 [ なし ( 障害なし ), 軽度 ( 少し障害があるが普通にできる ), 中等度 ( かなり障害があるが補助なしでできる ), 高度 ( 補助を要する )] で評価した

4 腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 4/10 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 患者の疼痛評価 (VAS) 被験者自身が, 各観察時期における評価部位の疼痛の程度を,100mm アナログスケール ( 左端 : 痛みなし ~ 右端 : もっともひどい痛み ) を用いて評価した. 患者の全般評価 (VAS) 被験者自身が, 各観察時期における全般的な症状の程度を,100mm アナログスケール ( 左端 : 症状は全くない ~ 右端 : これ以上のひどい状態は考えられない ) を用いて評価した. 医師の全般評価 (VAS) 治験責任医師 ( 又は治験分担医師 ) が, 各観察時期における患者の全般的な症状の程度を,100mm アナログスケール ( 左端 : 症状は全くない ~ 右端 : これ以上のひどい状態は考えられない ) を用いて評価した. 効果不十分による投与中止 2. 安全性 (1) 有害事象 : 治験薬が投与された際に起こる, あらゆる好ましくない医学的事象 ( 症状, 身体徴候, 臨床検査値の異常 ) を有害事象とした. 被験者の状態, 合併症, 併用薬, 治験薬投与との時間的関係等を勘案して, 治験薬と有害事象との関連性を 4 段階 [ 関連なし, たぶん関連なし, たぶん関連あり, 関連あり ] で判定した. 治験薬との関連性がたぶん関連あり又は関連ありのいずれかに該当したものを治験薬との関連性が否定できない有害事象 ( 副作用 ) と定義した. 治験薬との関連性評価基準関連なしたぶん関連なしたぶん関連あり関連あり治験薬との関連性が否定できない有害事象 ( 副作用 ) として集計した. (2) 臨床検査 : 治験開始時 ( 治験薬投与前 ) 及び 2 週後又は中止時に実施した. また, 臨床的に意味のある変動 ( 目安 : 治験薬投与前後で 20% 以上の変化 ) について, その異常変動の有無について判定し, 治験薬との関連性を 4 段階 [ 関連なし, たぶん関連なし, たぶん関連あり, 関連あり ] で判定した. 治験薬との関連性がたぶん関連あり又は関連ありのいずれかに該当したものを治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動と定義した. 治験薬との関連性関連なしたぶん関連なしたぶん関連あり関連あり治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動として集計した. (3) 有害事象による投与中止 (4) 概括安全度 : 治験終了時又は中止時に, 治験薬投与中の副作用の発現状況を総合して 4 段階 [ 安全である, ほぼ安全である, やや問題がある, 問題がある ] で判定した. 安全である : 関連性の否定できない有害事象の出現なしほぼ安全である : 関連性の否定できない有害事象が出現したが, 特に処置を必要とせず投与継続可能と判断される程度やや問題がある : 関連性の否定できない有害事象が出現し, 処置を必要とするが, 投与継続可能と判断される程度問題がある : 関連性の否定できない重篤な有害事象があり, 投与継続が不可能になったもの, あるいは投与を中止すべきと判断される程度

5 腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 5/10 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 統計手法各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) (1) 患者背景の解析 : 有効性解析対象 (FAS(Full Analysis Set),PPS(Per Protocol Set)) 及び安全性解析対象について行った. データの性質に応じて度数集計, 要約統計量を算出した. 計量値項目については, いくつかのカテゴリーに分類し度数集計も行った. (2) 主要評価項目 ( 最終全般改善度 ) の解析 : 著明改善又は中等度改善と判定された症例の割合を改善率とし, 最終全般改善度における改善率を算出した. また, 最終全般改善度判定の頻度及び割合を算出した. (3) 副次的評価項目の解析 : 患者の改善度評価は, 各観察時点の改善率 ( とても良くなった又は良くなったの割合及び改善度判定の頻度及び割合を算出した. 各臨床症状の程度, 日常生活動作障害, 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の全般評価 (VAS), 医師の全般評価 (VAS) は,0 週観察時に対する各観察時点の変化量について集計した. 効果不十分による投与中止について集計した. (4) 有害事象, 臨床検査値異常変動の解析 : 有害事象, 臨床検査値異常変動は発現率を算出した. 有害事象による投与中止について集計した. 概括安全度は安全であると判定された症例の割合, 判定の頻度及び割合を算出した. 20 年月日に症例検討会を行い, も参考に,20 年月日に症例の取り扱いを決定した. (1) 有効性解析対象例 : 解析対象集団として,FAS と PPS を定義した.FAS 解析対象例は, 治験薬を 1 回以上服薬し, 有効性に関する評価項目 ( 主要評価項目, 副次評価項目を問わず ) が投与後に 1 項目でも測定されている症例を対象とした.PPS 解析対象例症例の取扱いは,FAS に含まれる症例のうち, 有効性の評価に影響しない程度に選択基準を満たし, かつ, 除外基準に抵触しない症例を対象とした.FAS 解析対象例を主要な解析対象集団とし, 参考として PPS 解析対象例においても同様の検討を行った. (2) 安全性解析対象例 : 治験薬を 1 回以上服薬し, 治験薬投与後に安全性に関する情報が得られている症例を対象とした. 報告書の日付 20 年月日作成

6 腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 6/10 (1) 症例の内訳本治験に組み入れられた症例数は 80 例であり, 全例に治験薬が投与された. 組み入れ症例 80 例治験薬投与例 80 例治験完了 76 例治験中止 4 例中止理由有害事象及び患者の希望 : 2 例患者の希望 : 2 例組み入れ症例の内訳解析対象集団の構成解析対象集団例数治験薬投与例 80 安全性解析対象例 80 安全性解析除外の理由と除外例数該当症例なし

7 腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 7/10 (2) 有効性の結果本試験の有効性データは, 本申請における臨床データパッケージには含めなかった. なお, 有効性データの詳細は臨床試験報告書 ( 添付資料 ) に示す

8 腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 8/10 (3) 安全性の結果 1) 有害事象有害事象発現率は 23.8%(19 例 ) であった. 器官別大分類ごとにみると消化管障害が最も高く (15.0%), その主な事象は嘔気, 下痢, 舌疾患 ( 舌荒れ ) であったが, 消化管潰瘍等は認められなかった. 有害事象の程度別では, 嘔気の 1 件及び緑内障の 1 件が中等度であった他は, すべて軽度であった. 副作用発現率は 16.3%(13 例 ) であった. 器官別大分類ごとにみると消化管障害が最も高く (11.3%), その主な事象は嘔気, 舌疾患 ( 舌荒れ ) であった. 副作用の程度別では, 嘔気の 1 件が中等度であった他は, すべて軽度であった. 投与群 WHO ART 器官別大分類基本語有害事象の発現率 YM mg BID 関連性が否定すべての有害事象できない有害事象安全性解析対象例数 80 全事象 19(23.8%)[30] 13(16.3%)[17] 消化管障害 12(15.0%)[13] 9(11.3%)[10] 嘔気 4(5.0%)[5] 3(3.8%)[4] 下痢 2(2.5%)[2] 1(1.3%)[1] 口内炎 1(1.3%)[1] 1(1.3%)[1] 消化不良 1(1.3%)[1] 1(1.3%)[1] 腹痛 1(1.3%)[1] 0 便秘 1(1.3%)[1] 1(1.3%)[1] 舌疾患 2(2.5%)[2] 2(2.5%)[2] 皮膚皮膚付属器障害 1(1.3%)[1] 1(1.3%)[1] 皮膚乾燥 1(1.3%)[1] 1(1.3%)[1] 中枢末梢神経系障害 3(3.8%)[5] 1(1.3%)[1] 頭痛 2(2.5%)[2] 1(1.3%)[1] めまい 1(1.3%)[1] 0 知覚減退 2(2.5%)[2] 0 自律神経系障害 1(1.3%)[1] 0 緑内障 1(1.3%)[1] 0 精神障害 3(3.8%)[4] 2(2.5%)[3] 食欲不振 1(1.3%)[1] 0 傾眠 2(2.5%)[3] 2(2.5%)[3] 呼吸器系障害 2(2.5%)[2] 0 咽頭炎 1(1.3%)[1] 0 上気道感染 1(1.3%)[1] 0 一般的全身障害 4(5.0%)[4] 2(2.5%)[2] 顔面浮腫 2(2.5%)[2] 2(2.5%)[2] 発熱 1(1.3%)[1] 0 倦怠 ( 感 ) 1(1.3%)[1] 0 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 2) 死亡及びその他の重篤な有害事象治験薬投与開始後に死亡及び死亡以外の重篤な有害事象は認められなかった

9 腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 9/10 3) 投与中止を引き起こした有害事象投与中止を引き起こした有害事象の発現率は 2.5%(2 例 ) であり, 事象は嘔気及び口内炎 ( 各 1 例 ) であった. 投与群 WHO ART 器官別大分類基本語投与中止を引き起こした有害事象の発現率投与中止を引き起こした有害事象 YM mg BID 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象安全性解析対象例数 80 全事象 2 (2.5%)[2] 2 (2.5%)[2] 消化管障害 2 (2.5%)[2] 2 (2.5%)[2] 嘔気 1 (1.3%)[1] 1 (1.3%)[1] 口内炎 1 (1.3%)[1] 1 (1.3%)[1] 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 4) 臨床検査値臨床検査値異常変動発現率は 9.1%(7 例 ) であった. 主な項目は, 尿糖陽性 3.9% であった. 関連性が否定できない臨床検査値異常変動発現率は 2.6%(2 例 ) であり, 白血球数減少及び β 2 - マイクログロブリン上昇 ( 各 1 例 ) であった. 臨床検査値異常変動臨床検査値異常変動の発現率 YM mg BID 臨床検査値異常変動関連性が否定できない臨床検査値異常変動安全性解析対象例数 80 全臨床検査値異常変動 7/77(9.1%) 2/77(2.6%) 血液学検査白血球数減少 1/77(1.3%) 1/77(1.3%) 血液生化学検査総ビリルビン上昇 1/77(1.3%) 0/77(0.0%) GOT 上昇 1/77(1.3%) 0/77(0.0%) GPT 上昇 1/77(1.3%) 0/77(0.0%) AL-P 上昇 1/77(1.3%) 0/77(0.0%) γ-gtp 上昇 1/77(1.3%) 0/77(0.0%) 尿検査 β 2 -マイクログロブリン上昇 1/77(1.3%) 1/77(1.3%) 尿糖陽性 3/77(3.9%) 0/77(0.0%) 便検査便潜血陽性 1/61(1.6%) 0/61(0.0%) 発現例数 / 解析対象例数 ( 発現率 ) 注 ) 治験薬投与前または投与後のデータが未測定または評価期間外であることにより欠測となった項目 ( 臨床検査値異常変動が有と判定された症例を除く ) については, 臨床検査値異常変動の解析から除外した

10 腱腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 10/10 5) バイタルサイン本試験では, バイタルサインの測定は予め設定していなかったため, 実施していない. 6) 概括安全度概括安全度による安全率 ( 安全であると判定された症例の割合 ) は 80.0% であり, 問題があると判定された症例はなかった. 安全性解析対象例 (n=80) 安全である 80.0% (64) 概括安全度安全度判定ほぼ安全である 16.3% (13) やや問題がある 3.8% (3) 問題がある 0.0% (0) 安全率 % ( 例数 ) 両側 95%CI 80.0% (64) ) 有用度本試験では, 有用度の評価は予め設定していなかったため, 実施していない. (4) 結論安全性では, 有害事象発現率は 23.8% であり, 嘔気の 1 例及び緑内障の 1 例が中等度であった他はすべて軽度で, 重篤な有害事象は認められなかった. 臨床検査値異常変動発現率は 9.1% であった. また, 概括安全度による安全率は 80.0% で, 問題があると判定された症例はなかった. 以上より,YM mgBID の腱腱鞘炎患者に対する安全性が確認された

11 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 1/26 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 治験の標題 :YM177 長期投与試験慢性関節リウマチ治験識別番号 :41771/RLN3 治験責任医師名 : 治験実施施設 : 他計 13 施設公表文献 : 未公表治験期間 : カ月間 20 年月日 ~20 年月日開発のフェーズ : 第 Ⅲ 相試験目慢性関節リウマチ患者を対象とし,YM mg BID(300mg BID,400mg BID に増的量可能 ) を長期 (52 週間 ) に投与した時の安全性及び有効性を検討する. 試験デザイン多施設非盲検非比較試験被験者数 ( 計画時及び解析時 ) 診断及び主な組み入れ基準計画時 : 組み入れ症例 150 例解析時 : 組み入れ症例 156 例有効性 FAS 解析対象例 :156 例, 有効性 PPS 解析対象例 :133 例安全性解析対象例 :156 例以下の選択基準をすべて満たし, かつ除外基準のいずれにも該当せず, 被験者候補として適切であると治験責任医師又は治験分担医師が判断した慢性関節リウマチ患者を対象とした. なお性別及び 0 週観察時における診療区分 ( 入院外来 ) は不問とした. 選択基準 (1) アメリカリウマチ学会 (ACR) の診断基準 (1987 年 ) により慢性関節リウマチと診断された患者 (2) 同意取得時における年齢が 20 歳以上の患者 (3) 本人から文書同意を取得した患者除外基準 (1) 0 週観察時前 12 週未満 (83 日以内 ) に治験薬の投与を受けた患者 (2) 消化管出血又は消化性潰瘍を合併している患者. 又は,0 週観察時前 2 週未満 (13 日以内 ) に H 2 受容体拮抗剤, プロトンポンプ阻害剤, プロスタグランジン製剤, スクラルファートの投与を受けた患者 (3) 治験期間中に治験薬の安全性及び有効性の評価に影響を及ぼすと考えられる手術が予定されている患者 (4) 0 週観察時前 8 週未満 (55 日以内 ) に新たな抗リウマチ剤免疫調節剤免疫抑制剤の投与を開始した患者 (5) 0 週観察時前 2 週未満 (13 日以内 ) に副腎皮質ホルモン ( 経口剤, 注射剤, 坐剤 ) の投与を新たに開始した患者 (6) NSAID, スルフォンアミド ( サルファ剤 ) に対する薬物過敏症の既往合併を有する患者 (7) アスピリン喘息の既往合併を有する患者 (8) 悪性腫瘍を合併している患者ただし,0 週観察時前 5 年以上悪性腫瘍の治療が行われず再発がないと判断された患者は対象としてもよいこととした. (9) 重篤な合併症 ( 医薬品等の副作用の重篤度分類基準についてでグレード 3 を参考とする ) を有する患者 (10) 妊婦, 授乳中の患者, 妊娠している可能性のある患者又は治験期間中に妊娠を希望する患者 (11) 治験期間中に併用薬併用療法で規定する併用禁止薬が必要とされる患者 (12) その他, 治験責任医師又は治験分担医師が治験対象として不適当と判断した患者

12 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 2/26 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 治験薬, 用量, 投与方法及びロット番号治験実施計画書で規定された治験薬投与期間前治療薬併用薬規定評価基準各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) YM mg 錠 :1 錠中 YM177 を 100mg 含有する白色錠投与方法 :1 日 2 回 ( 朝食後, 夕食後 ), それぞれ 2 錠を服用した. なお, 被験者の状況に応じて 1 回 3 錠,1 回 4 錠に段階的に増量することを可能とした. ロット番号 :KB1775T,KB1776T,KH177BT のうちのいずれか 52 週間併用禁止薬併用禁止療法 (1) NSAID, 鎮痛剤 : 経口剤, 坐剤, 注射剤は治験期間中の併用を禁止した. ただし, 関節炎以外の症状疾患に対し,14 日以内で連続して併用することは可能とした. また, 血小板凝集抑制に対するアスピリン (100mg/ 日以内 ) は併用可能とした. (2) 局所麻酔剤以外の麻酔剤 (3) 副腎皮質ホルモン ( プレドニゾロン換算で 10mg/ 日を超える経口剤 ) (4) H 2 受容体拮抗剤, プロトンポンプ阻害剤, プロスタグランジン製剤, スクラルファート : 0 週観察時前 2 週 (13 日 )~ 治験期間中の併用を禁止とした. ただし, 治験薬投与開始後に消化器症状が発現し, これらの消化性潰瘍剤により治験継続が可能と判断された場合に限り併用を可能とした. (5) クマリン系抗凝固剤 (6) リチウム剤 (7) フルコナゾール (8) デキストロメトルファン (9) パロキセチン (10) 他の治験薬 ( 適応未承認薬 ) 併用制限薬併用制限療法 (1) 副腎皮質ホルモン ( プレドニゾロン換算で 10mg/ 日以内の経口剤 ) 坐剤, 注射剤 : 0 週観察時前 2 週 (13 日 )~ 治験薬投与開始後 4 週 (27 日 ) の新規投与開始を禁止した. (2) 抗リウマチ剤免疫調節剤, 免疫抑制剤 : 0 週観察時前 8 週 (55 日 )~ 治験薬投与開始後 4 週 (27 日 ) の新規投与開始を禁止した. 項目有効性及び安全性の評価項目及び評価時期週数選択基準除外基準の確認文書同意取得症例登録被験者背景抗ヘリコハクターヒロリ IgG 抗体検査前治療調査併用禁止薬中止治験薬服薬状況残薬回収併用薬併用療法状況 1) 疼痛関節数 1) 腫脹関節数 1) 患者の疼痛評価 1) 患者の疾患活動性全般評価 1) 医師の疾患活動性全般評価患者の身体機能評価 (mhaq) 1) CRP 1) 有害事象 ( 自他覚症状身体徴候 ) 2) 臨床検査 2) 血漿中未変化体濃度 3) 1):ACR コアセット項目 2): 必要に応じて実施 3):12 週時より前に中止した場合に実施中止時追跡調査

13 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 3/26 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 1. 有効性 (1) 疼痛関節数, 腫脹関節数, 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の疾患活動性全般評価 (VAS), 医師の疾患活動性全般評価 (VAS), 患者の身体機能評価 (mhaq),crp (2) ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善判定 : 以下の 1 及び 2 を満たす場合改善とする. 1 疼痛関節数及び腫脹関節数いずれも 20% 以上改善. 2 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の疾患活動性全般評価 (VAS), 医師の疾患活動性全般評価 (VAS), 患者の身体機能評価 (mhaq) の 4 項目のうち 3 項目において 20% 以上改善. ACR 改善基準による改善判定 : 以下の 1 及び 2 を満たす場合改善とする. 1 疼痛関節数及び腫脹関節数いずれも 20% 以上改善. 2 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の疾患活動性全般評価 (VAS), 医師の疾患活動性全般評価 (VAS), 患者の身体機能評価 (mhaq),crp の 5 項目のうち 3 項目において 20% 以上改善. (3) 効果不十分による投与中止評価基準 2. 安全性 (1) 有害事象 : 治験薬が投与された際に起こる, あらゆる好ましくない医学的事象 ( 症状, 身体徴候, 臨床検査値の異常 ) を有害事象とした. 被験者の状態, 合併症, 併用薬, 治験薬投与との時間的関係等を勘案して, 治験薬と有害事象との関連性を 4 段階 ( 関連なし, たぶん関連なし, たぶん関連あり, 関連あり ) で判定し, 治験薬との関連性がたぶん関連あり又は関連ありのいずれかに該当したものを治験薬との関連性が否定できない有害事象 ( 副作用 ) と定義した. 治験薬との関連性関連なしたぶん関連なしたぶん関連あり関連あり治験薬との関連性が否定できない有害事象 ( 副作用 ) として集計した. (2) 臨床検査 : 0 週観察時 ( 治験薬投与前 ) 及び 4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44, 48,52 週時又は中止時に実施した. また, 臨床的に意味のある変動 ( 目安 : 治験薬投与前後で 20% 以上の変化 ) について, その異常変動の有無について判定し, 治験薬との関連性を 4 段階 ( 関連なし, たぶん関連なし, たぶん関連あり, 関連あり ) で判定した. 治験薬との関連性がたぶん関連あり又は関連ありのいずれかに該当したものを治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動と定義した. 治験薬との関連性関連なしたぶん関連なしたぶん関連あり関連あり治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動として集計した. (3) 有害事象による投与中止 3. 薬物動態慢性関節リウマチ患者における薬物動態解析を目的として,4,8 及び 12 週時 ( 又は 12 週時以前の中止時 ) に血漿中未変化体濃度の測定を行った

14 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 4/26 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 統計手法症例の取扱い報告書の日付各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) (1) 患者背景の解析 : 有効性解析対象 (FAS(Full Analysis Set),PPS(Per Protocol Set)) 及び安全性解析対象について行った. データの性質に応じて頻度及び症例割合, 又は要約統計量を算出した. 計量値項目については, いくつかのカテゴリーに分類し度数集計も行った. (2) 疼痛関節数, 腫脹関節数, 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の疾患活動性全般評価 (VAS), 医師の疾患活動性全般評価 (VAS), 患者の身体機能評価 (mhaq),crp の解析 : 各評価時点の実測値及び 0 週観察時に対する各評価時点の変化量について, 要約統計量及び平均値の両側 95% 信頼区間を算出した. ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善判定,ACR 改善基準による改善判定の解析 : ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善判定及び ACR 改善基準による改善判定にて改善した症例の割合を改善率とし, 各評価時点の改善率及び改善率の両側 95% 信頼区間を算出した. 上記の有効性評価項目については, 有効性解析対象例の全症例及び最終投与量別 (200mgBID 投与例,300mgBID 以上増量例 ) について集計した. 効果不十分により投与を中止した症例の中止率を算出し, 効果不十分による投与中止までの期間について集計した. (3) 有害事象及び臨床検査値異常変動の解析 : 有害事象及び臨床検査値異常変動の発現率を算出した. また, 有害事象により投与を中止した症例の中止率を算出し, 有害事象による投与中止までの期間について集計した. 有害事象発現率については, 安全性解析対象例の全症例及び有害事象発現時の投与量 (200mgBID 投与時,300mgBID 以上増量時 ) について集計し, 臨床検査値異常変動発現率については, 安全性解析対象例の全症例及び最終投与量別 (200mgBID 投与例,300mgBID 以上増量例 ) について集計した. (4) 薬物動態解析 : 薬物動態解析対象例について母集団薬物動態モデルの構築及び薬物動態の変動要因となり得る共変量探索を行った. 薬物動態解析計画書を別途作成し, 解析方法の詳細はこれに記載した. また, 本試験のデータのみでは 300mgBID 又は 400mgBID 増量時あるいは空腹下投与時の曝露量に関する情報は十分ではなく, 母集団薬物動態解析は別途, 他試験と併合して行うこととした. 20 年月日に症例検討会を行い, 20 年月日に症例の取り扱いを決定した. (1) 有効性解析対象集団 : 解析対象集団として,FAS と PPS を定義した.FAS 解析対象例は, 治験薬を 1 回以上服薬し, 有効性に関する評価項目が投与後に 1 項目でも測定されている症例を対象とした.PPS 解析対象例は,FAS に含まれる症例のうち, 有効性の評価に影響しない程度に選択基準を満たし, かつ, 除外基準に抵触しない症例を対象とした.FAS 解析対象例を主要な解析対象集団とし, 参考として PPS 解析対象例においても同様の検討を行った. (2) 安全性解析対象集団 : 治験薬を 1 回以上服薬し, 治験薬投与後に安全性に関する情報が得られている症例を対象とした. (3) 薬物動態解析対象集団 : 治験薬を 2 日以上服薬し, 治験薬投与後に血漿中未変化体濃度測定値が得られている症例を対象とした. 20 年月日作成 20 年月日改訂

15 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 5/26 (1) 症例の内訳本試験に組み入れられた症例は 156 例であり, すべての症例に治験薬が投与された. 200mgBID より投与を開始し, 投与終了までに増量を行わなかった症例は 111 例であった. 200mgBID より投与を開始し, その後 300mgBID 以上に増量を行った症例は 45 例であった. 組み入れ症例数 ( 治験薬投与例数 ) 156 例 200mgBID( 増量なし ) 111 例 300mgBID 以上 ( 増量あり ) 45 例投与完了 78 例中止脱落 33 例投与完了 35 例中止脱落 10 例中止理由中止理由有害事象効果不十分その他 : 17 例 : 5 例 : 16 例有害事象効果不十分その他 : 6 例 : 4 例 : 1 例 ( 複数の項目に該当する症例あり ) ( 複数の項目に該当する症例あり ) 組み入れ症例の内訳解析対象集団の構成治験薬投与例例数治験薬投与例 156 FAS 解析対象例 156 (FAS 解析除外例 ) 0 PPS 解析対象例 133 (PPS 解析除外例 ) 23 安全性解析対象例 156 ( 安全性解析除外例 ) 0 FAS 解析除外の理由と除外例数該当症例なし PPS 解析除外の理由と除外例数計 PPS 解析除外例数 23 治験薬投与期間投与期間不足 (84 日未満 ) 18 服薬率不足 7 NSAID 併用違反 2 併用禁止薬禁止療法副腎皮質ホルモン併用違反 3 0 週観察時前 8 週未満に抗リウマチ剤投与開始 1 評価の欠測投与後データなし 1 ( 複数の項目に該当する症例あり ) 安全性解析除外の理由と除外例数該当症例なし

16 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 6/26 投与量変更例数投与量変更推移例数 (%) 200mgBID( 増量なし ) 111(71.2%) 200mgBID 300mgBID 36(23.1%) 200mgBID 300mgBID 200mgBID 5( 3.2%) 200mgBID 300mgBID 400mgBID 3( 1.9%) 200mgBID 300mgBID 400mgBID 300mgBID 1( 0.6%)

17 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 7/26 (2) 有効性の結果 1) 患者背景 (FAS 解析対象例 ) 本治験前の治療として NSAID を使用していた症例の割合は,93.6%(146/156 例 ) であった. 性別年齢 ( 歳 ) 診療区分身長 (cm) 体重 ( 男 ) (kg) 体重 ( 女 ) (kg) 罹病期間 ( 年 ) Stage Class NSAID 前治療合併症消化器系疾患主な患者背景 (FAS 解析対象例 )(1) 症例数 (n=156) 男 27 (17.3%) 女 129 (82.7%) 平均 ±SD 59.81± 範囲歳未満 100 (64.1%) 65 歳以上 56 (35.9%) 外来 142 (91.0%) 外来入院 5 (3.2%) 外来入院外来 8 (5.1%) 外来入院外来 1 (0.6%) 入院外来平均 ±SD ±7.813 範囲平均 ±SD 56.82±9.120 範囲 kg 未満 17 (63.0%) 60kg 以上 10 (37.0%) 平均 ±SD 50.73±8.832 範囲 kg 未満 59 (45.7%) 50kg 以上 70 (54.3%) 平均 ±SD 11.12±9.466 範囲年未満 45 (28.8%) 5 年以上 111 (71.2%) Ⅰ 12 (7.7%) Ⅱ 22 (14.1%) Ⅲ 57 (36.5%) Ⅳ 65 (41.7%) 1 15 (9.6%) 2 94 (60.3%) 3 45 (28.8%) 4 2 (1.3%) 有 146 (93.6%) 無 10 (6.4%) 有 139 (89.1%) 無 17 (10.9%) 有 39 (25.0%) 合併無 117 (75.0%) 症例数 ( 割合 )

18 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 8/26 主な患者背景 (FAS 解析対象例 )(2) 疼痛関節数 (0 週観察時 )( 個 ) 腫脹関節数 (0 週観察時 )( 個 ) 患者の疼痛評価 (VAS) (0 週観察時 )(mm) 患者の疾患活動性全般評価 (VAS) (0 週観察時 )(mm) 医師の疾患活動性全般評価 (VAS) (0 週観察時 )(mm) 患者の身体機能評価 (mhaq) (0 週観察時 )( 点 ) CRP (0 週観察時 )(mg/dl) 平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲症例数 (n=156) 7.60± ± ± ± ± ± ± ) 評価項目 (FAS 解析対象例 ) 本試験は安全性を検討することを主要目的としたことから有効性の主要評価項目は規定しなかった. 1 疼痛関節数, 腫脹関節数, 患者の疼痛評価 (VAS), 患者の疾患活動性全般評価 (VAS), 医師の疾患活動性全般評価 (VAS), 患者の身体機能評価 (mhaq),crp: CRP を除くいずれの評価項目においても,4 週時から改善方向への変化が認められ,52 週にわたって持続した. 各評価時期における主な有効性評価項目の変化量 (FAS 解析対象例 )(1) 評価時期 (n=156) 評価項目 4 週時 8 週時 12 週時 16 週時 20 週時 24 週時 28 週時疼痛関節数 ( 個 ) 腫脹関節数 ( 個 ) 患者の疼痛評価 (VAS)(mm) 患者の疾患活動性全般評価 (VAS) (mm) 医師の疾患活動性全般評価 (VAS) (mm) 患者の身体機能評価 (mhaq) ( 点 ) CRP(mg/dL) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±2.142 ( 平均 ± 標準偏差 )

19 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 9/26 各評価時期における主な有効性評価項目の変化量 (FAS 解析対象例 )(2) 評価項目疼痛関節数 ( 個 ) 腫脹関節数 ( 個 ) 患者の疼痛評価 (VAS)(mm) 患者の疾患活動性全般評価 (VAS) (mm) 医師の疾患活動性全般評価 (VAS) (mm) 患者の身体機能評価 (mhaq) ( 点 ) CRP(mg/dL) 評価時期 (n=156) 32 週時 36 週時 40 週時 44 週時 48 週時 52 週時 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ( 平均 ± 標準偏差 ) ± ± ± ± ± ± ± ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善率及び ACR 改善基準による改善率 : ACR 改善基準 ( 変法 ) による改善率及び ACR 改善基準による改善率のいずれにおいても,4 週時から改善が認められ,52 週にわたって持続した. 各評価時期における ACR 改善基準 ( 変法 ) 及び ACR 改善基準による各改善率 (FAS 解析対象例 ) 評価時期 ACR 改善基準 ( 変法 ) ACR 改善基準 4 週時 9/156 (5.8%) 12/156 (7.7%) 1.79 ~ ~ 週時 14/156 (9.0%) 15/156 (9.6%) 4.17 ~ ~ 週時 11/156 (7.1%) 17/156 (10.9%) 2.71 ~ ~ 週時 20 週時 24 週時 28 週時 32 週時 36 週時 40 週時 44 週時 48 週時 52 週時 13/156 (8.3%) 3.68 ~ /156 (7.1%) 2.71 ~ /156 (12.2%) 6.73 ~ /156 (8.3%) 3.68 ~ /156 (11.5%) 6.20 ~ /156 (12.2%) 6.73 ~ /156 (10.3%) 5.18 ~ /156 (12.8%) 7.25 ~ /156 (10.9%) 5.69 ~ /156 (12.8%) 7.25 ~ /156 (12.2%) 6.73 ~ /156 (9.0%) 4.17 ~ /156 (14.7%) 8.86 ~ /156 (11.5%) 6.20 ~ /156 (16.7%) ~ /156 (14.7%) 8.86 ~ /156 (14.7%) 8.86 ~ /156 (14.7%) 8.86 ~ /156 (15.4%) 9.40 ~ /156 (16.0%) 9.95 ~ 例数 / 解析対象例 ( 改善率 ) 両側 95% 信頼区間

20 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 10/ mgBID 以上増量例における有効性 : 最終投与量が 300mgBID 以上であった増量例 (40 例 ) では, いずれの評価項目においても増量前観察時には 0 週観察時に比べ十分な改善効果が認められなかったが, 増量後の 52 週時には,CRP を除く全ての評価項目で増量前よりも大きな改善が認められた. 評価項目増量例 ( 最終投与量別 ) における増量前後の主な有効性評価項目の実測値及び変化量 (FAS 解析対象例 ) 最終投与量実測値 / 変化量 0 週観察時増量前観察時 52 週時 300mgBID 以上実測値 6.90± ± ±5.063 疼痛関節数 (n=40) 変化量 ± ±4.441 ( 個 ) 200mgBID 実測値 7.84± ±4.206 (n=116) 変化量 ± mgBID 以上実測値 5.85± ± ±4.633 腫脹関節数 (n=40) 変化量 ± ±3.686 ( 個 ) 200mgBID 実測値 4.73± ±6.007 (n=116) 変化量 ± mgBID 以上実測値 47.02± ± ± 患者の疼痛 (n=40) 変化量 ± ± 評価 (VAS) 200mgBID 実測値 39.69± ± (mm) (n=116) 変化量 ± mgBID 以上実測値 49.32± ± ± 患者の疾患活動性 (n=40) 変化量 ± ± 全般評価 (VAS) 200mgBID 実測値 42.51± ± (mm) (n=116) 変化量 ± 医師の疾患活動性全般評価 (VAS) (mm) 患者の身体機能評価 (mhaq) ( 点 ) CRP (mg/dl) 300mgBID 以上実測値 43.12± ± ± (n=40) 変化量 ± ± mgBID 実測値 33.22± ± (n=116) 変化量 ± mgBID 以上実測値 5.27± ± ±5.082 (n=40) 変化量 ± ± mgBID 実測値 4.54± ±4.230 (n=116) 変化量 ± mgBID 以上実測値 2.31± ± ±2.872 (n=40) 変化量 ± ± mgBID 実測値 1.61± ±1.701 (n=116) 変化量 ±1.832 平均 ± 標準偏差

21 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 11/26 (3) 安全性の結果投与量別の検討において, 有害事象は事象発現時の投与量により 200mgBID 投与時 (156 例 ) 及び 300mgBID 以上増量時 (45 例 ) に分類し, 臨床検査値異常変動は最終投与量により 200mgBID 投与例 (116 例 ) 及び 300mgBID 以上増量例 (40 例 ) に分類して集計した. 1) 有害事象有害事象発現率は 86.5%(135 例 ) であった. 器官別大分類ごとの有害事象発現率では, 呼吸器系障害が 44.9%(70 例 ) と最も高く, 主な事象は上気道感染 (53 例 ) 及び気管支炎 (12 例 ) であった. 次に消化管障害の発現率が 43.6%(68 例 ) と高く, 主な事象は腹痛 (26 例 ), 口内炎 (16 例 ), 下痢 (8 例 ), 消化不良 (8 例 ) 及び胃炎 (8 例 ) であった. 消化管潰瘍出血性事象は胃潰瘍が 2 例に, 十二指腸潰瘍及びメレナが各 1 例に認められた. 続いて皮膚皮膚付属器障害の発現率が 26.9%(42 例 ) と高く, 主な事象は表皮肥厚 ( 症 ) (9 例 ) であった. 有害事象の程度は, 高度な事象が 4.5%(7 例 ) に認められたが, 他の事象はいずれも軽度又は中等度であった. 有害事象発現割合の経時的推移では, いずれの事象においても投与期間の延長に伴う発現率の上昇は認められなかった. 副作用発現率は 23.7%(37 例 ) であった. 器官別大分類ごとの副作用発現率では, 消化管障害が 15.4%(24 例 ) と最も高く, 主な事象は腹痛 (8 例 ) であった. 消化管潰瘍出血性事象は, 十二指腸潰瘍, 胃潰瘍及びメレナが各 1 例にみられたが, いずれも高度ではなかった. 次に皮膚皮膚付属器障害の発現率が 3.8%(6 例 ) と高く, 主な事象としては発疹 (5 例 ) が認められた. 高度な事象は 1.3%(2 例 ) に認められたが, 他の事象はいずれも軽度又は中等度であった. 発現時投与量別有害事象発現率は,200mgBID 投与時で 78.2%(122/156 例 ), 300mgBID 以上増量時で 80.0%(36/45 例 ) であり, 増量時に著しい発現率の上昇は認められなかった. 高度な事象は,200mgBID 投与時で 3.8%(6/156 例 ),300mgBID 以上増量時で 2.2%(1/45 例 ) であった. 発現時投与量別副作用発現率は,200mgBID 投与時で 19.9%(31/156 例 ),300mgBID 以上増量時で 20.0%(9/45 例 ) であり, 増量時に著しい発現率の上昇は認められなかった. 高度な副作用の発現率は,200mgBID 投与時で 1.3%(2/156 例 ) であり,300mgBID 以上増量時には認められなかった

RA に対する長期投与試験 [RLN3] 13/26 投与群 WHO ART 器官別大分類基本語有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(2) 全症例 YM mg BID 投与時 YM mg BID 以上増量時自律神経系障害 8(5.1%)[8] 2(

RA に対する長期投与試験 [RLN3] 13/26 投与群 WHO ART 器官別大分類基本語有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(2) 全症例 YM mg BID 投与時 YM mg BID 以上増量時自律神経系障害 8(5.1%)[8] 2( 2.7.6.43 RA に対する長期投与試験 [RLN3] 12/26 投与群 WHO ART 器官別大分類基本語有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(1) 全症例 YM177 200mg BID 投与時関連性が否定できない害事象 YM177 300mg BID 以上増量時安全性解析対象例数 156 156 45 全事象 135(86.5%)[412]37(23.7%)[50]122(78.2%)[325]31(19.9%)[41]