Microsoft PowerPoint - 【Day2-3】Estimandの紹介_final.pptx

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そよやすこ
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1 Estimand の紹介 2015 年 2 月 13 日製薬協データサイエンス部会タスクフォース4 佐伯浩之 1

2 セッション 2: NAS レポート EMA ガイドライン estimand と解析方法の概説 NAS,EMAガイドラインの紹介欠測データの問題 / 影響 Estimandの紹介事前の計画と報告, 欠測予防事例紹介パネルディスカッション 2

3 発表構成 Estimand とは - ICH E9 (R1) Final Concept Paper - Estimand 検討の際に重要な事項 - Estimand の例 Estimand と試験治療中止後データ - 試験治療中止後データ収集の利用 - 試験治療中止後データ収集の促進まとめ 3

4 Estimand とは 4

5 ICH E9 (R1) Final Concept Paper Choosing Appropriate Estimands and Defining Sensitivity Analyses in Clinical Trials ICH E9 の補遺トピックとして検討開始 E9/E9 R1 Final_Concept_Paper_October_23_2014.pdf 5

6 Estimand に関する問題提起 Estimand の誤った選択や不明瞭な定義は試験デザイン実施及び解析に関連する問題を引き起こす推論と意思決定において矛盾する可能性を導く E9/E9 R1 Final_Concept_Paper_October_23_2014.pdf 6

7 ICH E9 (R1) で検討中のフレームワーク Trial Objective Estimand Population of interest Clinical outcome of interest Measure of intervention effect Analysis Methodology Sensitivity Analyses 7

8 Estimand とは What is being estimated (Mallinckrodt, 2013) 臨床試験で推定したいものコンセンサスの取れた日本語訳は無い Estimand の推定が臨床試験における主要なゴール事前に estimand を明確化することが重要 ( 欠測データによる混乱を避け, 潜在的バイアスを明確化 ) 8

9 Estimandの内容例 (Mallinckrodt, 2013) 経時測定の試験を例とした,estimandを構成する内容 1) 被験者の集団 ( 例, 高血圧と診断された患者 ) 2) 曝露期間 ( 例,8 週間 ) 3) 評価時点 ( 例, 8 週時点 ) 4) 効果指標 ( 例, 拡張期血圧 ) 5) パラメータ ( 例, 治療群間の平均的変化の差 ) 6) 試験治療中止後のデータ収集の採用, 不採用 7) 代替治療 ( レスキュー治療 ) 導入の採用, 不採用欠測値の取り扱いで重要となる estimand の内容 ( これまでは注目されていなかった ) 9

10 Estimand 検討の際に重要な事項有効性と有用性有効性 (Efficacy) 計画通りに投与された薬剤の効果 Per-protocol estimand de jure 有用性 (Effectiveness) 臨床現場での薬剤の効果 (= 治療方針 ) ITT estimand de facto 研究仮説は有効性 (de jure)? 有用性 (de facto)? 10

11 Mallinckrodt ら (2014) での estimand Estimand 仮説推論対象集団 A 有用性治療方針ランダム化された全被験者試験治療中止後のデータ主要解析に含める B 有効性ランダム化された治療ランダム化された全被験者主要解析に含めない C 有用性ランダム化された治療ランダム化された全被験者主要解析に含めるが代替治療が実施された場合にはデータを補完する Estimand を規定するには有効性? or 有用性? ランダム化された治療? or 治療方針? が事前に定められていることが必要 11

12 Estimand A: MEGA Study (2006) を使った説明研究仮説冠動脈疾患発症の低下について pravastatin を最初に投与する治療方針は食事療法を最初に実施する治療方針に比べて有用推論割付けられた試験治療の遵守状況に関わらず pravastatin を最初に投与する治療方針の食事療法に対する有用性を推論 Estimand: 被験者の集団 : 軽度高脂血症 ( ただし女性は閉経後 ) 観察期間 : 10 年効果指標 : 初発冠動脈疾患の発症パラメータ : ハザード比試験治療中止後のデータ収集 : 規定なし代替治療導入 : 採用 (pravastatin の用量調整他の抗高脂血症薬 ) 12

13 Estimand A: MEGA Study (2006) を使った説明食事療法群でも抗高脂血症薬が投与されている 13

14 Estimand A のイメージ被験者試験治療中止試験治療中止代替治療試験治療中止後のデータを利用ランダム化時間評価時点臨床現場で利用された場合の因果効果を推測 (effectiveness) 試験治療中止後に行われる代替治療の効果 ( 臨床の現場に近い状況 ) も推測の対象に含む割り付けた試験治療の効果を直接推測していない 14

15 Estimand B: DPM study を使った説明研究仮説 Dry powder mannitol (DPM) の肺活量改善効果は対照薬 ( 低用量 DPM) に比べて有効である推論ランダム化された全被験者において割付けられた試験治療を遵守した状況を仮定した場合での DPM の対照薬に対する有効性を推論する Estimand: 被験者の集団 : 嚢胞性線維症 (6 歳以上の男女 30% FEV1 予測値 < 90%) 投与期間 : ランダム化後 26 週 (double blind) 26~78 週 (open label) 効果指標 : ランダム化後 6 週から 26 週の FEV1 の変化量 ( 絶対値 ) パラメータ : 群間の平均的変化の差 (LS mean) 試験治療中止後のデータ収集 : 規定なし代替治療導入 : 規定なし 15

16 Estimand B: DPM study を使った説明 16

17 Estimand B のイメージ被験者試験治療中止試験治療中止代替治療全ての被験者で観察が完了したと想定 ( 統計モデルの利用 ) ランダム化時間評価時点割り付けた試験治療を遵守した場合の効果を推測 (efficacy) 割り付けた試験治療の効果を直接推測被験者の大多数がプロトコールを遵守している場合プロトコール不遵守を回避できる場合に有用 17

18 Estimand C の仮想事例研究仮説被験薬 X の血糖降下作用はプラセボに比べて有用である推論ランダム化された全被験者において割付けられた試験治療の遵守状況に関わらずただし代替治療の影響は含めない上での被験薬 X のプラセボに対する有用性を推論する Estimand: 被験者の集団 : 2 型糖尿病投与期間 : ランダム化後 24 週効果指標 : ベースラインからランダム化後 24 週の HbA1c の変化量パラメータ : 群間の平均的変化の差試験治療中止後のデータ収集 : 採用 ( 試験治療中止後データ利用 ) 代替治療導入 : 不採用 ( 代替治療受けたデータ利用せず補完 ) 18

19 Estimand C のイメージ被験者試験治療中止試験治療中止代替治療試験治療中止後のデータを利用補完ランダム化時間評価時点計画された時点で割り付けた試験治療がどのような因果効果を及ぼしたかを推測 (effectiveness) 試験治療中止後の代替治療について - 受けなかった被験者は試験治療中止後データを利用 - 受けた被験者はデータを補完注 ) 注 ) 代替治療後のデータを収集しても利用しない 19

20 Estimand の規定研究仮説は? 有効性 Estimand B 試験治療中止後のデータを使わない有用性代替治療の影響を評価に含める? Yes Estimand A 試験治療中止後のデータを使用 No Estimand C 代替治療を受けた被験者のデータは補完 Estimand を規定するためには研究仮説と推論したい内容が重要 20

21 Estimand と試験治療中止後データ 21

22 Mallinckrodt ら (2014) Mallinckrodt ら (2014) は試験治療中止後データの活用について以下のような見解を示している試験治療中止後のデータを解析へ含めるかどうかは estimand に依存一つの試験の中で試験治療中止後のデータを解析に含める場合と含めない場合がある (estimand B と C) 臨床試験という限られた環境の中 ( 通常は二重盲検ランダム化試験 ) で estimand A のような治療方針の検討可能性については慎重な議論が必要 22

23 試験治療中止後データの収集 NRC (2010) では, 試験治療を中止した被験者から中止後のデータを収集し解析に利用することを推奨 Recommendation 3: スポンサーは試験の途中でプロトコール規定の治療を中止した被験者に対する重要な結果情報の集積を継続して行うべきであるこの情報は記録した上で解析に使われるべきである Recommendation 5: プロトコールに規定された介入を受けたか受けなかったかに係らず試験に組み込まれた全ての被験者に対してデータ収集全ての関連する治療情報及び重要な共変量を記録するべきである 23

24 試験治療中止後データの収集さらに NRC (2010) ではプロトコールに規定した治療を中止した場合に代替治療を受けられるようにプロトコールで定めておくことを推奨 Recommendation 4: 試験デザイン検討チームはプロトコールで規定された治療を中止した被験者が特定の代替治療を行う, または促すことを検討するべきである代替治療はプロトコールに規定されるべきである 24

25 試験治療中止後データの収集 EMA ガイドラインでは以下のような観点から試験治療中止後データの収集を推奨欠測データの数を最小限にするためにプロトコール遵守に関わらずデータを収集することは重要試験治療中止後の継続したデータ ( 特定の臨床アウトカム ) 収集を強く勧める試験治療中止後更なる治療介入なしに被験者が回復した情報は FAS の集団を最大限に構成し主解析の十分な根拠となる試験期間全体における治療効果を評価する場合は特に重要試験治療中止後に代替治療を受けた被験者データも収集すべき被験者が試験を中止する場合その中止理由を可能な限り報告中止理由は中止に至る重要な原因の同定や欠測データの取り扱いに関わる 25

26 White ら (2012) White ら (2012) は試験治療中止後の被験者の追跡を行わない試験では ITT の原則を主張することはできないとし試験治療中止後の被験者の追跡を行わない場合の 4 つの不利益をあげている. 1) ITT の原則の主旨に反する 2) 試験治療中止後のデータを含めずに, 試験治療のデータのみで推定する治療効果は ITT の下での治療効果と異なる 3) 試験治療中止後の追跡をしない場合 MAR の尤もらしさが損なわれる 4) たとえバイアスを誘導しなくても試験期間が長期の場合には検出力が低下する 26

27 ITT (Intention-To-Treat) の原則治療に用いる治療方針により得られる効果は実際に受けた試験治療ではなく被験者を治療しようとする意図 ( 予定した試験治療規定 ) に基づくことにより最もよく評価できるということを主張する原則この原則から一つの試験治療グループに割付けられた被験者は予定した試験治療のコースを遵守したかどうかにかかわらず割付けられたグループのまま追跡され評価され解析されるべきであることが導かれる ICH E9 用語集から抜粋 27

28 試験治療中止後のデータの利用研究仮説は? 有効性 Estimand B 試験治療中止後のデータを使わない有用性代替治療の影響を評価に含める? Yes Estimand A 試験治療中止後のデータを使用実際の臨床試験は ( フローチャートのように ) 単純ではない! 一つの臨床試験で Primary: 有効性の推論 Estimand B Secondary: 有用性の推論 Estimand C 有用性を推論するために試験治療中止後データを利用する場合がある No Estimand C 代替治療を受けた被験者のデータは補完 28

29 試験治療中止後データ利用の長所短所試験治療中止後データ利用により推論の幅が広がるが < 長所 > 臨床現場に近い状況 ( 有用性 ) の推論が可能一つの試験で有効性と有用性の推論が可能 < 短所 > 医療機関スタッフ及び被験者の負担が増える臨床試験のコストが増加する臨床試験の実施可能性に影響を及ぼす恐れがある試験治療中止後データを利用する estimand の規定について長所と短所を踏まえた慎重な検討が必要 29

30 試験治療中止後データ収集の促進 Wittes (2009) は試験治療中止後のデータの取得を促進するための具体的な方法を示しており同意説明文書やプロトコールにおいて試験治療の中止と試験の中止を明確に区別することを推奨し文章の事例を提示している同意説明文書での記載例この治験に参加するかどうかは治験の内容をご理解いただいた上であなたの自由な意思によりお決めください治験への参加を断ったとしてもあなたが不利益を受けることは決してありません本試験では試験治療が中止された場合でも試験治療中止後の情報を調査するために来院していただくことをお願いいたしますその際担当医師は試験治療中止後の情報を得るために問診を行いますもしこの試験への参加に同意いただいた後でもあなたはいつでもあなたに保証されているあらゆる利益への影響を受けることなく試験への参加を中止することができます 30

31 試験治療中止後データ収集の促進プロトコールでの記載例試験治療の中止は被験者が試験治療を永久に中止した際に発生する試験の中止は試験プロトコールの完了に先立ちあらゆる状況によらず被験者が死亡追跡不能または同意を撤回した場合に発生する以下の理由に該当する被験者については本試験を中止しなければならない被験者自身又は法的に認められた被験者の代表による試験中止の要求医師の見解において試験の継続が被験者の福祉に対して有害とみなされる医師又は被験者によって判断された容認できない有害事象の発生試験スケジュールに従って試験実施施設に来院しない持続的な服薬不履行 31

32 まとめ : Estimand とは 1) Estimand とは臨床試験で何を推定したいのかを規定した内容 2) 試験の計画段階で estimand を明確に定めることが極めて重要 3) Estimand の誤った選択や不明瞭な定義は試験デザイン実施及び解析に関連する問題を引き起こす推論と意思決定において矛盾する可能性を導く 4) 適切な estimand を規定するためには, 医薬品開発の各段階で有効性と有用性推論したい内容という観点から研究仮説を整理しておくべき 32

33 まとめ : Estimand と試験治療中止後データ 1) NRC (2010) や EMA ガイドラインは試験治療中止後データの収集を推奨 2) 有用性を推論するために (Secondary であっても ) 試験治療中止後のデータを利用できる 3) 試験治療中止後データを利用する estimand の規定について長所と短所を踏まえた慎重な検討が必要 4) 試験治療中止後データの収集が必要な場合には同意説明文章で被験者に十分に説明試験治療中止と試験中止の違いをプロトコールで明確に定義 33

34 JPMA からの提言 1) 適切な estimand を規定するためには臨床試験に関係する全ての人の理解と協働が必要 2) 市販前の臨床試験という限られた条件では試験治療中止後のデータ収集を必要とする estimand の規定について慎重な検討が必要 3) 試験治療中止後データを収集するためには医療機関スタッフと被験者の十分な理解と協力が求められる 34

35 References 1. European Medicines Agency.(2010) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on missing data in confirmatory clinical trials. 2. ICH E9 ガイドライン, 臨床試験のための統計的原則. (1998). 3. Mallinckrodt, C. H., Lin, Q., Lipkovich, I., and Molenberghs, G. (2012). A structured approach to choosing estimands and estimators in longitudinal clinical trials, Pharmaceutical Statistics, 11, Mallinckrodt, C. H. (2013). Preventing and Treating Missing Data in Longitudinal Clinical Trials. Cambridge Press. 5. Mallinckrodt, C. H., Chuang Stein, C., Molenberghs, G., O Kelly, M., Ratitch, B., Janssens, M., and Bunouf, P. (2014). Recent development in the prevention and treatment of missing data, Therapeutic Innovation & regulatory Science,48, Nakamura, H., et al. (2006). Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial, Lancet, 368, National Research Council. (2010). The Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical Trials. The National Academies Press. 8. White, I., Carpenter, J. and Horton, N. (2012). Including all individual is not enough: Lessons for intention totreat analysis. Clinical Trials. 9, Wittes, J. (2009). Missing inaction: Preventing missing outcome data in randomized clinical trials. Journal of Biopharmaceutical Statistics. 19, Dry Powder Mannitol Advisory Briefing Package 35

TF● ：テーマ名

TF● ：テーマ名日本製薬工業協会シンポジウム臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について - 統計手法 estimand と架空の事例に対する流れの整理 - (5)Estimand の解説医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 欠測のあるデータに対する解析方法論 SAS プログラム検討チーム東レ株式会社土居正明 1 本シンポジウムの概要 (PM: セッション 2) 臨床試験の計画から解析までの流れの整理