Institute of Medicine(IOM) の Small Clinical Trials についての調査結果の紹介日本化薬株式会社平井隆幸 2014/02/14

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やすもりまるこ
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1 Institute of Medicine(IOM) の Small Clinical Trials についての調査結果の紹介日本化薬株式会社平井隆幸 2014/02/14

2 本日の目的 IOM の Small Clinical Trials についての調査結果を紹介する事でディスカッションの話題提供としたい. 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 1

3 発表構成 Small Clinical Trial (SCT) とは? 違い ( 問題点は何か )? IOMにおいて紹介されている方法論 IOM COMMITTEE S RECOMMENDATIONS まとめ 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 2

4 Small Clinical Trial (SCT) とは? Small Clinical Trial 合理的な時間枠の中では, 通常の検証試験の枠組みに必要な症例数を到底, 集めることができない場合に実施される試験. このような試験の総称を,Small Clinical Trialsと呼ぶ. 正式には small number participant clinical research trial. small number が誤解を生むため,small clinical trialと呼ぶようになった. WHEN THE STANDARD APPROACH TO CLINICAL TRIALSIS NOT FEASIBLE TABLE 1 2 Situations That Might Warrant a Small Clinical Trial Rare diseases Unique study populations (e.g., astronauts) Individually tailored therapies Environments that are remote or isolated Emergency situations Public health urgency Restricted resources coupled with a high level of need (Siegel, J. P Small n clinical trials in the regulatory setting. Presentation to the Institute of Medicine Committee on Strategies for Small Number Participant Clinical Research Trials, September 28, Washington, D.C.) 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 3

5 事例 1 宇宙飛行士の骨ミネラル濃度の低下 6 ヶ月の宇宙でのミッションを行った宇宙飛行士 :n=11 人打上げ前と着陸後の骨ミネラル濃度の低下平均 :2%, 標準偏差 :1.2% ある治療の効果が骨ミネラル濃度の低下を 1% に抑える事を検証したい有意水準 : 5%, 検出力 : 90% 必要症例数 : 50 人 1 年に 1,2 回のミッションで宇宙にいける宇宙飛行士は 3 人から 6 人な為通常の検証試験の枠組みで試験を実施していたら 10 年かかる. Institute of Medicine (IOM); Evans CH, Ilstad ST (eds). (2001). Small Clinical Trials: Issues and Challenges. National Academy Press: /2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 4

6 事例 2 HIV 患者から HIV 患者への臓器移植臓器移植しない場合の1 年生存率 : 5% 臓器移植した場合の1 年生存率 : 25% 臓器移植の効果はあるのか? 有意水準 5%, 検出力 90% 必要症例数 :150 例 HIV 患者の臓器は数少なく, 臓器入手率を考えても, 通常の検証試験の枠組みで試験を実施するには何年もかかる. Institute of Medicine (IOM); Evans CH, Ilstad ST (eds). (2001). Small Clinical Trials: Issues and Challenges. National Academy Press: /2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 5

7 違い ( 問題点 ) は何か? N* N 通常の検証試験 N * <N small clinical trial N*: 合理的な時間枠の中で収集可能な症例数 N : 通常の検証試験の枠組みで必要な例数 N ( ) z z 2 : ばらつき : 検出したい薬効 ( 差 ) 通常の検証試験の枠組みでの試験実施は不可能ではあるが, 患者さんの為に, 新しい治療法の必要性がある場合に限られた症例数でどのような試験デザインがとれるか? 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 6

8 IOM において紹介されているデザイン Special Designs for Small Clinical Trials n of 1 design Sequential design Decision analysis based design Ranking and selection design Adaptive design Risk based allocation design 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 7

9 N-of-1Design 特徴 1 人の患者に対して複数の治療期間を設け, 試験治療または対照が治療期間ごとにランダムに割り当てられる (Crossover/repeated measures design, only a single subject) 被験者数を多くすることができない為, 被験者あたりの情報量を増やす N of 1Design Active Placebo Placebo Active Placebo Active Active Placebo Active Placebo 実施する際に考慮すべき事項疾患が臨床的に安定していること ( 例えば, 慢性疾患等 ) 効果が早期に現れ, 早期に解消される治療でなければならない被験者がn of 1 試験への参加に興味がある等 SOURCE: Zucker, D N of 1 trials and combining N of 1 trials to assess treatment. effectiveness. Presentation to the Institute of Medicine Committee on Strategies for Small Number Participant Clinical Research Trials, September 28, Washington,D.C. 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 8

10 N-of-1Design メリット試験に必要な症例数は一人個別症例の治療法の確立として有用メタアナリシスを行う事により, より確実な結果が得られるデメリット一般化可能性の欠如長期的に治療効果を発揮するものには向かず, 適用できる疾患領域が限定される検査数の増加による倫理的問題と同意撤回のリスク 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 9

11 特徴 Adaptive Design (Play the Winner s Rule) 選択確率のAdaptiveな変更により少数例での試験終了を可能とする. Play the Winner s Rule, 2 治療比較の例ともに選択確率 1/2 1 例目 2 例目 2/3 が効いた! 1/2 の選択確率が高い効いた薬が選択されやすくが効かなかった 1/3 2/3 効かない薬は選択されにくく OR の選択確率が高い選択確率の Adaptive な変更 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 10

12 事例 (ECMO: 膜型人工肺 ) 対象重度の呼吸器疾患を有する新生児試験従来の治療法 ( 人工呼吸器 ) と新治療 ECMO と比較. Play the Winner Rule に基づく試験結果 (Bartlett, R. H Extracorporeal circulation in neonatal respiratory failure: A prospective randomized study. Pediatrics 76-4, ) 新生児 1 例目 2 例目 3 例目 4 例目 5 例目 6 例目 7 例目 8 例目 9 例目 10 例目 11 例目 12 例目治療 ECMO Cont ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO 結果 Survived Died Survived Survived Survived Survived Survived Survived Survived Survived Survived Survived 集計結果 ECMO Cont Total Survived Died Total 圧倒的に ECMO の方が良い結果を示しておりますが対照が少なすぎるという事で, この試験の後,RCT が実施される RCT でも有効性を証明したが, 対照群で 4 人の死亡例が出た為 RCT を実施した事を問題とされた. 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 11

13 メリット Adaptive Design (Play the Winner s Rule) 途中結果から, 効果の高いと考えられる治療の選択確率を高めるため, 倫理的に望ましい. 早期かつ少数例での試験終了が可能. デメリット盲検性保てない. 選択確率の変動による, 群間の例数の不均衡. 比較可能性の欠如 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 12

14 Risk based Allocation Design 特徴有効な治療の存在により, 多くの被験者がプラセボや標準治療を受けることを拒む,RCT(Randomized Clinical Trial) が不可能な状況下で利用される Risk based Allocation 疾病の重症度等により, ある閾値を決めるある値の大きさは? ある閾値以上ある閾値以下試験治療標準治療評価試験治療群に割り付けられた被験者が試験治療を受けた場合の効果と試験治療群に割り付けられた被験者が標準治療を受けた場合の効果の差を評価ベイズ流のアプローチを利用: 省略もし, 試験治療を受けた患者が標準治療を受けていたら, どのような結果が得られたかをモデルにより推定 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 13

15 Risk based Allocation Design メリット重度の患者が優れた治療を受ける事が可能対象患者のリスクに応じて治療を選択するため, 通常の比較試験で得られる部分集団における治療効果を推定することと同じであることから通常の比較試験より少ない症例数で実施することが可能デメリット盲検性保てない. 適切なモデルによる推測が必要になる. 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 14

16 違い ( 問題点 ) 解決策 N* N * <N small clinical N*: 合理的な時間枠で収集可能な症例数 N : 通常の検証試験の枠組みで必要な例数 N N 通常の検証試験 ( ) z z trial 2 : ばらつき : 検出したい薬効 ( 差 ) 解決策 N of 1Design 被験者あたりの情報量を増やす ( 一般化可能性とのバランス ) Adaptive Design (play the winner s rule) 選択確率の変更により, 早期かつ少数例での試験終了を可能とする ( 比較可能性とのバランス ) Risk based allocation Design 標準治療の効果をモデルから外挿し推定する ( モデルの妥当性 ) 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 15

17 THE COMMITTEE S RECOMMENDATIONS Recommendation #1: (About Design of SCTs) 研究課題を明確に定義する Recommendation #2: (About Design of SCTs) 試験デザインの調整 Recommendation #3: (About Design of SCTs) 結果の報告方法を明確に Recommendation #4: ( About Statistical Approaches to analysis of SCTs) 補強となる解析を実施すべき Recommendation #5: (About Statistical approaches to analysis of SCTs) 一般化や外装を試みる前に, 結果の解釈に注意する Recommendation #6: (About Design of SCTs) 代替となる試験デザインのさらなる研究が必要 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 16

18 IOM レポートから 10 年後 A guide to the design and analysis of small clinical studies (Kianifard F, et al., 2011) The committee s report, Small Clinical Trials: Issues and Challenges, contains recommendations that describe approaches that can be taken in the design and analysis of studies involving a small sample of subjects to obtain reliable and valid results. We agree with these recommendations. NIH and FDA training course, Science of small clinical trials Design Principles for Small Trials (Christopher Coffey, 2012) The majority of methods research for clinical trials is based on large sample theory. Additional research into innovative designs for small clinical trials is needed. 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 17

19 まとめ実施出来るのであれば, 通常の検証試験の枠組みで適切な検出力を持つようデザインされた試験を実施すべき. 実施不可能な場合は, 症例数が少ない試験の検出力, 精度, 妥当性の限界を踏まえた上で,IOM のレポートで挙げられているような方法を用いる事も検討すべき. 今後も small clinical trial における, 発展的な方法を研究していく必要性がある. 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 18

20 Reference Bartlett, R. H Extracorporeal circulation in neonatal respiratory failure: A prospective randomized study. Pediatrics 76 4, IOM, Small clinical trials: Issues and Challenges (2001) IOM, Rare Diseases and Orphan Products: Accelerating Research and Development (2010) Kianifard F, et al., A guide to the design and analysis of small clinical studies (2011) Pharmaceutical Statistics, 10, NIH and FDA training course, Science of small clinical trial (2010), NIH and FDA training course, Science of small clinical trials (2012), support.com/events/fda NIH_Science_Small_Clinical_Trials 2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 19

21 Back Up

TF● ：テーマ名

TF● ：テーマ名日本製薬工業協会シンポジウム臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について - 統計手法 estimand と架空の事例に対する流れの整理 - (5)Estimand の解説医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 欠測のあるデータに対する解析方法論 SAS プログラム検討チーム東レ株式会社土居正明 1 本シンポジウムの概要 (PM: セッション 2) 臨床試験の計画から解析までの流れの整理

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