抗腫瘍セミナー.三森発表スライド.公開用

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きょうすけねぎたや
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1 第23回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム ctdnaによるリキッドバイオプシー技術を活かす臨床の局面とは平成29年6月24日 (土) 13:00 18:00 がん研究会吉田富三記念講堂九州大学病院別府病院外科三森功士

2 発表項目 ctdna 解析技術の臨床応用について 1) 活用が期待される癌種別の臨床的な局面 2) がん多様性の克服のため 3) 一般のがん検診にむけて

3 発表項目 ctdna 解析技術の臨床応用について 1) 活用が期待される癌種別の臨床的な局面 1) 再発早期発見 2) 治療感受性の評価 3) 薬剤の選択 2) がん多様性の克服のため低侵襲頻回精緻短期間低侵襲精緻 3) 一般のがん検診にむけて

4 ctdna の AF による担癌量の評価 6 コピー /cm 3 Parkinson, C. A. et al. Exploratory analysis of TP53 mutations in circulating tumour DNA as biomarkers of treatment response for patients with relapsed highgrade serous ovarian carcinoma: a retrospective study. PLoS Med. 13, e (2016).

5 診療上の問題点乳がん診断治療再発 NAC 手術術後補助化学療法トリプルネガティブ乳がん (ER- PgR- HER2/neu -) 治療アームがなく定期的に外来観察している担癌量を cfdna で評価 NAC 手術ケモ終了? 脳転移患者 : 無症状で早期治療開始群は有症状症状治療群と比較して脳転移死亡は有意に少ない Ann Oncol. 2003; 14(7): 脳転移が見過ごされている通常ルーチンで行わない発症してから実施 cfdna で臓器特定担癌量評価ホルモン剤 10 年は必須? 5 年ですむ患者もいるのでは? 担癌量を cfdna で評価術後補助化学療法をすべき患者の選別担癌量を cfdna で評価術後の定期フォローは一律 4 ヵ月ごとでよい? もっと短期間のフォローの必要な患者がいる担癌量を cfdna で評価

6 乳がんの治療経過を ctdna でフォロー Dawson, S.-J. et al. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer. N. Engl. J. Med. 368, (2013).

7 術後 1~2 年以内に再発する症例もあり ctdna で低侵襲に頻回にチェック TN 乳がんその他の乳がん Dent R et al. Clin Cancer Res 2007;13: by American Association for Cancer Research 26

8 5 年生存率 : stage I 41.3% II 17.8% III 6.4% IV 1.4% 診療上の問題点膵がん診断治療再発 NAC 手術化学療法早期診断 ERCP; 胆汁や膵液細胞診擦過細胞診で確定診断に至れないことも多くある cfdna で確定診断 IPMN に決着! 経過観察しかない cfdna で確定診断膵臓癌と慢性膵炎メチル化パターンの差異で判定可能 cfdna で鑑別診断ボーダーライン膵癌症例術前化学放射線療法実施も増悪のため手術不能となる症例がある cfdna で感受性症例を検出 FOLFIRINOX( 切除不能膵癌 ) 有害事象が強いため適応症例を選定したい cfdna で感受性症例を検出

9 cfdna のメチレーション +KRAS 変異で膵癌と慢性膵炎の鑑別診断難しい Lehmann-Werman R et al. Identification of tissue-specific cell death using methylation patterns of circulating DNA. Proc Natl Acad Sci U S A Mar 29;113(13):E

10 膵癌治療の内訳残り 36 例 (25%) は手術が遅れ切除不能になる ctdna で短期間で評価横浜市立大学医学部消化器腫瘍外科学教室

膵がんに対する FOLFIRINOX 療法 ctdna で感受性を短期間で評価有効症例は限られている Grade 4 の有害事象がある Safety and tolerability of the first-in-class agent CPI-613 in combination with modified

11 膵がんに対する FOLFIRINOX 療法 ctdna で感受性を短期間で評価有効症例は限られている Grade 4 の有害事象がある Safety and tolerability of the first-in-class agent CPI-613 in combination with modified FOLFIRINOX in patients with metastatic pancreatic cancer: a single-centre, open-label, doseescalation, phase 1 trial.alistar A, et al. Lancet Oncol Jun;18(6):

12 診療上の問題点食道がん診断治療再発 NAC 手術術後補助化学療法 ESD 後の再発壁深達度が粘膜層 (T1a) だが再発は懸念 cfdna で評価根治的化学放射線療法 Stage Ia では化学放射線療法と外科手術の同等性が期待されているが抵抗性症例は手術をしたい cfdna で評価 Barett 食道の再発 AGA では高度異型症例 =3 ヶ月毎の内視鏡 f/u cfdna で評価再発の早期発見血清マーカーがよくない SCC32%,p53 抗体 30%, CEA20% cfdna で評価ニボルマブの biomarker 第 2 相単群非盲検試験で有効性が示されたが marker なし cfdna で評価?

13 根治的切除を施した ESCC:13 症例阪学 : 岐先崎先ご提供原発巣 : 腫瘍サンプル漿サンプル転移巣 : 腫瘍サンプル 12 症例原発と漿を較検討 1 症例転移巣と漿を較検討 Ueda M. et al Oncotarget 症例術前後で較検討 5 症例術後経過フォローアップ 3 例 : 再発 2 例 : 無再発

FAT3 GLI3 FAT2 ERBB4 ATR BRCA2 NOTCH3 NCOR1 AURKA MLL3 MAML3 EGFR TET2 AJUBA PIK3CA

14 ESCC 53 遺伝を抽出 TP53 FBXW7 PHF14 NOTCH1 TGFBR2 ARID4B MLL2 CDKN2A IRS2 ZNF750 CUL3 ASH1L FAT1 BCL9 CHD8 NFE2L2 PRDM9 SETD2 CSMD3 RB1 APC EP300 MYBL1 PHF17 CREBBP JARID2 SMAD2 FAT3 GLI3 FAT2 ERBB4 ATR BRCA2 NOTCH3 NCOR1 AURKA MLL3 MAML3 EGFR TET2 AJUBA PIK3CA FAT4 CHEK2 FAM135B PRKDC CHD4 ADAM29 MLL TSC1 PRKDC ARID2 ARID1A Ueda M. et al Oncotarget 2016

15 計 57 個の突然変異を認めた 28 個 (49.1%) が液でも同定可能であった 10 にて漿にて突然変異を同定可能であった (83.3%). Patient 12 Stage IA でも突然変異を同定可能であった Patient 13 TP53 の突然変異が転移腫瘍と漿で共通していた Ueda M. et al Oncotarget 2016

16 Ueda M. et al Oncotarget 2016

17 Case 7 Case 8 SCC (ng/ml) operation p53 antibody (U/ml) DCF Allele frequency (%) SCC (ng/ml) operation Allele frequency (%) p53 antibody (U/ml) Ueda M. et al Oncotarget 2016

18 Ueda M. et al Oncotarget 2016

19 Ueda M. et al Oncotarget 2016

20 Ueda M. et al Oncotarget 2016

21 第 2 相単群非盲検試験でニボルマブの有効性標準療法に不応または不耐容の日本人の食道扁平上皮がん患者ニボルマブの直接 biomarker はない高額薬剤ゆえ無効例は早く見極めたい担癌量の評価は ctdna で可能 Kudo T, Kitagawa Y., et al. Nivolumab treatment for oesophageal squamous-cell carcinoma: an open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 18(5):

22 診療上の問題点大腸がん診断治療再発 NAC 手術術後補助化学療法侵襲的検査の回避大腸内視鏡は下剤内服疼痛 ( 癒着など ) など特に高齢者で負担が大きい cfdna 存在変異で診断がん特異的診断ゲノムコピー数変異が健常大腸粘膜とがんとの境界 cfdna で aneuploidy 評価は? 補助化学療法の終了時期 stageⅢ 大腸癌切除後で術後補助化学療法のレジメン施行期間は主治医判断による cfdna で有効性評価は可能? Conversion のタイミング Stage IV 大腸癌で化学療法継続か手術実施するか腫瘍の絶対量を cfdna で推測

23 比較的検出しやすい大腸癌 ctdna 変異断片頻度 /5ml ctdna の検出頻度 Bettegowda C, Vogelstein B et al. Sci Transl Med

24 Ø 大腸癌 ctdna を用いた methylation 検出 Nagai Y, et al. Oncotarget Li M, et al. Nat Biotechnol

25 cfdna WGS アームレベルのコピー数変異 ( 前立腺がん ) 健常男子健常男子 Heitzer, E. et al. Tumor-associated copy number changes in the circulation of patients with prostate cancer identified through whole- genome sequencing. Genome Med. 5, 30 (2013)

26 Ø 大腸癌 ctdna を用いたコピー数異常検出 Leary RJ, et al. Sci Transl Med Li J, et al. Mol Oncol

27 診療上の問題点診断治療再発手術化学療法 Interventional Tx NASH と CCC ウイルス性肝臓癌に比べて早期発見は困難 cfdna で診断? TACE による治療 1TACE 1 ヶ月以内の治療効果判定が困難 2 リピオドールの高吸収が造影効果判定の妨げになる 3 リピオドール集積でも残存病変が存在することもある cfdna で評価

28 リピオドール集積後は再発を見逃す可能性がある腫瘍内部にリピオドール欠損域があり再発が疑われる肝癌 TACE の画像評価特集 IVR の画像評価 2008 年

29 発表項目 ctdna 解析技術の臨床応用について 1) 活用が期待される癌種別の臨床的な局面 2) がん多様性の克服のため 1. クローナルな遺伝子変異を攻めよう! 2. 標的分子のある薬剤を交互に使おう! 3. 抵抗性クローンを黙らせて長期生存を狙おう! 3) 一般のがん検診にむけて

30 発表項目 ctdna 解析技術の臨床応用について 1) 活用が期待される癌種別の臨床的な局面 2) がん多様性の克服のため 3) 一般のがん検診にむけて 1. 罹患臓器 : 原発不明癌の臓器特定 2. 検体の種類 : 低侵襲尿検査なら無医村でも可

31 がんのスクリーニング PETCT 7mm 以上に大きく育った癌組織ならば検出糖尿病だと検査不可がんの種類の制約高額診療費被爆

32 ctdna seq を用いることにより多発がん症例の再発時の原発巣の特定 Forshew, T. et al. Noninvasive identification and monitoring of cancer mutations by targeted deep sequencing of plasma DNA. Sci. Transl Med. 4, 136ra68 (2012). tagged amplicon で変異を検出

33 ctdna の WGS による由来細胞推定 Snyder MW, et al. Cell

34 尿中 ctdna 胎児 cfdna ミトコンドリア DNA 母体 cfdna 尿中 fragment の長さは血漿より短い (Tsui et al.plos ONE 2012 ) 尿中 nuclease 活性が高いため (Nadano D, Clin Chem 1993) Tsui, N. B. Y. et al. High resolution size analysis of fetal DNA in the urine of pregnant women by paired-end massively parallel sequencing. PLoS ONE 7, e48319 (2012) Nadano, D., Yasuda, T. & Kishi, K. Measurement of deoxyribonuclease I activity in human tissues and body fluids by a single radial enzyme-diffusion method. Clin. Chem. 39, (1993).

35 尿中 ctdna FFPE で評価した KRAS 変異と尿中 cfdna で検出した KRAS 変異の一致性について A quantitative, mutation-enrichment next-generation sequencing test Fujii T., et al Mutation-Enrichment Next-Generation Sequencing for Quantitative Detection of KRAS Mutations in Urine Cell-Free DNA from Patients with Advanced Cancers. Clin Cancer Res Jan 17. doi: /

36 まとめ ctdna 解析技術の臨床応用について 1) 癌種別の臨床的な局面 1) 再発早期発見 2) 治療感受性の評価 3) 薬剤の選択 2) がん多様性の克服の 3 法 ctdna 役割 1. 遺伝子変異の clonality の評価 2. 担癌状態でどの変異が dominant か確認 3. 抵抗性クローンと感受性クローンの比率 3) 一般のがん検診にむけて 1. 原発臓器の特定 =ctdna 変異 WGS メチル化 2. 検体の種類 = 実際の応用に即した形を!

がん登録実務について

がん登録実務について平成 28 年度東京都がん登録説明会資料 2-1 がん登録届出実務について (1) 1. 届出対象 2. 届出候補見つけ出し 3. 診断日 4. 届出票の作成例示東京都地域がん登録室 1 1. 届出対象 1 原発部位で届出 2 入院外来を問わず当該腫瘍に対して自施設を初診し診断あるいは治療の対象 ( 経過観察を含む ) となった腫瘍を届出 3 届出対象となった腫瘍を 1 腫瘍 1 届出の形で届出