本文／ＹＡＹ１４３Ｂ

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こうしろうかむら
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1 Suzuki, K., Kumanogoh, A., & Kikutani, H. Nat. Immunol.,,. Luo, Y., Raible, D., & Raper, J.A. Cell,,. Pasterkamp, R.J. & Kolodkin, A.L. Curr. Opin. Neurobiol.,,. Nogi,T.etal. Nature,,. Gu,C.etal. Science,,. Suzuki,K.etal. Nature,,. Kumanogoh, A. et al. Immunity,,. Kumanogoh, A. et al. Nature,,. Kruger, R.P., Aurandt, J., & Guan, K.L. Nat. Rev. Mol. Cell Biol.,,. Toyofuku, T. et al. Genes Dev.,,. Takegahara, N. et al. Nat. Cell Biol.,,. Wang, X. et al. Blood,,. Besliu, A. et al. Autoimmunity,,. Shi, W. et al. Immunity,,. Kumanogoh, A. et al. Immunity,,. Nakagawa, Y. et al. J. Immunol.,,. Karasuyama,H.etal. Annu. Rev. Immunol.,,. Watarai, H. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A,,. Kaifu, T. et al. J. Clin. Invest.,,. Sarris, M. et al. Immunity,,. Catalano, A. J. Immunol.,,. Yamamoto, M. et al. Int. Immunol.,,. Serini,G.etal. Angiogenesis,,. Takahama, Y. Nat. Rev. Immunol.,,. Choi,Y.I.etal. Immunity,,. Takamatsu, H. et al. Nat. Immunol.,,. Lammermann, T. et al. Nature,,. Stoitzner, P. et al. J. Invest. Dermatol.,,. Involvement of semaphorins in immune regulations Hyota Takamatsu and Atsushi Kumanogoh Department of Respiratory Medicine, Allergy and Rheumatic Disease, Graduate School of Medicine, Osaka University, Yamada-oka, Suita, Osaka,, Japan; Department of Immunopathology, World Premium International Research Center, Immunology Frontier Research Center, Osaka University thymic stromal lymphopoietin TSLP Th dendritic cell, DC DC IFN -γ Th IgE IL - Th Th DC Th DC Th thymic stromal lymphopoietin TSLP TSLP TSLP TSLP Th TSLP TSLP IL- IL- Th Toll TLR protease activated receptor-, PAR-

2 TSLP TSLP TSLPR IL- α IL- Rα TSLP STAT STAT TSLP TSLP CD c mdc TSLP mdc mdc TLR CD MHC class II CD CD CD DC-lysosomal associated membrane protein LAMP T TLR CD Th IL- I IFN TSLP Th OX OX L Th - thymus- and activationregulated chemokine TARC CCL macrophage-derived chemokine MDC CCL TSLP mdc ThTh IFN-γ IL- IL- CD T TSLP TSLP IL- IL- IL- GM-CSF IL- I-CCL TSLP NKT IL- TSLP DC NKT DC Tha DC TSLP TSLP TSLP STAT STAT DC TSLP DC TSLP TSLP Th a TSLP NKT DC DC T Th b DC TLR CD NF-κB DC STAT IRF IL- I IFN Th TSLP NF-κB DC p Th OX L STAT IRF IL- STAT Th TARC Th

3 mdc mdc mdc mdc TSLP STAT TSLP DC STAT STAT STAT TSLP a IL- GM-CSF IFN-β STAT b TSLP mdc STAT STAT IL- α IL- Rα IL- IL- mdc IL- Rα IL- STAT TSLP STAT TSLP STAT STAT Th - TARC STAT T TSLP mdc ChIP STAT TARC TSLP DC TARC STAT TSLP JAK JAK STAT JAK TSLP JAK mdc TSLP JAK JAK b JAK STAT mdc JAK TSLP STAT c DC PI- K AKT MAPK ERK, JNK JAK STAT AKT, ERK c TSLP JAK JAK STAT TSLP DC IL- DC TLR CD DC DC Th IL- b DC IL- NF-κB TSLP mdc IL- TSLP DC TSLP TLR IL- d TSLP IL- TLR CD IL- TSLP DC IL- mdc interferon regulatory factor IRF - STAT IL- TLR TSLP STAT e mdc RNA IRF STAT TLR IL- DC CD f DC DC IL- IRF STAT TSLP IL- TSLP NF-κB OX L DC NF-κB mdc TSLP IκBα NF-κB RelB p p

生化学第８３巻第号図プライマリー DC を用いた TSLP シグナルの解析 a 各種サイトカインによる mdc における STAT 活性化能の比較 IL-は STAT６ IL-７は STAT５を優先的に活性化するが TSLP は STAT ３５６を強力に活性化する b mdc に作用する代表的サイトカイン GM-CSF では刺激後５分のみ弱い JAK JAK

STAT 活性化には影響せず AKT ERK の活性化を阻害した MEK 阻害剤 U ６は STAT AKT の活性化は阻害せず ERK の活性化を阻害した JAK 非依存的サイトカインである IL-β による ERK 活性化は Pyridone６では阻害できなかった d mdc からの IL- 産生は TLR３リガンドである poly I C によって誘導されるが TSLP では誘導できない

IRF８の発現を抑制したところ poly I C による IL- 産生は抑制されたが DC 成熟化の指標である CD８の細胞表面上の発現は全く影響を受けなかった g OX L 遺伝子の開始コドンから３から塩基上流に潜在的 NF-κB 結合サイトがありこの配列をプローブとしてゲルシフトアッセイを行うと TSLP で刺激した mdc の核抽出物は poly I C

4 生化学第８３巻第号図プライマリー DC を用いた TSLP シグナルの解析 a 各種サイトカインによる mdc における STAT 活性化能の比較 IL-は STAT６ IL-７は STAT５を優先的に活性化するが TSLP は STAT ３５６を強力に活性化する b mdc に作用する代表的サイトカイン GM-CSF では刺激後５分のみ弱い JAK JAK STAT５のチロシンリン酸化が認められ３分以降は検出できなかった一方 TSLP では刺激後５分から分まで JAK JAK STAT５の強力なチロシンリン酸化が検出できた c TSLP は STAT 以外に AKT ERK の活性化も誘導した JAK 阻害剤 Pyridone６は TSLP による STAT AKT ERK の活性化をほぼ完全に抑制した PI-３K 阻害剤 LY ９は STAT 活性化には影響せず AKT ERK の活性化を阻害した MEK 阻害剤 U ６は STAT AKT の活性化は阻害せず ERK の活性化を阻害した JAK 非依存的サイトカインである IL-β による ERK 活性化は Pyridone６では阻害できなかった d mdc からの IL- 産生は TLR３リガンドである poly I C によって誘導されるが TSLP では誘導できない poly I C 依存的 IL- 産生は TSLP によって抑制されない e mdc における STATや IRF８の発現は主に TLR リガンド PGN TLR poly I C LPS TLR Flagellin TLR５ R８８ TLR８ CD リガンドによって誘導されるが TSLP は低レベルの STATしか誘導できない f RNA 干渉により mdc において STAT IRF８の発現を抑制したところ poly I C による IL- 産生は抑制されたが DC 成熟化の指標である CD８の細胞表面上の発現は全く影響を受けなかった g OX L 遺伝子の開始コドンから３から塩基上流に潜在的 NF-κB 結合サイトがありこの配列をプローブとしてゲルシフトアッセイを行うと TSLP で刺激した mdc の核抽出物は poly I C で刺激した場合とは異なる結合パターンを示した左複合体と３は両刺激に共通であったが複合体は TSLP 刺激に特徴的であったこの複合体には p５が含まれていることがスーパーシフトアッセイ右により示された h 同領域には TSLP 刺激８時間後 RelB が結合することがクロマチン免疫沈降 ChIP 法により示された i OX L 遺伝子の開始コドンより上流塩基を結合したルシフェラーゼレポーター遺伝子と各種 NF-κB 分子を HEK ９３T 細胞に一過性共発現させてルシフェラーゼ活性を測定した同レポーターは RelB と p５により強力に活性化された縦軸は Arbitrary Unit A.U. みにれびゆう

5 NF-κB IκBα RelB TLR CD TSLP TSLP p TLR CD TSLP NF-κB TSLP TSLP mdc Th OX L TLR CD OX L OX L NF-κB TSLP p NF-κB g RelB ChIP h OX L RelB p i TSLP OX L RelB p DC TSLP b TSLP TSLP mdc a TSLP Liu, Y.J., Soumelis, V., Watanabe, N., Ito, T., Wang, Y.H., de Waal Malefyt, R., Omori, M., Zhou, B., & Ziegler, S.F. Annu. Rev. Immunol.,,. Ziegler, S.F. & Artis, D. Nat. Immunol.,,. Allakhverdi, Z., Comeau, M.R., Jessup, H.K., Yoon, B.R., Brewer, A., Chartier, S., Paquette, N., Ziegler, S.F., Sarfati, M., & Delespesse, G. J. Exp. Med.,,. Sokol, C.L., Barton, G.M., Farr, A.G., & Medzhitov, R. Nat. Immunol.,,. Reche, P.A., Soumelis, V., Gorman, D.M., Clifford, T., Liu, M., Travis, M., Zurawski, S.M., Johnston, J., Liu, Y.J., Spits, H., de Waal Malefyt, R., Kastelein, R.A., & Bazan, J.F. J. Immunol.,,. Lu, N., Wang, Y.H., Wang, Y.H., Arima, K., Hanabuchi, S., & Liu, Y.J. J. Exp. Med.,,. Soumelis, V., Reche, P.A., Kanzler, H., Yuan, W., Edward, G., Homey, B., Gilliet, M., Ho, S., Antonenko, S., Lauerma, A., Smith, K., Gorman, D., Zurawski, S., Abrams, J., Menon, S., McClanahan, T., de Waal-Malefyt, R., Bazan, F., Kastelein, R. A., & Liu, Y.J. Nat. Immunol.,,. Ito, T., Wang, Y.H., Duramad, O., Hori, T., Delespesse, G.J., Watanabe, N., Qin, F.X., Yao, Z., Cao, W., & Liu, Y.J. J. Exp. Med.,,. Wong, C.K., Hu, S., Cheung, P.F., & Lam, C.W. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,,. Nagata, Y., Kamijuku, H., Taniguchi, M., Ziegler, S., & Seino, K. Int. Arch. Allergy Immunol.,,. Arima, K., Watanabe, N., Hanabuchi, S., Chang, M., Sun, S.C., &Liu,Y.J. Sci. Signal.,, ra. Fulkerson, P.C., Zimmermann, N., Hassman, L.M., Finkelman, F.D., & Rothenberg, M.E. J. Immunol.,,. Yoshimura, S., Bondeson, J., Foxwell, B.M., Brennan, F.M., & Feldmann, M. Int. Immunol.,,. The role of thymic stromal lymphopoietin TSLP in allergic response Kazuhiko Arima Division of Medical Biochemistry, Department of Biomolecular Sciences, Saga Medical School, Nabeshima, Saga, Japan Yong-Jun Liu MD Banchereau, J., Briere, F., Caux, C., Davoust, J., Lebecque, S., Liu, Y.J., Pulendran, B., & Palucka, K. Annu. Rev. Immunol.,,. Pulendran, B., Tang, H., & Manicassamy, S. Nat. Immunol.,,.

本文／ＹＡＹ１４３Ｂ

本文／ＹＡＹ１４３Ｂ NF-κB IκBα RelB TLR CD TSLP TSLP p TLR CD TSLP NF-κB TSLP TSLP mdc Th OX L TLR CD OX L OX L NF-κB TSLP p NF-κB g RelB ChIP h OX L RelB p i TSLP OX L RelB p DC TSLP b TSLP TSLP mdc a TSLP Liu, Y.J., Soumelis,