HUSの治療としての PEとImmunoadsorption -Outbreak of O104:H4 in Whole Europe

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みいかはなだて
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1 HUS 治療としての PEとImmunoadsorption -Outbreak of O104:H4- 慈恵 ICU 勉強会

2 Hemolytic uremic syndrome(hus) とは? 日本アフェレシス学会雑誌 30(2): Lancet 2011; 378: HUSは Thrombotic microangiopathy(tma) の一部 T M A TMA の三主徴 ;1 細血管障害性溶血性貧血 2 破壊性血小板減少 3 細血管血小板血栓 TTP ADAMTS13 欠乏 ADAMTS13 自己抗体の存在虚血性臓器障害の出現 HUS 腸管出血性大腸菌感染に続発するもの D(+)HUS(=STEC-HUS), Shiga toxin による臓器障害 PE が有効 ; FFP 投与による ADAMTS13 の補充正常 VWF の補充 ADAMTS13 自己抗体の除去巨大 VWF の除去 Atypical HUS( 家族性 HUS を含む ) D(-)HUS, 補体系の活性化による臓器障害 PE の有効性は Controversial D(+)HUS (=Diarrhoea(+)HUS) = STEC-HUS (=Shiga-toxin producing E. coli HUS) 腸管出血性大腸菌 (Shiga toxin-producing E.coli(STEC)) 感染に続発する HUS(D(+)HUS) が最も一般的であるまた下痢を伴わない Atypical HUS( 家族性 HUS を含む ) が存在する

Outbreak of O104:H4 2011 年 5~7 月にヨーロッパと北米の広範囲で発生ドイツデンマークスウェーデンオーストリアフランスオランダノルウェースペインスウェーデンイギリス罹患者数 4075 人死亡者数 50 人 ( うち 34 人が HUS による ) 病原体は O104:H4 = 腸管凝集性大腸菌 +

3 Outbreak of O104:H 年 5~7 月にヨーロッパと北米の広範囲で発生ドイツデンマークスウェーデンオーストリアフランスオランダノルウェースペインスウェーデンイギリス罹患者数 4075 人死亡者数 50 人 ( うち 34 人が HUS による ) 病原体は O104:H4 = 腸管凝集性大腸菌 + シガトキシン産生 +ESBL 産生 ( 通常 HUS の原因病原体は O157 今回は特殊 ) = 女性に多い AKI( 要 RRT) が多い ;20% 死亡率高い ;6% 調査の結果感染源はエジプトから輸入されたフェヌグリーク ( 植物 ) のスプラウトであると結論 WHO regional officer for Europe Web site

4 HUS の治療介入に関するメタアナリシス Interventions for haemolytic uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. Cochrane Database Syst Rev 2009;1: CD HUS と TTP の治療介入について評価した RCT のメタ解析 7 つの RCTs を比較検討対象患者は小児の D(+)HUS 小児 D(+)HUS においては支持療法に勝る特異的治療はないウロキナーゼ FFP 輸血ステロイド投与 FFP 輸血 FFP 輸血ヘパリン + ジピリダモールヘパリン投与 D(+)HUS に対して現在可能な最適治療は何だろうか?

5 Atypical HUS に対する PE の有用性 Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. N Engl J Med 2009;361: Atypical HUS( 下痢を伴わない HUS) の分類遺伝的要因 HUS 腸管出血性大腸菌感染に続発するもの 90% D(+)HUS, Shiga toxin による臓器障害 Atypical HUS( 家族性 HUS を含む ) 10% D(-)HUS, 補体系の活性化による臓器障害 PE の有効性は Controversial 90% は D(+)HUS 予後は良い 10% が Atypical HUS Atypical HUS は家族性を含み補体系調節蛋白の異常により起こる予後が悪い ( 死亡率 25%) CFH; complement factor H CFI; complement factor I MCP; membrane cofactor protein CFB; complement factor B

6 Atypical HUS に対する PE の有用性 Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. N Engl J Med 2009;361: PE は CFH 蛋白異常型 HUS に対しては 60% の患者に寛解をもたらす CFH は血漿蛋白であり異常 CFH と正常 CFH が交換されるその他の蛋白異常においてもそこそこの寛解率がある CFH 自己免疫型においては免疫抑制療法を併用することで 60-70% の透析を必要としない生存をもたらす Atypical HUS においては PE は有用な治療である

7 STEC-HUS(= D(+)HUS) に対する Eculizumab Eculizumab in severe Shiga-toxin-associated HUS. N Engl J Med. 2011; 364 : STEC-HUS に対して Eculizumab( 抗 C5 抗体 ) を使用したケースリポート 3 人の STEC-HUS でかつ HD を必要とした 3 歳児に Eculizumab を 7 日間毎に投与 Patient1 Patient2 Patient3 Patient 1:PE(for C3,C3b ) Patient 2: PE(for severe CNS involvement) Patient 3:Same as 1,2 5 日間連続の PE でも中枢神経症状は改善せず Eculizumab 投与後 24 時間で中枢神経症状は劇的に改善 Plt, LDH は 5 日で正常化 Pt.1,3 で蛋白尿と高血圧を残すものの腎機能は完全に回復 Eculizumab 投与は重篤な合併症を来す小児 STEC-HUS に有用また補体系阻害による更なる HUS 治療の可能性を示唆

8 TMA に対する治療の有効性をまとめると T M A TTP PE 有効 D(+)HUS (= STEC-HUS) 最適治療は不明 HUS Atypical HUS (=D(-)HUS) 多分 PE 有効 PE は有効? 無効? Eculizumab 有効? 支持療法がベスト? D(+)HUS に対する有効な治療法はないか? そこで今回の課題論文 2 編

9 本日のメイン文献紹介 Management of an acute outbreak of diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome with early plasma exchange in adults from southern Denmark: an observational study Lancet 2011; 378: D(+)HUS に対する PE の有効性の検討 Treatment of severe neurological deficits with IgG depletion through immunoadsorption in patients with Escherichia coli O104:H4-associated haemolytic uraemic syndrome: a prospective trial Lancet 2011; 378: D(+)HUS に対する Immunoadsorption( 免疫吸着療法 ) の有効性の検討

10 Management of an acute outbreak of diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome with early plasma exchange in adults from southern Denmark: an observational study Lancet 2011; 378: Objective:D(+)HUS に対しての PE の有効性の検討 Design: Observational study Setting: 単施設研究 Patients: デンマークのオデンス大学病院腎臓科に入院した D(+)HUS の患者 5 名 (O104:H4 感染確定は 3 名 ) Methods: 上記の患者に対して PE を施行患者の LDH, GFR, Plt の推移と PE 施行までの時間との相関を調査し PE の有効性を検討

11 Method, Medication 血性下痢の出現から PE 施行までの時間を記録し LDH, GFR, Plt の推移との相関関係を検討早期 PE はよりアウトカムを改善しうるか? HUS の原因診断便培養 E.Coli の Serotype 同定各種採血検査を施行 PE 操作条件抗凝固剤 = クエン酸 1 回の置換量 =1.0 plasma volume Plasma volume (ml)=total blood volume (ml) (1 haematocrit) Total blood volume for women(ml) =183 + (356 height [m]3)+ (33 1 body mass [kg]) Total blood volume for men(ml)=604+ (367 height [m]3) + (32 2 body mass [kg]) 例えば 170cm/60kg, Ht35% の男性なら TBV=4338mL, PV=2819mL

12 Result 期間 :2011 年 5 月 25~28 日患者 :5 人 (4 人が女性 1 人が男性 ) 年齢中央値 62 歳 (44~70 歳 ) 症状 : 腹部不快感発熱血性下痢既往 :DM なし消化管疾患なし血液疾患なし当薬歴 :4 人の患者で抗菌薬投与 (CPFX MNZ など ) 入院後中止渡航歴 : 下痢を発症する 6~8 日前別々にドイツ北部を訪問中枢神経機能障害 : 傾眠昏迷振戦運動失調びまん性中枢機能障害検査所見 : 急性溶血性貧血 Plt 低下 AKI( 右表参照 ) 網赤血球が上昇ハプトグロビンが低下溶血性貧血を示唆 ADAMTS13 の活性は正常値 TTP は疑わしくない 3 人の便培と血清学的試験で O104:H4( シガトキシン 2 型産生 (+)) 1 人の患者で O127( シガトキシン非産生 ) 検出臨床症状と検査データで D(+)HUS と診断治療 : 電解質血圧コントロールを含めた支持療法 1 人の患者は無尿と尿毒症のため一時的に HD 3 人の患者で輸血 ( ただし血小板輸血を受けた患者なし ) 入院時中央値単位 BP 142/84 mmhg Plt /L LDH 1220 U/L GFR 35 ml/min/1.73m 2 Hb 6.4 mmol/l

13 Result;PLT, egfr, LDH の推移と PE を行うまでの時間 Plt 5 回 ( 中央値 ) の PE を施行 egfr と PLT は上昇 LDH は低下した GFR LDH 相関関係あり (P=0.02) LDH reduction rate 相関傾向だったが有意でない (P=0.24) Plt increase rate 血性下痢の発症から PE 開始までの時間と PE 前後での LDH 低下の比率は反比例 (P=0.02) PE 開始までの時間と PLT 上昇の比率に関して正の相関が示されたが有意性ではなかった (P=0.24) 患者は全員神経学的後遺症を残さず退院 RCT による更なる検討の余地は残るが血小板数 GFR LDH 意識レベルの改善を認め D(+)HUS に対する PE の有用性が示唆された

14 Discussion 小児 HUS における HUS での Meta-analysis では支持療法よりも有効な治療は見いだせなかった ( 前述紹介 ) Interventions for haemolytic uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. Cochrane Database Syst Rev 2009;1: CD 成人における HUS で中枢神経症状が出現した場合 PE が有効かもしれないとの報告は今までもあった Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int 2001; 60: 今回成人における D(+)HUS にたいして PE を施行したが良好な結果をおさめた発症頻度が少なく RCT 等質の高い臨床研究を行うことが困難であるが Case report の集積等により PE の有効性を検討すべきである ( もちろん RCT ができれば越したことはない ) PE の有効性の機序に関する記述はなし

15 Comment 成人における HUS で中枢神経症状が出現した場合 PE が有効かもしれないとの報告は今までもあった今回の研究は今までの報告にさらに成功例を上積みした PE が奏功した理由は不明であるが一つ考えられるのは Shiga toxin の早期除去である

16 PE 無効の場合免疫吸着なら有効か? D(+)HUS の中には PE 無効の場合もある HUS では発症から 5-12 日後に意識障害が出現するがこの時間経過は SLE や HIT における臓器障害出現の臨床経過と酷似している SLE HIT における臓器障害の改善に関して免疫吸着療法が有効であるとの報告がある SLE:Immunoadsorption (IAS) for systemic lupus erythematosus. Lupus 2011; 20: Plasma exchange and immunoadsorption for autoimmune neurologic diseases current guidelines and future perspectives. Atheroscler Suppl 2009; 10: HIT:Clinical practice. Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2006; 355: Heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009; 7 (suppl 1): The temporal profi le of the anti-pf4/heparin immune response. Blood 2009; 113: Studies of the immune response in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2009; 113: D(+)HUS にも免疫吸着療法が有効かもしれない?

17 Treatment of severe neurological defi cits with IgG depletion through immunoadsorption in patients with Escherichia coli O104:H4-associated haemolytic uraemic syndrome: a prospective trial Lancet 2011; 378: Objective: D(+)HUS の神経学的予後に対する免疫吸着療法の有効性の検討 Design: Prospective non-cotrolled trial Setting: 多施設研究 ( 大学病院 2 施設 ) Patients: 重度の神経学的症状を呈し ICU 管理となった O104:H4 感染の HUS 患者 12 名 ( 女性 11 名, 男性 1 名年齢中央値 51 歳 (38-63 歳 )) Methods: 上記患者に IgG 免疫吸着療法を施行しその後免疫不全の予防のため IgG 補充投与 (iv 0.5mg/kg) 神経学的スコアリング ( 本研究オリジナル ) を行い免疫吸着療法の前後 3 日間での変化を評価

18 免疫吸着 IgG 吸着カラム (Immunosorba etc) を用いて免疫吸着療法を連続 2 日間で2 回施行 12L/ 回の血漿を処理二回目の吸着の後 IgG(0.5mg/kg) を投与し血中のIgGを補充 PE 血漿量の1.2~1.4 倍のFFPで一般的なPE エクリズマブエクリズマブ (Soliris ) を免疫吸着療法の前に 900mg iv. 免疫吸着療法後に追加投与 600mg iv. 採血検査その他 O104:H4 感染は PCR 解析を用いて診断血液検査項目 : 血算 APTT IgG vwf, vwf リストセチン補因子, Cr, BUN, 抗 ADAMTS-13 抗体 Methods Composite neurological score(original) 合併症ポイント見当識障害 1 パニック or 幻覚 1 痙攣 1 ミオクローヌス 1 失語 1 不全麻痺 1 非神経学的合併症で人工呼吸器使用のため評価困難 1 昏睡 2 神経学的合併症による人工呼吸使用 3 オリジナルの神経学的スコアリングを用いて day 0 ( 一回目の免疫吸着療法の前 ) day 1 ( 二回目の免疫吸着療法の前 ) day 3 での変化をフリードマン検定とウィルコクソン順位検定で評価

19 Result 2 施設における 63 人の O104:H4 による腸管出血性腸炎患者のうち 12 人が ICU 治療を受けた ( この 12 人が今回の解析対象患者 ) すべての患者は TMA( 血小板減少と溶血性貧血 ) をきたした AKIN criteria で 10 人が AKI stage3 2 人が AKI stage2 と診断 5 人が Shiga-toxin 吸着の目的で活性炭を服用した 6 人の患者が副腎不全になり平均早朝コルチゾールが 110nmol/L と低下した ( 重症患者での正常値が 414nmol/L 以上 ) ナトリウム血中濃度に異常をきたした患者はなかった発症時頭部 CT で画像異常のある患者はなかった頭部 MRI の拡散強調画像 (DWI) と T2 で信号異常を主に脳幹部視床白質に認めたが共通のパターンを見出せなかった

20 Patient 2 が最重症例痙攣を繰り返していたが Immunoadsoption に反応し神経学的所見は改善した患者背景 Result Griefswald Hannover

21 Result PE: 10 人に施行複数回の PE 施行 (4.3 回 ) にもかかわらず神経所見の改善なしエクリズマブ投与 : 8 人に施行 1 人 (Patient 10) で神経学的症状を改善 5 人 (Patients 2,3,4,8,9) で悪化 2 人 (Patients 6,7) で不変

Result Immunoadsorption(IA; 免疫吸着療法 ): IA 施行により血中 IgG 濃度は 6.19g/L 1.13g/L へ低下 4 人 (Patients 3.4.8.12) は 1 コースで神経症状が改善 6 人 (Patients 5,6,7,9,10,11) は神経症状が平均 7.

22 Result Immunoadsorption(IA; 免疫吸着療法 ): IA 施行により血中 IgG 濃度は 6.19g/L 1.13g/L へ低下 4 人 (Patients ) は 1 コースで神経症状が改善 6 人 (Patients 5,6,7,9,10,11) は神経症状が平均 7.4 日後に再発 2 コース目を施行同理由で Patient 1 は 3 コース Patient 2 は 4 コース人工呼吸器 : 9 人がもともと人工呼吸器使用 5 人が免疫吸着療法開始後 48 時間で抜管 2 人が 4 日以内に抜管 Patient 3 はウィーニング失敗 Patient 5 は誤嚥性肺炎で人工呼吸管理を続行他の IA 施行も大小の副作用なし全員生存 ICU 退室までに RRT を離脱すべての患者の神経学的症状は最初の免疫吸着療法後に改善 ( 痙攣やミオクローヌス停止など : 後述 )

23 神経学的スコア IA 施行免疫吸着療法開始からの時間 Result 免疫吸着療法前 3 日間でスコア悪化平均 (p=0.038) 免疫吸着療法後 1 日目平均日目平均日目平均 1.0 (p=0.0006) と急速に改善非挿管患者では免疫吸着療法中に神経学的症状の改善を確認最も印象的なところでは Patients 2,5 で失語が改善して喋り出した Patient 2 で深刻なパニック発作が消失 Patients 1,2, 5 でミオクローヌスが停止 ICU 退室時に残存した神経学的症状は 2 人の患者を除いて完全に改善

24 Discussion; Immunoadsorption の有効性の機序 The Role of Circulating Immune Complexes and Biocompatibility of Staphylococcal Protein A Immunoadsorption in Mitomycin C Induced Hemolytic Uremic Syndrome American Journal of Kidney Diseases 2004; 44: E50-E58 Mitomycin-C induced HUS(Mitomycin-HUS) に Immunoadosorption が有効という報告 PE, plasma infusion ほとんど奏功しない Immunoadsorption 寛解率は 50% にものぼる Mitomycin-HUS の病態生理は不明な部分が多いが腎細血管内皮傷害や血小板凝集を起こす血中の免疫複合体の関与が考えられている免疫複合体は in vivo の実験で血小板凝集を起こす腎細血管が傷害されていると微小血栓を形成微小血管性溶血と腎障害高濃度の免疫複合体 ( 糖タンパク抗原 +IgG+ 補体 ) が血中に循環しておりこれらを除去することが Mitomycin-HUS を改善させている可能性がある

25 Discussion; PE vs Immunoadsorption(IA) 免疫吸着カラムは患者のIgGを80% 除去し血漿中と間質のIgGの濃度差でIgGが血漿中へ再分配される IgGの効率的な除去が可能 PEはFFPを投与しながら血漿を交換するのでIgGの濃度差はできずに IgGの除去効率が落ちる IgG 除去効率に関しては IA が優っている IgG を効率良く除去することにより意識障害の改善が得られる?

26 Comment HUS で中枢神経障害が出現する理由ははっきりとは判明していない現在想定されている病態論は小児 D(+)HUS で多くみられる 1 週間以内の中枢神経障害は低ナトリウム血症 Fluid overload 高血圧等が引き金となる剖検データでは全身性の補体系の活性化頭蓋内の微小血栓傾向が認められこれらは中枢神経障害の原因の一つであろうまた Shiga-toxin(Stx) は直接的な脳細胞障害性を有しており Stx による炎症性サイトカインの活性化も脳細胞障害の原因となる一方 2 週間目前後に見られる中枢神経障害は IgG の関与が想定されているが詳しくは不明ただ Stx antibody(stx 抗体 ) は Stx の細胞障害を防ぐ作用を有していると考えられている IA 施行により Stx-bound antibody complex(stx 免疫複合体 ) を除去することや Stx 自体を除去することで中枢神経障害の改善が得られているのかもしれない (PLoS One 2011; 6: e Am J Kidney Dis 44:E50-E58.)

27 本日のまとめ HUS は TMA の一部である (TMA=HUS+TTP) HUS は下痢 ( 腸管大腸菌感染 ) を契機とした D(+)HUS と下痢を伴わない Atypical HUS に分類される TTP においては PE が有効である Atypical HUS においては PE が有効である可能性が高い D(+)HUS では支持療法を凌駕する有効な治療は無いと考えられていたが最近の欧州での症例報告によると 1, Eculizumab 投与 2, PE 施行 3, Immunoadsorption 施行が有効である可能性が示唆されたただし HUS における臓器障害 ( 特に中枢神経障害 ) は病因がいまだ不明である点が多く上記 1-3 の治療が有効である機序も不明な点が多い一応有効性の機序として可能性が高いのは Shiga toxin や Shiga toxin 免疫複合体の除去であると想定されている

溶血性尿毒症症候群 ver 最終.pptx

溶血性尿毒症症候群 ver 最終.pptx Hemolytic uremic syndrome(hus) ver0130525 (HUS), Stx VT 3 3 1. ( Hb10g/dl ) 2. ( 10 /µl ) 3. ( 97.5 ) 1.5 ) (HUS) D+HUS D-HUS(aHUS) HUS ahus ( 6 HUS ( ) HUS HUS ahus O-157 9-30 HUS 15 80 5 5 10 2-3 (O-157