HIT とは Heparin-Induced Thrombocytopenia ( ヘパリン起因性血小板減少症 ) ヘパリン療法のまれな合併症であり血小板が活性化されることで血小板減少症や血栓形成促進状態を誘導される病態デビットソン内科学原著第 1 版医歯薬出版株式会社より一部抜粋

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きゅういちとべ
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1 N Engl J Med 2015;373: 慈恵 ICU 勉強会 2015/10/27 研修医 2 年目北川友通

2 HIT とは Heparin-Induced Thrombocytopenia ( ヘパリン起因性血小板減少症 ) ヘパリン療法のまれな合併症であり血小板が活性化されることで血小板減少症や血栓形成促進状態を誘導される病態デビットソン内科学原著第 1 版医歯薬出版株式会社より一部抜粋

3 Contents 疫学病態診断治療まとめ

4 Contents 疫学病態診断治療まとめ

5 The Incidence of Recognized Heparin- Induced Thrombocytopenia in a Large, TerIary Care Teaching Hospital CHEST 2007; 131: PaJents 2003 年 4 月 2004 年 3 月の間に 1061 床のアメリカの大学病院に入院していた患者人 Design retrospecjve study 院内データベース使用 HIT の診断には ELISA 法を利用 Outcome 期間内に未分画ヘパリンを投与された患者の HIT 発症率とその時の投与経路 2013/1/22 勉強会 HIT の診断より改訂

6 Results 未分画ヘパリンを投与された人中 49 人 (0.2%) が HIT を発症した未分画ヘパリンを静注された 5415 人中 41 人 (0.76%) が新たに HIT を発症した未分画ヘパリンを皮下注 ( 静注の有無は問わず ) された人中 6 人 (<0.1%) が HIT を発症した内科的投与よりも外科手術時の投与の方が HIT を発症する頻度が高かった 2013/1/22 勉強会 HIT の診断より改訂

7 Contents 疫学病態診断治療まとめ

8 ヘパリンや細菌が血小板を活性化血小板から第 IV 血小板因子 (PF4) を放出

9 { PF4がヘパリン細菌核酸と複合体を形成 B 細胞に提示 IgG 抗体 (HIT 抗体 ) を産生

10 HIT 抗体と PF4- ヘパリン複合体が結合血小板表面の受容体 (Fcγ RIIa) と結合血小板が活性化集合体を形成

11 血小板集合体を形成血小板数の減少トロンビンが活性化血栓症を発症

12 PF4-ヘパリン複合体と結合したHIT 抗体が単球表面の受容体 (Fcγ RI) } 血管内皮に結合組織因子 (Jssue factor) が形成トロンビンを活性化

13 病態のまとめ抗原 (PF4とヘパリン細菌核酸との複合体) に接触 HIT 抗体産生血小板凝集トロンビン活性化血小板の減少血栓の産生 ( 出血性合併症は稀 )

14 Contents 疫学病態診断治療まとめ

15 ヘパリン投与後に血小板減少 and/or 血栓症を発症したら 4Ts score でスコアリングする

16 4Ts score Thrombocytopenia Timing Thrombosis Other causes of thrombocytopenia HIT の可能性 : 3 点以下 ;low 4 5 点 ;intermediate 6 点以上 ;high Heparin-Induced Thrombocytopenia N Engl J Med 2015;373:252-61

17 PredicJve value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systemajc review and meta-analysis Blood.2012 ; 120(20): Data Base PubMed Cochrane Database Web of Science で 4Ts score の陽性的中率陰性的中率を調べたメタアナリシス

Results 総患者数 :3068 人 high:253 人 (8.2%) intermediate:1103 人 (36%) low:1712 人 (55.8%) HIT 有病率 :0.11%(95%CI 0.07 0.17) 陽性的中率 :high 0.64(0.4-0.82) intermediate 0.14(0.09-0.

18 Results 総患者数 :3068 人 high:253 人 (8.2%) intermediate:1103 人 (36%) low:1712 人 (55.8%) HIT 有病率 :0.11%(95%CI ) 陽性的中率 :high 0.64( ) intermediate 0.14( ) high and intermediate 0.22( ) 陰性的中率 :low 0.998( ) (4Ts score 3) 4Ts score の cut off を 4 とすると感度 0.99( ) 特異度 0.54( ) 2013/1/22 勉強会 HIT の診断より

19 Conclusion

20 血液学的検査 1. 免疫学的測定法 ELISA 法ラテックス免疫比濁法化学発光免疫測定法 2. 機能的測定法血小板凝集試験(heparin-induced platelet aggregajon tesjng:hipa) 14 C-セロトニン放出試験 (serotonin release assay:sra) マイクロパーティクル試験

である可能性は 5% 未満 QuanJtaJve interpretajon of opjcal density measurements using

21 2013/1/22 勉強会 HIT の診断より免疫学的測定法 ELISA 法ラテックス比濁法化学発光免疫測定法定性反応 IgG 以外に IgM IgA も測定され偽陽性が高くなる定量検査実測値を計測することが可能 OpJcal density が 1 未満であれば HIT である可能性は 5% 未満 QuanJtaJve interpretajon of opjcal density measurements using PF4-dependent enzyme-immunoassays Journal of Thrombosis and Haemostasis, 6:

22 機能的測定法血小板凝集法健常者血小板血漿と患者血漿を混和したものにヘパリンを添加し最大凝集率を測定する SRA 法抗 PF4/heparin 抗体に血小板活性化能を持つかを測定する 2013/1/22 勉強会 HIT の診断より

23 しかし免疫学的測定法でHIT 抗体が陽性であっても機能的測定法でも陽性となるとは限らない HIT 抗体が存在していてもまだHITを発症していない可能性がある!!

$jp Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfracjonated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a metaanalysis. Blood 2005;106:2710-5.$

24 HIT の概念未分画ヘパリン > 低分子ヘパリン major surgery > minor surgery 女性 > 男性 HIT 情報センター hgp:// Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfracjonated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a metaanalysis. Blood 2005;106: The severity of trauma determines the immune response to PF4/heparin and the frequency of heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2010;115: Risk of heparin-induced thrombocytopenia in pajents receiving thromboprophylaxis. Expert Rev Hematol 2008;1:75-85.

25 Contents 疫学病態診断治療まとめ

26 治療 1. ヘパリン投与の中止ヘパリンのフラッシュやコーティングも止める 2. 短期的に代替的抗凝固薬投与を開始抗トロンビン剤アルガトロバンアンチトロンビン依存性 Xa 因子阻害剤ダナパロイド 3. 長期的に抗凝固薬の投与

27 Effects of Argatroban Therapy, Demographic Variables, and Platelet Count on ThromboIc Risks in Heparin- Design 後ろ向き研究 Induced Thrombocytopenia Chest 2006 ; 129: HIT を発症した ICU 患者 882 人 HIT 診断方法 : 血小板数が /mm 3 未満 or 50% 未満まで減少その原因として HIT 以外に明らかな物がない HIT 抗体が陽性である患者群 : アルガトロバンを投与した患者対照群 : ヘパリン投与中止のみ and/or 抗血小板薬やワーファリンを投与した患者

28 Method アルガトロバンを投与量 2 μg/kg/minから開始するアルガトロバン投与上限を10 μg/kg/min APTT < 100 を満たしつつ倍になるように投与量調節をする Outcome 新規血栓症血栓症による死亡四肢切断の発症率

29 Results HIT 発症患者と血栓症を合併している HIT 発症患者は共にアルガトロバン投与群の方が新規血栓症の発症率が有意に低かった出血性合併症 (Hb が 2g/dL 以上減少し 2U 以上輸血 or 頭蓋内出血後腹膜内人工関節内へ出血 ) は有意差を認めなかった ( 患者群 6% vs 対照群 7%:p = 0.74)

30 本邦で唯一の HIT 治療薬添付文書上では 0.7 μg/kg/min となっており論文内での 2 μg/kg/min とは異なっている

31 3. 長期的な管理として

32 長期的な抗凝固療法は TEMPORAL ASPECTS OF HEPARIN- INDUCED THROMBOCYTOPENIA PaJents N Engl J Med 2001; 344: 年 1998 年にHamilton, Ontario, Canadaで HITと診断がついた243 人の患者 Design 後ろ向き観察研究 Methods HITの原因となったヘパリン投与開始日を第 0 日とし HITを発症するまでの期間や血液学的検査が陽性と出る期間を調べた

33 Results ヘパリン投与後 5 10 日に HITの発症を最も認めた HIT 抗体産生までの期間と思われるヘパリン投与後 1 日以内にHITを発症した患者は今回のヘパリン投与より直近 100 日以内にもヘパリン投与されていた直近のヘパリン投与時に感作された HIT 抗体が今回のヘパリン投与で反応したと思われる

34 Results HIT 抗体検査陽性者数が 50% 以下となる時期 85 日後血小板機能測定陽性者数が50% 以下となる時期 50 日後 HIT 抗体はヘパリンを投与した日から 3 ヶ月前後は存在している

35 ACCP ガイドライン CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e495S e530s 治療期間に関してエビデンスがなく DVT に準じた 3 ヶ月間に渡る抗凝固薬の投与により PT-INR を 2 3 を維持する事との記載がある

36 長期的な抗凝固療法に関する明確なエビデンスは存在しない HIT 抗体が存在する 3 ヶ月前後が抗凝固療法継続期間として妥当であると思われるビタミンK 拮抗薬はプロテインC を減少させ静脈性四肢壊疽や四肢欠損の危険があるため血小板が150000/mm 3 を越えたことを確認するまではビタミンK 拮抗薬を投与しない

37 治療のまとめヘパリンを中止アルガトロバンの投与開始抗凝固薬の投与期間としては 3 ヶ月が妥当ビタミン K 拮抗薬投与時は血小板数に注意

38 Contents 疫学病態診断治療まとめ

39 ヘパリン使用中の血小板減少や血栓症 4Ts score low probability intermediate probability high probability 血小板計測ミスや他の血小板減少症によりスコアリングが困難ヘパリンの中止血液学的検査 NO YES PF4 - ヘパリン IgG 検査陰性陽性強陽性 (OD > 1.0) 機能的測定法陰性陽性 HIT を除外ヘパリンの再開 or 継続疑いなし強く疑う抗凝固薬投与 DVT の除外

40 MESSAGE ヘパリン投与だけでなく細菌感染後にも血小板減少や血栓症を認めたら HIT を疑う 4Ts score で HIT の検査前確率を見てから血液学的検査の施行を検討する HIT と診断したらヘパリンを中止し抗凝固薬を投与する

41 私見血液学的検査で HIT 抗体が陽性 = HIT 発症を意味しない為薬物療法の開始はしっかり検討するべきであるヘパリン投与は一般病棟に置いても日常的に行われており HIT が疑われる時の対応は重要である特に ICU ではヘパリンを多量に投与する心臓血管外科手術後の患者の割合が高く常に発症の可能性を念頭に置くべきである

HITの診断

HITの診断 HIT の診断 2013/1/22 慈恵 ICU 勉強会尹志先 / 藤井智子目次 HIT について HIT の発症率予後臨床診断 -4Ts scoring 臨床検査 -ELISA 法 - ラテックス比濁法 - 血小板凝集法 -SRA 法臨床症状免疫学的測定法機能的測定法 HIT とは Heparin-Induced Thrombocytopenia ヘパリン起因性血小板減少症非免疫機序で発生する