合併症がある妊娠における補体 Complement in complicated pregnancies Dr. Seppo Meri Professor, Department of Bacteriology and Immunology, Haartman Institute, Universi

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ありみちこうだ
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2 合併症がある妊娠における補体 Complement in complicated pregnancies Dr. Seppo Meri Professor, Department of Bacteriology and Immunology, Haartman Institute, University of Helsinki HUSLAB, Helsinki University Hospital, Finland 補体活性化の関与が示唆される合併症がある妊娠とその病態胎児は母体にとって免疫学的に異物 (semi-allograft) であるが母子間の免疫寛容が成立することにより母体に拒絶されることなく子宮内で発育することが可能であるこうした免疫寛容の環境を維持するために胎盤内では独自の免疫調節機構が働いておりそのなかでは自然免疫を担う補体系も適切に制御される必要があるしかし近年さまざまな合併症妊娠においてその制御が適切に行われず補体系の異常な活性化が起こり病態形成に関与することが明らかになってきた以下にその代表的なものを挙げる 1) 全身性エリテマトーデス (SLE) 抗リン脂質抗体症候群(APS) SLEおよび APSはともに自己免疫疾患でありこれらを合併する妊婦では胎児死亡や早産などの有害妊娠アウトカム (adverse pregnancy outcome:apo) が高率に認められる SLE/APS 合併妊婦を対象とした前向き多施設観察研究 PROMISSEでは各種抗リン脂質抗体のなかでもループスアンチコアグラントが妊娠 12 週以降の APO の予測因子であったと報告されている 1,2) また同研究では母体血中において補体第二経路の活性化の指標となる Bb ならびに終末補体の活性化産物である sc5b-9 の上昇が妊娠初期から認められ APOと強く関連することが示されている 3) 2) 非典型溶血性尿毒症症候群 (ahus) ahusは補体第二経路の制御不能な活性化により微小血管症性溶血性貧血血小板減少および急性腎障害を呈する疾患であるがその一部は妊娠を契機に顕在化または増悪 STEC-HUS: 志賀毒素産生性大腸菌感染による HUS 図 Meri S, et al. Eur J Intern Med 2013; 24: より改変 HUS を引き起こすさまざまな要因することが知られている ahus 患者の約半数において補体制御因子の遺伝子異常 (CFH CFI MCP C3 CFB THBDなど ) や抗 H 因子抗体が認められる ( 図 ) 4) 3) 妊娠高血圧腎症 (PE) PEは妊娠高血圧と蛋白尿を特徴とする疾患であり母体死亡および児の予後不良の主な原因として知られる 5) その発症機序としては妊娠初期の胎盤発育不全により胎盤内で低酸素や酸化ストレスが惹起されこれが補体系を活性化したり母体循環血中に抗血管新生因子を放出することで血管内皮障害や炎症反応が生じ PEに至るという経路が想定されている 6) フィンランドの重症 PE 患者を対象としたわれわれの大規模なケースコントロール研究では C3 の遺伝子上にPEと関連するバリアントが検出されており PE の発症に C3 の機能異常が関与することが示唆される 7) 4)HELLP(Hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) 症候群 HELLP 症候群は溶血肝酵素上昇および血小板減少を三徴とする症候群であり PE の重症型と考えられている本疾患の一部の患者では ahusと同様補体制御因子の遺伝子異常が認められている 8,9) しかしその検出頻度は ahusに比べて低いことから HELLP 症候群は基本的に ahusとは異なる疾患であると考えられる妊娠に合併する補体関連疾患の診断検査これらの疾患の診断には抗体検査や遺伝子検査などのさまざまな検査法が用いられる例えば APS の診断では抗リン脂質抗体の証明が必須であり ahus の確定診断においては抗 H 因子抗体検査や遺伝子検査が必要であるまた各種合併症がある妊娠における補体の関与を証明するためには胎盤あるいは腎生検標本を用いた補体関連因子 (C1q C4d C3b/d C5b-9など ) の免疫染色や母体血中のBb sc5b-9 の経時的モニタリングなども有用であると考えられる References 1)Lockshin MD, et al. Arthritis Rheum 2012; 64: )Yelnik CM, et al. Lupus Sci Med 2016; 3: e )Salmon JE, et al ACR/ARHP Annual Meeting; Abstract No )Meri S. Eur J Intern Med 2013; 24: )Phipps E, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: )Lynch AM, et al. Placenta 2010; 31: )Lokki AI, et al. Front Immunol 2017; 8: 589 8)Fakhouri F, et al. Blood 2008; 112: )Crovetto F, et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2012; 25:

高血圧関連 TMA 患者に認められる補体異常 Patients with hypertension-associated TMA may present with complement abnormalities Dr.

高血圧に腎障害を合併した場合腎硬化症は初期に良性であっても未治療で経過すると悪性となり高血圧関連血栓性微小血管症 (TMA) に進展し末期腎不全 (ESRD) に至るリスクが高まる悪性の腎硬化症は自己調節能が高血圧によるずり応力に適応できなくなると発症すると考えられる病態としてレニン活性の上昇および

(1,996 例 ) の原因疾患を調べたところ TMA の関与が疑われるものは高血圧が 12% 腎血管疾患が 12% 不明が 26% を占めた 3) 適切な治療を行うためには原因に補体異常が関与しているかどうかを明らかにする必要があるまた高血圧性 ESRD の原因が腎臓にあるのか

mmhgで ( a ) 自己腎 ( b ) 移植腎 ( c )C4d ( d )C3c ( e )C5b-9 ( f ) 内皮下の電子密度の低い物質図 Timmermans SAMEG, et al.

細動脈や糸球体係蹄に微小血栓を含む典型的な TMA 所見を認め補体成分の沈着が確認されたこのように血小板数は病理学的 TMAの診断に必須ではない TMA 患者の約 15% において血小板数は正常 LDHは低値である 5) この病態では低グレートで慢性的にTMAが生じており適切な診断には生検が必須である本症例には感染症

心機能も回復し血圧も正常化した高血圧関連 TMA 患者の病態われわれは高血圧関連 TMA の補体異常に関するレジストリ研究を実施した 6) 対象は腎生検で TMA が確認された重症高血圧 (DBP 120mmHg) 患者 9 例で患者の年齢は 30~40 歳代が大半を占め男性が 4 例であったまた血小板数は 7

) 9 例中 8 例が腎透析を導入したまた腎移植は 6 例で行われたが 4 例は失敗した腎移植失敗例では腎の TMA は認められたが全身性の TMA はなく全例で補体活性化が認められた以上の検討から補体制御異常は高血圧関連 TMA の腎不全の主な原因であることが確認されたこの知見は透析からの離脱

3 高血圧関連 TMA 患者に認められる補体異常 Patients with hypertension-associated TMA may present with complement abnormalities Dr. Pieter van Paassen Head, Departments of Nephrology and Clinical Immunology, Maastricht University Medical Center, Maastricht, Netherlands 高血圧関連 TMA では原因を明らかにすることが重要高血圧に腎障害を合併した場合腎硬化症は初期に良性であっても未治療で経過すると悪性となり高血圧関連血栓性微小血管症 (TMA) に進展し末期腎不全 (ESRD) に至るリスクが高まる悪性の腎硬化症は自己調節能が高血圧によるずり応力に適応できなくなると発症すると考えられる病態としてレニン活性の上昇および ADAMTS13 活性の中程度低下が認められる 1,2) こうした病態で溶血性貧血および血小板減少が認められた場合には高血圧関連 TMAと診断される高血圧関連 TMAは血圧を厳格に管理することで ESRDへの進展を予防するまたは腎機能を回復できると考えられる 2015 年のオランダ国内における ESRD 新規発症例 (1,996 例 ) の原因疾患を調べたところ TMA の関与が疑われるものは高血圧が 12% 腎血管疾患が 12% 不明が 26% を占めた 3) 適切な治療を行うためには原因に補体異常が関与しているかどうかを明らかにする必要があるまた高血圧性 ESRD の原因が腎臓にあるのか高血圧の結果として腎臓が障害されたのかどうかを検討することも重要である 4) 血小板減少と LDH 上昇が認められなかった高血圧関連 TMA 患者倦怠感および疲労が 3ヵ月間続いたため当院に入院した 40 歳代前半の女性は浮腫により体重が 20 kg 増加し収縮期血圧 (SBP)180 mmhg 拡張期血圧(DBP)120 mmhgで ( a ) 自己腎 ( b ) 移植腎 ( c )C4d ( d )C3c ( e )C5b-9 ( f ) 内皮下の電子密度の低い物質図 Timmermans SAMEG, et al. Kidney Int 2017; 91: 腎生検の特徴的所見網膜症心機能低下 ( 左室駆出率 16%) 血清クレアチニン値の高度上昇が認められたしかし貧血はなく血小板数は正常で破砕赤血球も認めなかったが少量の尿蛋白と変形赤血球を認めた担当医は腎不全関連の高血圧と診断したが腎生検では細動脈や糸球体係蹄に微小血栓を含む典型的な TMA 所見を認め補体成分の沈着が確認されたこのように血小板数は病理学的 TMAの診断に必須ではない TMA 患者の約 15% において血小板数は正常 LDHは低値である 5) この病態では低グレートで慢性的にTMAが生じており適切な診断には生検が必須である本症例には感染症免疫疾患の所見はなく補体も正常であった積極的な降圧療法により血圧は正常化したものの透析導入となった補体の関与を検討するために遺伝子検査を実施したところ ahusのpathogenicな変異 (CFI) を有していることがわかりエクリズマブ投与を開始したところ 15ヵ月後には腎機能が安定し透析から離脱できた心機能も回復し血圧も正常化した高血圧関連 TMA 患者の病態われわれは高血圧関連 TMA の補体異常に関するレジストリ研究を実施した 6) 対象は腎生検で TMA が確認された重症高血圧 (DBP 120mmHg) 患者 9 例で患者の年齢は 30~40 歳代が大半を占め男性が 4 例であったまた血小板数は 7 例が基準値下限 ( /L) で 4 例で微小血管症性溶血性貧血が認められた入院時に高血圧以外に対する治療は実施されていなかった遺伝子解析では 67% の患者で C 3 C D46 C F H CFI などの補体制御関連の遺伝子異常が認められた腎生検では全例で特徴的な組織形態学的所見が認められ ( 図 ) 9 例中 8 例が腎透析を導入したまた腎移植は 6 例で行われたが 4 例は失敗した腎移植失敗例では腎の TMA は認められたが全身性の TMA はなく全例で補体活性化が認められた以上の検討から補体制御異常は高血圧関連 TMA の腎不全の主な原因であることが確認されたこの知見は透析からの離脱移植の必要性を検討する上で重要であり患者の予後に大きな影響を及ぼすと考えられる References 1)van den Born BJ, et al. Am J Hypertens 2007; 20: )van den Born BJ, et al. Hypertension 2008; 51: )RENINE database, 01 JAN )Meyrier A. Nephrol Dial Transplant 2015; 30: )Sallée M, et al. BMC Nephrol 2013; 14: 3 6)Timmermans SAMEG, et al. Kidney Int 2017; 91:

4 臨床で判断が難しい症例の検討 Insights from the clinic challenging cases Dr. Jan Menne Professor, Department of Nephrology and Hypertension, Hannover Medical School, Hannover, Germany 診断治療が難しかった TMA 患者当院で経験した 3 症例を提示する 1 例目は 20 歳代の妊婦血小板減少肝機能値と乳酸脱水素酵素 (LDH) の上昇を認めたため他院にて HELLP 症候群と診断し帝王切開を施行した帝王切開後 LDHと血清クレアチニン (Cr) が上昇し貧血と血小板減少が進行したため輸血を行った血圧は降圧薬を投与してもコントロールできず Cr がさらに上昇したため当院に転院となった透析と血漿交換を開始したが病態は悪化し発作を繰り返したためエクリズマブ投与を開始した腎生検では慢性化した血栓性微小血管症 (TMA) を確認できたその後も透析とエクリズマブ投与を継続し退院できた ( 図 ) 遺伝子検査ではイントロン領域のCFH 変異とTHBD 変異ヘテロ接合体が検出され MCP 遺伝子にリスクハプロタイプがあることが判明した退院後は病態の改善が認められないためエクリズマブを中止し透析のみを継続した妊娠中絶を繰り返し 2 度目の中絶後にエクリズマブ投与を再開したところ腎機能が回復し透析から離脱できたその後再度妊娠し 32 週で健康児を出産した現在エクリズマブは 3 年間継続している 2 例目は 30 歳代の男性数種類の薬物を乱用し失神下肢の痛みと脱力高血圧呼吸困難で入院した覚醒しているが意識混濁黄疸肝腫大四肢麻痺があり CTでは急性出血は認めなかった LDHは軽度上昇ヘモグロビン (Hb) および血小板は軽度減少していた心内膜炎を疑うも確証はなく Cr が急上昇した MRIにて脳に多発性小梗塞がみつかり血漿交換を開始した腎機能がある程度回復してから腎生検を行ったが血管内皮の軽度肥厚のほかには TMAを疑う所見は認められなかった症状は改善せず血漿交換を中止した多発性脳梗塞に対する神経学的リハビリテーションを目的に転院したが新たに脳梗塞を発症し当院に再入院した下肢の脱力四肢麻痺意識不明の状態が続き腎生検では TMA が示唆されたことからエクリズマブ投与を開始した投与開始 1 週後に覚醒し意思疎通や食事が可能になり 2 週目には車椅子で移動できるようになった次世代遺伝子シークエンス (NGS) では遺伝子変異は検出できなかったものの補体異常が関与していたと考えられる 3 例目は 17 歳の女性息切れ全身の脱力感高血圧入院の 8 週前から虚弱疲労感体重減少がみられた喀血や関節痛はなく内出血黄疸夜間の不汗症を認めた蒼白で両肺のラ音胸水呼吸促迫が認められたため CT を行ったところ喀血と肺内血管炎が強く疑われた LDHが上昇 Hbと血小板が減少し TMAの可能性が高いと思われた Cr が著しく上昇したため透析心肺管理が必要になった肺および腎の生検では血栓が検出されたその後経鼻非侵襲的換気療法を導入し透析を継続したままエクリズマブ投与を開始したところ 14 日で回復退院した現在は腎機能も正常化したなお NGSでは遺伝子変異は認められなかった図症例 1 の経過二次性 TMA/HUS に補体が関与する可能性は高い遺伝子変異がなくても重篤なaHUSは起こり得るが 1,2) 早期にエクリズマブ投与を開始すれば腎機能は回復する 3,4) しかし重篤な腎外症状があると誤診断と治療の遅れの原因になる 5) 長期透析例であってもエクリズマブ投与による腎機能の回復が報告されている 6) 二次性 ahus/tmaの発症率は一般に推定されているよりも高くその多くは補体関連の可能性がある References 1)Loirat C, et al. Pediatr Nephrol 2016; 31: )Fakhouri F, et al. Lancet 2017; 390: )Legendre CM, et al. N Engl J Med 2013; 68: )Walle JV, et al. J Nephrol 2017; 30: )Hofer J, et al. Front Pediatr 2014; 2: 97 6)Emirova K, et al. BMJ Case Rep 2016; 15:

5 Discussion 腎障害が進行した患者への介入 Dr. van Paassen 末期腎不全例や透析導入例でも腎生検を行う意義はありますか Dr. Praga 末期腎不全例でも腎生検は可能ですし生検を行うことで重要な情報が得られます Menne 先生は腎障害が末期腎不全まで進行してもエクリズマブを投与しますか Dr. Menne TMAの存在が明らかであればエクリズマブを 2~3ヵ月間投与し腎機能が回復するかどうかを確認します病態によってはエクリズマブを投与することで透析からの離脱も期待できると思いますしかし回復がみられず他の症状が重くなければ投与を中止します鑑別が難しい病態フロア Menne 先生が提示された 1 症例目ですが若年女性で左室肥大があり左室駆出率が著しく低下し血清クレアチニンやトロポニンが著しく高いなど多臓器不全が疑われますがそれが診断の手掛かりになりませんか Dr. Praga ahusでは一般に心障害を伴いほとんどの症例が急性腎不全を合併しています Dr. van Paassen しかし症状のない段階でプライマリーケア医がこれらの所見から ahusを疑うのは難しいと思います Dr. Praga Menne 先生の 2 症例目は鑑別診断の難しさをよく示していますね Dr. Menne 受診時には腎障害は重度ではなく血小板もそれほど減少していませんでしたから神経学的所見は血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP) を疑うものでしたこうした症例ではADAMTS13 活性が鑑別の鍵になると思います Dr. Praga 3 例目は抗好中球細胞質抗体 (ANCA) 陰性の血管炎も疑われる病態でしたね Dr. Menne はい肺にTMA が認められましたがこうしたケースは稀だと思います Dr. Meri この症例は次世代遺伝子シークエンス (NGS) で遺伝子変異が同定できなかったそうですがサンガー法を用いて再度調べてみてはいかがでしょう私にはこの症例はCFH 変異の典型例のようにみえます病態のオーバーラップ Dr. Praga 二次性 TMAでは遺伝子変異がなくても補体が活性化している症例があり ahusと病態がオーバーラップしています Dr. Meri ahusでは内皮細胞の表面と血球の表面の機能に異常があることが少なくありませんそのため血漿交換だけでは十分な効果が得られない場合があります CFH のような可溶性分子に異常がある場合には血漿交換は有効ですが血球や内皮機能に異常がある場合には効果は期待できません鑑別診断のポイントフロア Meri 先生に伺います遺伝的な観点からHUS と妊娠高血圧腎症を区別することが重要だというお話でしたが妊娠高血圧腎症に関連する遺伝子変異はありますか Dr. Meri 妊娠高血圧腎症に関連するC3 遺伝子変異は同定されていませんが C3 遺伝子多型補体受容体であるCR3 および CR4 が関与することがわかっています Dr. Praga 妊娠高血圧腎症やHELLP 症候群は出産後に回復することが多いのに対して ahusは分娩後に発症することが多いようですね Dr. Meri 帝王切開は自然分娩に比べて侵襲性が大きく補体系への影響も大きく活性化されやすいと考えられます Dr. Praga 悪性高血圧に伴うTMA の原疾患は本態性高血圧ですから高齢者が多く降圧治療開始から 1 週間程度で腎機能が回復してくるのが特徴です一方 ahusに起因する高血圧関連 TMA 患者は若年で高血圧の既往はなく降圧治療を行っても腎機能は回復しないのが一般的ですこうした特徴は鑑別の手がかりになりますか Dr. van Paassen なると思いますしかし例外も少なくないことには注意が必要です遺伝子変異が同定できないことも少なくありません高血圧性腎障害があっても腎生検でTMAが認められず降圧療法も効果不十分で遺伝子変異が同定されない場合にはどのように治療を進めたらよいのか迷います Dr. Praga 悪性高血圧でTMA が確認されしかし遺伝子変異が同定されない場合 ahusを強く疑いますか Dr. van Paassen TMAは補体内皮機能血栓形成などの異常によって生じるので難しいと思います Dr. Praga 先生方活発な討論をありがとうございました 5

が認められクームス試験は陰性で末梢血スメアでは破砕赤血球が確認できるこれらの所見とともに血小板減少が認められたら古典的なaHUSと診断できるしかし患者の 20~30% はこうした血液学的異常を認めないか認めても一過性であるため腎生検を行い TMA の有無を確認する必要がある ahus 患者の多くは重篤な病態にあるため臨床的にTMA を診断できる基準の確立は喫緊の課題であった

6 Chair's Message 臨床における ahus 診断の進歩と課題 Dr. Manuel Praga Head, Division of Nephrology, Hospital Universitario 12 de Octubre Professor, Medicine of Complutense University, Madrid, Spain ahus の臨床的診断が可能に非典型溶血性尿毒症症候群 (ahus) の組織生検では血栓性微小血管症 (TMA) が認められクームス試験は陰性で末梢血スメアでは破砕赤血球が確認できるこれらの所見とともに血小板減少が認められたら古典的なaHUSと診断できるしかし患者の 20~30% はこうした血液学的異常を認めないか認めても一過性であるため腎生検を行い TMA の有無を確認する必要がある ahus 患者の多くは重篤な病態にあるため臨床的にTMA を診断できる基準の確立は喫緊の課題であったこうした状況の下 2017 年に Kidney International 誌にaHUSの診断アルゴリズムが掲載された 1) この診断アルゴリズムではまず ADAMTS13 活性を測定することで血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP) を除外し次に志賀毒素産生性大腸菌感染による溶血性尿毒症症候群 (STEC-HUS) の可能性を除外するその後の鑑別診断では特に消化管症状の強い患者二次性 ahusや二次性 TMA 患者では自己免疫性薬剤誘発性感染誘発性の ahusを除外することが重要であるなぜなら補体第二経路の活性化に関連する一次性 ahus の診断は常に除外診断によって行われるからである一次性 ahusの臨床的診断基準が確立して除外診断が可能になれば遺伝子検査の結果を待たずに早期に診断を下し治療を開始することができるこれは速やかな治療開始が求められる ahusの治療において大きな前進である妊娠関連 TMA 悪性高血圧を伴う TMA は鑑別が難しい二次性 TMA や二次性 ahus の臨床経過はさまざまだが必要な検査を適切に行い診断アルゴリズムに従って除外診断を進めれば多くの患者で除外診断は可能であるしかし診断が難しい症例も存在するそのなかから本シンポジウムでは妊娠関連 TMA 悪性高血圧を伴う TMAを取り上げた妊娠関連合併症には補体活性化が関与しているが妊娠高血圧腎症とaHUSはまったく別の疾患であり分娩が ahus 発症のきっかけになることが多い妊娠関連 ahusでは発症を促す遺伝子変異が同定されるのは約半数であるが遺伝子変異の有無にかかわらずエクリズマブへの反応性は良好である ahusでは重症 / 悪性高血圧を伴う患者が多い悪性高血圧に関しては補体制御異常が腎不全の原因となり高血圧関連 TMAを発症する患者もいるが血管内皮細胞の補体活性化の有無から高血圧関連 TMAと悪性高血圧を伴う ahusを鑑別できる References 1)Goodship TH, et al. Kidney Int 2017; 91:

8 2017 年 10 月作成 HUS-EES-1710

109 非定型溶血性尿毒症症候群

109 非定型溶血性尿毒症症候群 109 非典型溶血性尿毒症症候群概要 1. 概要溶血性尿毒症症候群 (hemolytic-uremic syndrome; HUS) は微小血管症性溶血性貧血血小板減少急性腎障害を3 徴候とする 5 歳未満の小児に多く見られる疾患である HUS の約 90% は下痢を伴い O157 等の病原性大腸菌に感染することで発症する一方で病原性大腸菌感染によらない HUS が約 10% 存在しそれらは血栓性微小血管症