HITの診断

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いつやかに
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1 HIT の診断 2013/1/22 慈恵 ICU 勉強会尹志先 / 藤井智子

2 目次 HIT について HIT の発症率予後臨床診断 -4Ts scoring 臨床検査 -ELISA 法 - ラテックス比濁法 - 血小板凝集法 -SRA 法臨床症状免疫学的測定法機能的測定法

3 HIT とは Heparin-Induced Thrombocytopenia ヘパリン起因性血小板減少症非免疫機序で発生する Ⅰ 型とヘパリン依存性の自己抗体が出現する Ⅱ 型に分類されている

4 HIT 情報センター

5 分類 Ⅰ 型 Ⅱ 型発症ヘパリン投与後 1~4 日後ヘパリン投与後 5~10 日後機序非免疫学的機序ヘパリン依存性抗体の出現 ( 主に抗 PF4ヘパリン複合体抗体 ) 血小板数 10 万 μl >20 万 /μl >50% の減少合併症無し動静脈血栓 ( 心脳下肢肺 ) 30~80% 経過ヘリン継続可自然に回復ヘパリンの中止で速やかに回復治療不要基礎疾患により Ⅱ 型に準ずる対応代替薬による抗凝固療法の継続 Heparin-Induced Thronbocytopenia J Am Coll Cardiol 1998;31:

6 目次 HIT について HIT の発症率予後臨床診断 -4Ts scoring 臨床検査 - 血小板凝集法 - ラテックス比濁法 -ELISA 法 -SRA 法臨床症状

7 <Patients> Matisse VTE study で集められた heparin 低分 heparin fondaparinux 使用歴のある患者の血清を使用した secondary analysis である (Matisse VTE study:vte または PE のある癌患者に上記の抗凝固薬を投与し血栓症の再発率出血生存率を比較した RCT) <Methods> 抗凝固薬が投与された 24 時間以内の血清を使用し ELISA 法を施行した ELISA 法 :>0.4U( 弱陽性 ) >1.0U( 強陽性 ) HIT 診断 :SRA 法

8 Results 対象数 : 3994 件 ELISA 法陽性 :127 件 (3.2%) SRA 法陽性 : 14 件 (0.4%) HIT 有病率

9 Clinical and Biologic Features of Patients Suspected or Confirmed to Have Heparin-Induced Thrombocytopenia in a Cardiothoracic Surgical ICU <Patients> 心臓胸部外科の術後で surgical ICU に入室した全患者 (2005 年 1 月 ~2010 年 12 月 ) <Design> Single center <Methods> HIT 疑い :50% 以上の血小板減少血栓冠動脈バイパス術後の持続する血小板減少のある患者 1ELISA 法 : 0.5OD で陽性 (OD:optical density) 2 血小板凝集法 : heparin1u/ml に対し >40% の凝集 heparin100u/ml に対し 50% の解離で陽性 3SRA 法 :heparin1u/ml に対し >20% の解離で陽性 HIT の診断 :123 の組み合わせ

10 Results ICU 入室患者 :5949 人 HIT 疑い患者 :101 人 (1.7%) HIT 患者 : 28 人 (0.47%) ELISA 法 ELISA(+) PAT(+) SRA(+/-) ELISA(-) PAT(+) 4Ts 5/6 ELISA(+) PAT(-) SRA(+)or ELISA(++)

11 Frequency of Heparin-Induced Thrombocytopenia in Critical Care Patients Pharmacotherapy 2003;23(6): <Patients> 1997 年 6 月 ~1999 年 6 月の ICU CCU 入室患者 748 人 <Design> Single center 前向き研究 <Methods> HIT の疑い : 血小板数 >1.5 万 or ヘパリン開始から 5 日以降 or ヘパリン開始から 8 週間以内に 33% 以上の血小板減少 HIT 診断 :SRA <outcome> HIT の発症率 <Results> 748 人中 HIT と診断されたのは 32 人 (0.39%) であった

12 <Patients> 2000 年 1 月 ~2001 年 12 月に SICU に入院した全患者のカルテ review <Design> Single center 後ろ向き患者対照研究患者群 :ELISA で HIT 抗体陽性であった患者対照群 : 上記に対して年齢性別診断 APACHEIIscore 入室時期の一致する血小板減少を伴う患者 <outcome> 予後 ( 病院死亡率血栓症発症率 ICU/ 病院滞在日数 )

13 Results 入室全患者数 : 2046 臨床的に HIT が疑われ HIT 抗体が測定された患者数 : 210 (10%) HIT 抗体が陽性の患者数 : 19 (0.9%)

14 Transpl Int Jan 7. [Epub ahead of print] <Patients> 1986 年 1 月 ~2010 年 12 月の間に臓器移植を受けた患者のうちヘパリン投与を術前に受けていた患者のカルテ review <Design> Single center 後ろ向き観察研究 <Methods> 臨床的に HIT が疑われ ELISA/SRA で HIT と診断された患者 <Outcome> 予後 ( 病院死亡率血栓症発症率 ICU/ 病院滞在日数 )

15 Results 対象患者数 : 2587 臨床的にHITが疑われ HIT 抗体が測定された患者数 : 262 (10%) HIT 抗体が陽性の患者数 : 50 (1.9%)

16 Results

17 目次 HIT について HIT の発症率予後臨床診断 -4Ts scoring 臨床検査 -ELISA 法 - ラテックス比濁法 - 血小板凝集法 -SRA 法臨床症状免疫学的測定法機能的測定法

18 臨床診断 <4Ts scoring> 1Thrombocytopenia ( 血小板減少症 ) 2Timing of platelet decrease ( 血小板減少の時期 ) 3Thrombosis or other sequelae ( 血栓症その他の症状 ) 4other causes of Thrombocytopenia ( 他に説明のつかない血小板減少 )

Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay HIT 情報センター http://www.hit-center.

19 Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay HIT 情報センター定性反応であるため判定は陰性陽性で行なわれる偽陽性が問題となる IgG の他に臨床的にあまり意義のない IgM IgA も測定してしまう

20 ラテックス比濁法 Acute Care 定量検査であるため実測値を報告することが可能である

21 血小板凝集法健常者血小板血漿患者血漿を添加混和ヘパリンを添加記録開始最大凝集率を測定 HIT 情報センター

22 Serotonin Release Assay 抗 PF4/heparin 抗体が生理的意味を持つかすなわち血小板を強く活性化させる能力を持つかどうかを測定する assay ( 日本では施行されていない ) Surgery Volume 143,Issue 3,March 2008,

23 慈恵で可能な検査法 < 血小板凝集法 > 3~4 時間で計測可能保険点数 50 点 < ラテックス比濁法 > 2012/10 から開始された検査 2~6 日 ( 外注水金が計測日 ) で計測可能保険点数 390 点 SRL では IgG の他に臨床的にあまり意義のない IgM IgA も測定してしまう HemosIL AcuStar HIT-Ab(PF4-H) という試薬を使用

24 目次 HIT について HIT の発症率予後臨床診断 -4Ts scoring 臨床検査 - 血小板凝集法 - ラテックス比濁法 -ELISA 法 -SRA 法臨床症状

25 Blood.2012;120(20): <Data Base> Pubmed Cochrane database Web of Scienceを使用し 4Ts scoringの陽性適中率と陰性適中率を調べた 13 本の文献を解析に使用 (8 本 : 前向き 5 本 : 後ろ向き研究 ) <4Ts score> 6 点以上 :high 4~5 点 :intermediate 4 点以上 :high and intermediate 3 点以下 :low

26 4Ts scoring 4Ts category 2points 1points 0points Thrombocytopenia >50% の減少 and 最低値 2 万 30-50% の減少 or 最低値万 30%> の減少 or 最低値 <1 万 Timing of platelet count fall ヘパリン投与後 5-10 日の明確な発症 or 過去 30 日以内のヘパリン投与歴のある場合の 1 日以内の減少ヘパリン投与後 5-10 日の不明確な発症 (eg. 血小板測定がされていないため ) or 10 日以降の血小板減少 or 過去日以内のヘパリン投与歴がある場合の 1 日以内の減少今回のヘパリン投与による 4 日以内の血小板減少 Thrombosis or other sequelae 新たな血栓症の発症皮膚の壊死ヘパリン大量投与時の急性全身反応血栓症の進行や再発皮膚の発赤血栓症の疑い ( まだ証明されていない ) なし other causes of Thrombocytopenia 明らかに血小板減少の原因が他にない他に疑わしい血小板減少の原因がある他に明確な血小板減少の原因がある

Results 総患者数 :3068 人 high:253 人 (8.2%) intermediate:1103 人 (36%) low:1712 人 (55.8%) HIT 有病率 :0.11%(95%CI 0.07-0.17) 陽性適中率 :high 0.64(0.4-0.

27 Results 総患者数 :3068 人 high:253 人 (8.2%) intermediate:1103 人 (36%) low:1712 人 (55.8%) HIT 有病率 :0.11%(95%CI ) 陽性適中率 :high 0.64( ) intermediate 0.14( ) high and intermediate 0.22( ) 陰性適中率 :low 0.998( ) 4Ts score の cut-off を 4 とすると感度 0.99( ) 特異度 0.54( )

28 Conclusion

29 目次 HIT について HIT の発症率予後臨床診断 -4Ts scoring 臨床検査 - 血小板凝集法 - ラテックス比濁法 -ELISA 法 -SRA 法臨床症状

30 <Patients> Matisse VTE study で集められた heparin 低分 heparin fondaparinux 使用歴のある患者の血清を使用した secondary analysis である (Matisse VTE study:vte または PE のある癌患者に上記の抗凝固薬を投与し血栓症の再発率出血生存率を比較した study) <Methods> 抗凝固薬が投与された 24 時間以内の血清を使用し ELISA 法を施行した ELISA 法 :>0.4U( 弱陽性 ) >1.0U( 強陽性 ) HIT 診断 :SRA 法

31 Results

32 Conclusions 血栓症の既往がある患者の 0.4% が血小板活性を有する抗 PF/4heparin 抗体を保有していたメーカーが推奨している ELISA 法の cutoff 値 ( >0.4U) で陽性であった 3.2% よりもはるかに低い確率であった

33 目次 HIT について HIT の発症率予後臨床診断 -4Ts scoring 臨床検査 - 血小板凝集法 - ラテックス比濁法 -ELISA 法 -SRA 法臨床症状

34 Clinical and Biologic Features of Patients Suspected or Confirmed to Have Heparin-Induced Thrombocytopenia in a Cardiothoracic Surgical ICU <Patients> 心臓胸部外科の術後で surgical ICU に入室した全患者 (2005 年 1 月 ~2010 年 12 月 ) <Design> Single center <Methods> HIT 疑い :50% 以上の血小板減少血栓冠動脈バイパス術後の持続する血小板減少のある患者 1ELISA 法 : 0.5OD で陽性 (OD:optical density) 2 血小板凝集法 : heparin1u/ml に対し >40% の凝集 heparin100u/ml に対し 50% の解離で陽性 3SRA 法 :heparin1u/ml に対し >20% の解離で陽性 HIT の診断 :123 の組み合わせ

35 Criteria for HIT 1 臨床症状が強く出た症例で 2ELISA 法強陽性 (OD>1) 3 血小板凝集検査強陽性の時に SRA 法を施行するこの方法を gold standard と考えた

36 Results ICU 入室患者 :5949 人 HIT 疑い患者 :101 人 (1.7%) HIT 患者 : 28 人 (0.47%) ELISA 法 ELISA(+) PAT(+) SRA(+/-) ELISA(-) PAT(+) 4Ts 5/6 ELISA(+) PAT(-) SRA(+)or ELISA(++)

37 Results <4Ts score> Low:23 人 (23%) Intermediate:51 人 (51%) High:27 人 (27%) 5 点 : 感度 86% 特異度 70% 陽性的中率 52% 陰性的中率 93%

38 Results 患者数感度特異度陽性適中率陰性的中率 ELISA 法 ( 0.5OD) 101 人 93% 79% 63% 97% 血小板凝集法 89 人 88% 84% 69% 95% SRA 法 31 人 75% 100% 100% 86% ELISA 法 + 血小板凝集法 89 人 91% 93% 80% 97% Conclusion 4Ts score が 4 点以下の場合 HIT の検査を施行しなくてよいかもしれない

39 目次 HIT について HIT の発症率予後臨床診断 -4Ts scoring 臨床検査 - 血小板凝集法 - ラテックス比濁法 -ELISA 法 -SRA 法臨床症状

Anesth Analg 2011;113:697-702 <Patients> 2007 年 1 月 ~2010 年 12 月までにEmory University Hospitalで胸部手術を受けた患者 50 人の血清を後ろ向きに集めた <Design>

40 Anesth Analg 2011;113: <Patients> 2007 年 1 月 ~2010 年 12 月までにEmory University Hospitalで胸部手術を受けた患者 50 人の血清を後ろ向きに集めた <Design> Single center <Methods> HIT 疑い : 血小板減少と血栓症を発症した場合 1ELISA 法 :>0.4ODを陽性とした 24Ts score:high(6~8 点 )intermediate(4~5 点 ) low( 3 点 ) HIT 診断 :SRA 法

41 Results

42 Results 4Ts score 4 OD 0.4 P=0.04 4Ts score( 4):0.92 ELISA 法 (OD>0.4):0.84 HIT 診断能力において有意差なし

43 Results ELISA 法 (OD>0.4) 4Ts score ( 4) ELISA 法 (OD>0.4) +4Ts score ( 4) 4Ts score ( 3) 感度特異度偽陽性率偽陰性率陰性的中率 100% 26% % 56% % 70% 24% 0% %

44 Conclusions HIT が疑われる胸部術後患者はまず ELISA 法と 4Ts score を組み合わせて施行するべきである ELISA 法と 4Ts score を組み合わせて使用すると ELISA 法単独より高い特異度で HIT を診断できる ELISA 法は HIT の診断には不十分であるが除外には使用できる

45 目次 HIT について HIT の発症率予後臨床診断 -4Ts scoring 臨床検査 - 血小板凝集法 - ラテックス比濁法 -ELISA 法 -SRA 法臨床症状

46 Thromb Haemost 2010;104: <Patients> 2008 年 1 月から 10 月までの HIT 疑いの患者 102 人 <Design> Single center <Methods> HIT 疑い : 低分子または未分化ヘパリンの治療歴があり血小板数 <1.5 万 and/or 治療開始前から 30% の血小板減少 14Ts score 2ID-HeparinPF4 PaGIA( 免疫学的検査法 ) 3 血小板凝集法 HIT の診断 :123 の組み合わせ <outcome> HemosIL AcuStar ( ラテックス比濁法 ) の精度

47 Methods 4Ts score ID-Heparin PF4 PaGIA 血小板凝集法を組み合わせて HIT の診断をした HIT が疑われた 102 人中 17 人が HIT と診断された

48 Results HIT と診断された 17 人中 HemosIL AcuStar HIT-Ab( PF4-H) が陽性 (>1IU/ml) となったのは 17 人であった感度 100% 特異度 81.2% 陰性適中率 100% 陽性適中率 51.5% 陰性尤度比 5.32 陽性尤度比 <0.01 であった

49 各検査の精度感度特異度陽性的中率陰性的中率 4Ts score( 5) 86% 70% 52% 93% 4Ts+ELISA 法 (OD 0.5) 93% 79% 63% 97% PAT 88% 84% 69% 95% 感度特異度偽陽性率偽陰性率陰性的中率 ELISA 法 (OD>0.4) 100% 26% Ts score( 4) 100% 56% ELISA 法 (OD>0.4)+4Ts score( 4) 100% 70% 24% 0% - 4Ts score( 3) % Anesth Analg 2011;113: 感度特異度陰性的中率陽性的中率ラテックス比濁法 (>1IU/ml) 100% 81.2% 100% 51.5% Thromb Haemost 2010;104:

50 国立循環器病センター輸血管理室

51 目次 HIT について HIT の発症率予後臨床診断 -4Ts scoring 臨床検査 - 血小板凝集法 - ラテックス比濁法 -ELISA 法 -SRA 法臨床症状

53 HIT の皮膚症状ヘパリン投与後 5-14 日で生じる 10-20% の患者に皮膚症状が出る皮下注した以外の皮膚にも症状が出る最初は紅斑だが痛みがあり次第に硬結した皮膚の中央に壊死した黒い病変が認められるようになる皮下の微小血管には血栓が認められる

54 Ⅳ 型アレルギー反応ヘパリン皮下注部の紅斑が浸潤性落屑水泡丘疹水疱斑状丘疹などに変化する掻痒感がありヘパリン皮下注後 2 週間以内に生じることが多いが数ヵ月後に生じたという例もある血管周囲にリンパ球と好酸球の浸潤が認められるが微小血栓は認められない

55 ヘパリンによるその他の皮膚症状 A: 即時型皮膚反応 ( 蕁麻疹 ) B: 出血性水疱症 C: 膿疱症 D: 石灰沈着症

56 まとめ <HITの発症率 > ICU 入室患者 0.39% 血栓症の既往のある患者 0.4% 心臓胸部外科術後に ICU 入室した患者 0.47% <HIT の予後 > Pharmacotherapy 2003;23(6): SICU 入室の HIT 患者の病院死亡率 32% CHEST140/2/AUGUST,2011 CHEST/142/4/OCTOBER,2012 Critical Care 2006,10:R161 臓器移植後の HIT 患者の 90 日病院死亡率 4% Transpl Int Jan 7. [Epub ahead of print]

57 慈恵での HIT 疑い患者の対応 HIT の診断は臨床診断と検体検査の組み合わせで行うまず 4Ts score を施行し 3 の場合は HIT を除外できる 4Ts score 4 であった場合は血小板凝集法ラテックス比濁法を施行する血小板凝集法が陽性であった場合感度 88% 特異度 84% で HIT と診断できるラテックス比濁法が陽性であった場合感度 100 % 特異度 81.2% で HIT と診断できる

HIT とは Heparin-Induced Thrombocytopenia ( ヘパリン起因性血小板減少症 ) ヘパリン療法のまれな合併症であり血小板が活性化されることで血小板減少症や血栓形成促進状態を誘導される病態デビットソン内科学原著第 1 版医歯薬出版株式会社より一部抜粋

N Engl J Med 2015;373:252-61 慈恵 ICU 勉強会 2015/10/27 研修医 2 年目北川友通 HIT とは Heparin-Induced Thrombocytopenia ( ヘパリン起因性血小板減少症 ) ヘパリン療法のまれな合併症であり血小板が活性化されることで血小板減少症や血栓形成促進状態を誘導される病態デビットソン内科学原著第 1 版医歯薬出版株式会社より一部抜粋