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1 Clinical Ques*on 2015 年 6 月 22 日 J Hospitalist Network TMA Thrombo*c Microangiopathy 岡山大学病院研修医大野洋平 東京ベイ浦安市川医療センター研修医三高隼人 監修練馬光が丘病院総合診療科北村浩一, 濱田治 分野 : 血液テーマ : 診断

2 症例 主訴 現病歴 49 歳, 男性 意識障害 l 30 歳頃から高血圧を指摘されていたが, 46 歳から治療を中断していた. l 来院 4 日前に呼吸困難で他院に救急搬送され, 血圧 240/140 mmhg, BUN 141 mg/dl,cre 8.95 mg/dl, 血小板 6.3 万 /µl 尿蛋白 3+, 尿潜血 3+, 顆粒円柱 +, 胸部単純 X 線で心拡大を認めた.

3 l 悪性高血圧, 急性腎不全の診断で入院となり, アムロジピン 20 mg/ 日カンデサルタン 12 mg/ 日フロセミド静注 80 mg/ 日が開始された. l 3 日間で腎機能障害が進行し, 意識障害が出現した. l 尿毒症が疑われ緊急透析目的に当院に紹介となった. l 生肉の食事歴や, 先行する胃腸炎症状はなかった.

4 身体所見 意識 :GCS 13 (E3V4M6) 体温 : 36.0 血圧 :170/84 mmhg 心拍数 : 86 / 分 呼吸数 :16 / 分 SpO 2 : 98 % ( 室内気 ) 頭頚部 : 結膜蒼白なし, 黄疸なし, 甲状腺腫大なし胸部 : 呼吸音清 S1/S2 正常,S3/S4 なし, 心雑音なし腹部 : 平坦, 軟, 圧痛なし, 肝脾腫を触れない四肢 : 浮腫なし, 紫斑なし神経 : 瞳孔 3.5+/3.5+, 麻痺なし腱反射左右差なし, 異常腱反射なし

5 血液検査 WBC 7,700 /µl Neut 83.7 % Lymp 5.3 % Hb 10.4 g/dl MCV 98.0 fl RDW 13.3 % Plt 9.7 万 /µl Na 126 meq/l K 3.7 meq/l Cl 89 meq/l BUN 148 mg/dl Cre 10.9 mg/dl T- Bil 0.7 mg/dl AST 19 IU/L ALT 7 IU/L LDH 473 IU/L PT- INR 1.06 APTT 29.6 秒 Fib 382 mg/dl FDP 3.5 µg/ml クームス試験陰性ハプトグロビン低値網状赤血球 5.03 % 破砕赤血球 > 2 /HPF

6 血液塗抹検査 破砕赤血球 > 2/HPF

7 画像検査 眼底検査 頭部MRI (FLAIR) 高血圧性網膜症 両側大脳白質に 高信号域 Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) が示唆された

8 Clinical ques*on ü 血小板減少症と破砕赤血球が出現している時に考える病態は何か. ü 本症例のマネージメントはどのように行えば良いか.

9 Clinical ques*on ü 血小板減少症と破砕赤血球が出現している時に考える病態は何か. TMA ü 本症例のマネージメントはどのように行えば良いか.

10 TMA とは *1 l Thrombo*c MicroAngiopathy ( 血栓性微小血栓症 ) = 病理学的診断名 l 血管内皮細胞傷害 全身の血管内に塞栓症 機械的溶血 血小板の消耗 1. James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med Aug 14;371(7):

11 内皮細胞傷害の原因 *1 l 感染症 l 抗体 l 先天的な異常 l 妊娠合併症 l その他 1. James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med Aug 14;371(7):

12 内皮細胞傷害の原因 *1 l 感染症 外毒素 (O- 157 大腸菌 赤痢菌 ) 典型的 HUS ウイルス感染 (CMV HIV) 細菌感染 l 抗体 l 先天的な異常 l 妊娠合併症 l その他 1. James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med Aug 14;371(7):

13 内皮細胞傷害の原因 *1 l 感染症 l 抗体 抗 ADAMTS13 抗体 後天性 TTP 抗体による補体異常 (H 因子の抑制 ) 薬剤 l 先天的な異常 l 妊娠合併症 l その他 1. James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med Aug 14;371(7):

14 TMA を起こす薬剤 q 抗がん剤 Mytomycin C Tamoxifen Bleomycin Cispla*n Gemcitabine Deoxycorfomycin Methyl- CCNU Daunorubicin など q その他 Ticlopidine/Clopidogrel Quinine IFN- α Cyclosporine Tacrolimus 経口避妊薬 Penicillin Rifampicin Metronidazole

15 内皮細胞傷害の原因 *1 l 感染症 l 抗体 l 先天的な異常 ADAMTS13 欠損 先天性 TTP 補体異常 非典型的 HUS l 妊娠合併症 l その他 1. James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med Aug 14;371(7):

16 内皮細胞傷害の原因 *1 l 感染症 l 抗体 l 先天的な異常 l 妊娠合併症 TTP HELLP 症候群 産褥期の HUS l その他 1. James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med Aug 14;371(7):

17 内皮細胞傷害の原因 *1 l 感染症 l 抗体 l 先天的な異常 l 妊娠合併症 l その他 悪性高血圧症 抗リン脂質抗体症候群 強皮症 SLE ビタミン B12 代謝異常 凝固異常 (DIC) など 1. James N. George, M.D., and Carla M. Nester, M.D. Syndromes of Thrombo*c Microangiopathy N Engl J Med Aug 14;371(7):

18 TMA を疑うとき ( 症状 ) l 下痢 l 発熱 l 意識障害 l 眼瞼結膜蒼白 l 紫斑 l 無尿 * 発熱 腎障害 神経症状を加えた 5 徴が揃う TTP は約 5% である.

19 TMA を疑うとき ( 検査 ) l 血小板減少 l 溶血性貧血 網状赤血球 LDH 間接ビリルビン ハプトグロビン Coombs 試験が陰性 破砕赤血球 l 腎障害 血清 Cre 上昇 蛋白尿 血尿 RBC 円柱

20 破砕赤血球 破砕赤血球は 100 倍視野に 2 つ以上で有意 *2. 特に RBC 全体の 1% 以上で強く疑う. 2. Burns ER, Lou Y, Pathak A. Morphologic diagnosis of thrombo*c thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2004; 75: 18 Comprehensive Clinical Nephrology (4th Ed, 2010)

21 Clinical ques*on ü 血小板減少症と破砕赤血球が出現している時に考える病態は何か. ü 本症例のマネージメントはどのように行えば良いか.

22 非免疫性溶血性貧血血小板減少 TMA 血栓性微小血管障害症 Thrombo*c microangiopathy TTP 血栓性血小板減少性紫斑病 Thrombo*c Thrombocytopenic Purpura は否定的と考えた. *3 高血圧緊急症 静注降圧薬緊急透析 無治療の高血圧眼底所見 PRES 3. Coppo P, Schwarzinger M, Buffet M, et al. Predic*ve features of severe acquired ADAMTS13 deficiency in idiopathic thrombo*c microangiopathies: the French TMA reference center experience. PLoS One 5(4):e10208, 2010.

23 入院後経過 血小板 ( 万 /µl) 静注降圧薬 間欠的血液透析 ADAMTS13 活性 : 61 % 志賀毒素産生大腸菌 (- ) 抗核抗体 (- ), 抗リン脂質抗体 (- ) 血小板 血清 Cre (mg/dl) 血清 Cre (Day)

24 TMA の鑑別診断 疾患名 TTP HUS (Hemoly*c Uremic Syndrome) atypical HUS 全身性エリテマトーデス抗リン脂質抗体症候群強皮症コバラミンC 欠損症 HIV 感染症 DIC 高血圧緊急症 検査法 ADAMTS13 活性, インヒビター便培養, 大腸菌 LPS- IgM TTP, 二次性 TMAの除外抗核抗体抗リン脂質抗体抗核抗体, 抗 SCL- 70 抗体血漿ホモシステイン, 血漿メチルマロン酸 HIV 抗体凝固検査, 基礎疾患の存在血圧 > 180/120 mmhg, 臓器障害

25 TMA の初期対応 *4, 5 TMA HUS 志賀毒素産生大腸菌 TTP に対して確定診断を待たずに開始 TTP または atypical HUS 血漿交換 ADAMTS13 検査二次性 TMA 検索 二次性 TMA, TTP, atypical HUS を鑑別 4. Scully M, Goodship T. How I treat thrombo*c thrombocytopenic purpura and atypical haemoly*c uraemic syndrome. Br J Haematol 164: , Cataland SR, Wu HM. How I treat: the clinical differen*a*on and ini*al treatment of adult pa*ents with atypical hemoly*c uremic syndrome. Blood 123: , 2014.

26 ADAMTS13 活性低下例の特徴 補正オッズ比 (95%CI) 血清 Cre 2.26 mg/dl 23.4 ( ) 本症例の入院時所見 10.9 mg/dl 血小板 3 万 /µl 9.1 ( ) 9.7 万 /µl 抗核抗体陽性 2.8 ( ) 陰性 l フランスの TMA センターにおける 214 名の TMA 患者 l TTP(ADAMTS13 活性 < 5% の TMA) は, 他の TMA と比較して上記の検査値に特徴があった *3. 3. Coppo P, Schwarzinger M, Buffet M, et al. Predic*ve features of severe acquired ADAMTS13 deficiency in idiopathic thrombo*c microangiopathies: the French TMA reference center experience. PLoS One 5(4):e10208, 2010.

27 l 血漿交換を経験的に開始し, ADAMTS13 検査の結果判明まで継続するアプローチが推奨されている. *4-6 l 結果として TTP でなかった患者にも数多くの血漿交換が行われている. *7 l しかし, 血漿交換も無害ではない. ( 医療コスト, カテーテル感染, アレルギー反応 ) *8 l 本症例では, 前述の検査値を参考にして, 不要な血漿交換を回避できた. 6. Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, et al. Clinical prac*ce guidelines for the management of atypical haemoly*c uraemic syndrome in the United Kingdom. Br J Haematol 148:37-47, George JN. How I treat pa*ents with thrombo*c thrombocytopenic purpura. Blood 116: , Shibagaki Y, Fujita T. Thrombo*c microangiopathy in malignant hypertension and hemoly*c uremic syndrome (HUS)/ thrombo*c thrombocytopenic purpura (TTP): can we differen*ate one from the other? Hypertens Res 28:89-95, 2005.

28 症例のまとめ l 高血圧緊急症により TMA を生じた一例を経験した. l TMA の鑑別にあたり, 血小板数, 血清クレアチニン濃度を考慮することで, 不要な血漿交換を回避できた.

29 Take home message 以下の項目が認められた場合にTMAを疑う. l 非自己免疫性溶血性貧血 l 血小板減少症 l 破砕赤血球 l 臓器障害 TMA= 内皮細胞が障害されている状態 に過ぎず, 原疾患を必ず特定することが重要である.

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