重症患者におけるRefeeding症候群

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えつとじゅふく
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1 Journal Club Refeeding 症候群の患者における栄養制限の意義東京ベイ浦安市川医療センター内科専修医集中治療科研修中新井順也

2 本日の論文

3 まず始めに Refeeding 症候群とは?

4 Refeeding 症候群低栄養状態の患者に栄養投与を行った際にホルモン ( インスリンやグルカゴン ) 代謝に変化をきたすそのために体液電解質のシフトが生じ重篤な合併症を引き起こす特徴は低リン血症であるが体液量 Na 糖蛋白チアミン ( ビタミン B1) K Mg にも変化がおこる BMJ 2008;336:1495-8

5 Refeeding 症候群 : リスク神経性食思不振症慢性アルコール中毒担癌患者術後高齢コントロール不良な糖尿病慢性的な低栄養状態制酸薬利尿薬の長期使用 BMJ 2008;336:1495-8

6 Refeeding 症候群 : リスク以下の項目を 1 つ以上満たす場合 BMI<16 過去 3 6ヶ月以内の意図しない15% 以上の体重減少 10 日間以上ほとんど栄養摂取をしていない栄養開始前のK P Mgが低値あるいは以下の項目を 2 つ以上みたす場合 BMI<18.5 過去 3 6ヶ月以内の意図しない10% 以上の体重減少 5 日間以上ほとんど栄養摂取をしていない大量飲酒歴インスリン化学療法制酸薬利尿薬の使用歴 BMJ 2008;336:1495-8

Refeeding 症候群の予防リスク患者で血清 K Ca P Mg 濃度のチェック栄養投与前に 200-300mg のビタミン B1 を経静脈投与ビタミン微量元素を毎日補充 10kcal/kg 日で栄養投与を開始 4-7 日かけ漸増

7 Refeeding 症候群の予防リスク患者で血清 K Ca P Mg 濃度のチェック栄養投与前に mg のビタミン B1 を経静脈投与ビタミン微量元素を毎日補充 10kcal/kg 日で栄養投与を開始 4-7 日かけ漸増 K(2-4mmol/kg/ 日 ) P( mmol/kg/ 日 ) Ca Mg(0.2mmol/kg/ 日 ) の投与と適正濃度の維持最初の 2 週間は K P Ca Mg のモニタリングと適正化を行う BMJ 2008;336:1495-8

8 Refeeding 症候群の患者における栄養制限群と非制限群の比較

9 背景栄養状態が不良な患者に急速に栄養再開することで予期せぬ死亡が増加すると文献的に最初に報告されたのは 1940 年代半ばのことである Lancet 1945; 246: Refeeding 症候群の特徴は低 P 血症であるが低 K 血症体液量過剰チアミン欠乏などがしばしば並存する BMJ 2008; 336: Eur J Clin Nutr 2008; 62:

10 背景 Refeeding 症候群を発症すると呼吸不全心不全せん妄横紋筋融解症溶血性貧血痙攣昏睡感染症死亡といった合併症をまねきうる Eur J Clin Nutr 2008; 62: BMJ 2004; 328: 健常人の血清 P 濃度も糖の経口経静脈摂取により低下するため Refeeding 症候群を発症している患者に栄養制限すべきかどうかはcontroversial である N Engl J Med 1954; 250:

11 目的実際にオーストラリアニュージーランドの 33 の ICU でアンケート調査を行ったところ 52% の ICU 医は refeeding 症候群の患者に対して栄養制限を行う 48% は栄養制限を行わないと答えた Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: A6099. Refeeding 症候群の患者に対して栄養制限を行うべきか? この疑問解決のため本研究が実施された

12 論文の PICO P I 栄養開始後 72 時間以内に Refeeding 症候群をきたした患者 (P 0.65mmol/l 以下 ) 栄養制限 (20kcal/h を最低 2 日継続後に漸増 ) C O 通常栄養 ICU 退室後 60 日間の生存日数

13 方法 :Design 他施設共同グループ並列ランダム化試験一重盲検オーストラリアニュージーランドの 3 次医療機関あるいは市中病院 13 施設研究倫理委員会による承認あり Modified ITT 解析

14 Inclusion 方法 :Patient 過去 72 時間以内 ICU 入室中に栄養投与を開始された過去 12 時間以内に P<0.65mmol/L となり過去のデータと比較して 0.16mmol/L 以上低下している 24 時間以上にわたって少なくとも 500kcal 以上栄養投与されている投与エネルギー量が 30kcal/h 以上 ICU 医が現在の栄養量の継続あるいは増量を考えている 18 歳以上電解質投与が可能な中心静脈ラインがある

15 方法 :Patient Exclusion ICU に入室する 6 時間前までに経管経静脈栄養されている 2 時間以上前にリンが経静脈投与されている本日あるいは明日までに ICU から退室が予想される患者同入院中に副甲状腺摘出術を受けている高リン血症治療中 DKA 治療中最近の HHS 治療歴透析などの腎代替療法施行中あるいは施行予定緩和ケア移行が予想されるあるいは生存退院が見込めない瀕死あるいは 24 時間以上の生存が見込めない脳死状態あるいは脳死状態になることが予想される過去に本研究に参加している

16 方法 : Randomisation and masking ランダムに 1:1 で介入群と対照群に割り当てた血清 P 濃度 (>0.32mmol/L VS 0.32mmol/L) と BMI(>18kg/m 2 VS 18kg/m 2 ) でコンピューターによりランダムにブロック割り付けされた割り付けの隠蔽化は中央ランダム化ウェブセンターにより保たれた割り付け順序は SAS ver.2 により作成した

17 方法 :Intervention 少なくとも 2 日間 (Day1-2) は 20kcal/h に栄養制限 Day3 に P 0.71mmol/L であれば下記の通り栄養量を漸増する P<0.71mmol/L であれば 20kcal/h を継続 Day3 40kcal/h Day4 60kcal/h Day5 最終予定投与量の80% Day6 最終予定投与量 (100%) 栄養量漸増中に P<0.71mmol/L となれば 20kcal/h へ戻す

18 方法 :Comparison 研究に組み込まれる前にアテンディングによって投与経路増量の程度等が設計されている

19 方法 : その他の治療リンビタミンの補充に関しては介入群対照群ともに同様のプロトコールを用いた *P に関しては血清 P 濃度患者体重から投与量を決定 P 投与後の採血は時間後が推奨された. J Am Coll Surg 2004; 198:

20 方法 Primary Outcome フォローアップ 60 日時点での ICU 退室生存日数 * 呼吸器フリー日数 ICU 滞在日数生存期間死亡率の複合エンドポイントである

21 Secondary Outcome 主要な感染合併症 ( 死亡率 15% 以上 ) 全身抗菌薬投与インスリン投与血糖測定 P の補正量 K P の最低値臓器不全多臓器不全の日数他に ICU で行われた治療内容 Crit Care Med 2005; 33: Crit Care Med 2004; 32:

22 方法 Statistical analysis 過去のデータより refeeding に関連した低 P 血症患者において 500kcal/ 日以下の栄養制限を行うことで 30% の患者で生存日数の増加を認めたとする報告がある JAMA 2013; 309: これらのデータより ICU 退室後生存日数で 6.4 日の有意差を出すのに 90% の検出力で必要なサンプル数は 336 と計算された modified ITT 解析を行った p 値 <0.05 を有意とした

23 結果

24 サンプル数は十分か目標の症例数 336 は達成できている期間 2010/12/ /08/13

25 同意が得られなかった患者検査エラーの患者は対象から外されている純粋な ITT 解析ではない =modified ITT 解析追跡率脱落率はどうか ITT 解析されているか追跡率介入群 :163/165=98.8% 対象群 :164/166=98.8% 純粋な ITT 解析ではないので結果の過大評価に注意が必要追跡率脱落率は問題ない範囲と考える

26 Baseline characteristics APACHEⅡscore は両群とも 18 点 (90% 以上 MV 管理 ) 平均 BMI が 28 と高めかつ BMI<18 は 3 4% 程度

27 Baseline characteristics 割り付け時点での投与カロリー ICU 入室後栄養開始までの時間割り付け前の入院期間割り付け時の P K 濃度アルコールの摂取量が多い患者の割合などは両群間で差なし

28 Baseline characteristics 術後患者 3 割救急からが 3 割程度予定手術患者は 1 割のみ

29 実際の投与カロリー Day1-5 において栄養制限群における投与栄養量が有意に少なかった

30 実際の P の濃度と補充 P の補充量補充を受けた患者数血清 P の最低濃度に両群間で有意差は認めなかった

31 血糖値と乳酸値 Day2-6 において高血糖を認めた患者は栄養制限群で有意に少なかった Day2-3 において乳酸値上昇を認めた患者は栄養制限群で有意に少なかった

32 Primary Outcome Primary outcome である 60 日のフォローアップでの ICU 退室後生存日数は対照群 39.9 日 (95%CI ) 介入群 44.8 日 ( ) で有意差は認めなかった (P=0.19)

33 Secondary Outcome 60 日後の生存率は対照群 :128/163=78% 介入群 :149/164=91% (P=0.002) 60 日後の平均生存日数は対照群 :48.9 日 (SD1.46) 介入群 :53.65 日 (SD0.97) (P=0.002) 介入群 ( 栄養制限群 ) で予後改善が示された

34 Secondary Outcome 栄養制限群では生存退院率 90 日後生存率 RAND-36 等の身体スコアで有意に予後が良かった

35 栄養制限群において主要な感染症呼吸器感染症の発生率が低い Secondary Outcome

36 Secondary Outcome 臓器障害人工呼吸器期間その他の治療 ( 透析抗菌薬投与など ) では両群で有意差は認めなかった

37 サブグループ解析低 P 血症低血糖高血糖インスリン必要性低 K 血症等でサブグループ解析を行ったが両群で有意差は認めなかった

38 筆者らの考察低 P 血症による白血球赤血球の機能不全は P 補充により改善するカロリー制限による白血球赤血球の機能改善が乳酸値の変化や感染合併症低下に関与したまた低 P 血症はインスリン抵抗性を増加させる血清 P 濃度改善による高血糖の減少も感染合併症低下に関与したと考えられた

39 筆者らの考察本研究では Refeeding 症候群患者に対して短期間のカロリー制限による重大な有害事象は認めず過去の中期間のカロリー制限に関する報告も同様である以上から Refeeding 症候群患者に対してカロリー制限を実施することは妥当な治療の選択肢と考えられる

40 結果のまとめ本研究では Refeeding 症候群を発症した患者に栄養制限を行うことでの ICU 退室後生存日数の改善は認めなかったしかし 60 日後の生存率 ( 生存者数 ) 平均生存日数では栄養制限による予後改善がみられた栄養制限群では感染合併症が有意に低かった

41 私見当初設定している Primary Outcome では有意差を示せず有意差がでている 60 日後の生存率 ( 生存者数 ) 平均生存日数は Secondary Outcome によるもの NICE ガイドラインにも Refeeding 症候群の診断基準は明記されていないが本研究の低 P 血症 (P< 0.65mmol/l) のみで Refeeding 症候群としていいか疑問は残る

42 私見両群間の患者特性に差はないが平均 BMI が 28 と NICE ガイドラインのリスクにも記載されている低 BMI の患者でなく実臨床で遭遇する患者との解離を感じる対照群の栄養方法は研究に組み込まれる前に臨床医によって設計されているとのみの記載にとどまり詳細が不明対照群の栄養方法に問題があり Secondary Outcome やサブグループ解析で有意差が生じた可能性はないか

43 私見本文中の discussion も含め血清 P 濃度 ( 低 P 血症 ) が重要と考えられる P 補充後の採血が時間後であったがもっと密に採血することで実際には両群間に P に関して差が生じていたのではないか ( 栄養制限で低 P 抑制の可能性 ) 綿密な血清 P 濃度のモニタリングが重要であり投与栄養量に関係なく血清 P 濃度を適正値に保つことが refeeding 症候群の管理の重要なポイントではないか

44 当院でのまとめ治療の前に Refeeding 症候群のリスク患者の認識と発症予防が大切本研究のみでは Refeeding 症候群患者へのカロリー制限の是非は不明であるが Refeeding 症候群発症前後では栄養投与により P を含めた電解質糖などの変動がおこるため綿密なモニタリングと適正化が重要

スライド 1

スライド 1 感染と CRP 感染と CRP メニュー 1.Sepsis 1 診断的価値 Intensive Care Med 2002 2 重症度 3 治療効果予後判定判定 Crit Care 2011 Infection 2008 2.ICU Patients 3.VAP Crit Care 2006 Chest 2003 Crit Care Med 2002 Heart & Lung 2011