日本内科学会雑誌第106巻第2号

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あきひろぜんじゅう
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トピックス Ⅰ. 薬物療法の進歩とエビデンス 1 2 3 4 5 6 ω3 系不飽和脂肪酸製剤による心血管二次予防のエビデンス要旨スタチンは虚血性心血管疾患二次予防に重要であるが, スタチンでも防げない心血管イベント再発リスクが残余リスクである. これまでの研究結果から, 残余リスク低減に魚油の主要な成分であるω3 系不飽和脂肪酸が有効であることが明らかとなっている.

1) 高島啓 2) 佐田政隆日内会誌 16:226~231,217 Key words ω3 系不飽和脂肪酸, 虚血性心疾患,,DHA はじめに心血管疾患予防のスタンダードであるスタチン治療により2~3% の冠動脈疾患発症リスク低下が認められたが, 逆にスタチンを投与しても心血管疾患はゼロにはならず, 残余リスクが問題となっている.

1 トピックス Ⅰ. 薬物療法の進歩とエビデンス ω3 系不飽和脂肪酸製剤による心血管二次予防のエビデンス要旨スタチンは虚血性心血管疾患二次予防に重要であるが, スタチンでも防げない心血管イベント再発リスクが残余リスクである. これまでの研究結果から, 残余リスク低減に魚油の主要な成分であるω3 系不飽和脂肪酸が有効であることが明らかとなっている. 本稿では,ω3 系不飽和脂肪酸製剤 ( 高純度 (eicosapentaenoic acid),/dha(docosahexaenoic acid) 製剤 ) の虚血性心疾患二次予防に関するエビデンスについて概説する. 1) 高島啓 2) 佐田政隆日内会誌 16:226~231,217 Key words ω3 系不飽和脂肪酸, 虚血性心疾患,,DHA はじめに心血管疾患予防のスタンダードであるスタチン治療により2~3% の冠動脈疾患発症リスク低下が認められたが, 逆にスタチンを投与しても心血管疾患はゼロにはならず, 残余リスクが問題となっている. 残余リスク低減のため, 今日, 様々な治療薬の研究がなされているが, その1つとして注目されているのが魚油の主要な成分であるω3 系多価不飽和脂肪酸である. 本稿ではω3 系不飽和脂肪酸のうち, 実臨床で脂質異常症治療薬として使用されているエイコサペンタエン酸 (eicosapentaenoic acid:) とドコサヘキサエン酸 (docosahexaenoic acid: DHA) を中心に, 心血管疾患に対する効果とその作用機序を概説する. 1. 製剤を用いた虚血性心血管二次予防のエビデンス 197 年代のイヌイット族の疫学調査研究から, 魚油の摂取は心血管疾患の発症を抑制することが知られるようになり,198 年代からその作用機序解明のために活発な臨床研究, 基礎研究がなされてきた. 虚血性心疾患の二次予防効果については,1989 年のDART 試験で心筋梗塞後の患者を対象に, 魚を多く摂取した患者は全死亡が2 年間で29% 減少した. 日本の大規模臨床試験であるJapan Lipid Intervention Study (JELIS) 試験では, スタチン治療を受けている高コレステロール血症患者を対象として, 高純度の冠動脈抑制効果が検討された 1). 対象患者を無作為に+スタチン () 群とスタチ 1) 徳島県鳴門病院循環器内科, 2) 徳島大学大学院医歯薬学研究部循環器内科学 Evidence Based Secondary Prevention of Ischemic Heart Disease. Topics:I.Advances and evidence of pharmacotherapy;4.omega-3 polyunsaturated fatty acid reduces the risk of cardiovascular events in the patients with ischemic heart disease. Akira Takashima 1) and Masataka Sata 2) : 1) Department of Cardiovascular Medicine, Tokushima Prefecture Naruto Hospital, Japan and 2) Department of Cardiovascular Medicine, Institute of Biomedical Sciences, Tokushima University Graduate School, Japan. 226 日本内科学会雑誌 16 巻 2 号

2 特集エビデンスに基づく虚血性心疾患二次予防主要冠動脈イベントの4 5 ( 年 ) 累積発生率(% )A 症例数対照群 1,841 群 1,823 主要冠動脈イベントの再発率 ( 二次予防対象の全患者 ) 対照群群 -23% HR=.77( )P=.17 NNT= ,727 1,719 1,658 1,638 観察期間 1,592 1,566 1,514 1,54 1,45 1,442 主要冠動脈イベントの4 5 ( 年 ) 累積発生率(% )B 症例数対照群群主要冠動脈イベントの再発率 ( 心筋梗塞既往のインターベンション施行例 ) 対照群群 -41% HR=.59(.4-.87)P=.8 NNT= 観察期間図 1 JELIS 試験の主要冠動脈イベントに対する二次予防サブ解析結果 ( 文献 1 より改変引用 ) A: 投与群では対照群と比較して累積冠動脈イベントが 23% 低い. B: 特に心筋梗塞の既往を有する冠動脈インターベンション施行例では群で 41% の著明なリスク低減を認めた. ン単独 ( 対照 ) 群に割り付け, 群には製剤を1,8 mg/ 日併用投与した. 主要冠動脈イベントの発症率 ( 一次予防 ) は, 群が対照群に比べて19% の有意なリスク低減を示した. 主要冠動脈イベントに対する二次予防サブ解析では心筋梗塞または狭心症の既往を有する 3,664 名 ( 群 1,823 例, 対照群 1,841 例 ) で, 投与群では対照群と比較して累積冠動脈イベントが23% 低く, 特に心筋梗塞の既往を有する冠動脈インターベンション施行例では群で41% の著明なリスク低減を認めた ( 図 1). なお, 脳卒中については有意な一次予防効果は認められなかったが, 再発については群で 2% の有意なリスク低下を認め, 脳卒中二次予防効果が示された. 以上の結果から, 今日では虚血性心疾患患者の冠動脈, 脳卒中イベント二次予防にはスタチンによる通常治療に加えて, 高純度製剤の使用を積極的に検討するとの考え方が主流である. スタチンを両群に使用したことから,LDL-C(low density lipoprotein-cholesterol) のコントロールは両群間に明確な差は認めなかった. このため, 冠動脈疾患発症リスク低減についてが脂質代謝改善とは異なる効果を有し,とスタチンを併用する意味があると考えられる. しかし一方で, 最近, 海外の報告ではメタ解析の結果,などのω3 系不飽和脂肪酸にはあまり心血管イベント抑制効果がないという報告もあり 2), 世界的にω3 系不飽和脂肪酸の効能に関する見解はまだ統一されたとはいえない. 今後, 大規模臨床試験や基礎研究により, 新たなエビデンスが蓄積されることを期待したい. 2./DHA 製剤について代表的なω3 系不飽和脂肪酸であるおよび DHAを含有したオメガ3 脂肪酸エチルが213 年 1 月から高トリグリセライド血症の治療に使用可能となった.DHAは中性脂肪の低下作用が強いことが特徴であり, 中性脂肪のコントロールが不良な患者への投与が有効である. また, 中性脂肪低下作用に加え,LDL-Cサイズを大型化することで動脈硬化リスクを低減させる可能性も持ち合わせている. 通常, 冠動脈疾患患者にはスタチンがすでに投与されており, 高トリグリセリド血症治療にフィブラート製剤を使用すると横紋筋融解症のリスクが高いが,/DHA 製剤はスタチンとの日本内科学会雑誌 16 巻 2 号 227

トピックス Ⅰ. 薬物療法の進歩とエビデンス 1 2 3 4 5 6 Control (n=5) (n=7) Atherosclerotic Lesions(%) 2 1 Control 18.7±3.1% 5.1±1.2% * SudanⅣ * p<.1 vs.

虚血性心疾患二次予防に対するDHAの効果はほど多くのエビデンスは有さないが, 海外のGISSI-Pre- venzione 試験では心筋梗塞患者を対象に/ DHAを投与した群では, 非投与群と比較して死亡 + 非致死性心筋梗塞 + 非致死性脳卒中が有意に低下していた 3).

3 トピックス Ⅰ. 薬物療法の進歩とエビデンス Control (n=5) (n=7) Atherosclerotic Lesions(%) 2 1 Control 18.7±3.1% 5.1±1.2% * SudanⅣ * p<.1 vs. Cont 図 2 ω 3 系不飽和脂肪酸 () による抗動脈硬化作用 ( 文献 6 より改変引用 ) ω3 系不飽和脂肪酸の投与により,ApoE 欠損マウスにおける動脈硬化形成が抑制された. 併用でも比較的安全に使用できる. 虚血性心疾患二次予防に対するDHAの効果はほど多くのエビデンスは有さないが, 海外のGISSI-Pre- venzione 試験では心筋梗塞患者を対象に/ DHAを投与した群では, 非投与群と比較して死亡 + 非致死性心筋梗塞 + 非致死性脳卒中が有意に低下していた 3). また, 心筋梗塞慢性期患者の血中 DHA 値と心不全回避生存率予後との関連をみた研究では, DHA 低値群は DHA 高値群と比較し, 心不全発症リスクが高く, 特にDHA 低値は全死亡増加のリスクで 4) あったとする報告や, 冠動脈疾患患者に対する血管内皮機能改善効果はよりもDHAで強 5) く認められる報告など,DHAの臨床的な有用性を示す報告も増えてきている. 3.ω3 系不飽和脂肪酸の多面的作用 ω3 系不飽和脂肪酸が動脈硬化を抑制する機序については, 様々な研究が行われてきた. 急性心筋梗塞の発症原因として, 冠動脈に軽度の狭窄しか来たさない動脈硬化病変の破裂やびらんに起因する急性血栓性閉塞が注目されているが, 破綻したプラークでは脂質コアの増大, 被膜の菲薄化, 平滑筋細胞数の減少, 凝固能の亢進, コラーゲン含有量の減少, 炎症細胞浸潤, 蛋白分解酵素の発現亢進, プラーク内血管新生などが認められる. 最近の分子細胞生物学的研究から,ω3 系不飽和脂肪酸が血管内皮細胞や炎症細胞, 血小板に対して多面的作用を及ぼし, 病変形成やプラークの不安定化を抑制して, プラーク破綻ならびにそれに引き続いて生ずる血栓性閉塞を予防している機序が解明されてきている. 我々は高純度が動脈硬化モデルマウスであるApoE 欠損マウスでも, 動脈硬化の進展を抑制し, 大動脈壁の動脈硬化領域を減少させ, プラークの質を変化させることを報告した ( 図 2) 6). プラークの不安定性を規定する重要な因子の1つは, プラークの表面を覆う線維性被膜 228 日本内科学会雑誌 16 巻 2 号

特集エビデンスに基づく虚血性心疾患二次予防 Control +DHA (low dose) +DHA (high dose) control Sudan IV positive area, % 2 15 1 5 +DHA(low dose) +DHA(high dose) *; P<.5 **; P<.1 ***; P<.

4 特集エビデンスに基づく虚血性心疾患二次予防 Control +DHA (low dose) +DHA (high dose) control Sudan IV positive area, % DHA(low dose) +DHA(high dose) *; P<.5 **; P<.1 ***; P<.1 図 3 ω 3 系不飽和脂肪酸によるプラーク安定化作用 ( 文献 7 より改変引用 ) ω 3 系不飽和脂肪酸の投与により,ApoE 欠損マウスにおける動脈硬化形成が抑制された. またに DHA を上乗せすることで, より強い抗動脈硬化作用が得られた. (+DHA(high dose) 群は群と同等量のを投与し,+DHA(low dose) 群は high dose 群の半分量のと DHA を投与している ) の厚さであり, 線維性被膜の菲薄化がプラークの破綻につながるが, 群では対照群に比べてSirius-red 染色により測定したプラークのコラーゲン含有量が有意に増加し, プラークの安定化に寄与していることが示された. その機序として,を前投与した細胞では,VCAM (vascular cell adhesion molecule)-1,icam(intercellular adhesion molecule)-1 などの接着因子の発現が抑制され, プラークの不安定化に寄与すると考えられるマクロファージからのMMP (matrix metalloproteinase)-2,mmp-9 の発現が抑制されていた. さらに, 我々は,ApoE 欠損マウスへの抗動脈硬化作用が単独よりも, にDHAを上乗せした方が強力であることを新たな知見として報告した ( 図 3) 7).とDHAの併用治療が単独治療よりも動脈硬化を強く抑制する可能性が示唆され, 今後の臨床使用およびエビデンスの蓄積が期待される. また, ヒトにおいても, 我々はストロングスタチンに高純度製剤を上乗せすることで, ヒト冠動脈プラークの脂質成分が減少し, 線維成分が増加することでプラークが安定化することを血管内超音波 (intravascular ultrasound: 日本内科学会雑誌 16 巻 2 号 229

5 トピックス Ⅰ. 薬物療法の進歩とエビデンス distal distal 18mg/day proximal proximal calcification dense fibrosis fibrosis lipid pool Baseline Follow-up 図 4 ヒト冠動脈におけるによるプラーク安定化作用 ( 文献 8 より改変引用 ) ヒト冠動脈プラークの IB-IVUS による観察. ストロングスタチンに 1,8 mg/ 日追加投与すると,6 カ月後の観察において脂質成分 ( 青 ) が減少して, 線維性成分 ( 黄緑 ) が増加して, プラークの安定化効果が観察された. 表が推奨された各ガイドライン循環器疾患における抗凝固抗血小板療法に関するガイドライン (29 年改訂版 ) 心筋梗塞二次予防に関するガイドライン (211 年改訂版 ) 動脈硬化性疾患予防ガイドライン 212 年版脳卒中治療ガイドライン 29 慢性末梢動脈疾患高リスクの脂質異常症における投与の考慮高 LDLコレステロール血症にはスタチンに加え高純度製剤も考慮する高リスクの高 LDLコレステロール血症においては, スタチン投与に加えての投与を考慮する低用量スタチン系薬剤で脂質異常症を治療中の患者において, 製剤の併用が脳卒中再発予防に有効である高コレステロール血症を合併する患者における冠動脈イベント発生リスクの低減を目的とした投与の考慮 Class Ⅰ Class Ⅰ 推奨レベルⅡa グレードB Class Ⅰ IVUS) で確認して報告した ( 図 4) 8). 4. どのような患者に投与すべきか ω3 系不飽和脂肪酸は, 動脈硬化リスクの高い脂質異常症患者への投与が各ガイドラインで推奨されている ( 表 ). 動脈硬化リスクの高い症例とは, 例えば冠動脈疾患の既往, 脳梗塞の既往がある, 閉塞性動脈硬化症や糖尿病の合併患者などが挙げられる. 不飽和脂肪酸には魚油に多く含まれるω3 系不飽和脂肪酸以外にもヒマワリ油やコーン油に 23 日本内科学会雑誌 16 巻 2 号

6 特集エビデンスに基づく虚血性心疾患二次予防多く含まれるリノール酸などのω6 系不飽和脂肪酸が存在する.ω6 系不飽和脂肪酸は体内でアラキドン酸に変換され, 過剰摂取は炎症を惹起する懸念があるため,ω3/ω6 の比が高い方が冠動脈イベントリスクを低減させるといわれている.JELIS 試験での対照群では/AA(arachi- donic acid) は.6 であったが, 日本では食生活の欧米化に伴い, 魚の摂取量がかなり急速に下がっており,/AA 比が.4を切るような人たちが増加してきている. 我々の施設でも若年 AMI(acute myocardial infarction) 患者の/ AAは非常に低いことが明らかになっている 9). /AAなどは日常診療での血液検査で測定可能になっており,JELIS 試験のサブ解析結果を参考にするとこの比率を.75 以上に維持するよう ω3 系不飽和脂肪酸製剤を使用することが重要である 1). おわりに ω3 系不飽和脂肪酸による虚血性心疾患患者の心脳血管イベント再発抑制や心臓死予防効果はこれまでの基礎臨床試験の結果から明らかである. 虚血性心疾患患者で, かつ動脈硬化リスクが多数ある症例や, リスクコントロールが不十分な症例にはやDHAなどのω3 系不飽和脂肪酸製剤の投与を検討すべきである.ω3 系不飽和脂肪酸の多面的作用が理解され, 必要な患者に処方されることで, 心血管イベント抑制につながることを期待したい. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 佐田政隆 ; 講演料 ( 武田薬品工業, 持田製薬 ), 寄附金 ( 武田薬品工業, 持田製薬 ) 文献 1 ) Matsuzaki M, et al : Incremental effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in statin-treated patients with coronary artery disease. Circ J 73 : , ) Rizos EC, et al : Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events : a systematic review and meta-analysis. JAMA 38 : , ) Marchioli R, et al : Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction : time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto Miocardico(GISSI)-Prevenzione. Circulation 15 : , ) Hara M, et al : Low levels of serum n-3 polyunsaturated fatty acids are associated with worse heart failure-free survival in patients after acute myocardial infarction. Circ J 77 : , ) Yagi S, et al : Effects of docosahexaenoic Acid on the endothelial function in patients with coronary artery disease. J Atheroscler Thromb 22 : , ) Matsumoto M, et al : Orally administered eicosapentaenoic acid reduces and stabilizes atherosclerotic lesions in ApoE-deficient mice. Atherosclerosis 197 : , ) Takashima A, et al : Combination of n-3 polyunsaturated fatty acids reduces atherogenesis in apolipoprotein E-deficient mice by inhibiting macrophage activation. Atherosclerosis 254 : , ) Niki T, et al : Effects of the Addition of Eicosapentaenoic Acid to Strong Statin Therapy on Inflammatory Cytokines and Coronary Plaque Components Assessed by Integrated Backscatter Intravascular Ultrasound. Circ J 8 : 45 46, ) Yagi S, et al : Reduced ratio of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid to arachidonic acid is associated with early onset of acute coronary syndrome. Nutr J 14 : 111, ) 伊藤浩編 : そうだったんだ! 脂肪酸循環器疾患との深い関係. 文光堂,213. 日本内科学会雑誌 16 巻 2 号 231

スライド 1

スライド 1 1. 血液の中に存在する脂質脂質異常症で重要となる物質トリグリセリド ( 中性脂肪 :TG) 動脈硬化に深く関与する脂質の種類トリグリセリド :TG ( 中性脂肪 ) リン脂質遊離脂肪酸特徴細胞の構成成分ホルモンやビタミン胆汁酸の原料動脈硬化の原因となる体や心臓を動かすエネルギーとして利用皮下脂肪として貯蔵動脈硬化の原因となる細胞膜の構成成分トリグリセリド ( 中性脂肪