冠動脈イメージングと脂質低下療法

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いおりやまがた
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提供 : サノフィ株式会社 2017 年 3 月作成 SAJP.ALI.17.02.

University Medical Center / CRF, USA 日比潔先生 Kiyoshi Hibi 横浜市立大学附属市民総合医療センター内科心臓血管センター准教授大竹寛雅先生 Hiromasa Otake 神戸大学大学院医学研究科内科学講座循環器内科学分野助教 PCSK9 抗体の臨床応用が始まり, 高コレステロール血症治療は新時代を迎えた今や LDLコレステロール (LDL-C)

これにより, 血管壁プラークの容積を測定できるようになったその後 IVUS はさらなる進歩を遂げ, 今日ではプラーク内の組成評価も可能である光干渉断層法 ( OCT ) を用いた検討も盛んに行われている今回はそのような冠動脈画像診断の現状と, 画像診断の結果が予後予知にどのような意味を持つのか, 内外第一線の専門家にご討論いただいた久保隆史先生久保今回は,

1 提供 : サノフィ株式会社 2017 年 3 月作成 SAJP.ALI 冠動脈イメージングと脂質低下療法 Coronary artery imaging for lipid-lowering therapy 座長ディスカッサント ( 発言順 ) 久保隆史先生 Takashi Kubo 和歌山県立医科大学循環器内科准教授前原晶子先生 Akiko Maehara Assistant Professor of Medicine, Columbia University Medical Center / CRF, USA 日比潔先生 Kiyoshi Hibi 横浜市立大学附属市民総合医療センター内科心臓血管センター准教授大竹寛雅先生 Hiromasa Otake 神戸大学大学院医学研究科内科学講座循環器内科学分野助教 PCSK9 抗体の臨床応用が始まり, 高コレステロール血症治療は新時代を迎えた今や LDLコレステロール (LDL-C) の低下は, これまで不可能と考えられていたレベルまで可能となったこのような積極的コレステロール低下治療は, 動脈硬化病変にどのような影響を及ぼすだろうかこの疑問に答えるべく活躍するのが冠動脈の画像診断である血管内腔を描出する冠動脈造影のみの時代は終わり, 様々なモダリティが活用されるようになっている最初に登場したのは, モノクロ画面の血管内超音波法 (IVUS) であるこれにより, 血管壁プラークの容積を測定できるようになったその後 IVUS はさらなる進歩を遂げ, 今日ではプラーク内の組成評価も可能である光干渉断層法 ( OCT ) を用いた検討も盛んに行われている今回はそのような冠動脈画像診断の現状と, 画像診断の結果が予後予知にどのような意味を持つのか, 内外第一線の専門家にご討論いただいた久保隆史先生久保今回は, コレステロール低下療法を評価するモダリティとしての, 冠動脈疾患画像診断について話し合いたいと思います前原画像診断を用いたコレステロール低下療法の有効性評価には当初, 血管内超音波法 ( IVUS) が頻用されていましたが, これまで行われた IVUSを用いた大規模試験, すなわち REVERSAL 1),ASTEROID 2),ILLUSTRATE 3) において, 評価対象とされたのは狭窄度が 50% 未満の冠動脈病変のみでしたつまり, 一定以上進展してしまった病変の評価はあまり行われていませんでした久保描出能力の面でも, 限界がありますね前原ご指摘の通りです当初用いられていたグレー ( モノクロ画面 )IVUS 像では, 評価が可能なのはプラークの容積のみで, 性状についての情報はほとんどありませんでしたしかしその後,Virtual Histology(VH)-IVUSが登場し, プラーク成分を線維性組織 ( 緑 ) と脂質 ( 黄緑 ), 壊死性コア ( 赤 ), 石灰化組織 ( 白 ) の4 種類に分けて描出できるようになりましたその結果, プラークの脆弱性を評価できるようになったのです 1

試験をご紹介します 4) PCI が成功した急性冠症候群 ( ACS)697 例を 3.

行し, 追跡期間中に冠動脈イベントをきたした例で, 責任病変の追跡開始時 VH-IVUS

冠動脈イベントを引き起こしたのか, 前向きに検討したわけです VH-IVUS 所見は

厚い線維性被膜をもつアテローム, 病的内膜肥厚, 線維化の 5 つに分類しました ( 図

IL-6 scd40l MPO TNFα MMP9 Lp-PLA2 その他 Stone

脂質プール上段 :Stone 4) 下段 :Renu Virmani R, et

2 プラークの容積だけでなく性状も冠動脈イベントのリスク日比 VH-IVUS を用いた臨床試験にはどのようなものがありますか前原私たちが行った PROSPECT 試験をご紹介します 4) PCI が成功した急性冠症候群 ( ACS)697 例を 3.4 年間 ( 中央値 ) 観察したものです観察開始時,3 枝で VH-IVUS を試行し, 追跡期間中に冠動脈イベントをきたした例で, 責任病変の追跡開始時 VH-IVUS 像を調べました ( 図 1) つまり, どのような病変がその後, 冠動脈イベントを引き起こしたのか, 前向きに検討したわけです VH-IVUS 所見は線維性石灰化, 薄い線維性被膜を前原晶子先生もつアテローム, 厚い線維性被膜をもつアテローム, 病的内膜肥厚, 線維化の 5 つに分類しました ( 図 2) 図 1 PROSPECT 試験 : デザイン ACS 発症後 24 時間以上経過約 697 例 ( 米国, 欧州 ) 代謝指標腹囲脂質血糖 HbA1c インスリンクレアチニン責任病変 PCI( 成功 ) 登録観察開始バイオマーカー Hs CRP IL-6 scd40l MPO TNFα MMP9 Lp-PLA2 その他 Stone GW, et al; PROSPECT Investigators. N Engl J Med. 2011; 364(3): ) 図 2 PROSPECT 試験 :VH-IVUS 分類線維性石灰化薄い線維性被膜をもつアテローム厚い線維性被膜をもつアテローム病的内膜肥厚線維化コレステロール結晶血管内腔マクロファージ線維性肥厚線維質壊死性コアカルシウム脂質プール上段 :Stone GW, et al; PROSPECT Investigators. N Engl J Med. 2011; 364(3): ) 下段 :Renu Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20; ) 2

生Stone GW, et al; PROSPECT Investigators. N Engl J Med. 2011; 364(3): 226-35.

3 生Stone GW, et al; PROSPECT Investigators. N Engl J Med. 2011; 364(3): を改変発4) まず追跡期間中の冠動脈イベント発生率を, 責任病変別に比較しました ( 図 3) すると, 初発 ACS と同部位によるイベントと, 初発 ACS 責任病変以外に起因するイベントが, ほぼ同数認められました冠動脈イベント再発抑制には責, 任病変以外に対する介入も重要かつ必要だということです図 3 PROSPECT 試験 : 心血管系死亡冠動脈イベント発生率率(% )10 全イベント初発 ACS 責任病変に起因初発 ACS 責任病変以外の部位に起因責任病変不明 ( 年 ) 大竹初発 ACSの責任病変以外に起因した冠動 PROSPECT 試験 : 初発 ACS 責任病変以外の部位に脈イベントでは, 何がリスクとなっていたのでしょ表起因した心血管系死亡冠動脈イベントの予知因子うか前原多変量解析で求めたところ ( 表 ), 予想通りハザード比項目プラーク容積が有意なリスクでしたしかしそ [95% 信頼区間 ] p 値れとは独立して, 薄い線維性被膜をもつアテロー比 [HR]:3.35,95 % 信頼区間 : ) 血管内プラーク面積比率薄い線維性被膜をもつムも有意なリスク因子となっていました ( ハザードプラーク量だけでなくプラークの性状もリスクと 70% アテローム [ ] [ ] <0.001 <0.001 なっていたわけです最小管腔内面積 mm 2 [ ] 日比日本人の患者に慣れている私たち Stone GW, et al; PROSPECT Investigators. N Engl J Med. 2011; 364(3): ) には, かなり冠動脈イベント発生率が高く感じられますね ( 図 3) 前原今日 TCTで報告したのですが,PROSPECT 試験とは異なり,PCIの適応となる全冠動脈イベント患者を約 7,000 例追跡した COLORレジストリでも, 初発冠動脈イベント責任病変以外に起因する冠動脈イベントが,2 年間で 8.3% 発生していました日比潔先生久保 COLORレジストリは冠動脈内近赤外分光法 (NIRS)-IVUS を用いた研究でしたねでは NIRS-IVUS の話題に移りましょう 3

プラーク内の脂肪成分を描出する NIRS-IVUS 前原 NIRS-IVUSを用いると,

それら脂質以外の部位は赤くなるのです ( 図 4) 5) また IVUSモノクロ画像と組み合わせて,

で示されるのは脂質とそれ以外の比率であって, 絶対量に関する情報は含まれていないという点です

図 4 IVUS モノクロ画像と NIRS の組み合わせによるプラーク分類脂質プール ( -) 石灰化 ( +)

病変後方エコー減弱 ( -) 脂質プール ( -) 線維性石灰化薄い線維性被膜をもつアテローム

壊死性コアカルシウム脂質プール上段 : 前原晶子先生提供下段 :Renu Virmani R, et al.

5) 前原冠動脈造影を施行した 1,899 例において, 責任病変 (PCI 施行前 ) と責任病変以外を対象に

そしてその間に発生した冠動脈イベントと, 追跡開始時の NIRS-IVUS 所見を付き合わせます現在,

の可能性がある冠動脈造影既往患者 1,899 例標的病変 (PCI 施行前 ) に NIRS-IVUS 施行

4 プラーク内の脂肪成分を描出する NIRS-IVUS 前原 NIRS-IVUSを用いると, 冠動脈壁の脂質に富んだプラークを, 高精度で同定できます壊死性コアや脂質プールが黄色く描出され, それら脂質以外の部位は赤くなるのです ( 図 4) 5) また IVUSモノクロ画像と組み合わせて, 描出されている壁内部の脂肪組織の多寡を示すことも可能です注意が必要なのは,NIRS-IVUS で示されるのは脂質とそれ以外の比率であって, 絶対量に関する情報は含まれていないという点です今後の改良が求められます久保先述の COLOR レジストリでは,NIRS-IVUSをどのように用いられているのですか図 4 IVUS モノクロ画像と NIRS の組み合わせによるプラーク分類脂質プール ( -) 石灰化 ( +) 脂質プール ( +) 石灰化 ( +) 脂質プール ( +) 脂質プール ( +) 病変後方エコー減弱 ( +) 病変後方エコー減弱 ( -) 脂質プール ( -) 線維性石灰化薄い線維性被膜をもつアテローム厚い線維性被膜をもつアテロームコレステロール結晶マクロファージ血管内腔病的内膜肥厚線維性肥厚線維化線維質壊死性コアカルシウム脂質プール上段 : 前原晶子先生提供下段 :Renu Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20; ) 前原冠動脈造影を施行した 1,899 例において, 責任病変 (PCI 施行前 ) と責任病変以外を対象に NIRS-IVUSを行い, その後 2 年間にわたり追跡しました ( 図 5) そしてその間に発生した冠動脈イベントと, 追跡開始時の NIRS-IVUS 所見を付き合わせます現在, 責任病変以外に起因した冠動脈イベントの解析を行っています図 5 COLOR レジストリ : デザイン PCI の可能性がある冠動脈造影既往患者 1,899 例標的病変 (PCI 施行前 ) に NIRS-IVUS 施行 (1,168 例,1,265 病変 ) 追跡期間中央値 : 731 日 ( 四分位範囲 :711~746) 標的病変以外に NIRS-IVUS 施行 (927 例,1,072 部位 ) 一次評価項目主要心血管イベント ( 心血管死, 非致死的心筋梗塞 [MI], 不安定狭心症, 心不全, 脳卒中, その他の入院を要する心血管イベント ) 4

5 日比 NIRS-IVUSでは, 血管内腔表面積に対する脂質の割合が LCBI(Lipid Core Burden Index) として定量化されますね LCBI はイベントリスクと相関するのでしょうか前原相関します NIRS-IVUSを施行した連続登録 121 例を追跡した研究からは,LCBIが高いほど, 死亡心血管系イベント発生リスクが高い傾向が報告されています 6) ( 図 6) また同報告からは, 冠動脈造影上, 狭窄を全く認めないにも関わらず, 極めて短期間の後に,LBCI 高値部位が責任病変となる不安定狭心症を来たした 1 例も紹介されています ( 図 7) 図 6 NIRS-IVUS 評価 LCBI 別の死亡心血管系イベント発生率ハザード比(95%信頼区間 ( ) A6)MC20 CEに対す( ) る ( ) 5 ( ) ( ) ) 追跡開始時 LCBI (4 mm 部位内最高値 ) 例数 MACCE 発生率 (%) MACCE: 全死亡, 非致死性 ACS, 急性脳血管障害の複合 Madder RD, et al. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016; 17(4): 図 7 冠動脈造影上で異常を認めなかった LCBI 高値部位が, 7ヵ月後に不安定狭心症を来たした 1 例 64 歳男性 2012 年 3 月, 右冠動脈中間部へのステント留置後の冠動脈造影同年 10 月, 不安定狭心症発症ステント留置部位 1 2 ステント留置後の NIRS-IVUS ベースライン時画像が軽度狭窄部位における大きな脂質に富んだプラーク ( 4 m m 部位内最高 LCBI:694) を示した右冠動脈近位部の軽度狭窄 Madder RD, et al. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016; 17(4): ) 5

大竹脂質低下療法が NIRS-IVUS 所見に与える影響を検討した試験はありますか前原 PCI 施行多枝病変 87 例をランダム化した,YELLOWスタディがあります 7) 興味深いことに, 積極的脂質低下療法によるプラーク容積の減少は認められませんでしたが, LBCIは有意に減少していました特に, 試験開始時のLBCI 高値例で, 減少が著明でした NIRS-IVUSも, プラークの性状

6 大竹脂質低下療法が NIRS-IVUS 所見に与える影響を検討した試験はありますか前原 PCI 施行多枝病変 87 例をランダム化した,YELLOWスタディがあります 7) 興味深いことに, 積極的脂質低下療法によるプラーク容積の減少は認められませんでしたが, LBCIは有意に減少していました特に, 試験開始時のLBCI 高値例で, 減少が著明でした NIRS-IVUSも, プラークの性状を評価できるわけです線維性被膜を測定可能な OCT 大竹寛雅先生久保先程,PROSPECT 試験の結果として, 線維性被膜が薄いと冠動脈イベントリスクが上昇するというデータをお示しいただきました私たちは, 積極的な脂質低下が線維性被膜を厚くすることを, 光干渉断層法 ( OCT ) を用いて検討した結果を最近発表しています大竹脂質低下療法の有効性を評価するにあたり, 最も適した画像診断は何だとお考えですか前原そうですね比較的短期間の有効性を評価するには,OCTを用いた線維性被膜厚の測定がベストだと思いますただし, 観察者間のばらつきが大きくなりがちなので, その点は注意が必要ですしかし将来的には,NIRS-IVUS による線維性被膜の評価が可能になるでしょう久保日本からも, 脂質低下療法の有用性を画像診断を用いて評価する研究をもっと発信していきたいと思います本日は学会開催中のお忙しい中, ありがとうございました REFERENCES 1)Nissen SE, et al; REVERSAL Investigators. JAMA. 2004; 291(9): )Nissen SE, et al; ASTEROID Investigators. JAMA. 2006; 295(13): )Nissen SE, et al; ILLUSTRATE Investigators. N Engl J Med. 2007; 356(13): )Stone GW, et al; PROSPECT Investigators. N Engl J Med. 2011; 364(3): )Renu Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20; )Madder RD, et al. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016; 17(4): )Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 62(1):

座談会 Round Table Discussion 末梢動脈疾患におけるこれからの脂質低下療法を考える PAD に対しては, 脚の病変部分だけでなく, 冠動脈疾患や脳血管障害の予防を見据えた治療対策を常に考慮しておく必要があります中村正人 ( 座長 ) 東邦大学医療センター大橋病院循環器内科教授

提供 : サノフィ株式会社座談会 Round Table Discussion 末梢動脈疾患におけるこれからの脂質低下療法を考える Round Table Discussion Taketsugu Tsuchiya Daizo Kawasaki Masato Nakamura Katsuhiko Sato 出席者 ( 発言順 / 敬称略 ) 中村正人 ( 座長 ) 東邦大学医療センター大橋病院循環器内科教授