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そうかつま
5 years ago
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1 科学的根拠に基づく胎児治療法の臨床応用に関する研究 (H19- 臨床試験 - 一般 -009) 国立成育医療センター周産期診療部部長左合治彦

2 研究体制主任研究者分担研究者左合治彦池田智明伊藤裕司岡明村越毅室月淳中田雅彦高橋雄一郎北野良博前野泰樹奥山宏臣国立成育医療センター周産期診療部国立循環器病センター周産期科国立成育医療センター新生児科東京大学小児科聖隷浜松病院総合周産母子センター東北大学産婦人科山口大学周産母子センター国立長良医療センター産科埼玉県こども医療センター小児外科久留米大学小児科兵庫医大小児外科国立成育医療センタ- 臨床研究センター NPO 法人日本臨床試験支援ユニット ( 株 ) スタットコム COI 関係のある企業はありません

3 研究目的治療法として期待されているが臨床的に確立されていない 4つの胎児疾患 ( 双胎間輸血症候群胎児胸水胎児頻脈性不整脈先天性横隔膜ヘルニア ) に対する胎児治療法の有効性安全性を科学的に検証する適応外使用の医療機器や薬剤の胎児に対する用法や安全性を確立し胎児治療法の実用化により臨床応用を推進する

4 研究概略 1. 双胎間輸血症候群 ( 先進医療から標準治療適応拡大 ) H19 レーザー手術を施行した181 例の予後調査を実施 H20 予後調査結果の解析胎児治療に対する有害事象共通用語作成 H21 レーザー手術の適応拡大に関する臨床試験プロトコール作成 2. 胎児胸水 ( 高度医療の実施 ) H19 シャント術の臨床試験準備 H20 シャント術の臨床試験開始 H21 シャント術の臨床試験完了 (22 例 / 予定 20 例 ) 3. 胎児不整脈 ( 高度医療へ向けて ) H19 胎児頻脈性不整脈の全国調査を実施 H20 胎児頻脈性不整脈の全国調査結果の解析 H21 母体抗不整脈剤投与の臨床試験プロトコール作成高度医療申請 4. 横隔膜ヘルニア H20 胎児診断により生直後より治療し得た 117 例の予後調査を実施 H21 胎児診断例の予後調査の解析

5 胎児鏡下胎盤吻合血管レーザー凝固術 ( レーザー手術 ) Fetoscopic Laser Photocoagulation (FLP): 先進医療超音波供血児動脈供血児受血児静脈吻合血管を凝固 TTTS 胎盤吻合血管による血流不均衡 26 週未満発症例の予後は極めて不良

6 レーザー手術 (FLP) の実際

7 レーザー手術を施行した双胎間輸血症候群の予後調査 2002 年 7 月 1 日 ~2006 年 12 月 31 日 FLP を施行した TTTS(16w0d ー 25w6d)181 例妊娠帰結妊娠合併症術後 7 日以内流産前期破水 ( 術後 7 日以内 ) 前期破水 ( 術後 28 日以内 ) 分娩週数 - wk 中間値分娩週数 no. <24wk 24 to < 28 wk 28 to < 32 wk 32 to < 34 wk 34 to < 36 wk 36wk 4 (2.2%) 7 (3.9%) 14 (7.7%) (7.2%) 20 (11.1%) 40 (22.1%) 36 (19.9%) 19 (10.5%) 53 (29.3%)

8 生存率生後 28 日生存 0 児生存 1 児生存 2 児生存少なくとも1 児生存生後 6ヶ月生存 0 児生存 1 児生存 2 児生存少なくとも1 児生存 16 (8.8%) 48 (26.5%) 117 (64.6%) 165 (91.2%) 18 (9.9%) 51 (28.2%) 112 (61.9%) 163 (90.1%)

9 児の予後供血児受血児計生後 6 ヶ月までの全死亡 56 (30.9%) 31 (17.1%) 87 (24.0%) 流産子宮内 41 (22.7%) 23 (12.7%) 64 (17.7%) 生後 0-7 日 5 (2.8%) 5 (2.8%) 10 (2.8%) 生後 8 28 日 4 (2.2%) 2 (1.1%) 6 (1.7%) 生後 1 6 ヶ月 6 (3.3%) 1 (0.6%) 7 (1.9%) 脳神経障害 12 (6.6%) 9 (5.0%) 21 (5.8%) 脳室内出血 (grade 3 or 4) 7 (3.9%) 1 (0.6%) 8 (2.2%) Cystic PVL 3 (1.7%) 5 (2.8%) 8 (2.2%) その他 2 (1.1%) 3 (1.7%) 5 (1.4%) 生後 6 ヶ月生存例の脳神経障害 4/125 (3.2%) 9/150 (6.0%) 13/275 (4.7%)

10 予後因子の多変量解析 Prognostic Factors OR 95% CI p-value Donor/Recipient Gestational Age at FLP (+1wk) Estimated Fetal Weight ( -2SD/-2SD<) Reverse EDV-UA* for donor death <0.001 for recipient death Absent EDV-UA* for donor death for recipient death RF-DV* for donor death for recipient death Recipient hydrops

11 FLP 治療成績のまとめ (181 例 ) 手術施行週数分娩週数術後流産 (7 日以内 ) 術後 PROM(28 日以内 ) 児死亡 ( 胎児から生後 6ヶ月 ) 少なくとも1 児生存 ( 生後 28 日 ) 少なくとも1 児生存 ( 生後 6ヶ月 ) 重篤な脳神経障害予後予測因子供血児予後予測因子受血児 21 週 33 週 2% 8% 24% 91% 90% 5% A/R EDV-UA RF-DV, 胎児水腫

12 FLP の治療成績比較年発表者 Hecher Quintero Senat (Ville) Lopriore Gray Middeldrop Japan FG 少なくとも1 児生存 58/73 (79%) 70/89 (78%) 55/72 (76%) 70/85 (82%) 27/31 (87%) 81/100 (81%) 165/181 (91%)

13 結論レーザー手術を施行した双胎間輸血症候群の予後に関する横断的観察研究から, 本邦におけるレーザー手術の有効性と安全性について確認できた. 日本においても妊娠 26 週未満の双胎間輸血症候群に対してレーザー手術を第一選択治療法として実行することが望ましいと考えられる. 供血児のA/R EDV-UA 受血児のRF-DVはレーザー治療後の予後予測因子と考えられる. 日本においても双胎間輸血症候群に対するレーザー手術の有効性に関するエビデンスが確立した双胎間輸血症候群に対するレーザー手術は標準的治療

14 胎児治療に関する有害事象共通用語

15 TTTS ならびに関連疾患の概念図レーザー手術の適応拡大広義のTTTS: MDにおいて胎盤吻合血管によりおこる血流不均衡を原因とする症候群 TAFD (Twin Amniotic Fluid Discordance): 羊水量の不均衡を認めるが羊水過多過少 (2cm8cm) を満たさない狭義のTTTS: 羊水過多過少 (2cm8cm)

16 双胎間羊水不均衡 (TAFD) に対するレーザー手術の臨床試験目的 : 双胎間羊水不均衡 (TAFD) に対するレーザー手術 ( 胎児鏡下胎盤吻合血管凝固術 ) の有効性および安全性を検討する試験タイプ : 多施設共同ランダム化比較試験 primary endpoint: 児が出生後 28 日間以上生存した割合対象妊娠 20 週 0 日から妊娠 24 週 6 日一絨毛膜二羊膜双胎最大羊水深度が 1 児は 3cm 以下かつもう 1 児が 7cm 以上で双胎間輸血症候群ではない血流異常を認める治療 : 羊水の多い羊水腔内に胎児鏡を挿入し胎盤吻合血管と YAG レーザー凝固する予定登録数と研究期間予定登録数 : 120 例予定研究期間 :3 年安全性試験 :10 例手術完遂母体の重篤合併症

17 重症胎児胸水に対する胸腔羊水腔シャント術胸水肺シャント術胎児胸水 -> 心不全胎児水腫 -> 肺低形成治療 -> 胸水ドレナージ肺肺虚脱改善水腫改善合併症 PROM 早産カテーテルトラブルバスケットカテーテル薬事法適応外使用臨床使用確認試験が必要 >> 高度医療

18 重症胎児胸水に対する胸腔羊水腔シャント術の臨床試験 ( 高度医療 ) 目的 : 重症胎児胸水の合併症発症進行予防法としての胸腔 - 羊水腔シャント術 (Thoraco-Amniotic Shunting) の有効性および安全性を検討する試験タイプ : 多施設共同有効性安全性試験 primary endpoint: 児が出生後 28 日間以上生存した割合対象妊娠 18 週 0 日から妊娠 33 週 6 日原発性胸水または肺分画症による続発性胸水胎児胸水穿刺吸引後 7 日以内に胸水の再貯留を来した既往がある治療 : 片側 2 回までの追加施行を許容したシャント術 + 標準的妊娠分娩管理胎児胸腔と羊水腔の間にシャントチューブを 1 本留置 ( シャント術 ) する予定登録数と研究期間予定登録数 : 20 例予定研究期間 : 登録期間 2 年追跡期間 0.5 年研究期間 2.5 年登録開始 : H20 年 4 月参加施設 :7 施設

19 胸腔ー羊水腔シャント術の臨床試験進捗状況 2010 年 2 月 28 日現在登録 22 例 ( 予定 20 例 ) プロトコール中止 1 例 : 染色体異常 2010 年 3 月末日登録終了予定データ集積クリーニング解析予定高度医療による臨床試験日本ではじめての胎児治療に関する臨床試験世界ではじめての胎児胸水に関する臨床試験

20 胎児頻脈性不整脈に対する胎児治療 1 1房室伝導上室性頻脈 FHR 262 ２３週皮下浮腫母体へジゴキシンフレカイニド投与使用薬剤投与期間に関する一定の見解がない治療プロトコールが必要心嚢水胸水３６週

21 胎児頻脈性不整脈の胎児治療に関する全国調査全国 750 施設 1499 科 ( 産科小児科 ); アンケート調査回答施設 369 施設 (43.4%) 症例数 160 例 ( 登録 89 例 ) 重複あり上室性頻拍 ( SVT ) 44, 心房粗動 ( AFL ) 23, 心室頻拍 ( VT ) 7, その他 8, 胎児治療例 59 例 ( 登録 41 例 ) ジゴキシン17, ジゴキシン+フレカイニド7,, ジゴキシン+ソタロール5, ソタロール, のみ3 併用 6 治療対象疾患 ; CAVB19, AVB5, LQT+CAVB1, 洞性徐脈 2 胎児頻脈に対する効果 : 有効例 38(41 例中 )( 92.7%) 胎児水腫に対する効果 : 有効例 9( 例中 )(81.8%) 胎児治療の副作用 : 5 例胎児治療は 80% 以上に有効背景因子予後早産帝王切開新生児不整脈も減少させる心疾患 : 10/62 (12.2%), 胎児水腫 : 14/27 (17.1%) 早産例 : 22/62(26.8%) 胎児治療群 (12.2%) << 非胎児治療群 (41.5%) 帝王切開例 : 42/62(51.2%) 胎児治療群 (29.7%) << 非胎児治療群 (70.3%) 新生児不整脈 ; 53/62(64.6%) 胎児治療群 (48.8%) << 非胎児治療群 (80.0%) 死亡 ; 3 (3.7%)

22 胎児頻脈性不整脈の胎児治療に関する臨床試験多施設共同非ランダム化 one arm 介入試験研究責任者 : 前野泰樹 ( 久留米大学 ) 池田智明 ( 国立循環器病センター ) 予定協力施設 : ( 上記 2 施設に加え ): 国立成育医療センター大阪府立母子センター神奈川県立こども医療センター長野県立こども病院静岡県立こども病院埼玉医科大学千葉大学日赤医療センター対象症例 180bpm の胎児頻拍が持続するもの ; SVT(shortVA, longva), AFL *22 週から 37 週未満の単胎を対象とするプロトコール SVT(shortVA) AFL: ジゴキシンジゴキシン + ソタロールフレカイニド SVT(lomgVA): ソタロールフレカイニド * 胎児水腫の場合は第 2 選択から開始する症例予定数と研究期間症例数 ; 50 例研究機関 ; 5 年間 ( 高度医療制度承認各施設の倫理委員会承認後 ) 評価項目主要項目 : 胎児頻脈の消失副次項目 : IUFD, 早産, 帝王切開, 新生児不整脈, 新生児中枢神経合併症, 生存 (1 か月 ) 発達

23 先天性横隔膜ヘルニア (CDH) と胎児治療 Fetoscopic Tracheal Occlusion(FETO) バルーン気管閉塞術 Induce lung expansion 肝臓横隔膜日本では未だ施行されていない FETO が重症 CDH の生存率を改善するというまだ確証はない重症 CDH の生後治療成績の再検討が必要致死的な重症 CDH を出生前に的確に診断する方法が必要

24 出生前診断母体搬送 Gentle Ventilation で治療した CDH の治療成績胎児診断され 2002 年 1 月 1 日 ~2007 年 12 月 31 日に出生した CDH 調査実施施設 : 成育神奈川こども阪大府立母子九大対象総数 117 例 : 左 109 例右 6 例両側 2 例 90 日生存 87 例 (78.4%) 生存退院 85 例 (74.6%) 退院時の重篤な合併症呼吸補助 ( 酸素投与も含む ) 9 例経管栄養又は経静脈栄養 4 例肺血管拡張剤の使用 2 例重篤な合併症のない生存退院 73 例 (64%)

25 肝胃分類による予後予測 I 群 : 肝脱出なし II 群 : 肝脱出有り胃脱出 III 群 : 肝脱出有り胃脱出 day survival (%) intact discharge (%) 20 0 I 群 (n=69) II 群 (n=19) III 群 (n=21)

26 科学的根拠に基づく胎児治療法の臨床応用に関する研究 (H19- 臨床試験 - 一般 -009) 左合班胎児治療法の有効性安全性のエビデンス確立双胎間輸血症候群胎児胸水胎児頻脈横隔膜ヘルニア ( レーザー手術 ) ( シャント術 ) ( 抗不整脈薬 ) ( 気管閉塞術 ) 横断的観察研究適応拡大の臨床試験準備臨床試験実施高度医療全国実態調査臨床試験準備生後治療の観察研究臨床的確立 ( 標準治療 ) シャントカテ薬事承認高度医療薬事承認臨床試験検討胎児治療の臨床応用推進

27 左合治彦村越毅中田雅彦高橋雄一郎石井桂介林聡研究体制 TTTS 胎児胸水胎児不整脈 CDH 北野良博奥山宏臣窪田昭男左合治彦臼井規朗増本幸二石川浩史川滝元良中村知夫森川信行高安肇林聡 Fetus Japan: 胎児治療研究の All Japan 左合治彦室月淳高橋雄一郎村越毅中田雅彦池田智明濱田洋実山中美智子林聡新生児伊藤裕司岡明難波由喜子池田智明前野泰樹安河内聡稲村昇堀米仁志竹田津未生川滝元良生水真紀夫清水渉上田恵子臨床試験支援河本博長谷川裕美斉藤真梨加藤有美 NPO 日本臨床試験支援ユニット ( 株 ) スタットコム

28 胎児治療に関する臨床試験の戦略胎児治療を行う施設や医師が限られており多くの疾患で研究者がオーバーラップしている母体胎児を扱うため治療のプロトコールが通常のプロトコールと異なるが多くの胎児疾患では共通部分が多い複数の胎児治療の臨床試験を同時 ( 実施と準備 ) に行うのが効率よい双胎間輸血症候群 : 観察研究でエビデンス確立 ( 標準治療 ) 適応拡大の臨床試験準備胎児胸水 : シャント術の臨床試験を高度医療で実施 ( 臨床試験を行う体制が整備された ) 胎児頻脈 : 日本の実態を明らかにした臨床試験準備 ( 高度医療 ) 横隔膜ヘルニア : 最近の生後治療成績を明らかにしたこの研究により日本において胎児治療の臨床試験を行う体制が整備された胎児治療に関するエビデンスを日本から世界へ発信する

補足 : 妊娠 21 週までの分娩は流産と呼び救命は不可能です妊娠 22 週 36 週までの分娩は早産となりますが特に妊娠 26 週までの早産では赤ちゃんの未熟性が強く注意を要します 2. 診断どうなったら TTTS か? (1) 一絨毛膜性双胎であること (2) 羊水過多と羊

補足 : 妊娠 21 週までの分娩は流産と呼び救命は不可能です妊娠 22 週 36 週までの分娩は早産となりますが特に妊娠 26 週までの早産では赤ちゃんの未熟性が強く注意を要します 2. 診断どうなったら TTTS か? (1) 一絨毛膜性双胎であること (2) 羊水過多と羊双胎間輸血症候群に対する治療についての説明 1. はじめに双胎間輸血症候群 (Twin-twin transfusion syndrome:ttts) は双胎妊娠の中でも一絨毛膜双胎にのみ起こる病態です胎盤を共有している一絨毛膜双胎ではそれぞれの胎児の血管が胎盤の中で複数つながっています ( 吻合血管 ) 複数の吻合血管を介してお互いの血液が両方の胎児の間を行ったり来たり流れていますこのバランスが崩れ血液の移動が一方向に偏ったときに