ロペラミド塩酸塩カプセル1mg、細粒0.1%、細粒0.2%「フソー」

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のぶあきひろもり
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2017 年 7 月改訂 ( 第 8 版 ) 日本標準商品分類番号 872319 医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成止瀉剤ロペラミド塩酸塩カプセル細粒剤形硬カプセル剤細粒剤製剤の規制区分該当しない規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名

1 2017 年 7 月改訂 ( 第 8 版 ) 日本標準商品分類番号医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成止瀉剤ロペラミド塩酸塩カプセル細粒剤形硬カプセル剤細粒剤製剤の規制区分該当しない規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー :1 カプセル中ロペラミド塩酸塩 1mg ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー :1g 中ロペラミド塩酸塩 1mg ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー :1g 中ロペラミド塩酸塩 2mg 和名 : ロペラミド塩酸塩 (JAN) 洋名 :Loperamide hydrochloride(jan INN) 製造販売承認年月日 ( 販売名変更による ): ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー :2013 年 2 月 15 日ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー :2013 年 2 月 15 日ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー :2013 年 2 月 15 日薬価基準収載年月日 ( 販売名変更による ): ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー :2013 年 6 月 21 日ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー :2013 年 6 月 21 日ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー :2013 年 6 月 21 日発売年月日 : ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー :1991 年 9 月 17 日ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー :2010 年 5 月 28 日ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー :1991 年 9 月 17 日製造販売元 : ダイト株式会社販売元 : 扶桑薬品工業株式会社医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口ダイト株式会社信頼性保証本部安全管理室 TEL: FAX: (9:00~17:30/ 土日祝日を除く ) 本 IF は 2017 年 7 月改訂の添付文書の記載に基づき改訂した最新の添付文書情報は医薬品医療機器総合機構ホームページにてご確認ください

2 IF 利用の手引きの概要 - 日本病院薬剤師会 - 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書 ( 以下添付文書と略す ) がある医療現場で医師薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある医療現場では当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきているこの際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した昭和 63 年に日本病院薬剤師会 ( 以下日病薬と略す ) 学術第 2 小委員会が医薬品インタビューフォーム ( 以下 IF と略す ) の位置付け並びに IF 記載様式を策定したその後医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた更に 10 年が経過し医薬品情報の創り手である製薬企業使い手である医療現場の薬剤師双方にとって薬事医療環境は大きく変化したことを受けて平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会において新たな IF 記載要領 2008 が策定された IF 記載要領 2008 では IF を紙媒体の冊子として提供する方式から PDF 等の電磁的データとして提供すること (e-if) が原則となったこの変更にあわせて添付文書において効能効果の追加警告禁忌重要な基本的注意の改訂などの改訂があった場合に改訂の根拠データを追加した最新版の e-if が提供されることとなった最新版の e-if は ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ ( から一括して入手可能となっている日本病院薬剤師会では e -IF を掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して薬価基準収載にあわせて e-if の情報を検討する組織を設置して個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査検討することとした 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し製薬企業にとっても医師薬剤師等にとっても効率の良い情報源とすることを考えたそこで今般 IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公表する運びとなった 2.IF とは IF は添付文書等の情報を補完し薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の品質管理のための情報処方設計のための情報調剤のための情報医薬品の適正使用のための情報薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として日病薬が記載要領を策定し薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料と位置付けられるただし薬事法製薬企業機密等に関わるもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価判断提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない言い換えると製薬企業から提供された IF は薬剤師自らが評価判断臨床適応するとともに必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている [IF の様式 ] 1 規格は A4 版横書きとし原則として 9 ポイント以上の字体 ( 図表は除く ) で記載し一色刷りとするただし添付文書で赤枠赤字を用いた場合には電子媒体ではこれに従うものとする 2IF 記載要領に基づき作成し各項目名はゴシック体で記載する 3 表紙の記載は統一し表紙に続けて日病薬作成の IF 利用の手引きの概要の全文を記載するものとし 2 頁にまとめる [IF の作成 ] 1IF は原則として製剤の投与経路別 ( 内用剤注射剤外用剤 ) に作成される 2IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する 3 添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される 4 製薬企業の機密等に関するもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価判断提供すべき事項については記載されない 5 医薬品インタビューフォーム記載要領 2013 ( 以下 IF 記載要領 2013 と略す ) により作成された IF は電子媒体での提供を基本とし必要に応じて薬剤師が電子媒体 (PDF) から印刷して使用する企業での製本は必須ではない

3 [IF の発行 ] 1 IF 記載要領 2013 は平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる 2 上記以外の医薬品については IF 記載要領 2013 による作成提供は強制されるものではない 3 使用上の注意の改訂再審査結果又は再評価結果 ( 臨床再評価 ) が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂される 3.IF の利用にあたって IF 記載要領 2013 においては PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている情報を利用する薬剤師は電子媒体から印刷して利用することが原則である電子媒体の IF については医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている製薬企業は医薬品インタビューフォーム作成の手引きに従って作成提供するが IF の原点を踏まえ医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等ヘのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ IF の利用性を高める必要があるまた随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては IF が改訂されるまでの間は当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに IF の使用にあたっては最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認するなお適正使用や安全性の確保の点から記載されている臨床成績や主な外国での発売状況に関する項目等は承認事項に関わることがありその取扱いには十分留意すべきである 4. 利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたいしかし薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある IF は日病薬の記載要領を受けて当該医薬品の製薬企業が作成提供するものであることから記載表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならないまた製薬企業は IF があくまでも添付文書を補完する情報資材でありインターネットでの公開等も踏まえ薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要がある (2013 年 4 月改訂 )

4 目次 Ⅰ. 概要に関する項目 1 1. 開発の経緯 1 2. 製品の治療学的製剤学的特性 1 Ⅱ. 名称に関する項目 2 1. 販売名 2 (1) 和名 2 (2) 洋名 2 (3) 名称の由来 2 2. 一般名 2 (1) 和名 ( 命名法 ) 2 (2) 洋名 ( 命名法 ) 2 (3) ステム 2 3. 構造式又は示性式 2 4. 分子式及び分子量 2 5. 化学名 ( 命名法 ) 2 6. 慣用名, 別名, 略号, 記号番号 2 7.CAS 登録番号 2 Ⅲ. 有効成分に関する項目 3 1. 物理化学的性質 3 (1) 外観性状 3 (2) 溶解性 3 (3) 吸湿性 3 (4) 融点 ( 分解点 ), 沸点, 凝固点 3 (5) 酸塩基解離定数 3 (6) 分配係数 3 (7) その他の主な示性値 3 2. 有効成分の各種条件下における安定性 3 3. 有効成分の確認試験法 3 4. 有効成分の定量法 3 Ⅳ. 製剤に関する項目 4 1. 剤形 4 (1) 剤形の区別, 外観及び性状 4 (2) 製剤の物性 4 (3) 識別コード 4 (4)pH, 浸透圧比, 粘度, 比重, 無菌の旨及び安定な ph 域等 4 2. 製剤の組成 4 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 4 (2) 添加物 5 (3) その他 5 3. 懸濁剤, 乳剤の分散性に対する注意 5 4. 製剤の各種条件下における安定性 6 5. 調製法及び溶解後の安定性 6 6. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 6 7. 溶出性 7 8. 生物学的試験法 9 9. 製剤中の有効成分の確認試験法製剤中の有効成分の定量法力価混入する可能性のある夾雑物注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報その他 10 Ⅴ. 治療に関する項目効能又は効果用法及び用量臨床成績 11 (1) 臨床データパッケージ 11 (2) 臨床効果 11 (3) 臨床薬理試験 11 (4) 探索的試験 11 (5) 検証的試験 11 1) 無作為化並行用量反応試験 11 2) 比較試験 11 3) 安全性試験 11 4) 患者病態別試験 11 (6) 治療的使用 11 1) 使用成績調査特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験 ( 市販後臨床試験 ) 11 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 11 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目薬理学的に関連ある化合物又は化合物群薬理作用 12 (1) 作用部位作用機序 12 (2) 薬効を裏付ける試験成績 12 (3) 作用発現時間持続時間 12 Ⅶ. 薬物動態に関する項目血中濃度の推移測定法 13 (1) 治療上有効な血中濃度 13 (2) 最高血中濃度到達時間 13 (3) 臨床試験で確認された血中濃度 13 (4) 中毒域 15 (5) 食事併用薬の影響 15 (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因薬物速度論的パラメータ 15 (1) 解析方法 15 (2) 吸収速度定数 15 (3) バイオアベイラビリティ 15 (4) 消失速度定数 15 (5) クリアランス 15 (6) 分布容積 15 (7) 血漿蛋白結合率吸収分布 15 (1) 血液 - 脳関門通過性 15 (2) 血液 - 胎盤関門通過性 15 (3) 乳汁への移行性 15 (4) 髄液への移行性 15 (5) その他の組織への移行性代謝 16 (1) 代謝部位及び代謝経路 16 (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種 16

5 (3) 初回通過効果の有無及びその割合 16 (4) 代謝物の活性の有無及び比率 16 (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ排泄 16 (1) 排泄部位及び経路 16 (2) 排泄率 16 (3) 排泄速度トランスポーターに関する情報透析等による除去率 16 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目警告内容とその理由禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由慎重投与内容とその理由重要な基本的注意とその理由及び処置方法相互作用 18 (1) 併用禁忌とその理由 18 (2) 併用注意とその理由副作用 18 (1) 副作用の概要 18 (2) 重大な副作用と初期症状 18 (3) その他の副作用 19 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 19 (5) 基礎疾患, 合併症, 重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 19 (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法高齢者への投与妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与小児等への投与臨床検査結果に及ぼす影響過量投与適用上の注意その他の注意その他 20 (2) 薬剤交付時の取扱いについて ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) 22 (3) 調剤時の留意点について承認条件等包装容器の材質同一成分同効薬国際誕生年月日製造販売承認年月日及び承認番号薬価基準収載年月日効能又は効果追加, 用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容再審査結果, 再評価結果公表年月日及びその内容再審査期間投薬期間制限医薬品に関する情報各種コード保険給付上の注意 24 ⅩⅠ. 文献引用文献その他の参考文献 25 ⅩⅡ. 参考資料主な外国での発売状況海外における臨床支援情報 26 ⅩⅢ. 備考その他の関連資料 27 (1) バーコード等 27 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目薬理試験 21 (1) 薬効薬理試験 21 (2) 副次的薬理試験 21 (3) 安全性薬理試験 21 (4) その他の薬理試験毒性試験 21 (1) 単回投与毒性試験 21 (2) 反復投与毒性試験 21 (3) 生殖発生毒性試験 21 (4) その他の特殊毒性 21 Ⅹ. 管理的事項に関する項目規制区分有効期間又は使用期限貯法保存条件薬剤取扱い上の注意点 22 (1) 薬局での取扱い上の留意点について 22

6 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯ロペラミド塩酸塩は止瀉剤であり本邦では昭和 56 年に上市されているロペランカプセル及びロペラン細粒 0.2% はダイト株式会社が後発医薬品として開発を企画し薬審第 718 号 ( 昭和 55 年 5 月 30 日 ) に基づき規格及び試験方法を設定加速試験生物学的同等性試験を実施し平成 2 年 2 月に承認を取得平成 2 年 7 月に上市した平成 19 年に医療事故防止のため販売名変更しロペランカプセル 1mg としたその後医療事故防止のため製品名をロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー及びロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソーとし平成 25 年 2 月 15 日に販売名変更の承認を得て現在に至っているロペラン細粒 0.1% はダイト株式会社が後発医薬品として開発を企画し医薬発第 481 号 ( 平成 11 年 4 月 8 日 ) に基づき規格及び試験方法を設定加速試験生物学的同等性試験を実施し平成 22 年 1 月に承認を得て平成 22 年 5 月に発売に至ったその後医療事故防止のため製品名をロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソーとし平成 25 年 2 月 15 日に販売名変更の承認を得て現在に至っている 2. 製品の治療学的製剤学的特性ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソーロペラミド塩酸塩細粒 0.1% 0.2% フソーはロペラミド塩酸塩を有効成分とした硬カプセル剤及び細粒剤である - 1 -

7 Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 (1) 和名ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソーロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソーロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー (2) 洋名 LOPERAMIDE HYDROCHLORIDE (3) 名称の由来特になし 2. 一般名 (1) 和名 ( 命名法 ) ロペラミド塩酸塩 (JAN) (2) 洋名 ( 命名法 ) Loperamide hydrochloride (JAN INN) (3) ステム不明 3. 構造式又は示性式 CH 3 O N CH 3 C CH 2 CH 2 N OH HCl Cl 4. 分子式及び分子量分子式 :C 29 H 33 ClN 2 O 2 HCl 分子量 : 化学名 ( 命名法 ) 4-[4-(p-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutyramide hydrochloride 6. 慣用名, 別名, 略号, 記号番号特になし 7.CAS 登録番号

8 Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 (1) 外観性状白色 ~ 微黄色の結晶性の粉末である (2) 溶解性溶媒 1g を溶かすのに要する溶媒量 (ml) 日本薬局方の溶解度表記酢酸 (100) クロロホルム 1mL 以上 10mL 未満溶けやすいエタノール (95) 10mL 以上 30mL 未満やや溶けやすい水無水酢酸 2-プロパノールジエチルエーテル 100mL 以上 1000mL 未満 10000mL 以上溶けにくいほとんど溶けない条件 ( 液温 37 ) 溶解性 (mg/ml) 精製水 1.5 ph ph4.0(0.05mol/l 酢酸酢酸ナトリウム緩衝液 ) 2.5 ph6.8( リン酸塩緩衝液 ) (3) 吸湿性該当資料なし (4) 融点 ( 分解点 ), 沸点, 凝固点融点 : 約 225 ( 分解 ) (5) 酸塩基解離定数該当資料なし (6) 分配係数該当資料なし (7) その他の主な示性値該当資料なし 2. 有効成分の各種条件下における安定性該当資料なし 3. 有効成分の確認試験法 (1) ライネッケ塩試液による沈殿反応 (2) 紫外可視吸光度測定法 (3) 赤外吸収スペクトル測定法 (4) 炎色反応 (5) 塩化物の定性反応 4. 有効成分の定量法電位差滴定法 - 3 -

9 Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 (1) 剤形の区別, 外観及び性状ロペラミド塩酸塩販売名カプセル 1mg フソーキャップ部ボディ部とも白色不透明の硬カプセ色剤形ル剤で内容物は白色の粉末でにおいはない外形ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー白色の細粒剤でにおいはなく味ははじめ甘く後にわずかに苦いロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー白色の細粒剤でにおいはなく味ははじめ甘く後にわずかに苦い大きさ 4 号カプセル (2) 製剤の物性 1) ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー日局崩壊試験法 ( カプセル剤 ) に適合 2) ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー粒度分布 : 日局製剤総則散剤 ( 細粒剤 ) に適合 18 号ふるい通過量 100% 30 号ふるい残留量 5% 以下 200 号ふるい通過量 10% 以下 3) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー粒度分布 : 日局製剤総則散剤 ( 細粒剤 ) に適合 18 号ふるい通過量 100% 30 号ふるい残留量 5% 以下 200 号ふるい通過量 10% 以下 (3) 識別コードロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー本体 :DK085 P T P:DK085 (4)pH, 浸透圧比, 粘度, 比重, 無菌の旨及び安定な ph 域等該当しない 2. 製剤の組成 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー :1 カプセル中ロペラミド塩酸塩 1mg を含有ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー :1g 中ロペラミド塩酸塩 1mg を含有ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー :1g 中ロペラミド塩酸塩 2mg を含有 - 4 -

10 (2) 添加物 1) ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソーカプセル内容物 : 賦形剤乳糖水和物賦形剤トウモロコシデンプン崩壊剤ヒドロキシプロピルセルロース結合剤ヒドロキシプロピルセルロース滑沢剤ステアリン酸マグネシウムカプセル本体 : 剤皮ゼラチン防腐剤ラウリル硫酸ナトリウム防腐剤亜硫酸水素ナトリウム着色剤酸化チタン 2) ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー賦形剤トウモロコシデンプン賦形剤乳糖水和物結合剤ヒドロキシプロピルセルロース滑沢剤タルク 3) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー賦形剤乳糖水和物賦形剤結晶セルロース結合剤ヒドロキシプロピルセルロース滑沢剤ステアリン酸マグネシウム (3) その他該当しない 3. 懸濁剤, 乳剤の分散性に対する注意該当しない - 5 -

11 1) 4. 製剤の各種条件下における安定性最終包装製品を用いた長期保存試験 ( 室温 4 年間 ) の結果外観及び含量等は規格の範囲内でありロペラミド塩酸塩カプセル 1 mg フソー及びロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソーは通常の市場流通下において 4 年間安定であることが確認されたまたロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソーは最終包装製品を用いた長期保存試験( 室温 3 年間 ) の結果外観及び含量等は規格の範囲内であり通常の市場流通下において 3 年間安定であることが確認された製品名保存条件保存形態保存期間結果いずれの項目でも規格内であ 40 75%RH PTP 包装 6 ヵ月ロペラミド塩酸塩ったカプセル 1mg フソーいずれの項目でも規格内であ室温 PTP 包装 4 年ったいずれの項目でも規格内であ 40 75%RH バラ包装品 6 ヵ月ロペラミド塩酸塩った細粒 0.1% フソーいずれの項目でも規格内であ室温バラ包装品 3 年ったいずれの項目でも規格内であ 40 75%RH バラ包装品 6 ヵ月ロペラミド塩酸塩った細粒 0.2% フソーいずれの項目でも規格内であ室温バラ包装品 4 年った 5. 調製法及び溶解後の安定性該当しない 6. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 該当資料なし - 6 -

12 2) 7. 溶出性 (1) ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー 1) 溶出挙動における類似性試験ガイドライン : 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン ( 平成 9 年 12 月 22 日医薬審第 487 号 ) 試験方法 : 溶出試験法第 2 法 ( パドル法 ) 標準製剤 : ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg 試験液 :ph1.2 ph4.0 ph6.8 水回転数 :50rpm 試験液量 :900mL 試験液判定時点溶出率 (%) 標準製剤試験製剤差判定基準判定 ph 分 ±15% 以内適合 ph4.0 60% 付近 :10 分 % 付近 :15 分 ±15% 以内適合 ph6.8 40% 付近 :30 分 % 付近 :300 分 ±15% 以内適合水 40% 付近 :15 分 % 付近 :120 分 ±15% 以内適合 2) 公的溶出規格への適合性日本薬局方外医薬品規格第三部に定められた塩酸ロペラミドカプセルの溶出規格に適合していることが確認されている - 7 -

13 (2) ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー 1) 溶出挙動における類似性試験ガイドライン : 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン ( 平成 9 年 12 月 22 日医薬審第 487 号 ) 試験方法 : 溶出試験法第 2 法 ( パドル法 ) 標準製剤 : ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% 試験液 :ph1.2 ph4.0 ph6.8 水回転数 :50rpm 試験液量 :900mL 試験液判定時点溶出率 (%) 標準製剤試験製剤判定基準判定 ph 分 % 以上適合 ph 分 % 以上適合 ph 分 % 以上適合水 15 分 % 以上適合 2) 公的溶出規格への適合性日本薬局方外医薬品規格第三部に定められた塩酸ロペラミド細粒の溶出規格に適合していることが確認されている - 8 -

14 (3) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー公的溶出規格への適合性日本薬局方外医薬品規格第三部に定められた塩酸ロペラミド細粒の溶出規格に適合していることが確認されている試験ガイドライン : 日本薬局方外医薬品規格第三部塩酸ロペラミド細粒 ( 薬食発第号平成 17 年 1 月 20 日 ) 試験方法 : 溶出試験法第 2 法 ( パドル法 ) 試験液 :ph4.0( 基準液 ) ph1.2 ph6.8 水回転数 :50rpm 試験液量 :900mL 試験液ロット番号判定時点溶出率 (%) 判定基準判定最小値 G11 最大値平均値 98.9 最小値 92.6 ph G12 30 分最大値 % 以上適合平均値 97.4 最小値最大値平均値生物学的試験法該当しない - 9 -

15 9. 製剤中の有効成分の確認試験法 (1) ライネッケ塩試液による沈殿反応 (2) 紫外可視吸光度測定法 (3) 塩化物の定性反応 10. 製剤中の有効成分の定量法液体クロマトグラフィー 11. 力価該当しない 12. 混入する可能性のある夾雑物該当資料なし 13. 注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報該当資料なし 14. その他特になし

16 Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能又は効果下痢症 2. 用法及び用量ロペラミド塩酸塩として通常成人に 1 日 1~2mg( カプセルは 1~2 カプセル 0.1% 細粒は 1~2g 0.2% 細粒は 0.5~1g) を 1~2 回に分割経口投与するなお症状により適宜増減する 3. 臨床成績 (1) 臨床データパッケージ該当しない 3) (2) 臨床効果 1) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー総症例 63 例に対し 1 日 1~2 包 (1 包 0.5g) を 1~2 回に分割経口投与したところ解析対象 54 例中の改善以上の全般改善率は 92.6%(50/54) であったなお解析除外症例含む総症例 63 例には副作用の発現は認められなかった (3) 臨床薬理試験該当資料なし (4) 探索的試験該当資料なし (5) 検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験該当資料なし 2) 比較試験該当資料なし 3) 安全性試験該当資料なし 4) 患者病態別試験該当資料なし (6) 治療的使用 1) 使用成績調査特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験( 市販後臨床試験 ) 該当しない 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要特になし

17 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群ジフェノキシレート塩酸塩 4~13) 2. 薬理作用 (1) 作用部位作用機序腸管 (2) 薬効を裏付ける試験成績 1) 止瀉作用ロペラミド塩酸塩はマウス及びラットにおけるヒマシ油やプロスタグランジン誘発の下痢を強く抑制し止瀉作用を示す 2) 消化管輸送能抑制作用ロペラミド塩酸塩はラット小腸の輸送能を抑制した 3) 蠕動運動抑制作用ロペラミド塩酸塩は腸管に選択的に作用してその蠕動を抑制するこの蠕動抑制作用は腸壁内コリン作動性ニューロンの機能抑制腸管の輪状方向に伸展中のアセチルコリン及びプロスタグランジンの遊離抑制が関与していると考えられている 4) 抗分泌作用ロペラミド塩酸塩はラットを用いた実験においてプロスタグランジンあるいはコレラトキシン投与によって起こる水や電解質 (Na Cl) の分泌を抑制した (3) 作用発現時間持続時間該当資料なし

18 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移測定法 (1) 治療上有効な血中濃度該当資料なし 14) (2) 最高血中濃度到達時間ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー :4.0±0.0 時間 ( 平均 ± 標準偏差 n=12) ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソーを 4 カプセル ( ロペラミド塩酸塩として 4mg) 絶食経口投与時ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー :5.1±2.2 時間 ( 平均 ± 標準偏差 n=12) ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソーを 6g( ロペラミド塩酸塩として 6mg) 絶食経口投与時ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー :4.6±0.5 時間 ( 平均 ± 標準偏差 n=12) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソーを 2g( ロペラミド塩酸塩として 4mg) 絶食経口投与時 14) (3) 臨床試験で確認された血中濃度 1) ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー健康成人男子にロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソーと標準製剤のそれぞれ 4 カプセル ( ロペラミド塩酸塩として 4mg 1 日最大通常用量の 2 倍量 ) を絶食時に単回経口投与して血清中ロペラミド濃度を測定し得られた薬物動態パラメータ (Cmax AUC) について分散分析にて統計解析を行った結果両剤の生物学的同等性が確認された ( クロスオーバー法 ) 製剤名判定パラメータ参考パラメータ Cmax(ng/mL) AUC(ng hr/ml) Tmax(hr) T 1/2 (hr) ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー 1.02± ± ± ±2.3 標準製剤 ( カプセル剤 1mg) 0.97± ± ± ±2.7 平均 ± 標準偏差 (n=12) 血清中濃度並びに Cmax AUC 等のパラメータは被験者の選択体液の採取回数時間等の試験条件によって異なる可能性がある

19 2) ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー健康成人男子にロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソーと標準製剤のそれぞれ 6g( ともにロペラミド塩酸塩として 6mg 1 日最大通常用量の 3 倍量 ) を絶食時に単回経口投与して血清中ロペラミド濃度を測定し得られた薬物動態パラメータ (Cmax AUC) について分散分析にて統計解析を行った結果両剤の生物学的同等性が確認された ( クロスオーバー法 ) 製剤名判定パラメータ参考パラメータ Cmax(pg/mL) AUC(pg hr/ml) Tmax(hr) T 1/2 (hr) ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー 157.0± ± ± ±5.0 標準製剤 ( 細粒剤 0.1%) 144.6± ± ± ±7.4 平均 ± 標準偏差 (n=12) 血清中濃度並びに Cmax AUC 等のパラメータは被験者の選択体液の採取回数時間等の試験条件によって異なる可能性がある 3) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー健康成人男子にロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー 2g と標準製剤 4g( ともにロペラミド塩酸塩として 4mg 1 日最大通常用量の 2 倍量 ) を絶食時に単回経口投与して血清中ロペラミド濃度を測定し得られた薬物動態パラメータ (Cmax AUC) について分散分析にて統計解析を行った結果両剤の生物学的同等性が確認された ( クロスオーバー法 ) 製剤名判定パラメータ参考パラメータ Cmax(ng/mL) AUC(ng hr/ml) Tmax(hr) T 1/2 (hr) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー 0.86± ± ± ±2.0 標準製剤 ( 細粒剤 0.1%) 0.84± ± ± ±3.8 平均 ± 標準偏差 (n=12)

20 血清中濃度並びに Cmax AUC 等のパラメータは被験者の選択体液の採取回数時間等の試験条件によって異なる可能性がある (4) 中毒域該当資料なし (5) 食事併用薬の影響 Ⅶ-7 相互作用の項参照 (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因該当資料なし 2. 薬物速度論的パラメ-タ (1) 解析方法該当資料なし (2) 吸収速度定数該当資料なし (3) バイオアベイラビリティ該当資料なし 14) (4) 消失速度定数ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー :0.0632±0.0150hr -1 ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー :0.1598±0.1064hr -1 ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー :0.0652±0.0128hr -1 (5) クリアランス該当資料なし (6) 分布容積該当資料なし (7) 血漿蛋白結合率 96.5% 3. 吸収該当資料なし 4. 分布 (1) 血液 - 脳関門通過性該当資料なし (2) 血液 - 胎盤関門通過性該当資料なし (3) 乳汁への移行性 Ⅷ-10 妊婦産婦授乳婦等への投与の項参照 (4) 髄液への移行性該当資料なし (5) その他の組織への移行性該当資料なし

21 5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路該当資料なし (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種本剤は主として肝代謝酵素 CYP3A4 及び CYP2C8 で代謝されることから CYP3A4 又は CYP2C8 を阻害する薬剤と併用した際本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性があるまた本剤は P- 糖蛋白の基質である (3) 初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし (4) 代謝物の活性の有無及び比率該当資料なし (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ該当資料なし 6. 排泄 (1) 排泄部位及び経路主として糞便中 (2) 排泄率該当資料なし (3) 排泄速度該当資料なし 7. トランスポーターに関する情報該当資料なし 8. 透析等による除去率該当資料なし

22 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由該当しない 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) (1) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1) 出血性大腸炎の患者 [ 腸管出血性大腸菌 (O157 等 ) や赤痢菌等の重篤な感染性下痢患者では症状の悪化治療期間の延長をきたすおそれがある ] 2) 抗生物質の投与に伴う偽膜性大腸炎の患者 [ 症状の悪化治療期間の延長をきたすおそれがある ] 3) 低出生体重児新生児及び6カ月未満の乳児 [ 外国で過量投与により呼吸抑制全身性痙れん昏睡等の重篤な副作用の報告がある ] 4) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 原則禁忌 ( 次の患者には投与しないことを原則とするが特に必要とする場合には慎重に投与すること ) 1) 感染性下痢患者 [ 治療期間の延長をきたすおそれがある ] 2) 潰瘍性大腸炎の患者 [ 中毒性巨大結腸を起こすおそれがある ] 3)6 カ月以上 2 歳未満の乳幼児 (Ⅷ-11 小児等への投与の項参照) 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由該当しない 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由該当しない 5. 慎重投与内容とその理由重篤な肝障害のある患者 [ 本剤の代謝及び排泄が遅延するおそれがある ] 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 (1) 止瀉剤による治療は下痢の対症療法であるので脱水症状がみられる場合輸液等適切な水電解質の補給に留意すること (2) 本薬の薬理作用上便秘が発現することがあるので用量に留意し便秘が発現した場合は投与を中止することまた特に便秘を避けなければならない肛門疾患等の患者には注意して投与すること (3) 眠気めまいが起こることがあるので本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること

23 7. 相互作用本剤は主として肝代謝酵素 CYP3A4 及び CYP2C8 で代謝されることから CYP3A4 又は CYP2C8 を阻害する薬剤と併用した際本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性があるまた本剤は P- 糖蛋白の基質である (1) 併用禁忌とその理由該当しない (2) 併用注意とその理由併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子ケイ酸アルミニウムタンニン酸アルブミン本剤の効果が減弱するおそれがあるので投与間隔をあけこれらの薬剤により本剤が吸着されることが考えられるるなど注意することリトナビルキニジン本剤の血中濃度が上昇することがあるこれらの薬剤の P- 糖蛋白に対する阻害作用により本剤の排出が阻害されると考えられるイトラコナゾール本剤の血中濃度が上昇することがあるイトラコナゾールの CYP3A4 及び P- 糖蛋白に対する阻害作用により本剤の代謝及び排出が阻害されると考えられるデスモプレシン ( 経口 ) デスモプレシンの血中濃度が上昇することがある本剤の消化管運動抑制作用によりデスモプレシンの消化管吸収が増加すると考えられる 8. 副作用 (1) 副作用の概要本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない (2) 重大な副作用と初期症状 1) イレウス巨大結腸 ( 頻度不明 ): 消化器症状 ( その他の副作用- 消化器の項参照 ) とともにイレウス巨大結腸があらわれることがあるのでこのような場合には投与を中止すること 2) ショックアナフィラキシー ( 頻度不明 ): ショックアナフィラキシーがあらわれることがあるので観察を十分に行い異常があらわれた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 3) 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 )( 頻度不明 ): 中毒性表皮壊死融解症皮膚粘膜眼症候群があらわれることがあるので観察を十分に行い異常があらわれた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと

24 (3) その他の副作用頻度不明 ) 過敏症注血管浮腫中枢神経系頭痛傾眠傾向鎮静筋緊張低下意識レベルの低下筋緊張亢進意識消失昏迷協調運動異常肝臓 AST(GOT) ALT(GPT) γ-gtp の上昇消化器腹部膨満腹部不快感悪心腹痛嘔吐食欲不振消化不良口内不快感味覚の変調便秘鼓腸皮膚発疹蕁麻疹そう痒感多形紅斑水疱性皮膚炎泌尿器尿閉その他口渇眠気めまい発汗倦怠感疲労体温低下発熱散瞳縮瞳注 ) このような症状があらわれた場合には投与を中止すること (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧該当資料なし (5) 基礎疾患, 合併症, 重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度該当資料なし (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法 1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (Ⅷ-2 禁忌 (4) の項参照 ) 2) 過敏症 ( 発疹蕁麻疹そう痒感血管浮腫 ) があらわれた場合には投与を中止すること (Ⅷ-8 副作用 (3) の項参照 ) 9. 高齢者への投与用量に留意するなど注意して投与すること [ 一般に高齢者では生理機能が低下している ] 10. 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない ] (2) 授乳中の婦人には本剤投与中の授乳は避けさせること [ ヒトで母乳中に移行することが報告されている ] 11. 小児等への投与 (1) 小児等に対する安全性は確立していないので投与しないことが望ましい (2) 外国で乳幼児 ( 特に 2 歳未満 ) に過量投与した場合中枢神経系障害呼吸抑制腸管壊死に至る麻痺性イレウスを起こしたとの報告がある 15) 12. 臨床検査結果に及ぼす影響該当しない

25 13. 過量投与徴候症状 : 外国で過量投与により昏睡呼吸抑制縮瞳協調異常筋緊張低下傾眠尿閉等の中毒症状が報告されているまた腸管壊死に至る麻痺性イレウスにより死亡に至った例 QT 延長重篤な心室性不整脈が報告されている処置 : 中毒症状がみられた場合にはナロキソン塩酸塩を投与する本剤の作用持続性に比べナロキソン塩酸塩の作用は短時間しか持続しないので必要な場合にはナロキソン塩酸塩を反復投与するまた QT 延長のリスクがあるため心電図異常に注意すること 14. 適用上の注意薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること (PTP シートの誤飲により硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入しさらには穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ) 15. その他の注意動物実験において大量投与で薬物依存性が認められているので観察を十分に行い用量及び使用期間に注意すること 16. その他該当しない

26 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 (1) 薬効薬理試験 ( Ⅵ. 薬効薬理に関する項目参照 ) (2) 副次的薬理試験該当資料なし (3) 安全性薬理試験該当資料なし (4) その他の薬理試験該当資料なし 2. 毒性試験 (1) 単回投与毒性試験該当資料なし (2) 反復投与毒性試験該当資料なし (3) 生殖発生毒性試験該当資料なし (4) その他の特殊毒性該当資料なし

27 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 1. 規制区分製剤 : 該当しない有効成分 : ロペラミド塩酸塩毒薬 2. 有効期間又は使用期限ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー : 使用期限 :4 年 ( 安定性試験結果に基づく ) ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー : 使用期限 :3 年 ( 安定性試験結果に基づく ) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー : 使用期限 :4 年 ( 安定性試験結果に基づく ) 3. 貯法保存条件室温保存 4. 薬剤取扱い上の注意点 (1) 薬局での取り扱い上の留意点について特になし (2) 薬剤交付時の取扱いについて ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) くすりのしおり : 有り (3) 調剤時の留意点について特になし 5. 承認条件等該当なし 6. 包装ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソーロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソーロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー (PTP) 100 カプセル(10 カプセル 10) 500 カプセル(10 カプセル 50) ( 瓶 ) 100g ( 瓶 ) 100g 7. 容器の材質 (1) ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー P T P: ポリ塩化ビニルアルミニウム (PTP シート ) ポリエチレンポリプロピレン ( ピロー袋 ) (2) ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソーバラ : ポリエチレン瓶ポリエチレン ( 中栓 ) ポリエチレン ( キャップ )

28 (3) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソーバラ : ポリエチレン瓶ポリエチレン ( 中栓 ) ポリプロピレン ( キャップ ) 8. 同一成分同効薬同一成分薬 : ロペミンカプセル 1mg( ヤンセンファーマ ) ロペミン細粒 0.1%( ヤンセンファーマ ) 同効薬 : メペンゾラート臭化物コデインリン酸塩タンニン酸アルブミンラクトミン天然ケイ酸アルミニウム等 9. 国際誕生年月日 1973 年 6 月 1 日 10. 製造販売承認年月日及び承認番号製品名製造販売承認年月日承認番号ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー 2013 年 2 月 15 日 ( 販売名変更による ) 22500AMX ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー 2013 年 2 月 15 日 ( 販売名変更による ) 22500AMX ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー 2013 年 2 月 15 日 ( 販売名変更による ) 22500AMX 薬価基準収載年月日ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソー :2013 年 6 月 21 日 ( 旧販売名 :2007 年 12 月 21 日 ) ロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソー :2013 年 6 月 21 日 ( 旧販売名 :2010 年 5 月 28 日 ) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー :2013 年 6 月 21 日 ( 旧販売名 :1990 年 7 月 13 日 ) 12. 効能又は効果追加, 用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない 13. 再審査結果, 再評価結果公表年月日及びその内容該当しない 14. 再審査期間該当しない 15. 投薬期間制限医薬品に関する情報本剤は投与期間に関する制限は定められていない

29 16. 各種コード製品名 HOT(9 桁 ) 番号厚生労働省薬価基準収載医薬品コードレセプト電算コードロペラミド塩酸塩 M カプセル 1mg フソー ( M1337) ( ) ロペラミド塩酸塩 C 細粒 0.1% フソー ( C2109) ( ) ロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー C 注 : 統一名収載品において薬価基準収載医薬品コード欄の ( ) 内は個別医薬品コードレセプト電算コード欄の ( ) 内は銘柄名コードを示す 17. 保険給付上の注意本剤は保険診療上の後発医薬品である

30 ⅩⅠ. 文献 1. 引用文献 1) ダイト株式会社社内資料 ( 安定性試験 ) 2) ダイト株式会社社内資料 ( 溶出挙動 ) 3) 常岡健二ほか, 薬理と治療,16,4303(1988) 4)Bianchi,C. et al., Arzneim.-Forsch., 27, 1040(1977) 5)Piercey,M.F. et al., Br.J.Pharmacol., 66, 373(1979) 6)Zavecz,J.H. et al., Eur.J.Pharmacol., 78, 375(1982) 7)Galligan,J.J. et al., Eur.J.Pharmacol., 85, 61(1982) 8)Muramatsu.I. et al., Eur.J.Pharmacol., 55, 181(1979) 9) 笹川力,Medicina, 21, 1424(1984) 10)Beucler,E. et al., Naunyn-Schmiedeberg`s Arch.Pharmacol., 306, 113(1979) 11)Farack,U.M. et al., Naunyn-Schmiedeberg`s Arch.Pharmacol., 317, 113(1979) 12)Hardcastle,J. et al., Br.J.Pharmacol., 74, 563(1981) 13)Bhutta,T.I., Lancet, 335(8685), 363(1990) 14) ダイト株式会社社内資料 ( 生物学的同等性試験 ) 2. その他の参考文献該当資料なし

31 ⅩⅡ. 参考資料 1. 主な外国での発売状況海外では発売されていない (2017 年 7 月時点 ) 2. 海外における臨床支援情報該当しない

32 ⅩⅢ. 備考 1. その他の関連資料 (1) バーコード等製品名ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg フソーロペラミド塩酸塩細粒 0.1% フソーロペラミド塩酸塩細粒 0.2% フソー包装単位調剤包装単位コード販売包装単位コード (GS1-RSS) (GS1-RSS) PTP100 カプセル (01) (01) PTP500 カプセル (01) g (01) (01) g (01) (01)

Z_O_IF_1409_06.indb

Z_O_IF_1409_06.indb 2014 年 9 月改訂 ( 改訂第 6 版 ) 日本標準商品分類番号 872649 医薬品インタビューフォーム IF 2013 外用ビタミン A 剤ビタミン A 製剤剤形製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口 1g A 5mg A 5,000 A A Vitamin