Aripiprazole の睡眠短縮効果 特集 / シンポジウム 7: 日内リズムによる問題症状とその対応 1 夜間睡眠の延長と睡眠相後退症候群に対する aripiprazole の有効性の検討 * 神林崇 **, *** 大森佑貴 ** 今西彩 ** 高木学 **** 佐川洋平 ** 筒井幸 **
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- あつみね かやぬま
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1 特集 / シンポジウム 7: 日内リズムによる問題症状とその対応 1 夜間睡眠の延長と睡眠相後退症候群に対する aripiprazole の有効性の検討 * 神林崇 **, *** 大森佑貴 ** 今西彩 ** 高木学 **** 佐川洋平 ** 筒井幸 ** 竹島正浩 ** 小野太輔 ** 塩見利明 ***** 清水徹男 **, *** Key Words:aripiprazole, delayed sleep-phase syndrome (DSPD), depression, hypersomnolence disorder ( 神経治療 34: ,2017) はじめに日中の眠気と夜間の睡眠時間の延長は様々な神経疾患で問題となる併存症である.2013 年に改訂されたDSM 5の過眠性障害では,(1) 日中の過度の眠気と (2) 夜間睡眠の延長が区分された. 日中の過度の眠気については, これまでに睡眠臨床で用いられてきた反復睡眠潜時テスト (multiple sleep latency test:mslt) で 8 分以下が基準となる. 平均 8 分以下で入眠直後の REM 睡眠 (sleep onset REM period: SOREMP) がなければ特発性過眠症となり, 複数回のREM 睡眠があればナルコレプシーとなる. 夜間睡眠の延長もDSM 5で基準が確立された. 過眠性障害では9 時間以上であるが, 非定型うつ病の項目では昼寝を合わせて10 時間以上との基準もある. 睡眠障害国際分類 3 版 (The International. Classification of Sleep Disorders 3: ICSD 3) の特発性過眠症では昼寝を合わせて11 時間以上となっており, 時間で基準値が混在している. これまで夜間睡眠の延長に対する有効な治療薬は無かったが, aripiprazole() の 1.5 3mgの少量投与が, 睡眠相後退症候群 (DSPD) に伴う夜間睡眠の延長を短縮出来るとの報告がなされている 1, 2). 大森等の報告による17 例の検討では睡眠時間は 9 時間から7 時間 ( 中央値 ) に減少し (p= 0.001), 就寝時刻は 0 時半から23 時に早まり (p=0.043), 起床時刻も9 時から6 時に早まった (p=0.0007) 2). I. 症例 1:43 歳, 男性現病歴, 治療経過 : 高校, 専門学校を卒業後, システムエ ンジニアとして勤務していた.X 11 年 (32 歳 ) 頃から, 残業が続いたことを契機に不安, 意欲低下, 動悸, めまいなどが出現した. 同年 3 月に当科を受診し, うつ病と診断され, 抗うつ薬を主体とした薬物療法が行われていた.X 6 年頃から次第に昼夜逆転傾向となり,melatonin3mg/ 日が開始された. 経過中に高照度光療法も施行されたが効果不十分であった. 睡眠日誌では一時はnon 24 様であったが,X 年からはDSPD 様の状態であり, ramelteon8mg/ 日, VB12 500µg 隔日 (250µg/ 日相当 ),paroxetine20mg/ 日が投与されていた (Fig. 1). 抑うつ症状も遷延していたため,X 年 3 月から 3mg/ 日を追加した. 意欲低下は軽度残存したものの, 投与後 1 週間程度で総睡眠時間の減少と睡眠相の前進傾向を認めた. 現在は睡眠状況に合わせて用量調整が行われており, 1.5mg/ 日で維持されている 2). II. 症例 2:26 歳, 女性 26 歳の女性で, 睡眠相後退症候群 (delayed sleep phase syndrome:dspd) の症状で受診した. 高校生頃より,3 4 時まで入眠出来ず, 起床は12 時頃になっていた (Fig. 2). 起床時にEB1.5mgを服用したところ, 当日は3 時の入眠であったが, 翌朝には9 時に起きることが出来た. 同日夜には 1 時には入眠出来て, 翌日も8 時に目覚めたが,4 5 日目には夜間睡眠は6 7 時間であったが, 昼間の眠気が強まって来た.EBの血中濃度が高まり, 後シナプスのD2 受容体にも作用して, アンタゴニストとしての作用が出ていると考えられた. そのためにEB0.5mg に減量したところ, 徐々に昼間の * Effects of aripiprazole for prolonged nocturnal sleep and delayed sleep phase disorder. ** 秋田大学大学院医学系研究科精神科学教室 Takashi KANBAYASHI, Yuki OMORI, Aya IMANISHI, Youhei SAGAWA, Ko TSUTSUI, Masahiro TAKESHIMA, Taisuke ONO, Tetsuo SHIMIZU : Department of Neuropsychiatry, Akita University Graduate School of Medicine *** 筑波大学睡眠研究機構 Takashi KANBAYASHI, Tetsuo SHIMIZU : International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI IIIS), University of Tsukuba **** 岡山大学病院精神科神経科 Manabu TAKAKI : Department of Neuropsychiatry, Okayama University Graduate School of Medicine ***** 愛知医科大学病院睡眠科 睡眠医療センター Toshiaki SHIOMI : Department of Sleep Medicine, Aichi Medical University School of Medicine 406
2 Aripiprazoleの睡眠短縮効果 ;ফ ; ফ ;ফ $3= PJ $3= PJ $3= PJ GD\ ছওঝॸड़থ 9% টय़७ॳথ Fig. 1 Sleep dairy of case1 症例の睡眠経過図の推移 受診直後と を投与する前後の3月の睡眠経過図を示している 左端と右端が午前0時で24時間中の睡眠時間を黒で塗りつぶしている 当 初は早朝から日中にばらばらな睡眠であった ラメルテオン VB12 パロキセチンが処方されて を投与する前には 0 3時に就寝して 昼頃に起床していた 3mgの投与後は 0 時頃に就寝して 6 時前後に起床している Fig. 2 Sleep dairy of case2 症例の睡眠経過図 受診の 5 日前から を投与した後の睡 眠経過図を示している 左端と右端が午前 0 時で 24 時間中の睡眠時間を黒で塗りつぶ している 当初は午前 3 時から昼頃の睡眠 であった を投与してからは 睡眠時 間が短縮して 通常の起床時間に変化した が 数 日 後 に 昼 間 の 眠 気 が 出 現 し た 1.5¼0.5mg に減量してからは 投与後 は 0 時頃に就寝して 6 時前後に起床し て 昼間の午睡も無くなっている. / /. // /0 /1 /2 /3 /4 /5 /6 /7 0. 0/ య ڃ / C@ 5 /,3ke 6 7 /. // /0 /1 C@ /2.,3ke /3 /4 /5 /6 神経治療 Vol No
3 眠気は消退した. III. 考 察 はドパミンD2 受容体の部分アゴニストとされているが, 当初は D2 受容体へのアンタゴニストと報告されている 3). 類似薬のsulpirideの低用量では, シナプス前の自己受容体であるD2 受容体 (D2S) に働き, 結果的にアゴニストとして作用する. 中等量以上ではシナプス後の D2 受容体 (D2L) にも働き, アンタゴニストとして作用することが知られている. 一方,は低用量ではドパミンD3 受容体に働いて, アゴニスト作用をもたらすと考えられている 4). 中等量以上ではシナプス後のD2 受容体にも働き, アンタゴニストとして作用する (Fig. 3). ドパミン系の賦活作用によって, 睡眠時間が短縮する機序は不詳であるが, 様々な有益な作用が認められる. 延長した夜間睡眠が短縮するために,(a) 不登校に併存した睡眠相後退症候群や (b) 長時間睡眠者にも有効である.(c) 長時間睡眠の特発性過眠症にも睡眠時間を減らしつつ, 日中の眠気の軽減が得られている.(d) 過眠症状を伴ううつ病での有効例も認められる.EBは半減期が約 60 時間あるので,1 日 1 回 3mgの内服を3 日間続けると, 血中濃度は初日の 10ng/ml の 2 倍に,7 日間続けると3 倍程度の 30ng/ml の定常状態となる (Fig. 4) 5).Maudsley の処方ガイドライン (12 版 ) 6) にて, 統合失調症での推奨血 Fig. 3 Schama of dopamine pre synaptic and post synaptic receptors はドパミンD2 受容体の部分アゴニストとされているが, 当初は D2 受容体へのアンタゴニストと報告されている. 類似薬のスルピリドの低用量では, シナプス前の自己受容体であるD2 受容体 (D2S) に働き, 結果的にアゴニストとして作用する. 中等量以上ではシナプス後のD2 受容体 (D2L) にも働き, アンタゴニストとして作用することが知られている. 一方,は低用量ではドパミンD3 受容体に働いて, アゴニスト作用をもたらすと考えられている. 中等量以上ではシナプス後のD2 受容体にも働き, アンタゴニストとして作用する. Fig. 4 Plasma Aripiprazole Concentration Following Repetitive Oral Administration to 15 Subjects at 3mg Once Daily for 14 days 実線は15 人の被験者の平均の血中濃度の変化の予測値を表している. とT bar は実測の平均値とSEMを示している.1,7,14 日目には採血ポイントが多い.EBは半減期が約 60 時間あるので,1 日 1 回 3mgの内服を3 日続けると, 血中濃度は初日の2 倍に,7 日続けると3 倍程度の定常状態となる.(Koue2007) 408
4 0.5mg 1mg 1mg パミン再取り込み阻害薬 (DNRI) が上市されていない日本では, 抗うつ薬にてDA 系の賦活作用を得ることは出来ないが, 少量のEBにより可能と考えられ, 遷延性のうつ病にも有効な場合は多い. 我々の今回の症例と同様に,3mgでは次第に鎮静効果が強まってくる場合には,0.5mg 1mg 程度への減量が有効と思われる (Fig. 5). 本報告の限界としては,1の血中濃度を測定していないこと,2による睡眠時間短縮の作用機序が十分に明らかでないこと等がある. 本論文はCOI 報告書の提出があり, 開示すべき項目はありません. 1.5mg 2-3mg Fig. 5 Strategy for the dose decision of 睡眠相後退症候群, 朝の起床困難や長すぎる睡眠を示す場合には, 当初 1mgの内服を朝食後か昼食後に開始する. 夜間の睡眠時間が短縮しすぎる場合には, 半割して0.5mgにて継続する. また日中の眠気がみられる場合には, 夕食後の内服にするか,0.5mgに減量する. 1 週間程度経っても効果が不十分な場合には,1.5mg,2mg,3mgと漸増するのか有効である. 中濃度は150ng/mlであるが, その濃度ではシナプス後のD2 受容体への抑制効果が主であると考えられる. 鎮静作用をもたらさないためには, 最大でも30ng/ml 以下の血中濃度に留める必要があると考えられる. 低用量のは自閉性障害への適応もあるが (1 15mg), 本邦では3mg 錠はうつ病のみの適応となっており注意を要する. 最近では1mg 錠も発売になっており, 半割にしての 0.5mgや1mgの朝一度の内服から開始して, 効果が不十分であれば,1 2 週後に漸増している. ノルエピネフリン ドー 文献 1 )Takaki M, Ujike H : Aripiprazole is effective for treatment of delayed sleep phase syndrome. Clin Neuropharmacol 37 : , ) 大森佑貴, 神林崇, 筒井幸ほか : 抑うつ症状を伴う睡眠相後退症候群に対するアリピプラゾールの有効性の検討. 精神科治療 revised 3 )Kikuchi T, Tottori K, Uwahodo Y et al : 7 (4 [4 (2,3 Dichlorophenyl) 1 piperazinyl]butyloxy) 3,4 dihydro 2(1H) quinolinone (OPC 14597), a new putative antipsychotic drug with both presynaptic dopamine autoreceptor agonistic activity and postsynaptic D2 receptor antagonistic activity. J Pharmacol Exp Ther 274 : , ) 田鳥祥宏, 小林啓之 : ドパミンD2 受容体部分アゴニストの特性抗精神病薬のヒト型ドパミンD2およびD3 受容体に対する in vitro 薬理作用. 日薬理誌 144 : , )Koue T, Kubo M, Funaki T et al : Nonlinear mixed effects model analysis of the pharmacokinetics of aripiprazole in healthy Japanese males. Biol Pharm Bull 30 : , )Taylor D, Paton C, Kapur S : Chapter1 Plasma level monitoring of psychotropic drugs, The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, Twelfth Edition. John Wiley & Sons, 2015, p
5 Effects of aripiprazole for prolonged nocturnal sleep and delayed sleep phase disorder Takashi KANBAYASHI*, **, Yuki OMORI*, Aya IMANISHI*, Manabu TAKAKI***, Youhei SAGAWA*, Ko TSUTSUI*, Masahiro TAKESHIMA*, Taisuke ONO*, Toshiaki SHIOMI****, Tetsuo SHIMIZU*, ** * Department of Neuropsychiatry, Akita University Graduate School of Medicine ** International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI IIIS), University of Tsukuba *** Department of Neuropsychiatry, Okayama University Graduate School of Medicine **** Department of Sleep Medicine, Aichi Medical University School of Medicine Delayed sleep phase disorder (DSPD) comprises a persistent or recurrent pattern of sleep disturbances, sleep disruption that leads to insomnia and/or excessive daytime sleepiness, and impaired functioning in social, occupational, or other spheres. Three techniques are typically used to treat DSPD : chronotherapy, phototherapy, and exogenous melatonin administration. Antipsychotics have not been reported in the treatment of DSPD, aripiprazole (), which is a second generation antipsychotic, manifests a novel mechanism of action by serving as a partial agonist of D2 receptors. Depression is reported to be the most common psychopathology associated with DSPD, and is reported to be effective in major depressive disorder as adjunctive therapy. Therefore, we speculated that might be effective to treat DSPD, and we observed how works for the treatment of DSPD. Methods : 18 subjects (including 7 women) who are year old (the average is 31.6) were included. The patients were prescribed mg at once a day. Results : We prescribed mg/day of, all subject reduced total sleep time (9.6 +/ 2.3h ¼ 7.8 +/ 2.0h, p=0.03), many cases got up earlier (9.1 +/ 1.9h ¼ 6.7 +/ 1.4h, p=0.005) in the morning and advanced their sleep phase within one week. The sleep onset was not significantly changed (23.5 +/ 2.0h ¼ / 1.9h, n.s.). Conclusion : Low dose of would reduce nocturnal sleep time in the subjects who had prolonged sleep time and DSPD symptoms. The mechanism of action would be dopaminergic up regulation due to dopamine D3 agonistic activity. Since it is difficult for physicians to treat prolonged sleep time and DSPD symptoms, this medication would become a new therapeutic tool for these patients. 410
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英和対照表
付表 1. Depression 関連障害名英和対照表 : ICD-10 現状 F06.32 Organic depressive disorder F0x.x3 認知症 随伴症状 : 抑うつ F06.32 器質性うつ病性障害 Substance-use disorder, psychotic disorder, predominantly depressive symptoms 精神作用物質 精神病性障害
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2 10 The Bulletin of Meiji University of Integrative Medicine 1,2 II 1 Web PubMed elbow pain baseball elbow little leaguer s elbow acupun
10 1-14 2014 1 2 3 4 2 1 2 3 4 Web PubMed elbow pain baseball elbow little leaguer s elbow acupuncture electric acupuncture 2003 2012 10 39 32 Web PubMed Key words growth stage elbow pain baseball elbow
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11-19 2012 1 2 3 30 2 Key words acupuncture insulated needle cervical sympathetick trunk thermography blood flow of the nasal skin Received September 12, 2011; Accepted November 1, 2011 I 1 2 1954 3 564-0034
中高生を中心とした子供の睡眠習慣に関する科学的知見の整理分科会 第1回 配付資料その2
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8 The Bulletin of Meiji University of Integrative Medicine API II 61 ASO X 11 7 X-4 6 X m 5 X-2 4 X 3 9 X 11 7 API 0.84 ASO X 1 1 MR-angio
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CHLAC 1 2 3 3,. (CHLAC), 1).,.,, CHLAC,.,. Suspicious Behavior Detection based on CHLAC Method Hideaki Imanishi, 1 Toyohiro Hayashi, 2 Shuichi Enokida 3 and Toshiaki Ejima 3 We have proposed a method for
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1-122013 1 2 1 2 20 2,000 2009 12 1 2 1,362 68.1 2009 1 1 9.5 1 2.2 3.6 0.82.9 1.0 0.2 2 4 3 1 2 4 3 Key words acupuncture and moxibustion Treatment with acupuncture, moxibustion and Anma-Massage-Shiatsu
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Does a Law School Education Increase Lawyers Income and Job Satisfaction?: A Questionnaire Survey of Lawyers who Passed the New Bar Examination and Those who Passed the Old Bar Examination KOYAMA Osamu
リグラフ検査による前夜の睡眠の客観的評価を行う また睡眠ポリグラフ検査時の入眠後 15 分以内にみられる REM 睡眠 (sleep onset REM period: SOREMP) は診断上重要な指標となる 睡眠を妨げる可能性のある睡眠時無呼吸 周期性四肢運動障害 てんかん発作などの同定とその影
エキスパートコンセンサス 3(EC3) 睡眠呼吸障害以外の睡眠障害における睡眠ポリグラフ検査 1. 睡眠ポリグラフ検査の位置づけ睡眠ポリグラフ検査は OSAS などの睡眠呼吸障害と同様に 睡眠および夜間の行動異常に対する臨床診断および治療効果判定におけるゴールドスタンダード ( 標準 ) 検査である 2. 睡眠ポリグラフ検査の定義睡眠ポリグラフ検査の定義と仕様は エキスパートコンセンサス 1 と同様であるが
Web Stamps 96 KJ Stamps Web Vol 8, No 1, 2004
The Journal of the Japan Academy of Nursing Administration and Policies Vol 8, No 1, pp 43 _ 57, 2004 The Literature Review of the Japanese Nurses Job Satisfaction Research Which the Stamps-Ozaki Scale
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STUDIES ON THE RELATION BETWEEN LATE DUMPING SYNDROME AND GLUCAGON RESPONCES TO GLUCOSE Taisuke MATSUI The First Department of Surgery, Nara Medical University, Kashihara (Director: Prof. H. Nakano) This
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2007.2.1 200757 1,31-46 1) 629-0392 Department of Basic Oriental Medicine, Meiji University of Oriental Medicine Hiyoshi-cho, Nantan-shi, Kyoto, Japan 629-0392 57 1 2) 700 216 91 1 2 31 12 91 13 38 5 37
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No. 19 January 19 2013 19 Regionalism at the 19 th National Assembly Elections Focusing on the Yeongnam and Honam Region Yasurou Mori As the biggest issue of contemporary politics at South Korea, there
2 94
32 2008 pp. 93 106 1 Received October 30, 2008 The purpose of this study is to examine the effects of aerobics training class on weight loss for female students in HOKURIKU UNIVERSITY. Seventy four female
606 Dementia Japan Vol. 29 No. 4 October 2015 Table 1. The day care for people with severe dementia Outline Subjects Personal distribution Medical man
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Vol.67 No.2 123-130, 2016 Akiyo GUSHI a Chihaya KORIYAMA b Ryo YOSHINAGA c Hiromi YANO c Junichi TSUMAGARI d Eiichi TAHARA c a Gushi Dermatological Clinic, 45-3 Higashiohsyoji, Satsumasendai city, Kagoshima
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29 31 38 2008 31 1) 2) 2) 3) 2) 1) 2008 302008 12 Activities of Daily Living ADL ADL 42 ADL ADL 1990 QOL Quality of Life QOL 1 QOL // 2 Activity of Daily Living ADL Performance Status PS ADL 3 1) 2) 3)
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52-2.indb
Jpn. J. Health Phys., 52 (2) 55 60 (2017) DOI: 10.5453/jhps.52.55 * 1 * 2 * 2 * 3 * 3 2016 10 28 2017 3 8 Enhancement of Knowledge on Radiation Risk Yukihiko KASAI,* 1 Hiromi KUDO,* 2 Masahiro HOSODA,*
400 46 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 65 6 Dec. 2012 LVFX 100 mg 3 / 7 150 mg 2 / 7 2 2006 2008 9 LVFX PK PD 2009 7 100 mg 1 3 500 mg 1 1 AUC/MIC
Dec. 2012 THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 65 6 399 45 2012 11 5 LVFX 500 mg 1 1 20 Chlamydia trachomatis C. trachomatismycoplasma genitalium M. genitalium LVFX 1 500 mg 1 1 7 22 22 C. trachomatis 17
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Vol. 19 No. 1 2009 13 23 Λ1 Λ2 2 1) 10 1 Infertility 1785 1978 1980 1983 IVF-ET 2) 1 1 1 6 65% 1 80% Λ1 Λ2 701-0193 288 E-Mail: hiro210691@yahoo.co.jp 13 14 2 90% 3 93% 2 10% 40% 40% 15% 5% 3) 2 4) 5)
1 Department of Legal Medicine, Toyama University School of Medicine 2 3 4 5 6 7 8 Department of Ophthalmology, Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences, University of Toyama VEGF Key words
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51 * 1 1 IT 24 2010 NHK 2010 7.14 1960 1.08 OECD 2 5 1 2011 4 World Association of Sleep Medicine WASM 3 18 World Sleep Day 2011 11 30 no. 22730552 9 3 1 4,000 5,000 1998 4 4.4 3.3 Matsuda, 2011 Cognitive
) ,
Vol. 2, 1 17, 2013 1986 A study about the development of the basic policy in the field of reform of China s sports system 1986 HaoWen Wu Abstract: This study focuses on the development of the basic policy
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1 1 2 1 2 3 3 1 1 8000 75007000 4 2 1493 1 15 26 5 6 2 3 5 7 17 8 1614 4 9 7000 2 5 1 1542 10 11 1592 12 1614 1596 1614 13 15691615 16 16 14 15 6 2 16 1697 17 7 1811 18 19 20 1820 21 1697 22 1 8 23 3 100
3 4 5 6 7 8 52 52 10 11 07
1953 1 6 3 4 5 6 7 8 6 1 2 6 2 51 52 52 6 2 8 9 12 3 52 2 6 1951 52 06 3 4 5 6 7 8 52 52 10 11 07 6 691 2 3 5 5 3 3 4 4 6 2 3 52 5 50 4 1951 11 52 9 4 B41 1 32 15 320 6 52 660 08 1952 6 15 1952 9 15 1951
B5 H1 H5 H2 H1 H1 H2 H4 H1 H2 H5 H1 H2 H4 S6 S1 S14 S5 S8 S4 S4 S2 S7 S7 S9 S11 S1 S14 S1 PC S9 S1 S2 S3 S4 S5 S5 S9 PC PC PC PC PC PC S6 S6 S7 S8 S9 S9 S5 S9 S9 PC PC PC S9 S10 S12 S13 S14 S11 S1 S2
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2) Goetz, A., Tsuneishi, N.: Application of molecular filter membranes to the bacteriological analysis of water, J. Am. Water Works Assn., 43 (12): 943-969,1951. 3) Clark, H.F. et al.: The membrane filter
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13 0.5 2 0.5 2 1 15 2001 16 2009 12 18 14 No.39, 2010 8 2009b 2009a Web Web Q&A 2006 2007a20082009 2007b200720082009 20072008 2009 2009 15 1 2 2 2.1 18 21 1 4 2 3 1(a) 1(b) 1(c) 1(d) 1) 18 16 17 21 10
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1) i) Barber, M. et al.: Brit. Med J, 2, 565, 19'49. ii) Barber, M.F.G. J. Hayhoe and J. E. M. Whithead: Lancet, 1120 `1125, 1949.-2) Bergey: Bergey's Manual of Determinative Bacteriology 7 th Ed: (1958).-3)
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