メノエイドコンビパッチ

Transcription

1 2.7

2 略号一覧表 略号省略しない形 ( 英語表記 ) 省略しない形 ( 日本語表記 ) Al-P Alkaline Phosphatase アルカリホスファターゼ ANCOVA Analysis of Covariance 共分散分析 AUC Area under Time Curve 血中濃度 - 時間曲線下面積 AUC SS AUC at Steady State 定常状態時の AUC BMI Body Mass Index ボディマスインデックス BUN Blood Urea Nitrogen 血中尿素窒素 C ave Average Concentration 平均血中濃度 C max Maximum Concentration 最高血中濃度 C min Minimum Concentration 最低血中濃度 CBC Complete Blood Count 血液一般検査 COSTART Coding Symbol for Thesaurus of Adverse Reaction Term - CPMP Committee for Proprietary Medicinal Products 欧州医薬品委員会 CT Computed Tomography コンピューター断層撮影 CV Coefficient of Variation 変動係数 CYP Cytochrome P450 チトクローム P450 DPC Diagnostic Products Corporation - DXA Dual Energy X - ray absorptiometry 二重エネルギー X 線吸収法 E 1 Estrone エストロン E 2 Estradiol エストラジオール ER Estrogen Receptor エストロゲンレセプター ERT Estrogen Replacement Therapy エストロゲン補充療法 E 1 S Estrone Sulfate 硫酸エストロン FAS Full Analysis Set 最大の解析対象集団 FSH Follicle - Stimulating Hormone 卵胞刺激ホルモン GC/MS/MS Gas Chromatograph Tandem-Mass ガスクロマトグラフィー / タンデム質量 Spectrometer 分析装置 GOT (AST) グルタミン酸 -オキザロ酢酸トランスアミ Glutamic Oxaloacetic Transaminase ナーゼ ( アスパラギン酸アミノトランス (l-aspartate2-oxoglutarate aminotransferase) フェラーゼ ) GPT (ALT) Glutamic Pyruvic Transaminase (l-alanine 2-oxoglutarate aminotransferase) グルタミン酸 - ピルビン酸トランスアミナーゼ ( アラニンアミノトランスフェラーゼ ) γ-gtp γ-glutamyl Transpeptidase γ- グルタミルトランスペプチダーゼ HB S Hepatitis B Surface B 型肝炎ウィルスの表面因子 HCV Hepatitis C Virus C 型肝炎ウィルス HDL High Density Lipoprotein 高比重リポたん白 HERS Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study - HIV Human Immunodeficiency Virus ヒト免疫不全ウィルス HPLC High-Performance Liquid Chromatography 高速液体クロマトグラフィー

3 略号省略しない形 ( 英語表記 ) 省略しない形 ( 日本語表記 ) HRT Hormone Replacement Therapy ホルモン補充療法 HSA Human Serum Albumin ヒト血清アルブミン ITT Intent to Treat 治療を意図した解析対象集団 L 2-4 BMD Lumber 2-4 Bone Mineral Density 第 2~ 第 4 腰椎骨密度 LC/MS/MS Liquid Chromatograph Tandem-Mass Spectrometer 液体クロマトグラフィー / タンデム質量分析装置 LDH Lactate Dehydrogenase 乳酸脱水素酵素 LDL Low Density Lipoprotein 低比重リポたん白 LH Luteinizing Hormone 黄体形成ホルモン MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities ICH 国際医薬用語集 MedDRA/J Medical Dictionary for Regulatory Activities/Japanese ICH 国際医薬用語集日本語版 MPA Medroxy Progesterone Acetate 酢酸メドロキシプロゲステロン MRI Magnetic Resonance Imaging 磁気共鳴映像法 NEC Not Elsewhere Classified 他に分類されない NET Norethisterone ノルエチステロン NETA Norethisterone Acetate 酢酸ノルエチステロン NOS Not Otherwise Specified 他に特定されない PgR Progesterone Receptor プロゲステロンレセプター PP Per Protocol 治験実施計画書に適合した PPS Per Protocol Set 治験実施計画書に適合した解析対象集団 PRL Prolactin プロラクチン PSUR Periodic Safety Update Report 定期的安全性最新報告 QOL Quality of Life 生活の質 RIA Radioimmuno Assay ラジオイムノアッセイ SMA Sequential Multiple Analyzer - S.D. Standard Deviation 標準偏差 SHBG Sex Hormone - Binding Globulin 性ホルモン結合グロブリン T max Time at C max 最大血中濃度到達時間 TMS Tetra Methyl Silane テトラメチルシラン TSH Thyroid - Stimulating Hormone 甲状腺刺激ホルモン TTT Thymol Turbidity Test チモール混濁試験 UVA Ultraviolet A A 領域紫外線 WHI Women s Health Initiative - YAM Young Adult Mean 若年成人平均値 ZTT Zinc sulfate Turbidity Test 硫酸亜鉛混濁試験

4 RPR Study Study Study Study 104 Study Study P NETA 200 ng/ml Study H E Study H NET Study H E 2 3 H NET Study Study 108 E 2 E 1 NET Study Study 109 E 2 E 1 NET Study 203 E 2 E 1 NET PPS Study 205 E 2 NET PPS Study 305 E 2 PPS Study 108 Study Study E 2 E 1 NET PPS... 30

5 Study 203 Study 205 Study Study Study 203 Study 205 Study Study 203 Study 205 Study 305 Hot flush Study 203 Study 205 Study 305 Hot flush Study 203 Study 205 Study Study 203 Study 205 Study Study 203 Study 205 Study Study Study Study Study RPR (%) Study 108 Study 109 Study 203 Study 205 Study Study 203 Study 205 Study Study 203 Study 205 Study Study 201 Study Study 301 Study Study 303 Study Study 0301E Study Study Study Study 108 Study Study 108 Study Study 108 Study Study 108 Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study

6 Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 203 Study 205 Study 305 5% Study 204 5% Study 204 5% Study 204 5% Study 204 5% Study 201 Study 202 5% Study 301 Study 302 5% Study 303 Study 304 5% Study 0301E1 5% Study Study Study Study Study 201 Study 202 Study 301 Study 302 Study 303 Study Study 0301E Study Study Study Study Study Study Study 203 Study 205 Study Study Study Study Study

7 Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study 203 Study 205 Study Study 203 Study 205 Study Study 203 Study 205 Study Study 203 Study 205 Study Study Study Study Study Study Study 203 III Study Study 205 III Study Study 305 III Study Study 203 HDL Study 203 LDL Study Study Study 205 HDL Study 205 LDL Study Study Study 305 HDL Study 305 LDL Study Study Study Study Study Study Study Study

8 Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study Study WHI PSUR Study 108 Study 109 Study 203 Study 204 Study 205 Study NET E E NET E E NET E E E E RPR E 2 NET E E 2 NET E LH FSH PRL SHBG E 2 E 1 NET E 2 E 1 NET LH FSH PRL SHBG

9 UVA PPS FAS FAS PPS PPS PPS Hot flush 1 PPS Hot flush PPS PPS PPS PPS E 2 E 1 NET PPS FSH LH PPS FAS FAS FAS FAS PPS PPS FAS FAS Hot flush 1 FAS Hot flush FAS FAS FAS E 2 FAS PPS % % %

10 FAS FAS FAS ITT ITT Hot flush 1 ITT E 2 AUC NET AUC FSH SHBG % % % ITT ITT Hot flush 1 ITT E 2 AUC NET AUC FSH SHBG % % ITT Hot flush 1 ITT Hot flush ITT ITT E 2 AUC NET AUC FSH % %

11 ITT Hot flush 1 ITT Hot flush ITT ITT E 2 AUC NET AUC FSH % % ITT1 PP / ITT % ITT Hot flush 1 ITT Hot flush ITT ITT FSH ITT % % Hot flush 1 ITT Hot flush ITT ITT FSH ITT SHBG ITT % %

12 PPS FAS PPS FAS PPS FAS Hot flush 1 PPS E 2 NET FAS FAS FAS FAS FAS FAS (mm) FAS FAS FAS FAS FAS PPS PPS FAS FAS (mm) FAS FAS Study 104 E Study 108 E Study 108 E Study 108 NET Study 109 E Study 109 E Study 109 NET Study 203 Hot flush Study 205 Hot flush Study 305 Hot flush Study Study 203 III Study Study 205 III Study Study 305 III Study Study 203 HDL Study 203 LDL Study Study Study 205 HDL Study 205 LDL Study Study Study 305 HDL Study 305 LDL

13 Study Study Study Study Study NET E E RPR cm 2 NET RPR cm 2 NET NET RPR cm 2 E RPR cm 2 E E RPR cm 2 E RPR cm 2 E E RPR E RPR NET RPR E RPR E RPR E RPR NET cm cm cm

14 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 背景及び概観自然閉経及び卵巣摘出後の更年期障害及び卵巣欠落症に代表されるエストロゲン欠乏症状などに対して, ホルモン補充療法 (HRT) は有効な治療法である. しかしながら, エストロゲンの経口投与は, 肝での初回通過効果を受け不活性化されるため高用量が必要となること, 肝代謝酵素は個人差が大きく同量のエストロゲンを投与しても効果に差があること, 肝機能へ影響を及ぼすことなどの問題がある 1). また, エストロゲンの注射剤による投与は, 血中濃度が投与直後に急速に上昇し, その後急速に低下するため, 有効血中濃度を一定に保ち難いという問題がある. これらの問題点を解決する製剤としてエストラジオール (E 2 ) を含有する経皮投与製剤が開発され, 世界的に使用されている. 一方, エストロゲンには子宮内膜増殖作用があり, 長期間投与により子宮内膜癌発生の危険性が増すことが報告 2) されている. エストロゲンによる子宮内膜増殖作用 は, 黄体ホルモン剤の併用によって抑えられることを示す疫学調査の結果が報告 3,35) されており, HRT では一般的に黄体ホルモン剤が併用されている. RPR 製剤は 1 枚の製剤中に E 2 及び黄体ホルモンとして酢酸ノルエチステロン (NETA) を含有し, 更年期障害及び卵巣欠落症状の改善と共に,E 2 による子宮内膜増殖作用を NETA が抑制することを期待して開発された. RPR 製剤の E 2 用量は欧米にて既に販売されている E 2 単剤の経皮投与製剤 ( 欧州での販売名 :Menorest 50, 米国での販売名 :Vivelle ) と同じ放出量 (50 µg/day) になるよう製剤設計した.NETA 用量は欧州にて既に販売されている E 2 及び NETA を含有した経皮投与製剤 ( ) と同じ放出量である 250 µg/day を中心に,140 µg/day,400 µg/day を設定した.RPR 各製剤の概略を表 に示した. 表 RPR 製剤設計に関する薬物放出量一覧表 薬物放出面積 (cm 2 ) 含有量 (mg/ 枚 ) 薬物放出量 (μg/ 枚 /day) 製剤名 E 2 NETA E 2 NETA RPR cm 2 製剤 RPR cm 2 製剤 RPR cm 2 製剤 国内においてはバイオアベイラビリティ試験を実施していないため, 海外にて実施された以下のバイオアベイラビリティ試験を参考に検討を行った. RPR cm 2 製剤における貼付部位のバイオアベイラビリティ試験 [Study 122] 添付資料番号 : ( 参考資料 ) においては, 腹部と臀部の貼付部位の違いによる薬物動態を比較検討した.RPR 製剤 (9 cm 2 製剤,16 cm 2 製剤,26 cm 2 製剤 ) のバイオアベイラビリティ試験 [Study 104] 添付資料番号 : ( 参考資料 ) においては Menorest 50 を対照薬として血清中 E 2 濃度の薬物動態パラメータを比較し, 併せて RPR 製剤の NETA 用量の - 1 -

15 違いによる血清中ノルエチステロン (NET) 濃度の薬物動態パラメータを比較した. また, RPR 製剤 (9 cm 2 製剤,16 cm 2 製剤 ) のバイオアベイラビリティ試験 [Study 126] 添 付資料番号 : ( 参考資料 ) においては血清中 E 2 及び NET 濃度の薬物動態パラメータ をを対照薬として比較した. 生物薬剤学に関する試験は, バイオアベイラビリティ試験 3 試験が実施された. 試験の概略を 表 に示した. 表 生物薬剤学に関する試験一覧 試験番号 施設数 ( 実施国 ) 試験デザイン 目的 単回投与試験 Study 122 (4 日間 ) 薬物動態及び 1 施設 2 部位 2 期安全性の確認 ( 米国 ) クロスオーバー試験 非盲験 Study 施設 ( 米国 ) Study 施設 ( オランダ ) 反復投与試験 (10.5 日間 ) 4 剤 4 期クロスオーバー試験非盲験 単回投与試験 (4 日間 ) 3 剤 3 期クロスオーバー試験非盲験 薬物動態及び安全性の確認 薬物動態及び安全性の確認 被験者数対象 18 例閉経後健康女性 40 例閉経後健康女性 18 例閉経後健康女性 用量 RPR cm 2 製剤 1 枚 RPR cm 2 製剤 1 枚, 16 cm 2 製剤 1 枚, 26 cm 2 製剤 1 枚及び Menorest 50 の 4 投与群 RPR cm 2 製剤 1 枚, 16 cm 2 製剤 1 枚及びの 3 投与群 添付資料番号 ( 参考資料 ) ( 参考資料 ) ( 参考資料 ) 被験物質及びその定量法 測定対象は,E 2, エストロン (E 1 ) 及び NET の血清中及び尿中濃度とした. なお,NETA は体内で速やかに NET に変換されること 4) から, 測定対象として NET を選択した. 血清中及び尿中濃度測定のバリデーションは, それぞれ社 ( 社, 米国 ) 及びにおいて実施された. 以下に定量法を示した 血清中 E 2,E 1 及び NET 濃度測定法血清中 E 2,E 1 及び NET 濃度測定用血清は, それぞれジエチルエーテルを用いて液 - 液抽出し, ジエチルエーテル層をセライトクロマトグラフィーにより精製した後, 抗血清 (E 2 及び E 1 : 社製,NET: 社製 ) 及び 3 H 標識抗原を用いたラジオイムノアッセイ (RIA) 法で測定した. 血清中 E 2,E 1 及び NET 濃度の定量限界はそれぞれ 6.06 pg/ml,8.36 pg/ml 及び 17.4 pg/ml であった. 第 III 相臨床試験 [Study 305] 添付資料番号 : を除く臨床試験 [Study 122,Study 104,Study 126],[Study 108]( 添付資料番号 : ),[Study 109]( 添付資料番号 : ),[Study 203]( 添付資料番号 : ),[Study 205] ( 添付資料番号 : ) の測定は, 社 ( 社, 米国 ) で実施した

16 第 III 相臨床試験 [Study 305] では, 測定するのは血清中 E 2 濃度のみであったため, 国内での測定を検討し, にて測定した. なお, 血清中 E 2 濃度の測定は体外診断用医薬品として承認されているキットであり, 十分確立された方法である社製エストラジオールキットを用いた RIA 固相法で実施した. 血清中 E 2 濃度の定量限界は 10 pg/ml であった 尿中 E 2,E 1 及び NET 濃度測定法 E 2 及び E 1 測定用の尿は, 抱合体を酵素分解し, 尿中 E 2 濃度は社製エストラジオール二抗体キットを用いた RIA 法で測定した. 尿中 E 1 濃度は固相抽出後, 高速液体クロマトグラフィー (HPLC) にて精製し,RIA 法で測定した.NET 測定用の尿は, 固相抽出を行った後, 抱合体を酵素分解し, 更にトルエンにて抽出後テトラメチルシラン (TMS) 誘導体としてガスクロマトグラフィー / タンデム質量分析装置 (GC/MS/MS) で測定した. 尿中 E 2,E 1 及び NET 濃度の定量限界はすべて 0.1 ng/ml であった. 測定は, 第 I 相臨床試験 [Study 108,Study 109] において, で実施した

17 個々の試験結果の要約 バイオアベイラビリティ試験 絶対的バイオアベイラビリティ試験は実施しなかった RPR cm 2 製剤における貼付部位のバイオアベイラビリティ試験 [Study 122] ( 参考資料 ) 閉経後健康女性 18 例を対象に, 単施設, 無作為化, 非盲検,2 部位 2 期クロスオーバー法による腹部と臀部におけるバイオアベイラビリティ試験が実施された. 本試験では,RPR cm 2 製剤を腹部又は臀部に 4 日間貼付したときの E 2,E 1 及び NET の血清中濃度を RIA 法にて測定し, 薬物動態の検討を行った. 結果を表 に示した. 腹部と臀部に貼付したときの薬物動態パラメータを比較すると, 腹部における血清中 E 2 濃度の AUC は臀部より約 24% 大きく, 血清中 NET 濃度の AUC は臀部より約 28% 大きい値であった. また,C max についても, 臀部に貼付したときより腹部に貼付したときにおいて,E 2 及び NET 共に大きな値を示した. 血清中 E 1 濃度の C max と AUC には貼付部位による差は認められなかった

18 表 Study 122 における薬物動態パラメータ パラメータ 腹部 臀部 腹部 / 臀部比 AUC hr (pg hr/ml) (34.2) (30.5) 1.24 血清中 E 2 濃度 C max (pg/ml) 81.0 (38.7) 65.6 (33.6) 1.23 T max (hr) 48.7 (44.3) 50.0 (37.0) AUC hr (pg hr/ml) (34.5) (32.9) 1.01 血清中 E 1 濃度 C max (pg/ml) 91.3 (34.5) 89.2 (34.6) 1.02 T max (hr) 63.8 (39.5) 62.4 (42.2) AUC hr (pg hr/ml) (45.2) (29.9) 1.28 血清中 NET 濃度 C max (pg/ml) (41.6) (31.7) 1.19 T max (hr) 54 (21.9) 52.9 (42.9) 平均値 (%CV) [ 例数 ] RPR 製剤 (3 製剤 ) 及び対照薬 (Menorest 50) のバイオアベイラ ビリティ試験 [Study 104] ( 参考資料 ) 閉経後健康女性 40 例を対象に, 単施設, 無作為化, 非盲検,4 剤 4 期クロスオーバー法で試験が実施された. 各被験者は,RPR 製剤 (9 cm 2 製剤,16 cm 2 製剤,26 cm 2 製剤 ) 又は E 2 を単独で含有する経皮投与製剤である Menorest 50 のいずれかを 3.5 日ごとに貼り替え, 計 10.5 日間貼付し,10 日間の休薬期間を挟んだ後, 別の試験製剤を同様の方法で貼付することを繰り返 した.E 2,E 1 及び NET の血清中濃度は RIA 法にて測定し, 定常状態における薬物動態の検討を 行った. 血清中 E 2 濃度の推移を図 に示し, 薬物動態パラメータを表 に示した. 薬物動態解析の結果, 血清中 E 2 濃度のバイオアベイラビリティは 3 製剤群間でやや異なった. 9 cm 2 製剤群は Menorest 50 群と比較して AUC はやや低値を示したが,C max に関して違いは認め られなかった.16 cm 2 製剤群と Menorest 50 群においては,AUC 及び C max 共に違いは認められ なかった. また, 血清中 NET 濃度については,AUC,C max 及び平均血中濃度 (C ave ) に関して 3 製剤間で NETA 用量に依存した増加を示し, いずれも用量線形性が示唆された

19 図 Study 104 における血清中 E 2 濃度の経時的推移 血清中 E 2 濃度 血清中 E 1 濃度 血清中 NET 濃度 表 Study 104 における薬物動態パラメータ パラメータ AUC SS ( ) hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) C ave (pg/ml) Menorest 50 に対する相対 Bioavailability (%) AUC SS ( ) hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) C ave (pg/ml) AUC SS ( ) hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) C ave (pg/ml) 平均値 (%CV) [ 例数 ] RPR cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤群 26 cm 2 製剤群 (46.0) (41.7) (40.5) [38] [39] [39] 71.1 (45.6) 70.6 (42.5) 89.9 (51.0) [39] 45.1 (46.0) [38] [40] 50.3 (41.7) [39] [40] 61.7 (40.5) [39] (34.9) [38] 71.9 (31.7) [39] 53.5 (34.9) [38] (50.1) [36] (55.2) [36] (50.1) [36] (30.0) [37] 78.4 (28.7) [38] 60.1 (30.0) [37] (49.3) [36] (51.2) [37] (49.3) [36] (35.0) [40] 82.1 (39.3) [40] 62.1 (35.0) [40] (44.9) [38] (48.0) [39] (44.9) [38] E 2 単独投与群 (Menorest 50) (37.8) [40] 71.4 (46.4) [40] 51.2 (37.8) [40] (33.9) [40] 71.8 (29.2) [40] 56.3 (33.9) [40] - 6 -

20 RPR106522(2 製剤 ) 及び対照薬 ( ) のバイオアベイラ ビリティ試験 [Study 126] ( 参考資料 ) 閉経後健康女性 18 例を対象に, 単施設, 無作為化, 非盲検,3 剤 3 期クロスオーバー法で試験が実施された. 各被験者は,RPR cm 2 製剤,16 cm 2 製剤及び対照薬の ( 市販リザーバタイプの E 2 /NETA 経皮投与製剤 ) を 4 日間貼付し,E 2,E 1 及び NET の血清中濃 度を RIA 法にて測定し, 薬物動態の検討を行った. 結果を表 に示した. 血清中 E 2 濃度の C max において 9 cm 2 製剤群と群で違いは認められなかったが, AUC では 9 cm 2 製剤群が群と比較してやや低い値であった. また, 血清中 E 2 濃度の AUC 及び C max には 9 cm 2 製剤群と 16 cm 2 製剤群との間に有意な差が見られ,9 cm 2 製剤群が 16 cm 2 製剤群より低値を示した ( 分散分析 :p = ,p = ). 血清中 NET 濃度の AUC は 16 cm 2 製剤群と群で類似していたが, 血中濃度プロファイルは,9 cm 2 製剤群及び 16 cm 2 製剤群では速やかに上昇し, その後一定の濃度を保ち推 移したが, 群では, 貼付から 96 時間後の除剤まで上昇を続け, 両者のプロファイルは異なっていた. また, 血清中 NET 濃度の AUC 及び C max は 9 cm 2 製剤群と 16 cm 2 製剤群の 間で NETA 用量に依存した増加を示した. 表 Study 126 における薬物動態パラメータ 血清中 E 2 濃度 血清中 E 1 濃度 血清中 NET 濃度 平均値 (%CV) [ 例数 ] パラメータ AUC 0-132hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) T max (hr) AUC 0-132hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) T max (hr) AUC 0-132hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) T max (hr) RPR cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤群 (45.5) (33.8) [17] 62.0 (43.7) 74.7 (30.7) 26.7 (24.7) 52 (55.8) (32.3) 6951 (28.1) [17] [17] 73.0 (19.3) 79.6 (26.9) 35 (71.6) 55.3(64.0) (62.2) (67.5) [17] [17] (56.8) (62.0) 67.1 (43.4) 55.0 (49.7) (20.4) 62.6 (29.6) 75.7 (25.1) (32.7) [17] 70.9 (31.5) 80.7 (40.4) (45.5) (42.7) 89.4 (5.3) 群 - 7 -

21 全試験を通しての結果の比較と解析 RPR 製剤と既存製剤 (Menorest 50 及び ) とのバイオアベイラビリテ ィ試験の結果により, 申請製剤である 9 cm 2 製剤の血清中 E 2 濃度の薬物動態については,AUC は既存製剤と比べ若干の差が見られたものの,C max において違いはなかった. 一方, 血清中 NET 濃度の AUC については,9 cm 2 製剤群と 16 cm 2 製剤群の間で NETA 用量に依存した増加が示され, 用量線形性が認められた 9 cm 2 製剤群対 16 cm 2 製剤群 = 1.00 対 1.72 [Study 104],1.00 対 1.77[Study 126]. 9 cm 2 製剤群,16 cm 2 製剤群,26 cm 2 製剤群,Menorest 50 群及び群の薬物動 態パラメータの平均値を表 に示した. 表 Study 104 及び Study 126 における薬物動態パラメータ パラメータ RPR cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤群 26 cm 2 製剤群 Menorest 50 群群 血清中 E 2 濃度 血清中 E 1 濃度 血清中 NET 濃度 平均値 (%CV) AUC (pg hr/ml) C max (pg/ml) AUC (pg hr/ml) C max (pg/ml) AUC (pg hr/ml) C max (pg/ml) Study 104 Study 126 Study 104 Study 126 Study 104 Study 104 Study (46.0) (45.5) (41.7) (33.8) (40.5) (37.8) (20.4) (45.6) (43.7) (42.5) (30.7) (51.0) (46.4) (29.6) (34.9) (32.3) (30.0) (28.1) (35.0) (33.9) (32.7) (31.7) (19.3) (28.7) (26.9) (39.3) (29.2) (31.5) (50.1) (62.2) (49.3) (67.5) (44.9) (45.5) (55.2) (56.8) (51.2) (62.0) (48.0) (42.7) AUC:Study 104 は 168~252 hr,study 126 は 0~132 hr - 8 -

22 2.7.2 臨床薬理の概要 背景及び概観 E 2 及び NETA の薬物動態に関して新たな知見を得ることを目的に, ヒト生体試料を用いた試験として次の 3 試験を実施した. 1. NETA の血漿, 肝 S9 及び皮膚ホモジネートでの代謝プロファイルの検討 [Study P041157] 添付資料番号 : E 2 及び NET の in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合の検討 [Study ] 添付資料番号 : NET のヒト P450 分子種に対する阻害作用の検討 [Study P041406] 添付資料番号 : また,RPR 製剤の薬物動態を検討する目的で, 単回投与試験 [Study 108] 添付資料番号 : 及び反復投与試験 [Study 109] 添付資料番号 : を実施した. 血清中及び尿中 E 2,E 1 濃度を測定する上で内因性エストロゲンの影響を最小限にするため, 閉経後又は両側卵巣を摘出した健康女性を対象とし, 血清中及び尿中 E 2,E 1,NET 濃度を測定した.E 2 を単独で含有する市販の経皮投与製剤 ( フェミエスト 及び ) の臨 5-8) 床試験成績及び文献 9-11) などにおいて, 更年期障害及び卵巣欠落症の改善に必要とされる血清中 E 2 濃度は約 30~70 pg/ml であることが示されている. したがって, 血清中 E 2 濃度が 3~4 日間にわたり約 30~70 pg/ml を維持することができるかを中心に検討し, 併せて NETA 用量の違いにより血清中 NET 濃度が用量線形性を示すかの検討も行った. また, 第 II 相臨床試験 ( プラセボ対照二重盲検比較試験 ) [Study 203] 添付資料番号 : 及び第 II 相臨床試験 ( 一般臨床オープン試験 ) [Study 205] 添付資料番号 : 並びに第 III 相臨床試験 ( 実薬対照非盲検比較試験 ) [Study 305] 添付資料番号 : では更年期障害又は卵巣欠落症患者における血清中ホルモン濃度を確認した. 臨床薬理試験及び薬物動態に関する試験の概略を表 に示した

23 表 臨床薬理試験及び薬物動態を検討した臨床試験一覧 試験番号施設数 ( 実施国 ) Study 施設 ( 日本 ) Study 施設 ( 日本 ) Study 施設 ( 日本 ) Study 施設 ( 日本 ) Study 施設 ( 日本 ) 試験デザイン投与期間 単回投与試験用量漸増法非盲験 4 日間投与 反復投与試験非盲験 14 日間投与 無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照 16 週間投与無作為化非盲検非対照 52 週間投与無作為化非盲検並行群間実薬対照 52 週間投与 目的 薬物動態及び安全性の確認 薬物動態及び安全性の確認 有効性, 安全性及び有用性 安全性 ( 子宮内膜に対する影響及び出血状況等 ) 子宮内膜増殖症発現率 被験者数対象 8 例閉経後健康女性 48 例閉経後健康女性 用量 ( 被験者数 ) RPR cm 2 製剤 (n = 8), 16 cm 2 製剤 (n = 8), 26 cm 2 製剤 (n = 8), 16 cm 2 製剤 2 枚 (n = 8) RPR cm 2 製剤 (n = 12), 16 cm 2 製剤 (n = 12), 26 cm 2 製剤 (n = 12), 16 cm 2 製剤 2 枚 (n = 12) RPR 例 9 cm 2 製剤 (n = 87), 更年期障害又は 16 cm 2 製剤 (n = 84), 卵巣欠落症患者 26 cm 2 製剤 (n = 76), プラセボ製剤 (n = 84) 119 例 RPR 更年期障害又は 9 cm 2 製剤 (n = 57) 卵巣欠落症患者 16 cm 2 製剤 (n = 62) RPR 例 9 cm 2 製剤 (n = 364) 更年期障害又はフェミエスト 4.33 mg 及び卵巣欠落症患者 MPA 2.5 mg 併用 (n = 186) 添付資料番号 ( 評価資料 ) ( 評価資料 ) ( 評価資料 ) ( 評価資料 ) ( 評価資料 ) (1) ヒト生体試料を用いた試験 1) NETA の血漿, 肝 S9 及び皮膚ホモジネートでの代謝プロファイルの検討 [Study P041157] NETA の代謝を明らかにする一環として, ヒト ( 女性 ), 卵巣摘出した雌性ラット及び卵巣摘出した雌性サルの血漿, 肝 S9 及び皮膚ホモジネートに NETA を添加した反応液中の NETA 及び NET 濃度を液体クロマトグラフィー / タンデム質量分析装置 (LC/MS/MS) を用いて測定することで, 代謝プロファイルについて検討した. 2) E 2 及び NET の in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合の検討 [Study ] E 2 及び NET の in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合について, 放射性同位体を利用して検討した. 放射性同位体はそれぞれ [2, 4, 6, 7-3 H]Estradiol([ 3 H]E 2 ),[G- 3 H]Norethisterone ([ 3 H]NET) を利用した. 3) NET のヒト P450 分子種に対する阻害作用の検討 [Study P041406] NET のヒトにおける他剤との薬物間相互作用を予測する目的で,2,20 及び 200 nmol/l の NET 濃度において, ヒト cytochrome P450(CYP) 分子種に特異的な基質 ( エトキシレゾルフィン,

24 クマリン, トルブタミド,S- メフェニトイン, ブフラロール, クロルゾキサゾン, テストステロ ン及びミダゾラムの 8 種類 ) を用い, ヒト肝ミクロゾーム中の主な CYP 各分子種の代謝活性に 対する影響を検討した. (2) 臨床薬物動態試験 1) 閉経後健康女性を対象とした薬物動態試験 [Study 108,Study 109] , 閉経後又は卵巣摘出後の健康女性を対象とし,RPR 製剤の薬物動態の検討を主目的とし た第 I 相臨床試験 2 試験を実施した. 単回投与試験 [Study 108] では, 閉経後又は両側卵巣摘出後の健康女性 8 例を対象として, NETA 用量が異なる RPR 製剤を用いて, 用量漸増法により RPR cm 2 製剤 1 枚, 16 cm 2 製剤 1 枚,26 cm 2 製剤 1 枚及び 16 cm 2 製剤 2 枚を同一被験者に休薬期間を挟んで各 4 日間 連続貼付した際の血清中並びに尿中 E 2,E 1 及び NET 濃度を測定した. 採血は, 初回の貼付前 2 時点 ( 貼付 7 及び 2 日前 ), 投与群ごとに貼付直前 0 時間, 貼付後 4,8,12,24,36,60 及び 96 時間, 並びに除剤後 2,4,12,16,24 及び 36 時間とした. また, 尿中 E 2,E 1 及び NET 濃度 測定は, 初回貼付前 12~0 時間, 貼付期間中は 24 時間間隔及び除剤後 0~36 時間とした. 反復投与試験 [Study 109] では, 閉経後又は両側卵巣摘出後の健康女性 48 例を対象として, RPR 製剤を 14 日間反復投与した際の血清中並びに尿中 E 2,E 1 及び NET 濃度を測定した. RPR cm 2 製剤 1 枚,16 cm 2 製剤 1 枚,26 cm 2 製剤 1 枚及び 16 cm 2 製剤 2 枚の 4 投与群で 各群 12 例の検討を行った. 採血は, 初回の貼付前 2 時点 ( 貼付 7 及び 2 日前 ), 貼付直前 0 時 間, 貼付後 4,8,12,24,48,72(1 回目除剤直前 ),168(2 回目除剤直前 ),240(3 回目除 剤直前 ),244,248,252,264,288,312,336 時間 (4 回目除剤直前 ) 及び除剤後 4,8,12, 24,48 時間とした. また, 尿中 E 2,E 1 及び NET 濃度測定は, 貼付前 12~0 時間, 貼付期間中は 24 時間間隔及び除剤後 0~24 時間の蓄尿を測定した. 2) 更年期障害又は卵巣欠落症患者を対象とした試験における血清中薬物濃度 [Study 203, Study 205,Study 305] , , 更年期障害又は卵巣欠落症患者に対する RPR 製剤の有効性及び安全性を検討した国内臨床試験 3 試験において, 血清中薬物濃度を測定した. 第 II 相臨床試験 [Study 203] においては, 投与前, 投与後 8 週時及び 16 週時又は中止時に血清中 E 2 及び E 1 濃度を測定し, 投与後 8 週時及び 16 週時又は中止時に血清中 NET 濃度を測定した. 第 II 相臨床試験 [Study 205] においては, 投与前, 投与後 26 週時及び 40 週時又は中止時に血清中 E 2 濃度を測定し, 投与後 26 週時及び 40 週時又は中止時に血清中 NET 濃度を測定した. これらの試験では第 I 相臨床試験と同様な測定方法を用いた. また, 第 III 相臨床試験 [Study 305] においては, 第 I 相臨床試験とは異なる測定法ではあるが, 投与前, 投与後 24 週時及び 40 週時に血清中 E 2 濃度を測定した

25 いずれの試験も, 薬物動態を目的とした第 I 相臨床試験とは異なり, 採血時期などについて管 理された環境でないこと及び多施設共同試験であることから厳密さを欠くものの, 血清中ホルモン濃度を参考的に検討した

26 個々の試験結果の要約ヒト生体試料を用いた試験は 3 試験を実施した. また,RPR 製剤を用いた閉経後健康女性における臨床薬理試験は日本で 2 試験を実施した. 更に, 更年期障害又は卵巣欠落症患者における有効性及び安全性の検討を日本で実施した 3 試験で薬物濃度を測定した. (1) ヒト生体試料を用いた試験 ヒト生体試料を用いた試験は, 以下の 3 試験を実施した. 1) NETA の血漿, 肝 S9 及び皮膚ホモジネートでの代謝プロファイルの検討 [Study P041157] NETA の代謝を明らかにする一環として, ヒト ( 女性 ), 卵巣摘出した雌性ラット並びに卵巣摘出した雌性サルの血漿, 肝 S9 及び皮膚ホモジネートに NETA を添加した反応液中の NETA 及び NET 濃度を LC/MS/MS を用いて測定することで, 代謝プロファイルについて検討した. 結果を表 に示した. a) 血漿ラット, サル及びヒトそれぞれの血漿に 200 ng/ml の NETA を添加して NETA 消失量及び NET 生成量を検討した結果, 単位血漿あたりの NETA 消失活性は, サル及びラットでそれぞれ 8.40 及び 3.15 pg/min/µl 血漿を示し, また,NET 生成活性は, サル及びラットでそれぞれ 6.66 及び 2.71 pg/min/µl 血漿を示した. 一方, ヒトにおいては, 単位血漿あたりの代謝活性 (NET 生成活性及び NETA 消失活性 ) は認められなかった. したがって, 血漿では, サル, ラットの順で代謝活性が大きく, ヒトではほとんど代謝されなかった. b) 肝 S9 ラット, サル及びヒトそれぞれの肝 S9 に 200 ng/ml の NETA を添加して NETA 消失量及び NET 生成量を検討した結果, 単位たん白あたりの NETA 消失活性は, サルでは 18.4 µg/min/mg たん白を示し, ラット及びヒトではそれぞれ 及び µg/min/mg たん白を示した. また, NET 生成活性は, サルでは 9.31 µg/min/mg たん白を示し, ヒト及びラットではそれぞれ 及び µg/min/mg たん白を示した. したがって, 肝 S9 では, サルでの代謝が極めて大きく, ラット及びヒトでの代謝は同程度であった. c) 皮膚ホモジネートラット, サル及びヒトそれぞれの皮膚ホモジネートに 200 ng/ml の NETA を添加して NETA 消失量及び NET 生成量を検討した結果, 単位たん白あたりの NETA 消失活性は, ラットでは 1.32 ng/min/mg たん白を示し, サル及びヒトではそれぞれ 及び ng/min/mg たん白を示した

27 また,NET 生成活性は, ラットでは 1.06 ng/min/mg たん白を示し, サル及びヒトではそれぞれ 及び ng/min/mg たん白を示した. したがって, 皮膚ホモジネートでは, ラットでの代謝が極めて大きく, 次いでサル, ヒトの順であった. 以上の結果より, ラット及びサルでは肝臓に加え皮膚及び血漿においても NETA は NET に代謝されるが, ヒトでは皮膚及び血漿の NETA 代謝への関与は低く, 主な代謝部位は肝臓であると考えられた. 表 Study P における NETA(200 ng/ml) の反応速度 組織 種 分析物 回帰区間 (min) 反応速度 ヒト NET ND ND NETA ND ND 血漿 (pg/min/µl 血漿 ) サル NET 0~ NETA 0~ ラット 0~ ~ 肝 S9(µg/min/mg たん白 ) 皮膚ホモジネート (ng/min/mg たん白 ) ND: 検出限界以下 ヒト サル ラット ヒト サル ラット NET NETA NET NETA NET NETA NET NETA NET NETA NET NETA NET NETA 0~15 0~5 0~60 0~15 0~30 0~5 0~30 0~5 0~15 0~5 0~15 0~ ) E 2 及び NET の in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合の検討 [Study ] E 2 及び NET の in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合について, 放射性同位体を利用して検討した. 放射性同位体はそれぞれ [ 3 H]E 2,[ 3 H]NET を利用した. 結果を表 ~ 表 に示した. ラット, サル及びヒト血液について,[ 3 H]E 2 を血液に 0.04,0.4,4 ng/ml となるように添加したときの血球移行率及び血液 / 血漿中濃度比を測定した. 検討濃度は臨床試験から得られた血清中濃度より設定した. その結果, 血球移行率は, ラットでは 18.6~20.5%, ヒトでは 6.6~8.3% であり, サルでは移行は認められなかった. 血液 / 血漿中濃度比は, ラットでは 0.7, サルでは 0.5~0.6, ヒトでは 0.6 であった. 同様に [ 3 H]NET を血液に 0.2,2,20 ng/ml となるように添加したときの血球移行率は, ラットでは 7.2~8.9%, ヒトでは-1.6~2.8% であり, サルでは移行は認められなかった. 血液 / 血漿中濃度比は, ラットでは 0.6, サルでは 0.5~0.6, ヒトでは 0.5~0.6 であった

28 以上の結果より,E 2 及び NET の血球移行性はいずれも低く, それぞれ E 2 及び NET 濃度の影響 を受けなかった. 表 Study における [ 3 H]E 2 の血球移行率及び血液 / 血漿中濃度比表 種 ラット [ 3 H]E 2 濃度 (ng/ml) n 血球移行率 (%) 血液 / 血漿中濃度比 (R b ) 平均値標準偏差平均値標準偏差 サル ヒト 表 Study における [ 3 H]NET の血球移行率及び血液 / 血漿中濃度比 種 ラット [ 3 H]NET 濃度 (ng/ml) n 血球移行率 (%) 血液 / 血漿中濃度比 (R b ) 平均値標準偏差平均値標準偏差 サル ヒト ラット, サル及びヒト血漿並びにヒト血清アルブミン (HSA) 及びヒト性ホルモン結合グロブリン (SHBG) 溶液中での [ 3 H]E 2 及び [ 3 H]NET のたん白結合率を測定した. その結果, [ 3 H]E 2 を血漿又はたん白質溶液に 0.04,0.4,4 ng/ml となるように添加したときのたん白結合率は, ラットでは 97.8~97.9%, サルでは 98.9~99.0%, ヒトでは 98.4~98.6%,HSA では 97.5~ 97.9%,SHBG では 21.4~23.1% であった. [ 3 H]NET を血漿又はたん白質溶液に 0.2,2,20 ng/ml となるように添加したときのたん白結合率は, ラットでは 93.9~94.6%, サルでは 96.4~96.8%, ヒトでは 94.4~95.2%,HSA では 90.4~90.8%,SHBG では 7.2~10.8% であった

29 以上の結果,E 2 及び NET のいずれもラット, サル, ヒト血漿において高いたん白結合率を示し, その結合率はそれぞれ E 2 及び NET 濃度の影響を受けず, 種差もほとんど認められなかった. また,E 2 及び NET のいずれもヒト血漿中において主にアルブミンに結合することが明らかとなった. ラット血漿 表 Study における [ 3 H]E 2 及び [ 3 H]NET のたん白結合率表 [ 3 H]E 2 濃度 (ng/ml) [ 3 H]E 2 たん白結合率 (%) 平均値標準偏差 n [ 3 H]NET 濃度 (ng/ml) [ 3 H]NET たん白結合率 (%) 平均値標準偏差 サル血漿 ヒト血漿 HSA SHBG ) NET のヒト P450 分子種に対する阻害作用の検討 [Study P041406] NET のヒトにおける他剤との薬物間相互作用を予測する目的で,2,20 及び 200 nmol/l の NET 濃度において, ヒト CYP 分子種に特異的な基質 ( エトキシレゾルフィン, クマリン, トルブタミド,S-メフェニトイン, ブフラロール, クロルゾキサゾン, テストステロン及びミダゾラムの 8 種類 ) を用い, ヒト肝ミクロゾーム中の主な CYP 各分子種の代謝活性に対する影響を検討した. その結果,NET は検討したいずれの濃度においても, エトキシレゾルフィン O- 脱エチル化活性 (CYP1A2), クマリン 7- 水酸化活性 (CYP2A6), トルブタミド水酸化活性 (CYP2C9),S- メフェニトイン 4 - 水酸化活性 (CYP2C19), ブフラロール 1 - 水酸化活性 (CYP2D6), クロルゾキサゾン 6- 水酸化活性 (CYP2E1), テストステロン 6β- 水酸化活性 (CYP3A4) 及びミダゾラム 1 - 水酸化活性 (CYP3A4) に影響を及ぼさなかった. 以上の結果より,NET は臨床上推定される血漿中濃度より十分に高い 200 nmol/l でも, 検討したいずれの CYP 分子種に対しても代謝活性への影響を有しないことが示された

30 (2) 閉経後健康女性を対象とした薬物動態試験 1) 第 I 相臨床試験 ( 単回投与試験 )[Study 108] 血清中 E 2 濃度は貼付後 4~8 時間には上昇し,9 cm 2 製剤群では貼付後 23.5 時間,16 cm 2 製剤群では貼付後 25.5 時間,26 cm 2 製剤群では貼付後 42 時間,16 cm 2 製剤 2 枚群では貼付後 30 時間 で C max に到達し, いずれの投与群においても貼付後 96 時間 ( 貼付終了時 ) までほぼ一定に維持 された. 除剤後 24 時間までに速やかに減少し, いずれの投与群においても貼付前値に戻った. 各群の AUC hr は,9 cm 2 製剤群で pg hr/ml,16 cm 2 製剤群で pg hr/ml,26 cm 2 製 剤群で pg hr/ml,16 cm 2 製剤 2 枚群では pg hr/ml であった. 血清中 E 2 濃度の推移を 図 に示し, 薬物動態パラメータを表 に示した. 図 Study 108 における血清中 E 2 濃度の経時的推移 血清中 E 1 濃度は,9 cm 2 製剤群では貼付後 48 時間,16 cm 2 製剤群では貼付後 58.5 時間,26 cm 2 製剤群では貼付後 43.5 時間,16 cm 2 製剤 2 枚群では貼付後 42 時間で C max に到達した. 各投与群の AUC hr は,9 cm 2 製剤群で pg hr/ml,16 cm 2 製剤群で pg hr/ml,26 cm 2 製剤群で pg hr/ml,16 cm 2 製剤 2 枚群では pg hr/ml であった. 血清中 E 1 濃度の推移を図 に示し, 薬物動態パラメータを表 に示した

31 図 Study 108 における血清中 E 1 濃度の経時的推移 血清中 NET 濃度は貼付後 4~8 時間には上昇し,9 cm 2 製剤群では貼付後 58.5 時間,16 cm 2 製剤群では貼付後 49.5 時間,26 cm 2 製剤群では貼付後 39 時間,16 cm 2 製剤 2 枚群では貼付後 28.5 時間で C max に到達し, 貼付後 96 時間までほぼ一定濃度が維持され, 除剤後, 徐々に減少した. 各投与群の AUC hr は,9 cm 2 製剤群で pg hr/ml,16 cm 2 製剤群で pg hr/ml,26 cm 2 製剤群で pg hr/ml,16 cm 2 製剤 2 枚群では pg hr/ml であり,9 cm 2 製剤群,16 cm 2 製剤群及び 26 cm 2 製剤群の間で NETA 用量に依存した上昇が認められた. 血清中 NET 濃度の推移を図 に示し, 薬物動態パラメータを表 に示した

32 図 Study 108 における血清中 NET 濃度の経時的推移 血清中 E 2 濃度 表 Study 108 における薬物動態パラメータ パラメータ RPR cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤群 26 cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤 2 枚群 AUC hr (pg hr/ml) (39.6) (13.5) (32.2) (21.5) C max (pg/ml) 77.5 (27.4) 92.6 (16.9) (26.1) (22.5) T max (hr) 23.5 (50.2) 25.5 (16.6) 42 (64.8) 30 (42.8) 血清中 E 1 濃度 AUC hr (pg hr/ml) (25.2) (18.8) (28.1) (32.3) C max (pg/ml) 76.2 (23.3) 78.9 (22.8) 98.4 (31.3) (34.9) T max (hr) 48.0 (62.7) 58.5 (45.8) 43.5 (60.7) 42.0 (64.8) 血清中 NET 濃度 平均値 (%CV) AUC 0- (pg hr/ml) (44.3) (50.9) (30.7) (37.5) AUC hr (pg hr/ml) (44.3) (50.7) (30.6) (36.2) C max (pg/ml) (39.0) (49.0) (31.0) (35.6) T max (hr) 58.5 (45.8) 49.5 (30.2) 39 (35.8) 28.5 (54.8) 貼付前と貼付後の各測定時点における尿中 E 2,E 1 及び NET 排泄量は, 各製剤貼付時の全測定時点において貼付前値と比べ有意な増加を認めた (Wilcoxon 符号付順位検定 : 各々 p < 0.05)

33 また, 尿中 NET 排泄量は NETA 用量に依存して増加することが示された. 結果を表 に示 した. 表 Study 108 における尿中 E 2,E 1 及び NET の時間あたり排泄量 RPR 測定時期 9 cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤群 26 cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤 2 枚群貼付前 -12~0 hr 5.85 ± ± ± ± 5.01 貼付後 0~24 hr ± ± ± ± 尿中貼付後 24~48 hr ± ± ± ± E 2 排泄量貼付後 48~72 hr ± ± ± ± (ng/hr) 貼付後 72~96 hr ± ± ± ± 除剤後 0~36 hr ± ± ± ± 尿中 E 1 排泄量 (ng/hr) 尿中 NET 排泄量 (ng/hr) 平均値 ± 標準偏差 貼付前 -12~0 hr ± ± ± ± 貼付後 0~24 hr ± ± ± ± 貼付後 24~48 hr ± ± ± ± 貼付後 48~72 hr ± ± ± ± 貼付後 72~96 hr ± ± ± ± 除剤後 0~36 hr ± ± ± ± 貼付前 -12~0 hr 3.95 ± ± ± ± 0.93 貼付後 0~24 hr ± ± ± ± 貼付後 24~48 hr ± ± ± ± 貼付後 48~72 hr ± ± ± ± 貼付後 72~96 hr ± ± ± ± 除剤後 0~36 hr ± ± ± ± ) 第 I 相臨床試験 ( 反復投与試験 )[Study 109] 血清中 E 2 濃度は 9 cm 2 製剤群,16 cm 2 製剤群,26 cm 2 製剤群及び 16 cm 2 製剤 2 枚群いずれの投与群においても 1 回目貼付後 4~8 時間で速やかに上昇し, 約 24 時間までに C max に到達した.1 回目貼付後 24 時間以降は最終除剤時まで 9 cm 2 製剤群の 168 時間後を除き, すべての測定時点で貼付直前と比較し有意な上昇が認められ (Wilcoxon 符号付順位検定 : 各々 p < 0.05),2 倍量の E 2 を投与している 16 cm 2 製剤 2 枚群では, 投与量の増加に伴う明らかな血清中濃度の上昇が認められた. なお, 最終除剤後 24 時間までに速やかに低下した. E 2 の薬物動態パラメータを比較した結果,16 cm 2 製剤 2 枚群を除き,1 回目貼付後の AUC 0-72 hr 及び C max は,9cm 2 製剤群の C max がやや高値であったがその他ではほぼ類似した値であった.4 回目貼付後については,3 製剤群の間で C max はほぼ類似した値であったが,AUC hr は 16 cm 2 製剤群に比べ 9 cm 2 製剤群でやや低値であり,26 cm 2 製剤群でやや高値であった.16 cm 2 製剤 2 枚群の AUC hr 及び C max はこれら 3 製剤群より高値であった. 血清中 E 2 濃度の推移を図 に示し, 薬物動態パラメータを表 に示した

34 図 Study 109 における血清中 E 2 濃度の経時的推移 血清中 E 1 濃度はいずれの群においても 1 回目貼付後 24 時間までに徐々に上昇し,16cm 2 製剤群の 56.0 時間を除き,48 時間までにほぼ C max に到達した.1 回目貼付後 48 時間以降は最終除剤時まで 9 cm 2 製剤の 244 時間後,26 cm 2 製剤の 244 時間後,248 時間後を除きすべての測定時点で貼付直前と比較し有意な上昇が認められ (Wilcoxon 符号付順位検定 : 各々 p < 0.05),16 cm 2 製剤 2 枚群では E 2 投与量の増加に伴い,E 1 濃度も上昇した. 一方, 最終除剤後 48 時間までには貼付直前のレベルまで低下した. E 1 の薬物動態パラメータを比較した結果,16 cm 2 製剤 2 枚群を除き,1 回目貼付後及び 4 回目貼付後の各製剤群の AUC 及び C max はほぼ類似した値であった.1 回目貼付後及び 4 回目貼付後共に 16 cm 2 製剤 2 枚群の AUC 及び C max はこれら 3 製剤群より高値であった. 血清中 E 1 濃度の推移を図 に示し, 薬物動態パラメータを表 に示した

35 図 Study 109 における血清中 E 1 濃度の経時的推移 血清中 NET 濃度はいずれの投与群においても 1 回目貼付後 4 時間までに速やかに上昇し,48 時間までに C max に到達した.1 回目貼付後 48 時間以降はすべての測定時点で貼付直前と比較し有意な上昇が認められ (Wilcoxon 符号付順位検定 : 各々 p < 0.05), 除剤後の血清中濃度は徐々に低下した. NET の薬物動態パラメータを比較した結果,1 回目貼付時は明確でないものの,4 回目貼付時においては NETA 用量に依存した AUC hr 及び C max の上昇が認められた. 血清中 NET 濃度の推移を図 に示し, 薬物動態パラメータを表 に示した

36 図 Study 109 における血清中 NET 濃度の経時的推移

37 血清中 E 2 濃度 血清中 E 1 濃度 血清中 NET 濃度 表 Study 109 における 1 回目及び 4 回目貼付時の薬物動態パラメータ 貼付時期 1 回目 4 回目 1 回目 4 回目 1 回目 4 回目 パラメータ AUC 0-72 hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) T max (hr) AUC hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) T max (hr) AUC 0-72 hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) T max (hr) AUC hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) T max (hr) AUC 0-72 hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) T max (hr) AUC hr (pg hr/ml) C max (pg/ml) T max (hr) RPR cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤群 26 cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤 2 枚群 ) (73.9) (30.5) (32.5) ) (47.9) (105.0) 80.6 (28.2) 98.5 (44.6) (49.8) 22.7 (62.2) 25.0 (72.2) 17.7 (38.0) 20.3 (54.7) ) (119.5) (37.1) (31.2) ) (30.4) 94.0 (91.7) 86.3 (29.9) (38.1) (33.4) (2.4) (4.4) (2.7) (7.1) (51.1) (27.6) (35.5) (48.8) (10) 91.1 (54.4) (29.4) 82.7 (30.7) (51.6) (10) 41.0 (40.4) 56.0 (33.4) 38.0 (42.2) 50.4 (35.1) (10) (86.6) (29.6) (37.8) (26.8) (8) 98.8 (97.2) 96.1 (29.3) 82.3 (31.7) (23.5) (8) (2.6) (8.4) (7.8) (3.2) (8) (99.6) (42.8) (70.6) (48.4) 805.7(94.4) (42.5) (66.5) (44.5) 35.0 (49.5) 33.7 (55.8) 30.0 (36.2) 26.0 (43.3) (73.8) (42.7) (51.5) (44.2) (6) (74.4) (38.9) (56.3) (52.1) (6.7) (3.2) 上段 : 平均値 (%CV), 下段 : 例数 ( 統計的除外例も含め再集計した ) (3.4) 1) 貼付後 72 時間が欠測値 a) であったため,48 時間までの AUC 0-48 hr を用いた 1 症例を含む. (6) (2.9) (6) 2) 貼付後 336 時間が欠測値 a) であったため,240~312 時間までの AUC hr を用いた 1 症例を含む. a) 血清量不足のため assay 又は reassay が不能なもの. 1 回目貼付前と貼付後の各測定時点における尿中 E 2,E 1 及び NET それぞれの排泄量について比較したところ, いずれの投与群においても貼付前と比較して有意な増加 (Wilcoxon 符号付順位検定 : 各々 p < 0.05) が認められた. また, いずれも除剤後は貼付中に比較し排泄量が減少した. 結果を表 に示した

38 表 Study 109 における尿中 E 2,E 1 及び NET の時間あたり排泄量 評価時期 RPR cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤群 26 cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤 2 枚群 貼付前 -12~0 hr 8.61 ± ± ± ± 6.07 貼付後 0~24 hr ± ± ± ± 貼付後 24~48 hr ± ± ± ± 貼付後 48~72 hr ± ± ± ± 貼付後 72~96 hr ± ± ± ± 貼付後 96~120 hr ± ± ± ± 貼付後 120~144 hr ± ± ± ± 尿中貼付後 144~168 hr ± ± ± ± E 2 排泄量貼付後 168~192 hr ± ± ± ± (ng/ml) 貼付後 192~216 hr ± ± ± ± 貼付後 216~240 hr ± ± ± ± 貼付後 240~264 hr ± ± ± ± 貼付後 264~288 hr ± ± ± ± 貼付後 288~312 hr ± ± ± ± 貼付後 312~336 hr ± ± ± ± 除剤後 0~24 hr ± ± ± ± 貼付前 -12~0 hr ± ± ± ± 貼付後 0~24 hr ± ± ± ± 貼付後 24~48 hr ± ± ± ± 貼付後 48~72 hr ± ± ± ± 貼付後 72~96 hr ± ± ± ± 貼付後 96~120 hr ± ± ± ± 貼付後 120~144 hr ± ± ± ± 尿中貼付後 144~168 hr ± ± ± ± E 1 排泄量 (ng/ml) 貼付後 168~192 hr ± ± ± ± 貼付後 192~216 hr ± ± ± ± 貼付後 216~240 hr ± ± ± ± 貼付後 240~264 hr ± ± ± ± 貼付後 264~288 hr ± ± ± ± 貼付後 288~312 hr ± ± ± ± 貼付後 312~336 hr ± ± ± ± 除剤後 0~24 hr ± ± ± ± 貼付前 -12~0 hr 8.33 ± ± ± ± 0.00 貼付後 0~24 hr ± ± ± ± 貼付後 24~48 hr ± ± ± ± 貼付後 48~72 hr ± ± ± ± 貼付後 72~96 hr ± ± ± ± 貼付後 96~120 hr ± ± ± ± 尿中 貼付後 120~144 hr ± ± ± ± NET 貼付後 144~168 hr ± ± ± ± 排泄量 貼付後 168~192 hr ± ± ± ± (ng/ml) 貼付後 192~216 hr ± ± ± ± 貼付後 216~240 hr ± ± ± ± 貼付後 240~264 hr ± ± ± ± 貼付後 264~288 hr ± ± ± ± 貼付後 288~312 hr ± ± ± ± 貼付後 312~336 hr ± ± ± ± 除剤後 0~24 hr ± ± ± ± 平均値 ± 標準偏差

39 (3) 更年期障害又は卵巣欠落症患者を対象とした試験における血清中薬物濃度 1) 第 II 相臨床試験 ( プラセボ対照二重盲検比較試験 )[Study 203] 有効性の解析対象集団 (PPS) における投与前, 投与後 8 週時及び 16 週時又は中止時での血清 中 E 2,E 1 及び NET 濃度を表 に示した. なお, 総括報告書では平均値 ± 標準誤差を算出 しているが, 平均値 ± 標準偏差に統一した. RPR cm 2 製剤群,16 cm 2 製剤群及び 26 cm 2 製剤群では, 投与後の血清中 E 2 及び E 1 濃 度に各投与群ともほぼ同程度の上昇が見られた. また, 血清中 NET 濃度については投与後 8 週 時,16 週時又は中止時のいずれの測定時点においても NETA 用量に依存した上昇が認められた. 血清中 E 2 濃度 (pg/ml) 血清中 NET 濃度 (pg/ml) 血清中 E 1 濃度 (pg/ml) 表 Study 203 における血清中 E 2,E 1 及び NET 濃度 (PPS) 投与前 測定時期 投与後 8 週時 投与後 16 週時又は中止時 投与前 投与後 8 週時 投与後 16 週時又は中止時 投与前 投与後 8 週時 投与後 16 週時又は中止時 平均値 ± 標準偏差 ( 例数 ) プラセボ群 ± (63) ± (46) ± (39) ± (63) ± (47) ± (42) RPR cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤群 26 cm 2 製剤群 ± ± ± (61) (60) (53) ± ± ± (46) (39) (36) ± (35) ± (42) ± (35) ± (61) ± (47) ± (35) ± (31) ± (42) ± (34) ± (60) ± (44) ± (34) ± (29) ± (34) ± (31) ± (53) ± (38) ± (29) 2) 第 II 相臨床試験 ( 一般臨床オープン試験 )[Study 205] PPS における投与前, 投与後 26 週時及び 40 週時又は中止時での血清中 E 2 濃度及び NET 濃度を表 に示した. なお, 総括報告書では主要な解析を最大の解析対象集団 (FAS) で行い, 平均値 ± 標準誤差を算出しているが, 他の試験に合わせ,PPS の結果を平均値 ± 標準偏差で記載した. 9 cm 2 製剤群及び 16 cm 2 製剤群の両群共に, 投与前と比較して投与後に血清中 E 2 濃度の上昇が見られ, 測定の最終時点である投与後 40 週時又は中止時まで高値で維持された. 血清中 E 2 濃度の上昇は 16 cm 2 製剤群でより顕著であった. また, 血清中 NET 濃度は投与後 26 週時,40 週時又は中止時のいずれの測定時点においても NETA 用量に伴い 16 cm 2 製剤群が 9 cm 2 製剤群より高値であった

40 表 Study 205 における血清中 E 2 及び NET 濃度 (PPS) 血清中 E 2 濃度 (pg/ml) 投与前 測定時期 投与後 26 週時 投与後 40 週時又は中止時 投与前 血清中 NET 濃度 (pg/ml) 投与後 26 週時投与後 40 週時又は中止時平均値 ± 標準偏差 ( 例数 ) RPR cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤群 40.5 ± ± 83.2 (34) (37) 80.6 ± ± (35) (38) 64.8 ± 66.3 (34) ± (33) ± (30) 93.5 ± (36) ± (37) ± (32) 3) 第 III 相臨床試験 ( 実薬対照非盲検比較試験 )[Study 305] PPS における投与前, 投与後 24 週時及び 40 週時での血清中 E 2 濃度を表 に示した. RPR cm 2 製剤群及び実薬対照群 フェミエスト 4.33 mg 及び酢酸メドロキシプロゲステロン (MPA)2.5mg( ) の両群共に, 投与前と比較して投与後に血清中 E 2 濃度の上昇が見られ, 測定の最終時点である投与後 40 週時までほぼ同様な濃度を維持していた. 表 Study 305 における血清中 E 2 濃度 (PPS) 測定時期 RPR cm 2 製剤群 投与前 ± 8.50 (333) 血清中 E 2 濃度 (pg/ml) 投与後 24 週時 ± (332) 投与後 40 週時 ± (331) 平均値 ± 標準偏差 ( 例数 ) 実薬対照群 ± 6.67 (155) ± (154) ± (153)

41 全試験を通しての結果の比較と解析 (1) 薬物代謝試験及び薬物相互作用試験の結果及びその臨床的な意味 1) NETA の代謝を明らかにする一環として, ヒト ( 女性 ), 卵巣摘出した雌性ラット及び卵巣摘出した雌性サルの血漿, 肝 S9 並びに皮膚ホモジネートに NETA を添加した反応液中の NETA 及び NET 濃度を LC/MS/MS を用いて測定することで, 代謝プロファイルについて検討した. その結果, ラット及びサルでは肝臓に加え皮膚及び血漿においても NETA は NET に代謝されるが, ヒトでは皮膚及び血漿の NETA 代謝への関与は低く, 主な代謝部位は肝臓であると考えられた. 2) E 2 及び NET のラット, サル及びヒト血液における in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合について, 放射性同位体を利用して検討した. その結果,E 2 及び NET の血球移行性はいずれも低く, それぞれ E 2 及び NET 濃度の影響を受けなかったが, ラットで移行率が高かった. また,E 2 及び NET のたん白結合率はいずれも高く, その結合率はそれぞれ E 2 及び NET 濃度の影響を受けず, 種差もほとんど認められなかった. ヒト血漿中において,E 2 及び NET のいずれも主にアルブミンに結合することが明らかとなった. 3) NET のヒトにおける他剤との薬物間相互作用を予測する目的で,2,20 及び 200 nmol/l の NET 濃度において, ヒト CYP 分子種に特異的な基質 ( エトキシレゾルフィン, クマリン, トルブタミド,S-メフェニトイン, ブフラロール, クロルゾキサゾン, テストステロン及びミダゾラムの 8 種類 ) を用い, ヒト肝ミクロゾーム中の主な CYP 各分子種の代謝活性に対する影響を検討した. その結果,NET は臨床上推定される血漿中濃度より十分に高い 200 nmol/l 以下でも, 検討したいずれの CYP 分子種に対しても代謝活性への影響を有しないことが示された. (2) 単回 反復投与での PK 比較 単回投与試験 [Study 108] 及び反復投与試験 [Study 109] における血清中 E 2,E 1 及び NET 濃 度について, 薬物動態パラメータとして C ave 及び C max を比較した. 結果を表 に示した. なお,AUC は, 算出する時点間隔が各試験で異なり比較に適さないと考えられたため, 算出間 隔を調整した C ave を検討指標として取り上げることとした. その結果,RPR の 3 製剤の血清中 E 2 濃度の C ave は約 50~70 pg/ml とほぼ一定した値で, 製剤間及び試験間に大きな違いは見られなかった. 血清中 E 1 濃度の C ave も E 2 と同様, 製剤間及 び試験間に大きな違いは見られなかった. 一方, 血清中 NET 濃度の C ave は,NETA 用量に依存した上昇が認められ,9 cm 2 製剤群と 16 cm 2 製剤群との間に用量線形性が推察された ( 用量比 : 1.78,[Study 108] の C ave 比 :1.97,[Study 109(4 回目貼付時 )] の C ave 比 :1.44). 血清中 E 2 及び E 1 濃度の C max は製剤間及び試験間に大きな違いは見られず, 血清中 NET 濃度 の C max は NETA 用量に依存した上昇が認められた

42 また, 反復投与において,1 回目及び 4 回目貼付後の血清中 E 2,E 1 及び NET 濃度の C ave 及び C max は 9 cm 2 製剤群,16 cm 2 製剤群及び 26 cm 2 製剤群のいずれもほぼ同様の結果を示したことか ら蓄積性はないと考えられた. 表 Study 108 及び Study 109 における薬物動態パラメータ 試験名 パラメータ AUC a) (pg hr/ml) C max 血清中 (pg/ml) b) E 2 濃度 C ave (pg/ml) c) C ave (pg/ml) AUC a) (pg hr/ml) C max 血清中 (pg/ml) b) E 1 濃度 C ave (pg/ml) c) C ave (pg/ml) AUC a) (pg hr/ml) C 血清中 max (pg/ml) NET b) C 濃度 ave (pg/ml) c) C ave (pg/ml) 平均値 (%CV) Study (39.6) 77.5 (27.4) 49.7 (39.1) 51.8 (39.6) (25.2) 76.2 (23.3) 56.0 (24.6) 69.8 (25.2) (44.3) (39.0) (44.0) (44.3) RPR cm 2 製剤群 16 cm 2 製剤群 26 cm 2 製剤群 Study 109 Study Study 109 Study Study 回目 4 回目 1 回目 4 回目 1 回目 4 回目 (73.9) (119.5) (13.5) (30.5) (37.1) (32.2) (32.5) (31.2) (105.0) (91.7) (16.9) (28.2) (29.9) (26.1) (44.6) (38.1) 68.4 (73.9) (51.1) 91.1 (54.4) 74.6 (51.1) (99.6) (94.4) (99.6) 47.4 (119.5) (86.6) 98.8 (97.2) 75.4 (86.6) (73.8) (74.4) (73.8) a) 各 Study における実測 AUC を記載した (13.8) 66.1 (13.5) (18.8) 78.9 (22.8) 61.2 (18.6) 75.1 (18.8) (50.7) (49.0) (51.7) (50.7) 61.5 (30.5) (27.6) (29.4) 79.6 (27.6) (42.8) (42.5) (42.8) [Study 108]:AUC hr,[study 109](1 回目 ):AUC 0-72 hr, [Study 109](4 回目 ):AUC hr b) 各 Study における実測 C ave を記載した (37.1) (29.6) 96.1 (29.3) 78.9 (29.6) (42.7) (38.9) (42.7) 72.2 (30.1) 78.0 (32.2) (28.1) 98.4 (31.3) 72.5 (30.6) 89.6 (28.1) (30.6) (31.0) (30.3) (30.6) 66.9 (32.5) (35.5) 82.7 (30.7) 64.9 (35.5) (70.6) (66.5) (70.6) [Study 108]:C ave = AUC 0-96 hr /96 hr,[study 109](1 回目 ):C ave = AUC 0-72 hr /72 hr, [Study 109](4 回目 ):C ave = AUC hr /96 hr 68.3 (31.2) (37.8) 82.3 (31.7) 65.2 (37.8) (51.5) (56.3) (51.5) c) [Study 108] の単回投与試験データから予想される 4 日間貼付時の定常状態 C ave を予測算出した. [Study 108]:C ave = AUC hr /96 hr (3) 更年期障害又は卵巣欠落症患者を対象とした試験における血清中薬物濃度 患者を対象とした 3 試験 [Study 203,Study 205,Study 305] における血清中薬物濃度は, 被験者間のバラツキは大きいものの,9 cm 2 製剤群,16 cm 2 製剤群及び 26 cm 2 製剤群の各測定時点に