ペンレス テープ 18mg 2.5 臨床に関する概括評価 Page 1 ペンレス テープ 18mg 第 2 部 CTD の概要 ( サマリー ) 2.5 臨床に関する概括評価 日東電工株式会社

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1 2.5 臨床に関する概括評価 Page 1 第 2 部 CTD の概要 ( サマリー ) 2.5 臨床に関する概括評価 日東電工株式会社

2 2.5 臨床に関する概括評価 Page 2 用語及び略号一覧 略号 ( 略称 ) 化学名 ( 一般名 ) 構造式由来 リドカイン 2-Diethylamino-N-(2,6-d imethylphenyl)acetamide JAN: リドカイン (Lidocaine) r-inn: Lidocaine 原薬 略号 M MCV FAS GCP MedDRA/J VAS VRS AUC C max 省略していない表現 有効成分としてリドカインを60% 含有するテープ剤 ( ペンレス R テープ18mg) molluscum contagiosum virus Full Analysis Set: 最大の解析対象集団 Good Clinical Practice: 医薬品の臨床試験の実施の基準 Medical Dictionary for Regulatory Activities / Japanese edition: ICH 国際医薬用語集日本語版 Visual Analogue Scale Verbal Rating Scale Area under the curve: 濃度曲線下面積 Maximum concentration: 最高血中濃度

3 2.5 臨床に関する概括評価 Page 3 目次 2.5 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 ペンレス テープ18 mgについて 本剤の開発を行った科学的背景 本剤の開発対象 臨床開発計画 生物薬剤学に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価 臨床薬理の評価結果 臨床薬理の評価結果からの検討 臨床薬理に関する概括評価の結論 有効性の概括評価 有効性評価の計画 有効性評価の結果 有効性評価方法の適切性 試験対象集団と市販後に使用が予想される患者集団との差 有効性の概括評価の結論 安全性の概括評価 患者集団及び暴露状況 安全性評価結果 本邦における使用実績 海外の情報 安全性の概括評価の結論 ベネフィットとリスクに関する結論 本剤のベネフィットについて 本剤のリスクについて 総合的なベネフィット及びリスク 参考文献 頁

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5 2.5 臨床に関する概括評価 Page 本剤の開発対象 伝染性軟属腫摘除時の疼痛について (1) 伝染性軟属腫について伝染性軟属腫はポックスウイルス科の伝染性軟属腫ウイルス (molluscum contagiosum virus; MCV) による皮膚感染症である 13) MCVはヒトに感染する最大のウイルスであり ウイルスDNA の制限酵素切断パターンより 現在 MCV-1~4の亜型が知られている MCV-1~3の臨床像に明瞭な違いはないが MCV-4は成人の非典型例に認められる 感染は伝染性軟属腫患者からの直接的接触感染 タオルなどを介した間接的接触感染や搔破による自家接種が考えられ 毛包から感染するとされる 14) 感染したウイルスは表皮角化細胞内で増殖するとともに封入体が形成され 角化細胞の増殖を誘導し 丘疹を形成する 13) 症状は1~5 mm の中心臍窩を有する表面平滑な小丘疹が多発し 外見が水様光沢を帯びてみえることから俗に みずいぼ と呼ばれ 14) 小児では四肢や体幹に多発する 15) 軟属腫の周囲は乾燥して湿疹病変を呈することが多く 瘙痒の原因の一つになりうる 11) アトピー性皮膚炎に合併したものでは多発する傾向が強いとされ 掻破などによる皮膚のバリア機能の障害が関与していると考えられる 13) 小野らの兵庫県における皮膚病サーベイランスによると 伝染性軟属腫の年間受診件数は約 100 万人と推計される 16) 男女比は1:0.95であり 年齢は3 歳をピークにして0~9 歳が94.0% を占める 17) 多発期は6~7 月であり プール利用時に感染する機会が多いとされている 13) 性感染症として成人に発症したものでは外陰部に単発あるいは多発し HIV 感染症などで免疫能が低下した状態に本症を合併すると大きな伝染性軟属腫が播種状に顔面 頚部あるいは陰部に多発し 次第に全身に拡大することがある 14) 小野らによれば成人の伝染性軟属腫は全体の3.3% を占めるとされている 16) (2) 伝染性軟属腫の治療法について伝染性軟属腫の治療として有効とされるものを表 2.5-1に示した 現在 有効な抗ウイルス薬として本邦で臨床応用可能な治療薬はない 13) 無治療で自然消褪を待つ考えもあるが 待機中の自家接種や 他への感染 molluscum reactionや搔破に伴う細菌性二次感染の可能性 14) などの問題があり 一般的にピンセット等による伝染性軟属腫の摘除が推奨されている 18) なお ピンセット等による摘除は確実な治療法ではあるが 疼痛を伴うことが欠点であり 19) 施術時には本剤を含む局所麻酔剤が使用されている 13)

6 2.5 臨床に関する概括評価 Page 6 表 伝染性軟属腫の治療法 A. 外科的治療法鉗子による摘除 挫滅レーザー療法凍結療法電気焼灼法 B. 薬物療法 1. 化学的効果によるものグルタルアルデヒド硝酸銀ペーストモノクロル酢酸ポドフィリンカンタリジンその他 2. 免疫学的効果によるもの漢方薬 ( ヨクイニンなど ) シメチジンインターフェロン Imiquimod cream 3. 抗ウイルス薬 cidofovir( 外用 注射 ) ( 最新皮膚科学体系 13) ) (3) 伝染性軟属腫摘除時の本剤の使用実態先述のとおり 伝染性軟属腫摘除時には疼痛を伴うため 施術時の疼痛緩和を目的として局所麻酔剤が使用されている 13) その際に本剤が用いられている実態が複数の成書 文献及び実態調査等で示されており 当該情報の抜粋を以下に示した これらの成書及び文献等の情報を踏まえると 医療現場において 伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和を目的に本剤が広く使用されていることが窺える 1) 成書における記載 13) 安元慎一郎 : 伝染性軟属腫 最新皮膚科学体系第 15 巻ウイルス性疾患性感染症 最も一般的な伝染性軟属腫の治療として鉗子あるいはピンセットなどで軟属腫をつまみとる手 技が行われる 痛みを伴う本手技施行の是非については議論があり 局所麻酔薬含有テープやクリームを予め外用して除痛を図る前処置も行われる場合がある 立花隆夫 : 伝染性軟属腫 皮膚科プライマリケア 20) ペインレス による除痛 : 外用局所麻酔薬であるペインレス を処置の30 分から1 時間前に皮疹部に貼り その後鑷子で圧出する 山﨑雙次 : ウイルス性疣贅( 尋常性疣贅 ), 伝染性軟属腫 今日の治療指針 ) トラコーマ鑷子でつまみとる ( 中略 ) 激しく泣いてしまう小児では取る1-2 時間前にペンレスを貼付するとややよい 2) 文献報告による記載 10) 南光弘子 : 小児の みずいぼ の治療( 伝染性軟属腫 ) アレルギーの臨床,2006 年摘出には痛みを伴うため あらかじめ局所麻酔薬のテープ剤であるリドカインテープ ( ペンレ

7 2.5 臨床に関する概括評価 Page 7 ス )1~2 枚を小さく切って (1 枚につき 10 片程度 ) 水いぼに密着貼付し 30 分 ~1 時間待ってから 摘出している ( 中略 ) 通常 1 回 2 枚以下の使用としている 12) 本田光芳ら : みずいぼの治療 アンケートを集計して 日小皮会誌,2000 年 日本小児皮膚科学会の名簿から 小児科医 皮膚科医各 50 名を無作為に選択して実施した み ずいぼ治療に関する アンケート ( 回答数 59 名 : 小児科医 34 名 皮膚科医 25 名 ) であり 当該調 査の内容は次のとおりである 本アンケートでは 鑷子を使用して軟属腫の内容を圧出する方法が 小児科医 22 人 (70%) 皮 膚科医 19 人 (60%) で 今日も治療の主流を占めている ペンレス の使用は 小児科医 22 人のうち 4 人 皮膚科医 19 人のうち 7 人であった 両科を合 計すると おおよそ 4 人に 1 人がペンレス を使用することになる この比率を普遍的に適応すれば ペンレス は一般外来で極めて日常的に使用されていることになる 22) 川上理子 : 痛くない治療の試み 日小皮会誌,2000 年 摘除にはトラコーマ摂子を用いるが その際に痛みを軽減する目的で 多発例においては処置 の 1~2 時間前に皮疹部にリドカインテープを貼っておく 23) 日野治子 : 伝染性軟属腫( みずいぼ ) の治療 日本医事新報,2002 年 リドカインテープ剤 ( ペンレス ) で密封療法後に摘除しているが ほとんど疼痛なく摘除でき る 1 枚のテープ剤をおおむね 10 片に小さく切り分け 1 回に 1~2 枚分ほどを乳幼児の軟属腫に密 着するように貼って 約 1 時間後にテープを剥がして鑷子で摘み取り 出血を抑え 抗生物質軟膏 を貼付しておく 川名誠司 : 伝染性軟属腫 小児科, ) あらかじめ家族にリドカインテープを渡し 来院する 1 時間前に皮疹部に貼付してもらうと圧出 の痛みはかなり軽減する ただし リドカインテープは伝染性軟属腫に保険適応外である 大橋映介 : 伝染性軟属腫の摘除と尋常性疣贅の冷凍手術 小児外科, ) 和紙絆創膏でtagをつけたペンレスを患部に貼り 30 分以上待つ その後ペンレスを剥がしながら 消毒をして鑷子で一個ずつ摘除していく ( 中略 ) 全身散布例はペンレスの使用量の限界や吸収のスピードについて はっきりとしたデータが入手できないので 筆者は1 回につき1/2 枚くらい留め 分割して摘除している 日野治子. 伝染性軟属腫 ( みずいぼ ) の治療について. 日小皮会誌. 2000; 19(2): ) 実際には 1 枚のテープ剤を概ね10 個に小さく切り分け 1 回に1~2 枚分程を乳幼児の軟属腫に密着するように貼る 約 1 時間後テープをはがし 摂子で摘み取り 出血を抑え 抗生物質軟膏を貼布しておく 27) 川島眞 : 伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和措置に関する実態調査 臨床医薬,2011 年全国の皮膚科医 ( 回答数 506 名 ) を対象として 2011 年 4 月 ~5 月に行われた伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和に関する実態調査であり 当該調査の内容は次のとおりである 伝染性軟属腫の治療として摘除を行うと回答した医師は506 名中 485 名 (95.8%) であった そ

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13 2.5 臨床に関する概括評価 Page 13 小児伝染性軟属腫患者を対象として 医療現場での使用実態を反映した 2 枚 120 分間投与での 血清中リドカイン濃度が全身性の副作用を及ぼさない程度であることの確認 及び本剤の分割に よる吸収への影響の確認を目的として M11 試験を実施した 臨床薬理の評価結果 6 歳以上の小児伝染性軟属腫患者 18 例を対象に 本剤を2 枚あるいは8 分割した2 枚 (16 小片 ) を体幹及び四肢の伝染性軟属腫に120 分貼付し 血清中リドカイン濃度を測定した 採血回数は 対象が小児であることを鑑み 1 被験者あたり2 回とし 貼付開始後 1 及び2 時間 あるいは貼付開始後 2 及び4 時間として 試験全体として3ポイントでの評価ができるようにした 表 群構成の内訳症例数採血ポイント貼付群用法 用量 1hr 2hr 4hr 6 例 - 非分割群 2 枚 120 分 6 例 - 分割群 2 枚 (16 小片 ) 120 分 6 例 - (1) 最大血清中リドカイン濃度血清中リドカイン濃度の最大値は195.7 ng/ml( 非分割群 貼付開始 2 時間後 貼付部位 : 上肢 ) であった これは 全身性の中毒症状発現濃度 1000 ng/ml に比較して低い濃度であり 小児伝染性軟属腫患者に2 枚貼付しても全身性の中毒症状が発現する可能性は低いと考えた しかしながら 最大値 :195.7 ng/mlは他の症例に比べて高値であったため 体重 伝染性軟属腫数 貼付部位等の被験者背景について検討したが 他の症例との差は認められなかった 要因は明らかではないが 一般に経皮吸収が上昇する要因として皮膚バリア機能の異常が考えられることから 当該症例もこの要因によって生じた可能性が考えられた

14 2.5 臨床に関する概括評価 Page : 非分割群 : 分割群 血清中リドカイン濃度 (ng/ml) 時間 (h) BLQ: 検出限界 (0.5 ng/ml 未満 ) は 0 とした 図 非分割群と分割群の血清中リドカイン濃度 ( 散布図 ) (2) 分割による薬物動態への影響分割群の血清中リドカイン濃度は12.52±7.99 ng/ml(2 時間値 ) 10.62±4.87 ng/ml(4 時間値 ) であった 非分割群の濃度は30.15±56.74 ng/ml(2 時間値 ) 及び13.85±9.73 ng/ml(4 時間値 ) であり 分割群が非分割群の濃度を上回ることはなかった 貼付後時間 n 平均 ± SD 1 時間 2 時間 ( 除去直後 ) 4 時間 ( 除去後 2 時間 ) ± ± ± 9.73 表 血清中リドカイン濃度の推移 非分割群分割群 最小値 - 最大値 ( 中央値 ) (0.3580) (5.075) (12.98) n 平均 ± SD 最小値 - 最大値 ( 中央値 ) ± ± (13.00) (11.33) 分割群 :8 分割した本剤 2 枚を貼付した群 (ng/ml)

15 2.5 臨床に関する概括評価 Page 貼 付 血清中濃度 (ng/ml) 時間 (h) 非分割群 分割群 図 血清中リドカイン濃度の推移図 ( 貼付群ごと ) 総括報告書図 ( ) から引用 臨床薬理の評価結果からの検討 (1) 健康成人の薬物動態との比較貼付開始 2 時間後における非分割群の血清中リドカイン濃度は30.15 ng/mlであり ( 表 2.5-8) この値は 既承認の静脈留置針穿刺時の疼痛緩和の効能取得時に実施した 健康成人の上肢内側に本剤を2 枚貼付した際のC max である13.2 ng/mlと比較すると高値であった そこで M11 試験の非分割群 (n=12) の体重 (18.4~24.2 kg) から 一般的な成人男性の体重 60kg に換算してC max (2 時間値 ) の換算値を算出した (C max 換算値 =C max (2 時間値 ) 体重 60) 結果 12.15±23.02 ng/mlとなり 健康成人に本剤 2 枚を貼付した際のC max の平均値 ± 標準偏差とほぼ同レベルとなった しかしながら M11 試験並びに健康成人における薬物動態試験では 貼付時間が2 時間と4 時間で大きく異なり また 貼付時間が長くなると血清中リドカイン濃度も高くなる傾向があることから 単純な比較は困難であった 成人と小児の体重差を考慮して 体重換算した場合同程度となったものの 貼付時間の違いを考え併せると 小児の血清中リドカイン濃度の方が成人に比べ高くなると考えられた (2) 年齢及び体重によるシミュレーション各年齢の患児における過量投与のリスクを評価するために M11 試験で得られた結果をもとにシミュレーションを行い ( 表 2.5-9) 6 歳未満の小児に本剤 2 枚貼付した際の全身性の副作用発現リスクについて検討した なお 本シミュレーションの標準体重は厚生労働省乳幼児身体発育調査報告書 ( 平成 22 年 ) に基づく値を使用した M11 試験で 小児伝染性軟属腫患者 (6~8 歳児 ) に本剤 2 枚を2 時間貼付したときの血清中リドカイン濃度は 0.000~195.7 ng/ml( 平均値 :30.15 ng/ml ) であった 6~8 歳児の血液量を1.9 L( 体重の8%) と推定すると 血清中に移行したリドカイン量は 0.000~371.8 μg( 平均値 :57.3 μg)

16 2.5 臨床に関する概括評価 Page 16 となる この値をもとに各年齢の標準体重を用い 血清中リドカイン濃度をシミュレーションした結果 1 歳児に本剤を2 枚貼付しても 血清中リドカイン濃度の最高値は464.8ng/mLと推定され 全身性の中毒症状が発現するとされる1000 ng/mlを超えなかった しかしながら 0 歳児のシミュレーションの結果では1000 ng/mlを超える可能性が示唆された ( 表 2.5-9) 体重以外に本剤貼付時のリドカインの薬物動態に影響を及ぼす主な要因として 皮膚バリア機能 分布容積 代謝酵素活性が挙げられる 1 歳未満 特に新生児では皮膚バリア機能が低く 33),34) 分布容積は大きくなり 35) 一方で代謝酵素活性は低くなるため 36) 血清中リドカイン濃度は更に高くなる可能性があると考えられる よって 1 歳以上の小児に関しては体重に基づいた血清中リドカイン濃度の推定値より 全身性の中毒症状が発現するリスクは低いと考えられるが 1 歳未満では過量投与となるリスクがあり 注意喚起が必要であると考え 添付文書の 過量投与 の項を設けることとした 血清中リドカインの濃度の平均値が最大であった 非分割群の貼付後 2 時間後の平均値 表 年齢と血清中リドカイン濃度のシミュレーション結果 ( 本剤 2 枚 2 時間貼付時 ) 体重血液量血清中リドカイン濃度 (ng/ml) 年齢 (kg) (L) 平均値最低値 ~ 最高値 出生児 ~ ~2ヵ月 ~ 歳 ~ 歳 ~ 歳 ~ 歳 ~ 歳 ~ ~8 歳 ~ 標準体重 ( 各年齢の男子と女子の平均値より算出 ) 臨床薬理に関する概括評価の結論本剤を伝染性軟属腫患者の体幹及び四肢に2 枚まで貼付したときの血清中リドカイン濃度は 全身性の中毒症状発現濃度に比較して低い濃度であること 並びに本剤の分割が薬物動態に影響を及ぼす可能性は低いことが確認された 伝染性軟属腫患者における血清中リドカイン濃度は健康成人における薬物動態試験の値に比較して高値であったが 血清中リドカイン濃度の最大値は195.7 ng/mlであり 全身性の中毒症状を発現する血中濃度 1000 ng/ml に比較して低いものであった したがって 本剤を約 1 時間 2 枚まで貼付とすること及び患部の大きさに合わせて適宜分割する用法 用量は 臨床薬理学的な検討から問題ないと考えられた 一方で 低年齢の患児に対して本剤が使用されている実態があることを鑑み M11 試験の結果をもとに本剤 2 枚を2 時間貼付したときの血清中リドカイン濃度をシミュレーションした結果 0 歳児では1000 ng/mlを超える可能性が示唆された これより 添付文書に 過量投与 の項を設け過量投与のリスクについて注意喚起を行うこととした

17 2.5 臨床に関する概括評価 Page 有効性の概括評価 本剤の伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和効果については プラセボを対象とした M12 試験の成績 に基づき評価した なお M12 試験の結果の詳細は 臨床的有効性の概要 に示した 有効性評価の計画 医療現場での使用実態 ( 分割して投与 ) における本剤の有効性並びに安全性の確認を目的とし た第 III 相試験を計画した (1) 有効性評価方法 1) プラセボ対照 / 二重盲検本剤の疼痛緩和効果を適切に評価するためにプラセボを対照とした また 疼痛評価は主観的な評価であるため被験者盲検としたうえで 治験責任医師あるいは治験分担医師による評価バイアスを避けるため 二重盲検下にて試験を実施した 2) 有効性評価方法 ( 同一個体内比較法 ) 本剤の疼痛緩和効果を客観的に評価する為 プラセボを対照とした比較試験を実施することとしたが 本治験の対象は小児の被験者であり 評価にあたって疼痛を伴うことから 倫理的観点より 感度が高い評価方法を用いて必要最小限の症例数を設定する必要があると考えた 加えて 小児を対象とした臨床試験においてプラセボ対照群を設定することは 保護者の心情より実施可能性の面で問題があるとの医学専門家の意見を踏まえ 評価方法として同一個体内比較法を採択した 同一個体内比較法はクロスオーバー計画として一般的であり 被験者自身を対照として比較が行われるため 個体間差の排除が可能であり 痛み評価においても並行群間比較試験に比べてより少ない症例数で感度良く評価を行える方法である 本試験では評価の客観性を確保するため 本剤並びにプラセボの評価順序をランダム化した なお 本法の問題点として 本剤とプラセボの貼付部位が近い場合 コンタミネーションの可能性が指摘されているが M12 試験では以下の点を規定することにより コンタミネーションの回避並びに管理を行った i) 本剤及びプラセボの貼付にあたり それぞれの辺縁より1cm 以上離す ii) 各々が重ならないよう貼付する iii) 各貼付部位を記録に残す ( 治験薬の貼付に係る図 ) 3) 評価項目主要評価項目は 疼痛緩和効果の優劣比較判定とし 副次評価項目は疼痛緩和効果のVRSとした 痛み評価にあたっては 被験者自身による主観評価を行うこととした 計画立案時 コミュニケーション能力の観点より対象年齢を4 歳以上と想定し 臨床医に痛み評価法について意見聴取したところ 年少小児に対して段階評価 ( どのくらい の評価) は困難であり 二択 ( 痛い 痛くない ) あるいは三択評価 ( 痛い 痛くない 同じ ) が適切であるとの見解であった また 一方で 小児の痛み評価法について VASは8 歳未満の小児に対して評価法として検証されていない 37) との情報を得た

18 2.5 臨床に関する概括評価 Page 18 計画立案当時の疫学調査結果では伝染性軟属腫の多発年齢のピークは4 5 歳であり 38) 本試験ではこれらの小児が多数 登録されることが想定された 上記を鑑み 実施可能性の観点から主要評価項目をVASあるいはVRSとすることは困難と判断し 優劣比較判定を採択した 一方でVRSは3 歳以上の小児を対象とした評価方法とされていることから 39) 副次評価項目を VRSとし 優劣比較判定とVRSの相関性を確認することで優劣比較判定の疼痛評価方法としての適切性を検討することとした 4) 評価手順同一個体内比較法で評価を行うため 1 人の被験者に対して同時に本剤及びプラセボの2 種類の治験薬を貼付した 先行で評価する治験薬を 治験薬 A 後続で評価する治験薬を 治験薬 B とした 治験薬 Aあるいは治験薬 Bを貼付した伝染性軟属腫のうち各 3 個を摘除し 治験担当医師が各治験薬貼付部位の伝染性軟属腫を摘除し 被験者本人がVRS 評価 ( 表 ) を行った後 各治験薬貼付部位の疼痛緩和効果について被験者本人が優劣比較判定 ( 表 ) を行った なお 治験薬 A 又は治験薬 Bにおいて 伝染性軟属腫各 3 個摘除後に中止の申し出があった場合には疼痛緩和効果のVRS 評価を 4( すごくいたい ) として扱い 3 個摘除前に中止の申し出があった場合には評価不能として扱った 治験薬 A 貼付治験薬 B 貼付 治験薬 A 除去 治験担当医師による治験薬貼付 伝染性軟属腫摘除 被験者本人による疼痛緩和効果の評価 治験薬 A 貼付部位の摘除 3 個 治験薬 B 除去 1VRS( 治験薬 A 貼付部位 ) 治験薬 B 貼付部位の摘除 3 個 2VRS( 治験薬 B 貼付部位 ) 3 優劣比較判定

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20 2.5 臨床に関する概括評価 Page 20 が高まり 暴露量の違い等が生じることで有効性評価への影響が懸念された 貼付時間については 伝染性軟属腫アンケート及び医療現場における使用実態の文献調査 10),12),21),22),23) において 1~2 時間との報告が大半を占めていたことから 1 時間以上において本剤の 効果は同等であると推測した また 本剤は伝染性軟属腫摘除の前処置薬であり 医療現場での利便性を考慮して貼付時間を原則 60 分とした (3) 評価の対象計画立案時 伝染性軟属腫は3~15 歳の小児に多発する疾患である 38) との情報に基づき 本治験では疼痛緩和効果の評価を被験者本人が行うため 痛み評価が可能である年齢を考慮し 下限を4 歳とした また上限は 本邦における小児科受診の対象年齢に準じて15 歳とした (4) 症例数の設定及び解析手法類似薬効成分における伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和効果に関する 小児を対象とした臨床試験 40) での症例数 (55 例 ) を参考に 倫理面を考慮したスケールでの実施可能性を考え 目標症例数を50 例と設定した 本試験では 同一個体内比較というデザインにおいては 投与した人の内 7 割程度の人数に効果がないと薬としての価値はない との医学専門家の意見に基づき 優劣比較判定の有効率の点推定値が70% 以上となることを期待した 50 例の場合 有効率の点推定値が70%(35/50 例 ) であるときの両側 95% 信頼区間の下限値は55.4%( 55%) であり 統計的仮説検定の枠組みでは 検証仮説は 真の有効率は55% 以上 となる 本試験で定義している有効率は 個体内の優劣比較において本剤の方が痛くないと判断した症例数の割合であり 真の有効率が55% 以上 であることは 符号検定での片側対立仮説 真の有効率が50% 以上 より厳しい仮説であるため 妥当であると考えた また 副次的に疼痛緩和効果の優劣比較判定について符号検定を実施することとした 有効性評価の結果 FAS 解析対象集団 61 例を解析対象として有効性評価を行った (1) 主要評価項目 ( 疼痛緩和効果の優劣比較判定 ) 1) 有効率全体 本剤が先行評価されたとき ( 以下 本剤先行 ) 及びプラセボが先行評価されたとき ( 以下 プラセボ先行 ) の疼痛緩和効果の優劣比較判定の有効率及び95% 信頼区間を表 に示した

21 2.5 臨床に関する概括評価 Page 21 表 疼痛緩和効果の優劣比較判定の有効率 (FAS 解析対象集団 ) FAS 解析対象集団 ( 例 ) 疼痛緩和効果の優劣比較判定が評価された例数 M の貼付部位の方が痛くなかった例数 有効率 (%) 全体 M M プラセボ 治験薬 A 治験薬 B 95% 信頼区間 71.9 ~ ~ ~ M プラセボ M 総括報告書表 から引用 ( ) 有効率及び 95% 信頼区間は全体で 83.6%(51/61 例 )(71.9~91.8%) であり F 分布を仮定した 95% 信頼区間の下限値が 55% を上回っており 本剤の疼痛緩和効果が検証されたと考えられた なお 本剤先行では92.5%(37/40 例 )(79.6~98.4%) プラセボ先行では66.7%(14/21 例 )( 43.0 ~85.4%) であり 全体及び本剤先行に比べてプラセボ先行の有効率及び95% 信頼区間は低かった 2) 符号検定 副次的に優劣比較判定の符号検定を 有意水準を両側 5% として行った結果 本剤はプラセボに 比べて統計学的に有意な差を示した (p<0.0001) (2) 副次評価項目 ( 疼痛緩和効果のVRS) 1) 有効率全体 本剤先行及びプラセボ先行における 疼痛緩和効果に対するVRS 評価の有効率及び95% 信頼区間を表 に示した 有効率及び95% 信頼区間は全体で82.0%(50/61 例 )( 70.0~90.6% ) 本剤先行で90.0%(36/40 例 )( 76.3~97.2%) プラセボ先行で66.7%(14/21 例 )( 43.0~85.4%) であった

22 2.5 臨床に関する概括評価 Page 22 表 疼痛緩和効果に対する VRS 評価の有効率 (FAS 解析対象集団 ) FAS 解析対象集団 ( 例 ) 疼痛緩和効果の VRS 評価の差が算出された例数 M の貼付部位の方が VRS 評価の差では痛くなかった例数 有効率 (%) % 信頼区間 70.0 ~ ~ ~ 85.4 疼痛緩和効果の VRS 評価の差が算出された例数 : M 貼付部位および M プラセボ貼付部位のいずれの VRS 評価も存在する症例 M の貼付部位の方が VRS 評価の差では痛くなかった例数 : M プラセボ貼付部位の VRS 評価に比べて,M 貼付部位の VRS 評価が 1 以上低い例数 全体 治験薬 A 治験薬 B M M519101プラセボ M519101プラセボ M 総括報告書表 から引用 ( ) 2) 1 標本 Wilcoxon 検定及び符号検定 M 貼付部位及びM519101プラセボ貼付部位の疼痛緩和効果に対するVRS 評価について1 標本 Wilcoxon 検定及び符号検定を行った 有意水準はいずれの検定も両側 5% とした 1 標本 Wilcoxon 検定においては 本剤貼付部位がプラセボ貼付部位に比べて有意に低いVRS 評価を示した (p<0.0001) 符号検定においては 本剤貼付部位のVRS 評価がプラセボ貼付部位のVRS 評価に比べて痛くなかった例数が有意に多かった (p<0.0001) 有効性評価方法の適切性本剤の伝染性軟属腫摘除時における疼痛緩和効果は M12 試験のみで評価した また 本試験では 有効性評価方法として同一個体内比較法を採用しており 評価順序による影響 ( 順序効果 ) の観点等から 本評価方法で疼痛評価が適切に行えているかの確認が必要と考えた M12 試験で 主要評価項目である疼痛緩和効果の優劣比較判定で本剤はプラセボに対して有意な疼痛緩和効果を示し 本剤の有効性が検証されている この結果に加え 以下の検討を行うことで本評価方法の適切性を判断した 優劣比較判定及びVRS 評価の関連 評価系に対する順序効果の影響の有無 順序効果に影響を及ぼす因子及び評価結果への影響 (1) 優劣比較判定とVRS 評価の関連について疼痛緩和効果の優劣比較判定別 VRS 評価の個体内の痛みの差の有無別に頻度 ( 例数 割合 ) を求め 表 に示した 疼痛緩和効果の優劣比較判定並びにVRS 評価で評価が逆転している症例 すなわち優劣比較判定が 本剤貼付部位の方が痛かった と評価しているにもかかわらずVRS 評価を プラセボ貼付部位のVRS 評価の方が痛かった と評価した症例 若しくは優劣比較判定を プラセボ貼付部位

23 2.5 臨床に関する概括評価 Page 23 の方が痛かった と評価し VRS 評価を 本剤貼付部位の方が痛かった と評価した症例は認められなかった VRSは痛みの評価方法として用いられており 39),41),42) 優劣比較判定結果及びVRS 評価に明らかな関連が認められたことから 同一個体内比較法によって本剤の疼痛緩和効果が適切に評価されたと考えられた 表 疼痛緩和効果の優劣比較判定別 VRS 評価の差 ( 全体 FAS 解析対象集団 ) FAS 解析対象集団 :61 例 優劣比較判定 M プラセボの貼付部位の方が痛かった M プラセボの貼付部位と M の貼付部位で痛みの違いはなかった M の貼付部位の方が痛かった 計 M プラセボの貼付部位の VRS 評価の方が痛かった 総括報告書表 から引用 ( ) VRS 評価の差 M プラセボの貼付部位と M の貼付部位で VRS 評価に差はなかった M の貼付部位の VRS 評価の方が痛かった (82.0) (1.6) (0.0) (83.6) (0.0) (4.9) (0.0) (4.9) (0.0) (4.9) (6.6) (11.5) (82.0) (11.5) (6.6) (100.0) 計 例数 (%) (2) 順序効果の影響について疼痛緩和効果の優劣比較判定における有効率は全体で83.6% 本剤先行が92.5%, プラセボ先行が66.7% であった 全体及び本剤先行に比べてプラセボ先行の有効率が低かったことから 順序効果の影響について以下の検討を行った 1) 順序効果の影響について 年齢別に 全体 本剤先行 及びプラセボ先行の疼痛緩和効果の優劣比較判定の例数を表 に示した

24 2.5 臨床に関する概括評価 Page 24 表 年齢別の疼痛緩和効果に対する優劣比較判定の頻度集計 (FAS 解析対象集団 ) 治験薬 A 治験薬 B 年齢 * 優劣比較判定 ** 全体 M M519101プラセボ M519101プラセボ M 例数 % 例数 % 例数 % FAS 解析対象集団 歳 M519101プラセボの方が痛い M519101とM519101プラセボで同じ M519101の方が痛い 歳 M519101プラセボの方が痛い M519101とM519101プラセボで同じ M519101の方が痛い 歳 M519101プラセボの方が痛い 歳 M519101プラセボの方が痛い M519101の方が痛い 歳 M519101プラセボの方が痛い 歳 M519101プラセボの方が痛い 歳 M519101プラセボの方が痛い 歳 M519101プラセボの方が痛い * 年齢 : 同意取得日時点の年齢 同意取得時点 ( 被験者のアセント取得日と代諾者の同意取得日のいずれか遅い時点 ) での年齢 ** 優劣比較判定 : M519101プラセボの方が痛い :M519101プラセボの貼付部位の方が痛かった M519101プラセボとM519101で同じ :M519101プラセボの貼付部位とM519101の貼付部位で痛みの違いはなかった M519101の方が痛い :M519101の貼付部位の方が痛かった 総括報告書表 から引用 ( ) 優劣比較判定で 本剤貼付部位の方が痛かった あるいは 本剤貼付部位とプラセボ貼付部位で同じ と評価した症例は10 例であった 年齢別の内訳は4 歳が6 例 5 歳が3 例 7 歳が1 例であり 4 5 歳に集中していた また 4 5 歳でこれらの症例の内訳を本剤及びプラセボの評価順にみたとき 4 歳では本剤先行が1 例 プラセボ先行が5 例 5 歳では本剤先行が1 例 プラセボ先行が2 例であったことから プラセボ先行に集中している傾向が認められた しかしながら この傾向は4 5 歳のみに認められ 6 歳以上では1 例を除いたすべての症例が プラセボ貼付部位の方が痛かった と評価しており 全体や本剤先行の評価結果と整合が得られていた これより 5 歳以下では プラセボ先行評価による順序効果が示唆されたものの 評価系に対する順序効果の影響はないと考えられた また 同様の評価をVRSでも実施したが 同じ傾向が認められた 2) 先行評価 ( 治験薬 A) のVRS 評価について上記の検討で 5 歳以下の症例において先行評価が後続の評価に影響を与えた可能性が示唆されたことを踏まえ 次の検討を行った 先行評価 ( 治験薬 A) における本剤又はプラセボのVRS 評価は 順序効果の影響を受けない ( (1)4) 評価手順参照 ) そこで 治験薬 AのVRS 評価について2 標本 Wilcoxon 検定 ( 有意水準は両側 5%) を行い 優劣比較判定結果との整合性が得られるかについて検討した その結果 本剤貼付部位がプラセボ貼付部位に比べて有意に低いVRS 評価を示した (p<0.0001) ことから 評価順に関わらず 本剤の疼痛緩和効果が示されたと考えられた

25 2.5 臨床に関する概括評価 Page 25 表 治験薬 A の VRS 評価に対する 2 標本 Wilcoxon 検定 (FAS 解析対象集団 ) M 治験薬 A M519101プラセボ 例数 % 例数 % FAS 解析対象集団 : いたくない VRS 評価 2: すこしいたい : いたい : すごくいたい 標本 Wilcoxon 検定 ( 正確法 ) 総括報告書表 から引用 ( ) p < 以上の検討により 優劣比較判定及び VRS 評価の結果に明らかな関連が認められたこと 並び に評価系に対する順序効果の影響はないと考えられたことから 同一個体内比較法によって本剤の疼痛緩和効果が適切に評価されたと考えられた 試験対象集団と市販後に使用が予想される患者集団との差計画立案時 伝染性軟属腫は3~15 歳に多発する疾患である 38) との情報に基づき M12 試験では 有効性評価を適切に行うために 4 歳以上の伝染性軟属腫患者を対象とした 本剤はプラセボに対して有意な疼痛緩和効果を示し 5 歳以下ではプラセボ先行において順序効果の影響がみられたものの 本剤先行では全体の有効性評価と差異はなく 5 歳以下においても本剤の有効性が確認された 一方 川島が実施した伝染性軟属腫の疼痛緩和に関する実態調査では 本剤が0 歳より使用されている実態とともに 本剤の有効性が示唆されている 27) リドカインの作用機序を考慮すると 年齢によって本剤の疼痛緩和効果が異なるとは考えられず 実態調査の結果はこれを裏付けるものと考えられた これより 本開発で対象とした患者層と医療現場の患者層で年齢の乖離はあるが 本剤は年齢に関わらず 伝染性軟属腫摘除時に疼痛緩和効果を発揮するものと考えられた 本剤使用時の安全性評価については 安全性の概括評価 で述べる 有効性の概括評価の結論主要評価項目である疼痛緩和効果の優劣比較判定で本剤はプラセボに対して有意な疼痛緩和効果を示した また 優劣比較判定及びVRS 評価の結果に明らかな関連が認められたこと 並びに評価系に対する順序効果の影響はないと考えられたことから 同一個体内比較法によって本剤の疼痛緩和効果が適切に評価され 検証されたと考えられた 以上より 本剤は伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和が期待できる薬剤であると結論付けられた 安全性の概括評価本剤の安全性評価は M11 試験及びM12 試験で行った 安全性評価のための主な観察 検査項目は 血清中リドカイン濃度 有害事象 臨床検査値

26 2.5 臨床に関する概括評価 Page 26 バイタルサイン及び心電図とした 本剤はテープ剤であることから 貼付部位の皮膚所見の観察も行った また 有効成分がリドカインであることから 中枢神経系及び心血管系への影響を考慮してバイタルサイン及び心電図を設定した なお M11 試験では伝染性軟属腫の摘除を行っておらず また 有害事象が発生しなかったため 試験ごとに安全性を評価した 患者集団及び暴露状況 M11 試験及び12 試験の人口統計学的特性をM2.7.4 表 及び表 に示した M11 試験では 性別は 男性 55.6%(10/18 例 ) 女性 44.4%(8/18 例 ) であり 割合はほぼ同一であった 年齢は 6.8±0.8 歳 ( 平均 ± 標準偏差 ) で6 歳から8 歳の範囲であった 合併症は ありが 5.6% (1/18 例 ) のみであった M12 試験では 性別では男性が多く63.9%(39/61 例 ) 女性が36.1%(22/61 例 ) であった 年齢は6.2±1.8 歳 ( 平均 ± 標準偏差 ) であり 年齢ごとでは4 歳が18.0%(11/61 例 ) 5 歳が23.0%(14/61 例 ) 6 歳が24.6%(15/61 例 ) 及び7 歳が16.4%(10/61 例 ) であり 4 歳 ~7 歳を中心とした分布であった 合併症はありが多く82.0%(50/61 例 ) 併用薬もありが多く68.9%(42/61 例 ) であった 本剤の小児伝染性軟属腫患者における年齢別の暴露状況をM2.7.4 表 に示した M11 試験では 小児伝染性軟属腫患者を対象として 本剤を2 枚 120 分単回貼付した M12 試験では 小児伝染性軟属腫患者を対象として 8 分割した本剤を1/2 枚 (4 小片 ) 60 分単回貼付した 貼付時間の平均 ± 標準偏差は全体で治験薬 Aが62.0±3.2 分 治験薬 Bが62.4±3.2 分で差はなかった M11 試験では 6 及び7 歳が最も多くそれぞれ38.9%(7/18 例 ) であった M12 試験では 4~6 歳で65.6%(40/61 例 ) を占めた 安全性評価結果 有害事象 M11 試験では 有害事象は発現しなかった M12 試験における有害事象発現率を表 に示した 因果関係を問わない有害事象は 9.8%(6/61 例 ) に認められた 因果関係が否定できない有害事象 ( 副作用 ) は3.3%(2/61 例 ) に認められた 因果関係が否定できない有害事象の内訳は 適用部位皮膚炎 及び 適用部位そう痒感 が各 1.6%(1/61 例 ) であった また 認められた有害事象は全て軽度の事象であった 表 小児伝染性軟属腫患者における有害事象発現率 (M12 試験 ) 例数 発現率 (%) 95% 信頼区間 (%) 安全性解析対象集団 件数 有害事象 ~ 副作用 ~ 総括報告書表 ( ) から引用

27 2.5 臨床に関する概括評価 Page 比較的よくみられる重篤でない有害事象 M12 試験の器官別 症状別有害事象発現率一覧を表 に示した 2% 以上に認められた有害事象を比較的よくみられる有害事象とした場合 因果関係を問わない有害事象では 鼻咽頭炎 が3.3%(2/61 例 ) に認められた 因果関係が否定できない有害事象のうち 2% 以上のものはなかった 表 小児伝染性軟属腫患者における因果関係を問わない有害事象の 器官別 症状別発現率 (M12 試験 ) [ 器官別大分類 (SOC)] 発現率例数症状 (PT) (%) 件数 安全性解析対象集団 有害事象発現例 [ 全身障害および投与局所様態 ] 適用部位皮膚炎 適用部位そう痒感 [ 感染症および寄生虫症 ] 鼻咽頭炎 [ 臨床検査 ] アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 [ 皮膚および皮下組織障害 ] 接触性皮膚炎 皮脂欠乏性湿疹 紅色汗疹 総括報告書表 ( ) から引用 MedDRA/JVer 臨床検査値各試験の臨床検査値の測定結果及び散布図は 添付資料 (M M ) に示した M11 試験では 臨床検査値の異常変動の有害事象は認められなかった 臨床検査値のすべての検査項目で変化は認められなかった M12 試験では 臨床検査値の異常変動の有害事象は アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 が1.6%(1/61 例 ) に発現したが 軽度の事象であった 血液学的検査において 治験開始日 ( 治験薬貼付前 ) の血小板数が基準値下限 [15 万 /μl 男女共 ] を下回っている値から 事後観察日に改善を認めた症例が1 例 ( 症例番号 MC [ /μL] あったが 合併症 血小板減少特発性血小板減少性紫斑病の疑い に伴うものであった また 血小板数以外の他の血液学的検査 血液生化学的検査 尿検査項目においては 治験薬貼付前と事後検査日を比較した結果 大きな変動はみられなかった 以上の結果から 本剤を小児伝染性軟属腫患者に対して2 枚貼付したとき 臨床検査値への影響はないと考えられた バイタルサイン及び心電図各試験のバイタルサインの測定結果並びに散布図及び心電図の測定結果は 添付資料 (M M ) に示した M11 試験では バイタルサインの異常 心電図の異常の有害事象は認められなかった 血圧 脈拍数及び体温について治験薬貼付前と貼付 2 時間後を比較した結果 すべての検査項目で臨床上

28 2.5 臨床に関する概括評価 Page 28 問題となる変化は認められなかった 心電図 (12 誘導 ) では 治験薬貼付 2 時間後の測定で全例が正常であった M12 試験では バイタルサインの異常の有害事象は認められなかった 血圧 脈拍数について治験薬貼付前から有効性評価終了時あるいは事後観察日を比較した結果, いずれの検査項目においても 臨床上問題となるような変動はなかった 以上の結果から 本剤を小児伝染性軟属腫患者に対して2 枚貼付したとき バイタルサイン及び心電図への影響はないと考えた 血清中リドカイン濃度本剤を伝染性軟属腫患者の体幹及び四肢に2 枚まで貼付したときの血清中リドカイン濃度は 全身性の中毒症状発現濃度に比較して低い濃度であること 並びに本剤の分割が薬物動態に影響を及ぼす可能性は低いことが確認された ( 臨床薬理に関する概括評価 参照 ) 死亡 その他の重篤な有害事象 その他の重要な有害事象 すべての試験 (M11 試験及び M12 試験 ) で死亡例 その他の重篤な有害事象及びその他の重要 な有害事象は認められなかった 本邦における使用実績 市販後情報 (1) 使用成績調査 1994 年 12 月から連続調査方式による使用成績調査を開始し 1998 年 3 月 31 日に終了した 麻酔科領域を中心とした患者 3404 例と血液透析患者 2559 例の調査票を回収した 承認時までの調査と合わせて 安全性評価対象症例 6,316 例の副作用発現状況をM2.7.4 表 に示した 副作用発現症例率は 2.14%(135/6,316 例 ) であった 内訳は 発赤 が1.60%(101/6316 例 ) が最も多く 他に そう痒感 0.54%(34/6316 例 ) 接触 ( 性 ) 皮膚炎 0.16%(10/6316 例 ) 色素沈着 0.06%(4/6316 例 ) 皮膚炎 0.05%(3/6316 例 ) などが認められた 重篤な副作用 感染症の報告はなかった (2) 副作用自発報告本剤市販後 (1995 年 10 月 5 日 ) から現在 (2011 年 3 月 ) までに収集された副作用自発報告は 98 症例 137 件であった その内 重篤な副作用は7 例 8 件に認められた 重篤な副作用発現症例の詳細情報をM2.7.4 表 に示した 重篤な副作用は 15 歳以上では 接触性皮膚炎 ショック 不整脈 が各 1 例 14 歳以下では ショック が 2 例 心肺停止 及び 痙攣 意識変容状態 が各 1 例 合計 7 例に認められた このうち 死亡例は 不整脈 の 1 例で 原疾患 ( てんかん ) のために本剤を7 年間過量投与 (125 枚 / 日 ) されていた 当該症例は原疾患に起因すると考えられる痙攣発作 引き続き 不整脈 を生じ その後も痙攣発作を繰り返し 最終的に死に至った また 当該症例は 7 年間以上過量投与されていたものの不整脈は認められておらず 不整脈の発現には直前に認められた 食中毒と推察される頻回な嘔吐による脱水症状がトリガーとなった可能性が考えられた 他の6 例は処置後に回復あるいは軽快した

29 2.5 臨床に関する概括評価 Page 29 過量投与がリスク要因で発生した可能性のある症例は3 例であった 10 枚 2/ 日貼付で 心肺停止 ( 年齢 :3カ月 ) 20 枚 1/ 日貼付で 痙攣 意識変容状態 ( 年齢 :4カ月) が発現した2 例は 明らかに過量投与が原因と考えられたが 残る1 例は 前述の125 枚 / 日貼付で 不整脈 が発現した症例であるが 食中毒と推察される症状がトリガーとなった可能性もあり 原因は明らかではなかった ショックを発現した3 例のうち2 例は 1 枚又は3 枚貼付後 20 分以内に発現し 時間経過 貼付枚数から本剤に対するアレルギー反応の結果発現した可能性が高いと考えられた 残る 1 例は 本剤 1 枚貼付 3 時間後に発現したが 報告医は貼付後 3 時間も経過していることから 本剤との関連性には疑問があるとコメントしている 以上より 重篤な副作用の発現に繋がると考えられるリスク要因は 過量投与とリドカインに対するアレルギー反応と考えられた 非重篤な副作用は129 件であり 発生件数の多い事象は 適用部位紅斑 29 件 適用部位そう痒感 14 件 適用部位皮膚炎 9 件 色素沈着障害 が8 件及び 接触性皮膚炎 7 件及び 適用部位皮膚剥脱 6 件であった (3) 小児における使用成績調査及び副作用再審査調査における本剤の14 歳以下の小児の使用成績を表 に示した 小児の症例数 185 例のうち 本剤 2 枚を60 分以上貼付された症例の内訳は 6 歳以上 14 歳以下で24 例 4 5 歳で6 例 1 歳以上 3 歳以下で2 例であった 副作用発現症例の詳細をM2.7.4 表 に示した 小児での副作用発現症例率は 麻酔科で 1.09%(2/184 例 ) 血液透析では0 例 (0/1 例 ) であった 認められた副作用は 適用部位紅斑 ( 医師報告名 : 発赤 ) 及び 適用部位そう痒感 ( 医師報告名 : そう痒感 ) であり いずれも軽症であった

30 2.5 臨床に関する概括評価 Page 30 表 小児における年齢別 貼付枚数 貼付時間別の使用成績 年齢性別貼付枚数 貼付時間 例数年齢性別貼付枚数貼付時間例数 6 歳以上 男 1 60 分未満 20 1 歳以上 男 1 60 分未満 3 14 歳以下 60 分以上 50 3 歳以下 60 分以上 7 計 70 計 分未満 分未満 0 60 分以上 分以上 1 計 17 計 1 計 60 分未満 20 計 60 分未満 3 60 分以上 分以上 8 計 87 計 11 女 1 60 分未満 11 女 1 60 分未満 1 60 分以上 分以上 3 計 55 計 分未満 分未満 0 60 分以上 7 60 分以上 1 計 9 計 1 計 60 分未満 13 計 60 分未満 1 60 分以上 分以上 4 計 64 計 5 計 1 60 分未満 31 計 1 60 分未満 4 60 分以上 分以上 10 計 125 計 分未満 分未満 0 60 分以上 分以上 2 計 26 計 2 計 60 分未満 33 計 60 分未満 4 60 分以上 分以上 12 計 151 計 16 4,5 歳 男 1 60 分未満 1 合計 男 1 60 分未満 分以上 5 60 分以上 62 計 6 計 分未満 分未満 0 60 分以上 5 60 分以上 23 計 5 計 23 計 60 分未満 1 計 60 分未満 分以上 分以上 85 計 11 計 109 女 1 60 分未満 2 女 1 60 分未満 分以上 3 60 分以上 50 計 5 計 分未満 分未満 3 60 分以上 1 60 分以上 9 計 2 計 12 計 60 分未満 3 計 60 分未満 分以上 4 60 分以上 59 計 7 計 76 計 1 60 分未満 3 計 1 60 分未満 分以上 8 60 分以上 112 計 11 計 分未満 分未満 3 60 分以上 6 60 分以上 32 計 7 計 35 計 60 分未満 4 計 60 分未満 分以上 分以上 144 計 18 計 185

31 2.5 臨床に関する概括評価 Page 文献報告 低年齢の患児を対象に含め リドカインテープ使用時の安全性を検討した文献の概略を表 に示した いずれにおいても安全性に係る問題は報告されていない 文献 43) 文献 44) 文献 45) 文献 46) 表 リドカインテープ使用時の安全性 ( 文献報告抜粋 ) 対象 年齢 例数 貼付枚数 貼付時間 静脈 3ヵ月 135 例 1 枚 穿刺時 ~15 歳 120 分 心臓手術予定患者 予防接種時外科的処置時 静脈穿刺時 24 日 ~10 歳 安全性 副作用発現率 :4.4(30 分群 )~8.9(120 分群 )% 内訳 : 発赤 掻痒感 いずれも軽症であり 同日に消失した 25 例 1 枚 120 分 リドカインテープ剥離後 30 分の血清中リドカイン濃度を測定した リドカイン血中濃度は 最小値が0.1 μg/ml 未満であり 最高値が0.8 μg/mlであった その他 副作用を認めなかった 6ヵ月 ~29ヵ月 36±24 日 36 例 1 枚又 は2 枚 3~9 歳 ( プラセボ例含む ) 11 例 1 枚 114.1±23.3 分 発赤が1 例 (2 件 ) に認められたが 同日に消退した 64.9±28.9 分 ペンレステープ剥離直後に血清中リ ドカイン濃度を測定した12 例 (830 g の超未熟児を含む ) での測定値はす べて測定限界未満であり 合併症を 認めなかった 25 例 1 枚 60 分 25 例中 18 例に対して血清中リドカイン濃度を測定したところ 11 例が測定感度以下 (0.1 μg/ml) 4 例が 0.2 μg/ml 2 例が0.4 μg/ml 1 例が1.6 μg/ml( 貼付部位に擦過傷あり ) であった 25 例で合併症を認めなかった 海外の情報海外において 本剤は開発及び市販されていない 安全性の概括評価の結論小児伝染性軟属腫患者を対象としたすべての試験 (M11 試験及びM12 試験 ) で死亡例 その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象はなかった 本剤 2 枚を貼付したM11 試験において有害事象が発現しなかったことにより 本効能追加の用量の上限 (1 回 2 枚まで ) の安全性が確認されたと考えられた 本開発で認められた有害事象は 使用成績調査や副作用自発報告で得られているプロファイルと異なるものではなく また 有害事象の重症度はすべて軽度であった 一方 本効能追加の用法 用量において QT/QTc 間隔の延長及び催不整脈作用を誘発する可能性は低いと判断された よって 本効能追加の用法 用量において 特に臨床的に問題となる所見はみられず 安全性に問題はないと考えられた ベネフィットとリスクに関する結論本開発の目的は すでに医療上で広く使用されている本剤の伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和について 医療現場で使用されている用法 用量を基にその疼痛緩和効果の効能取得及び安全性を確認するとともに 推奨用法用量を定めることにある 本効能における本剤のベネフィットとリスクは以下のとおりである

32 2.5 臨床に関する概括評価 Page 本剤のベネフィットについて (1) 本剤は伝染性軟属腫摘除時の疼痛に対して疼痛緩和効果を有する局所麻酔剤である 伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和効果の検証を目的にM12 試験を実施した結果 主要評価項目である疼痛緩和効果の優劣比較判定における本剤の有効率及び95% 信頼区間は83.6%(71.9~91.8%) であり F 分布を仮定した95% 信頼区間の下限値が55% を上回っていた また 符号検定を行った結果 本剤はプラセボに対して統計学的に有意な差 (p<0.0001) を示した 以上より本剤の疼痛緩和効果が検証された (2) 伝染性軟属腫摘除時において全身性の中毒症状が発現するリスクは低い小児伝染性軟属腫患者を対象とした試験 (M11 試験及びM12 試験 ) において安全性を確認した 本剤を2 枚貼付したM11 試験では 本剤を分割した場合と分割しなかった場合で安全性評価を行った結果 いずれも有害事象は発現しなかった 血清中リドカイン濃度の最大値は195.7 ng/mlであり 全身性の中毒症状が発現する濃度 (1000 ng/ml) に比較して低い濃度であった また 本剤の分割による吸収への影響も認められなかった 本剤を8 分割し 1/2 枚貼付したM12 試験では因果関係が否定できない有害事象は 適用部位皮膚炎 及び 適用部位そう痒感 が各 1 例 1 件 (1.6%) に認められたが 軽度で一過性の症状であった これらの結果から 伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和に対して本剤は2 枚まで安全に使用でき かつ分割による安全性への影響はないと考えられた (3) 本剤は疾患の状態に応じて簡便に使用することができる 本剤はテープ剤の局所麻酔剤であり テープ剤の特長として 投与量の把握が容易であること 及び必要な部位にのみ薬剤を作用させることができることが挙げられる また 注射剤では血清中濃度の急上昇を招くが 本剤ではその恐れがなく また 副作用発現時にはすぐに本剤を除去するだけで継続したリドカインの暴露を回避できる 他の外用局所麻酔剤である院内調剤のリドカインクリーム等では 煩雑な密封処置を必要とするのに対し 本剤はライナーを剥離するだけで使用できるため簡便である 伝染性軟属腫は 体幹 四肢に 15) 散在して小丘疹が多発する 14) 疾患であり 本剤は個々の病態に応じて分割して使用することが可能である M12 試験で 本剤を1/8の小片に分割して有効性評価を実施した結果 プラセボに対して有意な疼痛緩和効果を示した また M11 試験では 分割しても安全に使用できることが確認された したがって 本剤は伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和措置として テープ剤の特性を生かした利便性の高い使用が可能と考える 本剤のリスクについて本開発では M11 試験及びM12 試験で重篤な有害事象は認められず 因果関係が否定できない有害事象も軽度で一過性のものであった そのため 本剤の安全性は高く リスクは低いと考えられる その一方で 本剤の有効成分であるリドカインの薬物特性に基づく安全性情報及び本開発の検討で得られなかった情報については 添付文書等で注意喚起すべき事項と捉えている

33 2.5 臨床に関する概括評価 Page 33 したがって 本項では 本剤のリスクを 添付文書等で注意喚起すべき事項 と定義し 以下 に示した (1) リドカインにおける過敏症及びリドカインショックへの注意が必要であるリドカイン製剤には 重大な副作用としてショック アナフィラキシー様症状があることが知られており 添付文書には禁忌 ( 次の患者には使用しないこと ) として 本剤の成分又はアミド型局所麻酔薬に対し過敏症の既往歴のある患者 を記載し 注意喚起を行ってきた 本剤の製造販売後の自発報告においても ショックが数件認められており ( M 市販後データ 参照 ) 別途開発中の効能の治験(M )( 表 2.5-5) では 軽度の膨疹が発生し 過敏症を疑わせる症例が認められた 以上のことから 本開発においてはショック アナフィラキシーは認められなかったものの ショック アナフィラキシーの発現は 投与量に依存するものではないこと 及び症状の重篤性が高いことから引き続き十分注意喚起する必要がある (2) 低年齢患児への投与は注意が必要である伝染性軟属腫は 3 歳をピークとして0~9 歳が94.0% を占める 17) 本開発における本剤の適用範囲は 試験デザイン 有効性評価及び頻回採血への配慮等を考慮し M11 試験では6 歳以上を対象に2 枚まで M12 試験では4 歳以上を対象に1/2 枚相当までとしており 3 歳以下の患者に対する有効性及び安全性についてのデータを取得していない 一方で 低年齢の患児に対して本剤が使用されている実態があることを鑑み M11 試験の結果をもとに標準体重を用いて6 歳未満の小児に本剤 2 枚を2 時間貼付したときの血清中リドカイン濃度をシミュレーションした 1 歳児に本剤を2 枚貼付しても 血清中リドカイン濃度の最高値は464.8 ng/mlと推定され 全身性の中毒症状が発現するとされる1000 ng/mlを超えなかった しかしながら 0 歳児のシミュレーションの結果では1000 ng/mlを超える可能性が示唆された ( 臨床薬理の評価結果からの検討 参照 ) これより 過量投与のリスクについて注意喚起が必要であると考え 添付文書の 過量投与 の項を設けることとした 総合的なベネフィット及びリスク伝染性軟属腫の治療法として 一般的にトラコーマ鑷子などによる摘除が行われているが 痛みを伴うため 処置時の疼痛緩和処置が推奨されている しかしながら 現状では伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和方法として承認を得ている薬剤はなく やむを得ず 本剤を含むリドカインテープや院内製剤のリドカインクリーム等が適応外で使用されている実態がある 本剤は伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和効果を有し また 伝染性軟属腫の病態に応じて分割使用ができる利便性の高い製剤である 本効能追加に係る臨床試験では 医療現場での使用実態に準じ 本剤を分割した小片での有効性を検討し 本剤の疼痛緩和効果が検証された また 医療現場でのニーズを満たす用量として 本剤 2 枚貼付時の薬物動態試験を行った結果 当該用量の安全性が確認された 臨床試験を通じて認められた副作用は 軽度の適用部位皮膚炎及び適用部位そう痒感が各 1 例であり その他 臨床上問題となる事象は確認されず 本剤の使用に際して安全性に問題はないと考えられた

34 2.5 臨床に関する概括評価 Page 34 一方 リドカインに起因する過敏症又はショック アナフィラキシー症状 あるいは過量投与による全身性の中毒症状発現のリスクは否定できないが 本剤はテープ剤であることから伝染性軟属腫の病態に応じて分割使用することにより必要最小限の用量に調節できること また 中毒症状発現時には本剤を剥離することで継続曝露が避けられることからリスクを低減できると考える 以上より 本剤は医師の管理下で適切な用法 用量で用いられることにより 伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和効果を示し 且つ 安全に使用されると考えられ ベネフィットがリスクを上回ると判断される 伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和の効能を有する薬剤はないため 疼痛緩和処置を行わずに摘除しているケースも少なくないと考えられるが 伝染性軟属腫の治療実態に関するアンケート調査 27) で 現状で疼痛緩和措置を行っていない医師の多く (76.5%) がリドカイン外用剤の使用が保険適用化 ( 承認 ) されれば使用すると回答していることを踏まえると 前処置が必要と考える医師が多いものの 消極的な対応となっていることが窺われる 医療現場に保険適応下での新たな疼痛緩和措置を提供することで 本剤の適正使用が推進されるとともに 伝染性軟属腫の治療が一層推進されることが期待され 伝染性軟属腫患者に寄与できるものと考えられる 参考文献 1)Tetsuya Sakai, Shiro Tomiyasu, Hiroyuki Yamada, Takeshi Ono, Koji Sumikawa. Quantitative and selective evaluation of differential sensory nerve block after transdermal lidocaine. Anesth Analg. 2004; 98(1): )B Bromm, M.T.Jahnke, R.-D.Treede. Responses of human cutaneous afferents to CO 2 laser stimuli causing pain. Exp Brain Res. 1984; 55(1): ) 中西秀樹, 高瀬真記. 表在性血管腫 ( 単純性血管腫, 苺状血管腫 ) の色素レーザー治療. 日本医事新報. 2005; 4255: ) 中西秀樹, 高瀬真記. 太田母斑, 異所性蒙古斑, 色素性母斑のレーザー治療. 日本医事新報. 2006; 4264: ) 遠藤英樹, 磯貝理恵子, 上埜剣吾, 吉田益喜, 荒金兆典, 川田暁, 他. 顔面の先天性有毛性色素性母斑の治療法 Qスイッチルビーレーザーと脱毛レーザーの併用療法の効果. 皮膚の科学, 2005; 4(4): ) 大村愉己, 栗原邦弘. 真皮メラノサイトーシス. PEPARS, 2006; 7: ) 大城貴史, 大城俊夫, 佐々木克己, 藤井俊史. 扁平母斑. PEPARS, 2006; 7: ) 遠藤英樹, 川田暁. 色素性病変にはどんなレーザーが良いですか?(1) 保険適応疾患. MB Derma, 2006; 115: ) 高橋英俊. ウイルス性疣贅 ( いぼ ), 伝染性軟属腫. 今日の治療指針 2009 年. 山口徹, 他. 東京. 医学書院. 2009; ) 南光弘子. 小児の みずいぼ の治療 ( 伝染性軟属腫 ) アレルギーの臨床. 2006; 26(4): ) 日野治子. 伝染性軟属腫の治療. 日皮会誌. 2006; 116(13): ) 本田光芳, 新谷眞理子, 松谷幸江, 溝口昌子. みずいぼの治療 アンケートを集計して. 日小皮会誌. 2000; 19(2): ) 安元慎一郎. 伝染性軟属腫. 玉置邦彦. 最新皮膚科学体系第 15 巻ウイルス性疾患性感染症. 第

35 2.5 臨床に関する概括評価 Page 35 1 版. 玉置邦彦. 東京. 中山書店. 2003; ) 江川清文. 伝染性軟属腫. 玉置邦彦. 最新皮膚科学体系特別巻 1 新生児 小児 高齢者の皮膚 疾患. 第 1 版. 玉置邦彦. 東京. 中山書店. 2004; ) 渡邉孝宏. 伝染性軟属腫. 瀧川雅浩, 他. 皮膚疾患最新の治療 第 1 版. 瀧川雅浩, 他. 東京. 南江堂. 2006; ) 小野公義, 赤崎良太, 浅野翔一, 麻生泰成, 雨宮直幹, 石井啓正, 他. 伝染性軟属腫の疫学 ,88 年の兵庫県皮膚病サーベイランスから -. 皮膚病診療, 1989; 11(6): ) 横山眞爲子, 奥村之啓, 江川清文. 地方都市皮膚科診療所におけるウイルス性疣贅と伝染性軟 属腫の疫学的特徴の比較検討. 日皮会誌. 2010; 120(4): ) 浅田秀夫. ウイルス性疣贅 ( いぼ ), 伝染性軟属腫. 今日の治療指針 2011 年. 山口徹, 他. 東京. 医学書院. 2011; ) 真鍋求. 伝染性軟属腫. EBM 皮膚科. 真鍋求, 他. 東京. 文光堂. 2001; ) 立花隆夫. 伝染性軟属腫. 皮膚科プライマリケア. 宮地良樹. 東京. 診断と治療社. 1998; ) 山崎雙次. ウイルス性疣贅 ( 尋常性疣贅 ), 伝染性軟属腫. 今日の治療指針 2007 年. 山口徹, 他. 東京. 医学書院. 2007; ) 川上理子. 痛くない治療の試み. 日小皮会誌. 2000; 19(2): ) 日野治子. 伝染性軟属腫 ( みずいぼ ) の治療. 日本医事新報. 2002; 4081: ) 川名誠司. 伝染性軟属腫. 小児科. 1999; 40(7): ) 大橋映介. 伝染性軟属腫の摘除と尋常性疣贅の冷凍手術. 小児外科. 2003; 35(8): ) 日野治子. 伝染性軟属腫 ( みずいぼ ) の治療について. 日小皮会誌. 2000; 19(2): ) 川島眞. 伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和措置に関する実態調査. 臨床医薬. 2011; 27(8): ) 本田まりこ. 性器伝染性軟属腫. 日本性感染症学会誌. 2008; 19(1): ) 大城晶子. 伝染性軟属腫に関するアンケート調査報告. J.JOCD. 1993; 36(7): ) 玉木毅. 非ステロイド消炎外用剤, 伝染性軟属腫, 伝染性膿痂疹. J.JOCD. 2005; 22(4): ) 佐藤重仁. 局所麻酔. 臨床薬物治療学大系 6 麻酔 蘇生 鎮痛 中毒. 内藤裕史. 東京. 株式会 社情報開発研究所. 1987; )Laurence E Mather, Michael J Cousins. Local anaesthetics and their current clinical use. Drugs. 1979;18: ) 越前宏俊. 1. 小児における臨床薬理学 - 基礎的な面から -. 臨床薬理. 2004; 35(6): ) 山本一哉. 新生児の皮膚疾患. 臨婦産. 1974; 28(12): )George W. Mihaly, R. George Moore, Jack Thomas, Edward J. Triggs, David Thomas, Colin A. Shanks. The Pharmacokinetics and Metabolism of the Anilide Local Anaesthetics in Neonates. Europ. J. clin. Pharmacol. 1978; 13: )JEFFREY C. STEVENS, RONALD N. HINES, CHUNGANG GU, SEVASTI B. KOUKOURITAKI, JASON R. MANRO, PETER J. TANDLER, et al. Developmental Expression of the Major Human Hepatic CYP3A Enzymes. THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS. 2003; 307(2): )CHARLES B.BERDE, BRUCE MASEK. Pain in children. Textbook of Pain 4th.ed.. Edinburgh. Harcourt Publishers Limited. 1999;

36 2.5 臨床に関する概括評価 Page 36 38) 新関寛二. 伝染性軟属腫の疫学的研究 第 1 報 特に swimming との関係について. 皮膚臨床. 1981; 23(9): )Neil Cardno, Dil Kapur. Measuring pain. British journal of Anaesthesia. 2002; 2(1): )I.ROSDAHL, B.EDMAR, H.GISSLEN, P.NORDIN, S.LILLIEBORG. Curettage of molluscum contagiosum in children: analgesia by topical application of a lidocaine/prilocaine cream(emla ). Acta Derm Venereol(Stockh). 1988; 68: )D.F.MCCAFFERTY, A.D.WOOLFSON, J.HANDLEY, G.ALLEN. Effect of percutaneous local anaesthetics on pain reduction during pulse dye laser treatment of portwine stains. British Journal of Anaesthesia. 1997; 78: )Flora B.de Waard-van, Arnold P.Oranje, Stefan Lillieborg, Wim C.J.Hop, Ernst Stolz. Treatment of molluscum contagiosum using a lidocaine/prilocaine cream(emla) for analgesia. Journal of the American Academy of Dermatology. 1990; 23(4): ) 福田正子, 高木治, 永田昇, 佐谷誠, 北村豊. リドカインテープの小児における臨床的有用性の検討. 麻酔. 1997; 46(6): ) 北原弘, 前沢真理子, 清水俊一. 小児の予防接種における貼付用局所麻酔剤ペンレス の使用経験 痛くない予防接種の実現. 小児科臨床. 1997; 50(5): ) 金子武彦, 大脇明. 低体重児の外科的処置におけるリドカインテープ貼付けの試み. 日小外会誌. 1998; 34(3): ) 升田好樹, 北飛鳥, 太田孝一, 並木昭義. 小児麻酔前投薬の60% リドカインテープ ( ペンレス ) による静脈路確保時の疼痛軽減効果への影響. ペインクリニック. 2003; 24(10):