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つねたけたなせ
4 years ago
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1 最近発売された抗菌薬およびこれから発売される抗菌薬に関する基礎知識産業医科大学医学部村谷哲郎発売年 ~9 今世紀に入ってから上市された抗菌薬一般名 ( 商品名 ) リネゾリド ( ザイボックス ) タゾバクタム / ピペラシリン/( タゾシン ) ビアペネム ( オメガシン ) ガチフロキサシン ( ガチフロ ) パズフロキサシン ( パシル ) プルリフロキサシン ( スオード ) キヌプリスチン / ダルフォプリスチン3/7( シナシッド ) テリスロマイシン ( ケテック ) ドリペネム ( フィニバックス ) モキシフロキサシン ( アベロックス ) ( リネゾリドMRA 適応取得 ) AM /( クラバモックス ) ガレノキサシン ( ジェニナック ) シタフロキサシン ( グレースビット ) タゾバクタム / ピペラシリン/( ゾシン ) レボフロキサシン5mg テビペネム ( オラペネム ) 新薬の開発抗菌力増強全般的な増強特定の菌種に対する増強同系統耐性株に対して増強抗菌スペクトル拡大新たな菌種への拡大体内動態改善吸収率 up Cmax 上昇半減期延長副作用低減全般的な低減特定の副作用低減用量 up 適応菌種適応症追加小児適応キノロン剤の構造 ( ピリドンカルボン酸系 ) キノロン剤の構造 ( 位の Variation) キノロン剤の構造 (7 位の Variation) C 5 C 5 3 C C C A PPA C 5 C C LX X 3 C C 3 C C C 3 C C 3 C 3 C 3 C C 3 C 3 C C C 3 C C C プロドラッグ itafloxacin 抗菌薬の効果と PK/PD パラメーターの相関 Prulifloxacin C 3 C Cl C Log of CU/ml C 3 Ulifloxacin C AUC/MIC Cmax/MIC Time above MIC : ニューキノロン :β-lactam Andes D et al.: Int J Antimicrob Agents, よりイメージのみ使用

2 治療効果と相関する PK/PD パラメーター Time above MIC % βラクタムマクロライド * クリンダマイシンリネゾリド 5-フルシトシン AUC/MIC ( hr) フルオロキノロンアジスロマイシンストレプトグラミングリコペプチドテトラサイクリンアゾール Cmax/MIC アミノグリコシドアムホテリシンB ミカファンギン * アジスロマイシンを除く桃字は抗真菌剤 Craig W: Clin Infect Dis, 99 Andes D: Antimicrob Agents Chemother, 3 PK/PD parameter の target 値ペニシリン系セフェム系カルバペネム系キノロン系相関する parameter TAM TAM TAM AUC/MIC * 増殖抑制作用 / 最大殺菌作用 target 値 >3/ >5%* >/ >6-7% >-3/ >-5% >3 (. pneumoniae), > (. aureus, GR) G.L. Drusano. Clin Infect Dis, 36: -5, 3 W. A. Craig. Advanced tudies in Medicine, : -, C ightingale et al. Chemotherapy, 6(-): 6-, A. Dalhoff, Eur J Clin Microbiol Dis, : 3-, 3 (µg/ml) 6 C max T / 体内動態 (hr) : ジェニナック (mg ), : アベロックス (mg ), 3: ガチフロ (mg ), : クラビット (mg 3), 5: クラビット (mg ), 6: クラビット (5mg ), 7: スパラ (mg ), : シプロキサン (mg 3), 9: オゼックス (3mg ),. グレースビット (5mg ),. スオード (mg ),. バクシダール (mg 3), 3. パシル (5mg ) (µg/ml hr/ml) 6 AUC 体内動態 : ジェニナック (mg ), : アベロックス (mg ), 3: ガチフロ (mg ), : クラビット (mg 3), 5: クラビット (mg ), 6: クラビット (5mg ), 7: スパラ (mg ), : シプロキサン (mg 3), 9: オゼックス (3mg ),. グレースビット (5mg ),. スオード (mg ),. バクシダール (mg 3), 3. パシル (5mg ) オセルタミビル警告. 本剤の使用にあたっては本剤の必要性を慎重に検討すること (< 効能効果に関連する使用上の注意 >の項参照 ). 歳以上の未成年の患者においては因果関係は不明であるものの本剤の服用後に異常行動を発現し転落等の事故に至った例が報告されているこのためこの年代の患者には合併症既往歴等からハイリスク患者と判断される場合を除いては原則として本剤の使用を差し控えることまた小児未成年者については万が一の事故を防止するための予防的な対応として本剤による治療が開始された後は () 異常行動の発現のおそれがあること () 自宅において療養を行う場合少なくとも日間保護者等は小児未成年者が一人にならないよう配慮することについて患者家族に対し説明を行うことなおインフルエンザ脳症等によっても同様の症状が現れるとの報告があるので上記と同様の説明を行うこと 3. インフルエンザウイルス感染症の予防の基本はワクチン療法であり本剤の予防使用はワクチン療法に置き換わるものではない警告. 本剤の投与後に重篤な低血糖高血糖があらわれることがあるので十分注意すること. これらの副作用は特に糖尿病患者に多くみられていることから糖尿病患者には本剤の投与を避けること 3. 投与に際しては糖尿病の既往の有無について十分確認すること. 糖尿病でない患者においても重篤な低血糖高血糖があらわれることがあるのでこれらの副作用の発現等について患者に十分な説明を行うこと禁忌. 糖尿病の患者 [ 低血糖高血糖があらわれることがある ] Telithromycin 警告 ** 意識消失肝炎等の重大な副作用があらわれることがあるので他の抗菌剤が使用できないか無効の場合にのみ適用を考慮すること用法及び用量に関連する使用上の注意. ** 意識消失や視覚障害があらわれることがあるので原則として就寝前に服用させること QPR/DPR 警告本剤の耐性菌の発現を防ぐため, 用法用量に関連する使用上の注意の項を熟読の上, 適正使用に努めること. 用法及び用量に関連する使用上の注意. 末梢静脈投与による注射部位の炎症, 疼痛, 浮腫等を軽減するため, 本剤投与直後に 5% ブドウ糖液で静脈をフラッシュし, 血管刺激を最小限に抑えること. なお, 糖尿病患者に対しては % マルトース液を使用してもよい.( 適用上の注意の項参照 ) 3. 本剤は生理食塩液やヘパリンと混和すると沈殿を生ずるので, 投与直後に生理食塩液あるいはヘパリンによるフラッシュは行わないこと.. 末梢静脈からの投与により注射部位に局所性の静脈性副作用を生じた場合は, 中心静脈カテーテルによる投与を考慮する. T 合剤警告血液障害ショック等の重篤な副作用が起こることがあるので他剤が無効又は使用できない場合にのみ投与を考慮すること重大な副作用. 再生不良性貧血溶血性貧血巨赤芽球性貧血メトヘモグロビン血症汎血球減少無顆粒球症以上頻度不明

3 itafloxacin 効能又は効果に関連する使用上の注意本剤は下痢軟便が高頻度に認められているため本剤の使用に際してはリスクとベネフィットを考慮すること承認前の調査,7 例中報告された副作用 ( 臨床検査値異常変動を含む ) は 33.5% (359 例 ) で主な副作用は下痢 6 例 (5.%) 軟便 79 例 (7.%) 頭痛例 (.%) ALT (GPT) 上昇 59 例 (5.5%) AT (GT) 上昇 5 例 (.%) 好酸球数増加例 (3.9%) 等であったなお下痢軟便の発現頻度は比較試験の対照薬よりも高かった各種臨床分離株に対するキノロンの MIC 9 グラム陽性菌 Garenoxacin Moxifloxacin itafloxacin MA MRA* 6 > PI&PRA E. faecalis 3 3 E. faecium 6 3 各種臨床分離株に対するキノロンの MIC 9 グラム陰性菌 Garenoxacin Moxifloxacin itafloxacin M. cata inf E. coli..3 < K. pneu.5.5. mar.5 P. aeru.5.5 T tani et al.. Antimicrob Agents and Chemotherapy, 7: , 3 T tani et al.. Antimicrob Agents and Chemotherapy, 7: , 3 各種臨床分離株に対するキノロンの MIC 9 Atypical Garenoxacin Moxifloxacin itafloxacin Legionella..3 < MIC 9 (µg/ml) M. pneumo C. pneumo B. fragilis T tani et al.. Antimicrob Agents and Chemotherapy, 7: , 3. Pereyre et al.. Antimicrob Agents and Chemotherapy, :35-3, A. Liebetrau et al.. Antimicrob Agents and Chemotherapy, 7:3667-3, 3 3 AMX RPM CTM CD.5->.5-.5->.5->.6->.3->.6->.3-> Escherichia coli (n=) ral : CLI break point -ratio: 以下を示す株の割合 AMX:amoxicillin EBL / (.9%) UE- 株 TEM-5 株 CTX-M-3 株 V type 株 CTX-M- 株未同定 3 株 -ratio X LVX PUX GLX MI M T IT.->.-> >.5-.5->56.3-> ->56 -> 6 /3 3 -ratio IT:nitrofurantoin EBL 産生株のうち 7.% (7/) は LVX 耐性 AMX RPM CTM CD Klebsiella pneumoniae (n=36) ral -> ->.5->.5->.5->.6-> >.6->.6-> : CLI break point -ratio: 以下を示す株の割合 AMX:amoxicillin EBL /36 (.%) EBL 産生株はキノロン感受性 -ratio X LVX PUX GLX MI M T IT.-> >.5-> ->56.3-> ->56 -> IT:nitrofurantoin 6 /3 3 -ratio Klebsiella oxytoca (n=5) ral Enterobacter aerogenes (n=3) ral Enterobacter cloacae (n=7) ral AMX RPM CTM CD -> >.5->.3->.->.3->.3->.3-3 : CLI break point -ratio: 以下を示す株の割合 AMX:amoxicillin -ratio X LVX PUX GLX MI M T IT > -> -> IT:nitrofurantoin 6 /3 3 -ratio AMX RPM CTM CD -> - > >.5->.3->.6->.6->.6- >.6- > -ratio : CLI break point -ratio: 以下を示す株の割合 AMX:amoxicillin EBL /3 (.%) Metallo-β-lactamase /3 (.%) X LVX PUX GLX MI M T IT > >56 - > IT:nitrofurantoin 6 /3 3 -ratio AMX RPM CTM CD -> ->.5->.5-> ->.3->.3->56.6->.6->.6-> : CLI break point -ratio: 以下を示す株の割合 AMX:amoxicillin EBL 5/7 (.9%) IMP- /7 (.7%) -ratio X LVX PUX GLX MI M T IT.-> >.5->.5->56.3-> ->56 -> IT:nitrofurantoin 6 /3 3 -ratio

4 AMX RPM CTM CD Citrobacter freundii (n=9) ral -> ->.5 ->.5 ->.5 ->.6 ->.3 ->56.6 ->.6 ->.3- : CLI break point -ratio: 以下を示す株の割合 AMX:amoxicillin EBL 産生株 /9 (.7%) IMP- 産生株 /9 (.7%) -ratio X LVX PUX GLX MI M T IT >.5 -> > - > IT:nitrofurantoin 6 /3 3 -ratio AMX RPM CTM CD erratia marcescens (n=) ral - > - > - > - > - >.5- >.5- >.5- >.5- >.5- : CLI break point -ratio: 以下を示す株の割合 AMX:amoxicillin IMP- 産生株 / (.9%) -ratio X LVX PUX GLX MI M T IT > - >.5- >56.3-> 6- >56 - > IT:nitrofurantoin 6 /3 3 -ratio 緑膿菌に対する β-lactam の感受性 Inpatient (n=7) PIPC.5->56 PIP/TAZ.5->56 Z -> Z/BT.5-> CAZ.5->56 C.5-> R.5-> CZP.5-> M.5-> AZT.5-> IPM.5-> MEPM.3-> BIPM.3-> DRPM.3-> PAPM.5-> * 6 6 -ratio** *Breakpoint MIC, **usceptible ratio( 以下の株の割合 ) utpatient (n=93) PIPC PIP/TAZ Z Z/BT CAZ C R CZP M AZT IPM MEPM BIPM DRPM PAPM > * 6 6 -ratio** 緑膿菌に対する non-β-lactam の感受性 Inpatient (n=7) GM.5-> AMK.5-> IP.5-> TB.5-> ABK.5-> X.3-> LVX.5-> TLX.3->3 PZX.6-> GLX.3-> PUX.3- TX.-3 T.5-> PL-B.5-3 CL.5- RP -> -ratio PUX は活性本体 ulifloxacin の値を使用 utpatient (n=93) GM.5- AMK.5- IP.5- TB.5-6 ABK.5- X.3-> LVX.6-> TLX.3->3 PZX.6-> GLX.6- PUX.3- TX.- T.5-> PL-B.5- CL.5- RP -6 -ratio 緑膿菌に対するカルバペネムの感受性分布 doripenem meropenem biapenem imipenem panipenem 緑膿菌に対するアミノグリコシド系の感受性 > tobramycin gentamicin arbekacin amikacin isepamicin 外来患者由来緑膿菌に対するキノロン系の感受性緑膿菌に対する Colistin の MIC 分布年分離 E. coli に対する薬剤感受性 TX X PUX TLX PZX LVX LX GLX (n=93) 外来患者由来株入院患者由来株 non-ebl (n=3) TX LVX EBL (n=6) TX LVX

5 non-ebl (n=3) LVX TX RPM M T MEPM 薬剤感受性 E. coli 年分離株 >56.3-> ratio EBL (n=6) LVX TX RPM M T MEPM :Breakpoint MIC, -ratio:usceptible ratio( 以下の株の割合 ) > >56.5-> ratio Isolation frequency (%) キノロン耐性肺炎球菌の年次推移 LVX > µg/ml o. of isolates (year) : 全体 :- 歳 :5-6 歳 :65 歳以上 LVX 耐性肺炎球菌に対する各種キノロンの抗菌力 (n=57) GRX TX TLX PX GLX LVX X Linezolid 警告 ( バンコマイシンも同様だがテイコプラニンにはない ) 本剤の耐性菌の発現を防ぐため用法用量に関連する使用上の注意の項を熟読の上適正使用に努めること重大な副作用. 可逆的な貧血 (3.%) 白血球減少症 (7.%) 汎血球減少症 (3.%) 血小板減少症 (9.%) 等の骨髄抑制投与中止によって回復しうる貧血白血球減少症汎血球減少症血小板減少症等の骨髄抑制があらわれることがあるので血液検査を定期的に実施するなど観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うことなお本剤の臨床試験において日を超えて本剤を投与した場合に血小板減少症の発現頻度が高くなる傾向が認められている抗 MRA 薬使用の手引き感染か保菌か?( 不明の場合のCheck List 有り ) TDM (Therapeutic Dose Monitoring) 実施 (Linezolid 以外 ) Vancomycin (5mg:357.7/333) 点滴終了後 ~ 時間後 ( ピーク値 ):5~μg/mL 最小血中濃度( トラフ値 )μg/mlを越えない事が望ましい Teicoplanin (mg:739) 最小血中濃度 ( トラフ値 )5~μg/mL( 敗血症でμg/mL 以上 ) を目安にするが ~5μg/mL 以上必要との報告がある Arbekacin (mg:59/3) 最高血中濃度 ( 時間点滴終了時 )9μg/mL 以上必要との報告があり日回投与を推奨する報告がある Linezolid (6mg 注射液 76 錠剤 35.9) 他の抗 MRA 薬が無効な場合あるいは不耐用の場合に使用する重症感染症や腎機能障害患者に対して選択される場合があるまた骨への移行が良好との報告もある抗 MRA 薬使用の手引き副作用 Vancomycin 腎障害第脳神経障害 Red neck(red man) 症候群 Teicoplanin 肝障害腎障害第脳神経障害 Arbekacin 腎障害第脳神経障害 Linezolid 骨髄抑制 ( 血小板の値を monitoring) 耐性菌出現抑制の観点から安易な使用は厳禁 bioavailability は % であり早期の注射剤から経口剤へのスイッチが可能厚生労働省 / 日本化学療法学会 / 日本感染症学会 Panipenem 3 C 3 C The tructure of Carbapenems C C C3 C 3 C C 3 -methyl carbapenem C C 3 Doripenem C C C C + Biapenem The tructure of and its prodrug, L-36 LJC,36 3 C pivoxil ME, L- 3 C C C3 -methyl carbapenem pivaloyl ester C C CC(C 3 ) 3 C3 肺炎球菌に対するの抗菌力 PCG AC AMX CTX CD RPM PP < gpip MIC Kobayashi et al. AAC 5 Vol.9: 9-9 gprp MIC

6 Ampicillin Amp/ul Amoxicillin Amo aropenem Cefuroxime Cefpodoxime Cefditoren Cefotaxime Ceftazidime Cefmetazole Cefpirome Aztreonam >56-6 -> >56 ->56 ->56.5->56.5->56.5->56.3->56.5-> Escherichia coli (n=3) -ratio : break point MIC according to CLI/ -ratio: the ratio of strains with MIC less than.-56.->56.-6 Tetracycline.5-56 Minocycline.5-56 Cotrimoxazole.3-> osfomycin.5-56 Gentamicin.5->56 UE- type: (CTX-M-/-) CTX-M- type:5 CTX-M-3 type:56 Mixed type: 3 V type:3 TEM type: 6 -ratio IMP-:3 CMY-: unidentified EBL:9 Antimicrobial activity of tebipenem against E. coli producing broad-spectrum β-lactamase >56 tebipenem faropenem Amp/sulbactam Amo/clavulanate cefpodoxime fosfomycin tetracycline ciprofloxacin cotrimoxazole Ampicillin Amp/ul Amoxicillin Amo aropenem Cefuroxime Cefpodoxime Cefditoren Cefotaxime Ceftazidime Cefmetazole Cefpirome Aztreonam Klebsiella pneumoniae (n=6).- 3->56 ->56 -> >56 ->56.5->56.5->56.5->56.5-> > ratio : break point MIC according to CLI/ -ratio: the ratio of strains with MIC less than Tetracycline ->56 Minocycline.5->56 Cotrimoxazole.6-> osfomycin -56 Gentamicin.5->56 DA-&V-:5 IMP&DA-&V-: IMP-: V-: CTX-M-: CTX-M-3:7 UE- (CTX-M-/-): CMY-: 6 -ratio Antimicrobial activity of tebipenem against K. pneumoniae producing broad-spectrum β-lactamase >56 tebipenem faropenem Amp/sulbactam Amo/clavulanate cefpodoxime fosfomycin tetracycline ciprofloxacin cotrimoxazole Ampicillin Amp/ul Amoxicillin Amo aropenem Cefuroxime Cefpodoxime Cefditoren Cefotaxime Ceftazidime Cefmetazole Cefpirome Aztreonam.-.5 >56 ->56 > >56 6->56 ->56 ->56.5->56.5->56 ->56 -> Citrobacter koseri (n=5) -ratio : break point MIC according to CLI/ -ratio: the ratio of strains with MIC less than Tetracycline Minocycline Cotrimoxazole osfomycin Gentamicin.-> >.5-.5->56 CTX-M-:3 CTX-M-3: V-: CTX-M-&V-:7 6 -ratio Antimicrobial activity of tebipenem against C. koseri producing broad-spectrum β-lactamase >56 tebipenem faropenem Amp/sulbactam Amo/clavulanate cefpodoxime fosfomycin tetracycline ciprofloxacin cotrimoxazole

ｽﾗｲﾄﾞﾀｲﾄﾙなし

ｽﾗｲﾄﾞﾀｲﾄﾙなし第 4 回ひびき臨床微生物シンポジュウム June 24,27, 港ハウス感受性検査を読む ( 同定検査結果確認やスクリーニング検査と捉えて ) ( 株 ) キューリン小林とも子キューリン微生物検査課塗抹鏡検グラム染色分離培養検査血液 BTB, エッグーヨーク報告書作成結果承認同定検査 VITEK TSI,LIM クリスタル NF 薬剤感受性検査 MIC2 ディスク法薬剤感受性結果 (