2.7.4 臨床的安全性

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1 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 1 ペガシス皮下注 90 μg ( ペグインターフェロンアルファ -2a( 遺伝子組換え )) コペガス錠 200 mg ( リバビリン ) [C 型代償性肝硬変 ] 第 2 部 CTD の概要 ( サマリー ) 臨床的安全性 中外製薬株式会社

2 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 2 略語一覧 略語 省略していない表記 AFP α-fetoprotein/α フェトプロテイン ALT Alanine aminotransferase/ アラニン アミノトランスフェラーゼ (GPT) AST Asparatate aminotransferase/ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (GOT) AUC 0-t Area under the concentration-time curve from zero to time t/ 血中濃度最終測定 時点までの血中濃度 - 時間曲線下面積 BUN Blood urea nitrogen/ 血中尿素窒素 CDS Core data sheet/ 企業中核データシート C max Maximum concentration/ 最高血中濃度 CT Computerized tomography/ コンピューター断層撮影法 EMA European Medicines Agency/ 欧州医薬品庁 EU European Union/ 欧州連合 FAS Full Analysis Set/ 最大の解析対象集団 FT3 Free triiodothyronine/ 遊離トリヨードサイロニン FT4 Free thyroxine/ 遊離サイロキシン γ-gtp γ-glutamyltranspeptidase/γ-グルタミルトランスペプチダーゼ HCG Human chorionic gonadotropin/ ヒト絨毛性ゴナドトロピン HCV Hepatitis C virus/c 型肝炎ウイルス HCV-RNA Hepatitis C virus-ribonucleic acid/c 型肝炎ウイルスリボ核酸 HIV Human immunodeficiency virus/ ヒト免疫不全ウイルス IFN Interferon/ インターフェロン IU International unit/ 国際単位 KIU Kilo-international unit/ キロ国際単位 MIU Million international unit/ 百万国際単位 MRI Magnetic resonance imaging/ 核磁気共鳴画像法 MSSA Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus/ メチシリン感受性黄色ブドウ球菌 NOS Not otherwise specified/ 他に特定されない NYHA New York Heart Association/ ニューヨーク心臓協会 PEG-IFNα-2a (Ro ) Peginterferon Alfa-2a(Genetical Recombination)/ ペグインターフェロンアルファ-2a( 遺伝子組換え ) PEIT Percutaneous ethanol injection therapy/ 経皮的エタノール注入療法 PIVKA-Ⅱ Protein induced by Vitamin K absence or antagonists-Ⅱ/ 凝固因子プロトロンビ ンの前駆体 PMCT Percutaneous microwave coagulation therapy/ 経皮的マイクロ波凝固療法 PSUR Periodic Safety Update Report/ 定期的安全性最新報告 RBV Ribavirin/ リバビリン RFA Radiofrequency ablation/ ラジオ波凝固療法 rifnα-2b Interferon Alfa-2b(Genetical Recombination)/ インターフェロンアルファ- 2b( 遺伝子組換え ) RNA Ribonucleic acid/ リボ核酸 SAE Serious adverse event/ 重篤な有害事象 SOC System Organ Class/ 器官別大分類 SPC Summary of product characteristics T3 Triiodothyronine/ トリヨードサイロニン T4 Thyroxine/ サイロキシン TSH Thyroid stimulating hormone/ 甲状腺刺激ホルモン BC hite blood cell/ 白血球

3 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 3 目次 頁 臨床的安全性 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 全般的な曝露状況 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 有害事象 有害事象の解析 比較的よくみられる有害事象 全般的な発現状況 有害事象の要約 治験薬との因果関係が否定できない有害事象 有害事象の重症度別集計 発現時期の検討 死亡 その他の重篤な有害事象 その他の重要な有害事象 投与中止に至った有害事象 減量 休薬に至った有害事象 器官別又は症候群別有害事象の解析 個別有害事象の文書による説明 臨床検査値の評価 臨床検査値異常変動 個々の臨床的に重要な異常 ヘモグロビン減少 好中球数減少 血小板数減少 白血球数減少 直接ビリルビン値 ALT 値 AST 値 バイタルサイン, 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 体重 体温 血圧 / 脈拍数 心電図... 98

4 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 特別な患者集団及び状況下における安全性 内因性要因 外因性要因 薬物相互作用 妊娠及び授乳時の使用 過量投与 薬物乱用 離脱症状及び反跳現象 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 C 型代償性肝硬変及び C 型慢性肝炎患者 (JV15725) における安全性の比較 用量調整基準 患者背景 有害事象 海外肝硬変患者における安全性 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NV15801) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NV15942) 市販後データ PEG-IFNα-2a 又はリバビリンの重篤な有害事象 定期的安全性最新報告 (PSUR) の要約 ペガシス ( ペグインターフェロンアルファ-2a) に関する定期的安 全性最新報告 (PSUR) の概要 ( 本報告期間 :2008 年 7 月 5 日から 2009 年 7 月 4 日 ) 本報告期間中に報告された有害事象 本報告期間中に報告された母体曝露及び父性曝露の妊娠症例 本報告期間中に行った安全性に関する検討 継続的モニタリングを要する事象 結論 コペガス ( リバビリン ) に関する定期的安全性最新報告 (PSUR) の概要 ( 本報告期間 :2008 年 7 月 5 日から 2009 年 7 月 4 日 ) 本報告期間中に報告された有害事象 本報告期間中に報告された母体曝露及び父性曝露の妊娠症例 本報告期間中に行った安全性に関する検討 継続的モニタリングを要する事象 結論 新医療用医薬品に関する安全性定期報告の概要 ペガシス皮下注 90 μg, 同 180 μg 第 10 回新医療用医薬品に関する 安全性定期報告の概要 ( 当該調査単位期間 :2009 年 1 月 5 日から 2010 年 1 月 4 日 )

5 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 製造販売後調査等の実施状況の概要 当該調査単位期間中に総合機構に報告した副作用報告等 当該調査単位期間中に行った適正使用等確保措置 調査結果を踏まえた今後の安全対策 コペガス錠 200 mg 第 5 回新医療用医薬品に関する安全性定期報告 の概要 ( 当該調査単位期間 :2009 年 1 月 5 日から 2010 年 1 月 4 日 ) 製造販売後調査等の実施状況の概要 当該調査単位期間中に総合機構に報告した副作用報告等 当該調査単位期間中に行った適正使用等確保措置 調査結果を踏まえた今後の安全対策 付録 参考文献 < 表一覧 > 表 安全性を評価した試験及び参考試験一覧 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの投薬率 (JV19595,FAS 通期 ) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの投薬率 (JV19889,FAS) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの累積投与量 (JV19595,FAS 通期 ) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの累積投与量 (JV19889,FAS) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与状況 (JV19595,SAFETY) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与状況 (JV19889,SAFETY) 表 PEG-IFNα-2a の用量ごとの投与頻度 ( 休薬を含む )(JV19595,FAS) 表 PEG-IFNα-2a の用量ごとの投与頻度 ( 休薬を含まない )(JV19595,FAS) 表 PEG-IFNα-2a の用量ごとの投与頻度 ( 休薬を含む )(JV19889,FAS) 表 PEG-IFNα-2a の用量ごとの投与頻度 ( 休薬を含まない )(JV19889,FAS) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与量変更理由 (JV19595, SAFETY) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの用量変更カテゴリー別の用量変更例数 (JV19595,SAFETY) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの用量変更カテゴリー別の用量変更理由 (JV19595,SAFETY) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与量変更理由 (JV19889, SAFETY) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの用量変更カテゴリー別の用量変更例数 (JV19889,SAFETY) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの用量変更カテゴリー別の用量変更理由 (JV19889,SAFETY) 表 有害事象の発現状況 (JV19595,SAFETY) 表 有害事象の発現状況 (JV19889,SAFETY) 表 発現率が 10% 以上の有害事象 (JV19595,SAFETY)... 47

6 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 6 表 発現率の投与群間差が 10% 以上の有害事象 (JV19595,SAFETY) 表 発現率が 10% 以上の有害事象 (JV19889,SAFETY) 表 経過観察期間において発現率が 10% 以上の有害事象 (JV19595, SAFETY) 表 経過観察期間において発現率が 10% 以上の有害事象 (JV19889, SAFETY) 表 重篤な有害事象発現例数 (JV19595) 表 発現時期 ( 投与期間中, 経過観察期間中 ) 別重篤な有害事象 (JV19595, SAFETY) 表 重篤な有害事象発現例数 (JV19889,SAFETY) 表 発現時期 ( 投与期間, 経過観察期間 ) 別重篤な有害事象 (JV19889, SAFETY) 表 肝の悪性新生物 ( 再発肝臓悪性新生物を含む ) の発現年率 (JV19595, SAFETY) 表 肝の悪性新生物の発現年率 (JV19889,SAFETY) 表 投与中止に至った有害事象発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 投与中止に至った有害事象発現例数 (JV19889,SAFETY) 表 減量 休薬に至った有害事象発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 減量 休薬に至った有害事象発現例数 (JV19889,SAFETY) 表 臨床検査値異常変動例数 (COG3007)(JV19595,SAFETY) 表 臨床検査値異常変動例数 (COG3007)(JV19889,SAFETY) 表 ヘモグロビン濃度投与後最小値 (JV19595,SAFETY) 表 ヘモグロビン濃度投与後最小値 (JV19889,SAFETY) 表 心機能障害関連有害事象 (JV19595,SAFETY) 表 好中球数の投与後最小値 (JV19595,SAFETY) 表 好中球数の投与後最小値 (JV19889,SAFETY) 表 感染症および寄生虫症 に分類された有害事象 (JV19595,SAFETY) 表 感染症および寄生虫症 に分類された有害事象 (JV19889,SAFETY) 表 血小板数の投与後最小値 (JV19595,SAFETY) 表 血小板数の投与後最小値 (JV19889,SAFETY) 表 出血に関連する有害事象 (JV19595,SAFETY) 表 出血に関連する有害事象 (JV19889,SAFETY) 表 白血球数の投与後最小値 (JV19595,SAFETY) 表 白血球数の投与後最小値 (JV19889,SAFETY) 表 直接ビリルビン値の投与後最大値 (JV19595,SAFETY) 表 直接ビリルビン値の投与後最大値 (JV19889,SAFETY) 表 ALT 値の投与後最大値 (JV19595,SAFETY) 表 ALT 値の投与後最大値 (JV19889,SAFETY) 表 AST 値の投与後最大値 (JV19595,SAFETY) 表 AST 値の投与後最大値 (JV19889,SAFETY) 表 心電図の投与前後クロス集計 (JV19595,SAFETY) 表 心電図の投与前後クロス集計 (JV19889,SAFETY) 表 年齢別で発現率が 10% 以上異なる有害事象 (JV19595, JV19889, SAFETY) 表 性別で発現率が 10% 以上異なる有害事象 (JV19595,JV19889,SAFETY)

7 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 表 体重別で発現率が 10% 以上異なる有害事象 (JV19595, JV19889, SAFETY) 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの用量調整基準 :C 型代償性肝硬変患者を対象とした第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) 及び一般臨床試験 (JV19889) と C 型慢性肝炎を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験 (JV15725) との比較 表 人口統計学データ及び他の基準値の分布 :C 型代償性肝硬変患者及び C 型慢性肝炎患者の比較 (JV19595,JV19889 vs JV15725,SAFETY) 表 主な臨床検査項目の投与前値 :C 型代償性肝硬変患者及び C 型慢性肝炎患者の比較 (JV19595,JV19889 vs JV15725,SAFETY) 表 重篤な有害事象 (JV15725,SAFETY) 表 中止に至った有害事象 (JV15725,SAFETY) 表 有害事象の発現状況 (NV15801,SAFETY) 表 発現率 10% 以上の有害事象 ( 臨床検査値異常除く )(NV15801,SAFETY) 表 % 以上発現した臨床検査値異常変動 (NV15801,SAFETY) 表 有害事象の発現状況 (NV15942,SAFETY) 表 発現率 10% 以上の有害事象 ( 臨床検査値異常除く )(NV15942,SAFETY) 表 % 以上発現した臨床検査値異常変動 (NV15942,SAFETY) 表 重篤な副作用の器官別大分類別一覧 表 医薬品医療機器総合機構へ報告を行った死亡に関連した副作用症例一覧 121 表 有害事象発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 有害事象発現例数 (JV19889,SAFETY) 表 有害事象発現例数 (JV19595 及び JV19889 における PEG-IFNα-2a (180) 群, SAFETY) 表 因果関係が否定できない有害事象の発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 因果関係が否定できない有害事象の発現例数 (JV19889,SAFETY) 表 因果関係が否定できない有害事象の発現例数 (JV19595 及び JV19889 における PEG-IFNα-2a (180) 群,SAFETY) 表 重症度別有害事象の発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 重症度別有害事象の発現例数 (JV19889,SAFETY) 表 重症度別有害事象の発現例数 (JV19595 及び JV19889 における PEG-IFNα-2a (180) 群,SAFETY) 表 発現時期別有害事象の発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 発現時期別有害事象の発現例数 (JV19889,SAFETY) 表 投与期間 / 経過観察期間別有害事象の発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 投与期間 / 経過観察期間別有害事象の発現例数 (JV19889,SAFETY) 表 年齢別の有害事象の発現例数 (JV19595,JV19889,SAFETY) 表 性別の有害事象の発現例数 (JV19595,JV19889,SAFETY) 表 体重別の有害事象の発現例数 (JV19595,JV19889,SAFETY) 表 肝細胞癌既往の患者における有害事象の発現例数 (JV19595,SAFETY)313 表 肝細胞癌既往の患者における有害事象の発現例数 (JV19889,SAFETY)317 表 肝細胞癌既往の患者における重症度別有害事象の発現例数 (JV19595, SAFETY) 表 肝細胞癌既往の患者における重症度別有害事象の発現例数 (JV19889, SAFETY)

8 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 8 表 肝細胞癌既往の患者における中止に至った有害事象の発現例数 (JV19595, SAFETY) 表 肝細胞癌既往の患者における中止に至った有害事象の発現例数 (JV19889, SAFETY) 表 C 型代償性肝硬変患者と C 型慢性肝炎患者の有害事象の比較 (JV19595, JV19889 vs JV15725,SAFETY) 表 死亡に関連した有害事象一覧 (PEG-IFNα-2a) 表 死亡に関連した有害事象一覧 ( リバビリン ) 表 医薬品医療機器総合機構へ報告を行った副作用一覧 表 PEG-IFNα-2a において発現した重篤な有害事象 表 リバビリンにおいて発現した重篤な有害事象 < 図一覧 > 図 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与状況 (JV19595,SAFETY) 図 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与状況 (JV19889,SAFETY) 図 ヘモグロビン濃度の推移 ( 中央値 )(JV19595,SAFETY) 図 ヘモグロビン濃度の推移 ( 中央値 )(JV19889,SAFETY) 図 好中球数の推移 ( 中央値 )(JV19595,SAFETY) 図 好中球数の推移 ( 中央値 )(JV19889,SAFETY) 図 血小板数の推移 ( 中央値 )(JV19595,SAFETY) 図 血小板数の推移 ( 中央値 )(JV19889,SAFETY) 図 白血球数の推移 ( 中央値 )(JV19595,SAFETY) 図 白血球数の推移 ( 中央値 )(JV19889,SAFETY) 図 直接ビリルビン値の推移 ( 中央値 )(JV19595,SAFETY) 図 直接ビリルビン値の推移 ( 中央値 )(JV19889,SAFETY) 図 ALT 値の推移 ( 中央値 )(JV19595,SAFETY) 図 ALT 値の推移 ( 中央値 )(JV19889,SAFETY) 図 AST 値の推移 ( 中央値 )(JV19595,SAFETY) 図 AST 値の推移 ( 中央値 )(JV19889,SAFETY)... 96

9 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 臨床的安全性 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 (1) 安全性評価に用いた試験安全性を評価した試験及び参考試験を表 に示す C 型代償性肝硬変患者に対するペグインターフェロンアルファ-2a( 遺伝子組換え )( 以降, PEG-IFNα-2a ) とリバビリン併用療法の安全性は, 国内で実施した第 Ⅱ/ Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) 及び一般臨床試験 (JV19889) の成績に基づいて評価した また, 有害事象の集計等において第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験の PEG-IFNα-2a 180 μg 投与群と同じ用法用量で実施した一般臨床試験の結果を併合し,C 型慢性肝炎患者に対し PEG-IFNα-2a 180 μg とリバビリンを併用投与した第 Ⅲ 相臨床試験 (JV15725) における2 群の成績を併合し比較した 海外で実施された C 型慢性肝炎患者を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験 2 試験 (NV15801 及び NV15942) は肝硬変患者も含まれており, これらの試験での部分集団である C 型代償性肝硬変患者の安全性成績を参考資料として記載した ただし,C 型代償性肝硬変患者として NV15942では肝硬変移行期の患者が含まれず国内試験と類似した患者が抽出されたが, NV15801では肝硬変移行期の患者が含まれた患者として集計された また, 海外試験において, リバビリンの海外での承認用量 (1,000~1,200 mg/ 日 ) で48 週間投与が行われた投与群の成績を, 国内試験との比較に用いた 国内において実施した C 型慢性肝炎患者を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験 (JV15725) は C 型慢性肝炎に対する承認申請の評価資料として用いたものであるが, 本項において参考資料として記載した

10 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 10 試験名治験実施計画書番号 [ 資料番号 ] 国内臨床試験第 Ⅱ/ Ⅲ 相臨床試験 JV19595 [ ] 評価資料 一般臨床試験 JV19889 [ ] 評価資料第 Ⅲ 相臨床試験 JV15725 [ ] 参考資料 海外臨床試験第 Ⅲ 相臨床試験 NV15801 [ ] 参考資料 表 安全性を評価した試験及び参考試験一覧 デザイン 対象 投与期間 観察期間 中央登録方式による多施設共同, 無作為化, 部分盲検並行群間比較試験 多施設共同, 非盲検試験 中央登録方式による多施設共同, 無作為化, 部分盲検並行群間比較試験 中央登録方式による多施設共同, 無作為化, 部分盲検並行群間比較試験 C 型代償性肝硬変 C 型代償性肝硬変 C 型慢性肝炎 C 型代償性肝硬変を含む C 型慢性肝炎 投与期間 48 週間観察期間 24 週間 投与期間 48 週間観察期間 24 週間投与期間 48 週間観察期間 24 週間 投与期間 48 週間観察期間 24 週間 投与群 抗ウイルス療法無治療 ( 観察群 ) PEG-IFNα-2a 90 μg 週 1 回 + リバビリン 600,800,1,000 mg/ 日 PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回 + リバビリン 600,800,1,000 mg/ 日 PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回 + リバビリン 600,800,1,000 mg/ 日 IFN 未治療, ジェノタイプ1b PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回 + プラセボ IFN 未治療, ジェノタイプ1b PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回 + リバビリン 600,800,1,000 mg/ 日 IFN 既治療 PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回 + リバビリン 600,800,1,000 mg/ 日 PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回 + リバビリン 1,000~1,200 mg/ 日 PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回単独 安全性評価例数 * * * ** rifnα-2b 3 MIU 週 3 回 + リバビリン 1,000~1,200 mg/ 日 第 Ⅲ 相臨床試 中央登録方式に C 型代償性 投与期間 PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回 験 よる多施設共 肝硬変を含 24 週間又 + リバビリン 800 mg/ 日 NV15942 同, 無作為化, む C 型慢性 は 24 週間投与 [ ] 部分盲検並行群 肝炎 48 週間 PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回 280 参考資料間比較試験観察期間 + リバビリン 1,000~1,200 mg/ 日 24 週間 24 週間投与 20** PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回 リバビリン 800 mg/ 日 48 週間投与 25** PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回 リバビリン 1,000~1,200 mg/ 日 48 週間投与 35** 注 : 国内 C 型代償性肝硬変患者における安全性成績との比較において, 国内 JV15725 試験では PEG-IFNα-2a と リバビリン併用群である2 群 ( 下線 ) の安全性成績を併合した結果を用いた また, 海外試験においては,PEG- IFNα-2a とリバビリンの承認用量での併用で48 週間投与された投与群 ( 下線 ) における安全性成績を用いた * C 型代償性肝硬変の例数 ( 肝硬変移行期を含む ) ** C 型代償性肝硬変の例数 ( 肝硬変移行期を含まない ) (2) 試験デザイン第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) は,C 型代償性肝硬変に対する PEG-IFNα-2a とリバビリン併用による有効性, 安全性, 用量反応性及び薬物動態を検討する中央登録方式による多施設共同, 無作為化, 部分盲検並行群間比較試験 (PEG-IFNα-2a を二重盲検化 ) である 投与群においては,PEG-IFNα-2a 180 μg 又は 90 μg を週 1 回の皮下投与及びリバビリンを体重によって投与量を設定し,60 kg 以下は 600 mg/ 日,60 kg を超え 80 kg 以下は 800 mg/ 日,80 kg を超える患者は 1,000 mg/ 日 1 日 2 回経口投与した 投与期間は 48 週間とし, 投与終了後に 24 週間の経過観察を行った 観察群においては, 抗ウイルス剤の投与はせず,48 週間の観察 検査を実施した その後, 患者が希望し参加基準に合致する場合には, 別プロトコール (JV19889) にて 48 週間

11 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 11 PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回皮下投与, リバビリン錠 600,800 又は 1,000 mg/ 日 1 日 2 回経口投与を実施し, 投与終了後 24 週間の経過観察を行った 海外では,PEG-IFNα-2a とリバビリン併用による臨床試験は,2 試験が実施されている (NV15801 及び NV15942) これらの海外臨床試験においては C 型慢性肝炎患者に加えて代償性肝硬変患者も対象としている 患者のジェノタイプ分布やリバビリンの用量 ( 海外では 800~1,200 mg/ 日 ) が本邦と異なるが, 参考として安全性の比較を行った 海外 NV15801 試験は, 代償性肝硬変を伴う患者を含む C 型慢性肝炎に対する PEG-IFNα-2a とリバビリン (Roche 社 ) 又はリバビリンのプラセボの 48 週間併用投与と,rIFNα-2b(Intron A,Schering-Plough 社 ) とリバビリン (Rebetol,Schering-Plough 社 )48 週間併用投与での有効性, 安全性及び薬物動態を検討する多施設共同, 無作為化, 実薬及びプラセボ対照の部分盲検試験である また, 海外 NV15942 試験は, 代償性肝硬変を伴う患者を含む C 型慢性肝炎を対象として,PEG-IFNα-2a 180 μg とリバビリン 800 mg/ 日又は 1,000~1,200 mg/ 日を併用し,24 週間投与した場合と 48 週間投与した場合における有効性, 安全性及び薬物動態を検討する多施設共同, 無作為化, 部分盲検試験である なお, 海外臨床試験の安全性解析対象例は少なくとも 1 回治験薬を投与し, 投与後の観察を少なくとも 1 回行った症例とした (3) 選択基準 / 除外基準第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) 及び一般臨床試験 (JV19889) における主な選択基準を以下に示す なお, 一般臨床試験については, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験で観察群に割り付けられ,48 週間の観察期間を終了した患者を対象とした 1) 年齢が 20 歳以上 75 歳以下の患者 2) 男女を問わず, 同意取得時から経過観察終了時まで, 治験責任医師又は治験分担医師の指導のもと, パートナーを含めて有効な避妊 ( コンドームなど ) を実施することができる患者 ( 観察群に割り付けられた男性被験者はその限りではない ) 3) 治験薬投与開始前 60 日以内のスクリーニング検査において, 以下の 1~14 の基準をすべて満たす患者 (JV19889 では治験薬投与開始前 70 日以内 ) 1 血清中 HCV-RNA 陽性 ( 定量法による検出限界を超える ) 2 ALT: 測定基準値上限を超え,500 U/L 未満 (JV19889 では, 測定基準値上限を超え, は削除 ) 3 Child-Pugh 分類 A であり, かつ腹水, 肝性脳症を認めない 4 総ビリルビン < 2.0 mg/dl 5 血清アルブミン > 3.0 g/dl 6 プロトロンビン時間の延長 < 4.0 秒又は活性値 > 60% 7 肝画像診断 (CT 又は MRI) にて肝癌を認めない 8 AFP 200 ng/ml 9 AFP-L3 < 10% 10 PIVKA-Ⅱ < 40 mau/ml 11 クレアチニンクリアランス > 50 ml/min 12 ヘモグロビン濃度 12 g/dl(jv19889 では 11 g/dl) 13 好中球数 1,500 /mm 3 (JV19889 では 1,200 /mm 3 ) 14 血小板数 75,000 /mm 3 (JV19889 では 60,000 /mm 3 ) 4) スクリーニング時の肝生検にて肝硬変 ( 線維化スコアー :F4) と組織診断され, 肝生検プレパラートの貸出しが可能な患者 ( ただし, 直近の肝生検施行後に IFN 治療を行っていない場合, 同意前に実施した肝生検にて組織診断可能とした ) なお, 施設での組織診断で F4 と判定されない場合で, 臨床的に肝硬変と考えられる以下の 1~3 いずれかの基準を満

12 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 12 たす場合は, 病理判定委員による組織診断結果をスクリーニングデータとして用いることができることとした 1 肝画像診断にて肝硬変と考えられ, 以下のいずれかの基準を満たす患者 食道又は胃静脈瘤が認められる 血小板数 < 100,000 /mm 3 血清アルブミン 3.5 g/dl 2 腹腔鏡検査等にて肝表面に結節形成が確認された患者 3 C 型慢性肝疾患における慢性肝炎と肝硬変の判別式が 0の患者 ( 判別式 ) 1) γ- グロブリン (%) ヒアルロン酸 (μg/l) 性別 ( 男 = 1, 女 = 2) ( 0.413) + 血小板 (10 4 /mm 3 ) ( 0.075) ) 肝癌の既往のある患者は以下の基準を満たすこと 1 C 型肝炎ウイルス由来の原発性肝癌に対して肝切除術を施行し治癒度 A( 原発性肝癌取扱い規約第 4 版 ) の患者, 又は C 型肝炎ウイルス由来の原発性肝癌の患者に対して非手術的 (RFA,PEIT,PMCT など ) 治療を行い, 直接治療効果度 (TE) が TE4 相当と判断された患者 2 治療後 2 年間, 肝癌の再発のない患者 (JV19889 試験では, この条件は削除 ) また, 治験実施上の安全性の見地及び C 型代償性肝硬変以外の疾患を除外するため, 以下の患者は除外した 非代償性肝硬変の患者 内視鏡検査にて治療を要する食道及び胃静脈瘤のある患者又は食道及び胃静脈瘤破裂の既往歴のある患者 C 型肝炎以外の慢性肝疾患 ( 自己免疫性肝炎, アルコール性肝炎, 薬剤性肝炎等 ) の患者 コントロール不能な高血圧症 ( 拡張期血圧が110 mmhg 以上 ) の患者 薬剤にて治療中の糖尿病のある患者 自己免疫性疾患 ( 溶血性貧血, 潰瘍性大腸炎, 関節リウマチ, 重症筋無力症, クローン病, 特発性血小板減少性紫斑病, 全身性エリテマトーデス, 強皮症など ) のある患者又はこれらの既往歴のある患者 うつ病, 継続的な治療を有する精神障害のある患者又はこれらの既往歴のある患者 異常ヘモグロビン症 ( サラセミア, 鎌状赤血球性貧血等 ) の患者 てんかん発作のある患者又は既往歴のある患者 臨床上問題となる心疾患 (NYHA 分類の機能クラスⅢ 又はⅣ,6カ月以内の心筋梗塞, 現在治療を要する心室頻脈 不安定狭心症 その他顕著な心血管疾患 ) のある患者又はこれらの既往歴のある患者 間質性肺炎の患者又はその既往のある患者, 及びその他の慢性肺疾患のある患者 網膜症の患者 甲状腺機能異常の患者又はその既往歴のある患者 抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体 ( 抗 TPO 抗体 ) 及び甲状腺刺激ホルモン (TSH) がともに基準値上限を超える患者 悪性腫瘍の患者あるいは5 年以内の悪性腫瘍の既往がある患者 ( 肝癌を除く ) 肝臓, 腎臓, 骨髄など移植歴のある患者 妊娠中又は授乳中の女性患者, 妊娠中の女性をパートナーにもつ男性患者 インターフェロン製剤, ヌクレオシドアナログやワクチン等生物学的製剤に対して過敏症の既往歴のある患者

13 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 13 投与群に割り付けられた患者においては,PEG-IFNα-2a に対するプリック試験で陰性以外の患者治験薬投与開始前 60 日以内のスクリーニング検査にて HBs 抗原陽性の患者 (4) 用量調整基準臨床検査値異常及び有害事象発現時の治験薬の休薬, 減量及び中止基準を設定した 事象ごとの基準 (1)~5)) 以外に以下の基準も設けた PEG-IFNα-2a を休薬した場合は,PEG-IFNα-2a を再開するまでリバビリンも休薬する PEG-IFNα-2a を中止した場合は, リバビリンも投与中止する PEG-IFNα-2a の28 日以上の休薬は中止する 1) ヘモグロビン減少以下の基準に従いリバビリンの減量又はリバビリン及び PEG-IFNα-2a の中止を行う 心疾患又はその既往歴のない患者ヘモグロビン濃度 リバビリンの処置 PEG-IFNα-2a の処置 1 週 ~4 週時 1,000 mg/ 日 400 mg/ 日 800 mg/ 日 400 mg/ 日 11 g/dl 未満 11 g/dl 以上で600 mg への増量可 8.5 g/dl 以上減量後, 回復傾向がみられない場合は変更なし 200 mg/ 日まで減量可 600 mg/ 日 200 mg/ 日 (11 g/dl 以上で400 mg への増量可 ) 5 週 ~48 週時 1,000 mg/ 日 400 mg/ 日 10 g/dl 未満 8.5 g/dl 以上 800 mg/ 日 400 mg/ 日 10 g/dl 以上で600 mg への増量可減量後, 回復傾向がみられない場合は 200 mg/ 日まで減量可 600 mg/ 日 200 mg/ 日 (10 g/dl 以上で400 mg への増量可 ) 8.5 g/dl 未満中止 変更なし

14 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 14 * 心疾患又はその既往歴のある患者ヘモグロビン濃度 リバビリンの処置 PEG-IFNα-2a の処置 1 週 ~4 週時 1,000 mg/ 日 400 mg/ 日 11 g/dl 未満 8.5 g/dl 以上, 又は投与直前値に比べ 2 g/dl 以上の減少が 4 週間持続 5 週 ~48 週時 10 g/dl 未満 8.5 g/dl 以上, 又は投与直前値に比べ 2 g/dl 以上の減少が 4 週間持続 8.5 g/dl 未満, 又はリバビリン減量後, 4 週間経過しても12 g/dl 未満 * NYHA 分類の機能クラス I 又は II 800 mg/ 日 400 mg/ 日 11 g/dl 以上で600 mg への増量可減量後, 回復傾向がみられない場合は 200 mg/ 日まで減量可 600 mg/ 日 200 mg/ 日 (11 g/dl 以上で400 mg への増量可 ) 1,000 mg/ 日 400 mg/ 日 800 mg/ 日 400 mg/ 日 10 g/dl 以上で600 mg への増量可減量後, 回復傾向がみられない場合は 200 mg/ 日まで減量可 600 mg/ 日 200 mg/ 日 (10 g/dl 以上で400 mg への増量可 ) 中止 変更なし 変更なし 2) 好中球数減少, 血小板数減少, 及び肝機能異常 (ALT 値, 総ビリルビン値の上昇 ) 以下の基準に従い PEG-IFNα-2a の休薬, 減量及び中止 / リバビリンの休薬, 中止を行う 1 好中球数の減少 好中球数リバビリンの処置 PEG-IFNα-2a の処置 < 1,000 /mm 3 < 750 /mm 3 変更なし 変更なし < 500 /mm /mm 3 に回復するまで休薬回復後投与再開 < 250 /mm 3 1,000 /mm 3 に回復するまで半量に減量回復後全量に復帰可 750 /mm 3 に回復するまで1/4 量に減量回復後半量で投与再開 ( 全量に復帰可 ) 500 /mm 3 に回復するまで休薬回復後 1/4 量で投与再開 ( 半量に増量後, 全量に復帰可 ) 中止 2 血小板数の減少 血小板数 リバビリンの処置 PEG-IFNα-2a の処置 < 50,000 /mm 3 50,000 /mm 3 に回復するまで休薬回復後投与再開 < 35,000 /mm 3 50,000 /mm 3 に回復するまで休薬回復後投与再開 < 25,000 /mm 3 50,000 /mm 3 に回復するまで休薬, 回復後半量で投与再開 ( 全量に復帰可 ) 50,000 /mm 3 に回復するまで休薬, 回復後 1/4 量で投与再開 ( 半量まで増量可 ) 中止

15 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 15 3 肝機能異常 (ALT 値, 総ビリルビン値の上昇 ) 肝機能異常 ALT 値が前回測定値より 100 U/L 以上上昇した場合 ALT 値が 500 U/L 以上に上昇した場合 あるいは, 直接ビリルビン値が 2 mg/dl 以上に上昇した場合 処置 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの減量, 休薬の必要はないが,ALT 値が低下傾向を示すまで,2 週間ごとの経過観察を行う PEG-IFNα-2a 及びリバビリンを休薬し,ALT 値又は直接ビリルビンが低下傾向を示すまで,2 週間ごとの経過観察を行う 低下した場合は, 治験責任医師又は治験分担医師の判断で同一用量にて投与を再開できる 3) 臨床上問題となる出血傾向 ( 口腔内出血, 紫斑等 ) が認められた場合直ちに,PEG-IFNα-2a 及びリバビリンを休薬し血小板数の確認を行うこととした 必要に応じて PAIgG 等を測定し, 安全性が確認された場合は同一用量にて投与を再開できることとした 4) 血清 HCG 陽性が認められた場合直ちに PEG-IFNα-2a 及びリバビリンを休薬することとした 医学的に妊娠の可能性が否定できない場合は投与を中止することとした 5) その他の有害事象ヘモグロビン減少, 好中球数減少, 血小板数減少, 肝機能異常 (ALT 値, 総ビリルビン値の上昇 ), 臨床上問題となる出血傾向及び血清 HCG 陽性以外の事象が発現した場合, 治験責任 ( 分担 ) 医師の判断により PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの休薬 減量を行うことができることとした 減量の対象となった有害事象が軽快又は回復した場合は, 治験責任 ( 分担 ) 医師の判断により,PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの投与量を投与開始時の用量まで戻すことができることとした (5) 安全性評価方法国内臨床試験 (JV19595,JV19889) では, 治験責任 ( 分担 ) 医師が症例報告書に記載した 治験薬投与開始後, 新たに発現した自他覚的症状, 投与開始前からの症状が治験薬投与開始後に増悪したもの及び臨床上問題となる臨床検査値の異常変動 を有害事象として取り扱った 有害事象の集計にあたっては, 症例報告書に記載された事象名について MedDRA/Ver.9.1 をもとに, 基本語 ( 上位語 ) への読み替えを行い, 器官別大分類ごとに集計を行った なお, 有害事象の発現例数の集計においては, 同一患者で時期を違えて同一有害事象を複数回認めた場合は, 同一事象を 1 件とし, 発現時期は最も早い時期を, 因果関係は最も関連性の強い判定を, 重症度は最も重い判定を代表値とした また, 臨床検査値の異常変動については, 他の臨床試験との比較のため, 上記の症例報告書に記載された有害事象とは別に,Roche 社が規定する一定の基準 (Roche 社臨床検査値ガイドライン COG3007) に基づく集計を行った なお, 臨床検査値は測定施設により単位系が異なる場合があるため, 単位換算と測定値の補正を行った また, 海外臨床試験では有害事象を 治験薬投与開始後に発現した, 間欠性の疾患を含む徴候又は症状, すなわち, 投与開始時に無かった, 若しくは投与開始前からあったが治験薬投与開始後に増悪した事象 とした 症例報告書に記載された事象名は MedDRA/Ver.1.5 をもとに, 国内試験成績との比較の際には MedDRA/Ver.9.1 をもとに, 基本語 ( 上位語 ) への読み替えを行い, 器官別大分類ごとに集計を行った

16 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 全般的な曝露状況 (1) 患者数安全性解析対象例は, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) において, 観察群 33 例,PEG-IFNα-2a (180) 群 63 例及び PEG-IFNα-2a (90) 群 61 例であった 一般臨床試験 (JV19889) では 25 例であった (2) 投薬率治験薬の投薬率を以下のように定義した PEG-IFNα-2a の投薬率 (%) = 実投与量 / ( 割付投与量 48 週間予定投与回数 ) 100 リバビリンの投薬率 (%) = 実投与量 / ( 割付 1 日投与量 48 週間予定投与日数 ) 100 1) 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの投薬率を患者ごとに算出しその要約統計量を表 に示す ( 解析対象集団の FAS 通期 の結果を示しているが, 安全性解析対象集団と同一集団であった ) PEG-IFNα-2a の投薬率の平均値は PEG-IFNα-2a (180) 群で 50.74% 及び PEG-IFNα-2a (90) 群で 63.81% であった また, リバビリンの投薬率の平均値は PEG-IFNα-2a (180) 群で 57.69% 及び PEG-IFNα-2a (90) 群で 64.48% であった 2) 一般臨床試験 (JV19889) PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの投薬率を患者ごとに算出しその要約統計量を表 に示す ( 解析対象集団の FAS の結果を示しているが, 安全性解析対象集団と同一集団であった ) PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの投薬率の平均値は, それぞれ 55.50% 及び 64.06% であった

17 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 17 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの投薬率 (JV19595,FAS 通期 ) Summary of Treatment Compliance (48: 100%) Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV N=63 N=61 PEG-IFN (%) N Mean SD Median Min-Max Program : $PROD/cdp10303/jv19595/omttmcsumc.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/omttmcsumc_fppa.out 20APR :24 Page 1 of 2 Summary of Treatment Compliance (48: 100%) Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV N=63 N=61 RBV (%) N Mean SD Median Min-Max Program : $PROD/cdp10303/jv19595/omttmcsumc.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/omttmcsumc_fppa.out 20APR :24 Page 2 of 2 [ 表 を再掲 ]

18 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 18 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの投薬率 (JV19889,FAS) Summary of Treatment Compliance (48: 100%) Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV N=25 PEG-IFN (%) N 25 Mean SD Median Min-Max Program : $PROD/cdp10303/jv19889/omttmcsumc.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19889/reports/omttmcsumc_fppa.out 14JUN :26 Page 1 of 2 Summary of Treatment Compliance (48: 100%) Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV N=25 RBV (%) N 25 Mean SD Median Min-Max Program : $PROD/cdp10303/jv19889/omttmcsumc.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19889/reports/omttmcsumc_fppa.out 14JUN :26 Page 2 of 2 [ 表 を再掲 ] (3) 累積投与量 1) 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの累積投与量の要約統計量を表 に示す PEG-IFNα-2a の累積投与量の平均値は,PEG-IFNα-2a (180) 群で μg,peg-ifnα-2a (90) 群で μg であった また, 投与終了時のリバビリンの累積投与量の平均値は,PEG-IFNα- 2a (180) 群で mg,peg-ifnα-2a (90) 群で mg であった 2) 一般臨床試験 (JV19889) PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの累積投与量の要約統計量を表 に示す PEG-IFNα-2a の累積投与量の平均値は, μg であった また, 投与終了時のリバビリンの累積投与量の平均値は, mg であった

19 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 19 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの累積投与量 (JV19595,FAS 通期 ) dm11mtcum_fppa Summary of Extent of Exposure to Trial Drug by Trial Treatment Protocol(s): JV19595 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS PEG-IFN PEG-IFN 180 mcg 90 mcg + RBV + RBV N = 63 N = 61 Cumulative PEG-IFN (mcg) Mean SD Median Min-Max n Cumulative RBV (mg) Mean SD Median Min-Max n n represents number of patients contributing to summary statistics. DM11 24MAR2010:09:51:26 (1 of 1) [ 表 を再掲 ] 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの累積投与量 (JV19889,FAS) dm11mtcum_fppa Summary of Extent of Exposure to Trial Drug Protocol(s): JV19889 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV N = 25 Cumulative PEG-IFN (mcg) Mean SD Median Min-Max n 25 Cumulative RBV (mg) Mean SD Median Min-Max n 25 n represents number of patients contributing to summary statistics. DM11 14JUN2010:18:02:42 (1 of 1) [ 表 を再掲 ] (4) 時期別投与状況 1) 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与状況を表 及び図 に示す PEG-IFNα-2a の投与は,PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群ともに,2 回目の投与 (week1) から減量 休薬が認められ,PEG-IFNα-2a の 2 回目投与以降最終投与まで, 各時点で割付投与量が投与された患者の割合は PEG-IFNα-2a (180) 群で 19.6~57.1%,PEG-IFNα-2a (90) 群で 45.3~71.2% の範囲にあり,PEG-IFNα-2a (90) 群で多かった また, 割付用量の 1/2 量が投与された患者の割合は,PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群でそれぞれ 14.3~56.9 及び 13.1~42.2%,1/4 量投与はそれぞれ 6.1~29.4% 及び 1.7~14.5%, 休薬はそれぞれ 4.3~22.4%

20 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 20 及び 0.0~10.0% であり,1/2 減量,1/4 減量及び休薬とも PEG-IFNα-2a (180) 群で多かった ( 表 ) リバビリンの投与量は両投与群とも投与開始後徐々に減少し,PEG-IFNα-2a (180) 群では week25 以降用量変更なしが 16.7~29.4%, 減量が 57.1~78.3%, 休薬が 0.0~22.9% とほぼ一定となり,PEG-IFNα-2a (90) 群では week14 以降用量変更なしが 36.5~48.1%, 減量が 42.6~60.5%, 休薬が 0.0~9.3% とほぼ一定となった ( 表 ) 2) 一般臨床試験 (JV19889) PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与状況を表 及び図 に示す PEG-IFNα-2a の投与は,2 回目の投与 (week1) から減量 休薬が認められたが,PEG-IFNα- 2a の 2 回目投与以降最終投与まで,22.7~56.0% の患者は 180 μg が投与された また,90 μg (1/2 量 ) が投与された患者の割合は 24.0~63.6%,45 μg(1/4 量 ) が投与された患者の割合は 0.0~22.7%, 休薬は 4.0~22.7% であった リバビリンの投与量は投与開始後徐々に減少し,week16 以降用量変更なしが 27.3~47.6%, 減量が 40.9~59.1%, 休薬が 0.0~22.7% とほぼ一定となった

21 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 21 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与状況 (JV19595,SAFETY) <PEG-IFNα-2a,PEG-IFNα-2a (180) 群 > Summary of Dose Modification by Trial Treatment and Scheduled Visit Trial Treatment=PEG-IFN 180 mcg + RBV N=63 PEG-IFN None Reduced(1/2) Reduced(1/4) Interrupted n (%) n (%) n (%) n (%) week 0 N=63 63(100.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) week 1 N=63 36( 57.1%) 9( 14.3%) 11( 17.5%) 7( 11.1%) week 2 N=63 33( 52.4%) 19( 30.2%) 7( 11.1%) 4( 6.3%) week 3 N=62 29( 46.8%) 19( 30.6%) 7( 11.3%) 7( 11.3%) week 4 N=62 24( 38.7%) 26( 41.9%) 8( 12.9%) 4( 6.5%) week 5 N=62 24( 38.7%) 27( 43.5%) 6( 9.7%) 5( 8.1%) week 6 N=62 24( 38.7%) 25( 40.3%) 9( 14.5%) 4( 6.5%) week 7 N=59 28( 47.5%) 20( 33.9%) 7( 11.9%) 4( 6.8%) week 8 N=59 20( 33.9%) 22( 37.3%) 8( 13.6%) 9( 15.3%) week 9 N=59 22( 37.3%) 27( 45.8%) 7( 11.9%) 3( 5.1%) week 10 N=59 20( 33.9%) 22( 37.3%) 8( 13.6%) 9( 15.3%) week 11 N=58 22( 37.9%) 19( 32.8%) 9( 15.5%) 8( 13.8%) week 12 N=58 20( 34.5%) 25( 43.1%) 9( 15.5%) 4( 6.9%) week 13 N=57 23( 40.4%) 17( 29.8%) 9( 15.8%) 8( 14.0%) week 14 N=57 19( 33.3%) 21( 36.8%) 7( 12.3%) 10( 17.5%) week 15 N=57 21( 36.8%) 22( 38.6%) 7( 12.3%) 7( 12.3%) week 16 N=57 16( 28.1%) 20( 35.1%) 10( 17.5%) 11( 19.3%) week 17 N=57 20( 35.1%) 19( 33.3%) 11( 19.3%) 7( 12.3%) week 18 N=56 20( 35.7%) 21( 37.5%) 9( 16.1%) 6( 10.7%) week 19 N=54 16( 29.6%) 21( 38.9%) 9( 16.7%) 8( 14.8%) week 20 N=54 16( 29.6%) 22( 40.7%) 8( 14.8%) 8( 14.8%) week 21 N=54 18( 33.3%) 24( 44.4%) 6( 11.1%) 6( 11.1%) week 22 N=53 20( 37.7%) 17( 32.1%) 10( 18.9%) 6( 11.3%) week 23 N=53 20( 37.7%) 16( 30.2%) 10( 18.9%) 7( 13.2%) week 24 N=52 17( 32.7%) 17( 32.7%) 10( 19.2%) 8( 15.4%) week 25 N=51 13( 25.5%) 28( 54.9%) 5( 9.8%) 5( 9.8%) week 26 N=51 13( 25.5%) 23( 45.1%) 8( 15.7%) 7( 13.7%) week 27 N=51 15( 29.4%) 17( 33.3%) 11( 21.6%) 8( 15.7%) week 28 N=51 16( 31.4%) 22( 43.1%) 9( 17.6%) 4( 7.8%) week 29 N=51 15( 29.4%) 24( 47.1%) 5( 9.8%) 7( 13.7%) week 30 N=51 12( 23.5%) 20( 39.2%) 15( 29.4%) 4( 7.8%) week 31 N=51 16( 31.4%) 23( 45.1%) 6( 11.8%) 6( 11.8%) week 32 N=51 10( 19.6%) 29( 56.9%) 5( 9.8%) 7( 13.7%) week 33 N=51 14( 27.5%) 22( 43.1%) 7( 13.7%) 8( 15.7%) week 34 N=49 15( 30.6%) 23( 46.9%) 5( 10.2%) 6( 12.2%) week 35 N=49 18( 36.7%) 18( 36.7%) 5( 10.2%) 8( 16.3%) week 36 N=49 15( 30.6%) 19( 38.8%) 8( 16.3%) 7( 14.3%) week 37 N=49 18( 36.7%) 20( 40.8%) 7( 14.3%) 4( 8.2%) week 38 N=49 18( 36.7%) 22( 44.9%) 3( 6.1%) 6( 12.2%) week 39 N=49 17( 34.7%) 15( 30.6%) 6( 12.2%) 11( 22.4%) week 40 N=49 13( 26.5%) 26( 53.1%) 7( 14.3%) 3( 6.1%) week 41 N=49 17( 34.7%) 19( 38.8%) 5( 10.2%) 8( 16.3%) week 42 N=49 18( 36.7%) 15( 30.6%) 5( 10.2%) 11( 22.4%) week 43 N=49 21( 42.9%) 20( 40.8%) 4( 8.2%) 4( 8.2%) week 44 N=49 17( 34.7%) 17( 34.7%) 7( 14.3%) 8( 16.3%) week 45 N=48 19( 39.6%) 18( 37.5%) 4( 8.3%) 7( 14.6%) week 46 N=47 18( 38.3%) 23( 48.9%) 4( 8.5%) 2( 4.3%) week 47 N=47 19( 40.4%) 16( 34.0%) 10( 21.3%) 2( 4.3%) Reduced(1/8) included in Reduced(1/4) Program : $PROD/cdp10303/jv19595/smttsumv.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/smttsumv_sppa.out 24MAR2010 9:41 Page 1 of 4

22 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 22 <PEG-IFNα-2a,PEG-IFNα-2a (90) 群 > Summary of Dose Modification by Trial Treatment and Scheduled Visit Trial Treatment=PEG-IFN 90 mcg + RBV N=61 PEG-IFN None Reduced(1/2) Reduced(1/4) Interrupted n (%) n (%) n (%) n (%) week 0 N=61 61(100.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) week 1 N=61 41( 67.2%) 8( 13.1%) 8( 13.1%) 4( 6.6%) week 2 N=60 41( 68.3%) 12( 20.0%) 5( 8.3%) 2( 3.3%) week 3 N=59 38( 64.4%) 19( 32.2%) 1( 1.7%) 1( 1.7%) week 4 N=59 42( 71.2%) 13( 22.0%) 3( 5.1%) 1( 1.7%) week 5 N=59 39( 66.1%) 14( 23.7%) 4( 6.8%) 2( 3.4%) week 6 N=59 39( 66.1%) 16( 27.1%) 4( 6.8%) 0( 0.0%) week 7 N=58 37( 63.8%) 19( 32.8%) 1( 1.7%) 1( 1.7%) week 8 N=58 33( 56.9%) 20( 34.5%) 1( 1.7%) 4( 6.9%) week 9 N=57 37( 64.9%) 13( 22.8%) 5( 8.8%) 2( 3.5%) week 10 N=55 32( 58.2%) 16( 29.1%) 5( 9.1%) 2( 3.6%) week 11 N=55 38( 69.1%) 14( 25.5%) 1( 1.8%) 2( 3.6%) week 12 N=55 34( 61.8%) 10( 18.2%) 8( 14.5%) 3( 5.5%) week 13 N=54 31( 57.4%) 17( 31.5%) 5( 9.3%) 1( 1.9%) week 14 N=54 29( 53.7%) 15( 27.8%) 5( 9.3%) 5( 9.3%) week 15 N=54 33( 61.1%) 13( 24.1%) 5( 9.3%) 3( 5.6%) week 16 N=54 27( 50.0%) 19( 35.2%) 3( 5.6%) 5( 9.3%) week 17 N=53 24( 45.3%) 20( 37.7%) 7( 13.2%) 2( 3.8%) week 18 N=52 30( 57.7%) 14( 26.9%) 6( 11.5%) 2( 3.8%) week 19 N=52 29( 55.8%) 16( 30.8%) 6( 11.5%) 1( 1.9%) week 20 N=52 26( 50.0%) 16( 30.8%) 6( 11.5%) 4( 7.7%) week 21 N=52 27( 51.9%) 20( 38.5%) 4( 7.7%) 1( 1.9%) week 22 N=52 26( 50.0%) 21( 40.4%) 2( 3.8%) 3( 5.8%) week 23 N=52 31( 59.6%) 15( 28.8%) 2( 3.8%) 4( 7.7%) week 24 N=52 27( 51.9%) 17( 32.7%) 6( 11.5%) 2( 3.8%) week 25 N=52 31( 59.6%) 18( 34.6%) 2( 3.8%) 1( 1.9%) week 26 N=52 29( 55.8%) 15( 28.8%) 4( 7.7%) 4( 7.7%) week 27 N=51 28( 54.9%) 18( 35.3%) 4( 7.8%) 1( 2.0%) week 28 N=50 25( 50.0%) 13( 26.0%) 7( 14.0%) 5( 10.0%) week 29 N=48 25( 52.1%) 16( 33.3%) 5( 10.4%) 2( 4.2%) week 30 N=48 24( 50.0%) 16( 33.3%) 4( 8.3%) 4( 8.3%) week 31 N=48 27( 56.3%) 16( 33.3%) 2( 4.2%) 3( 6.3%) week 32 N=48 25( 52.1%) 16( 33.3%) 4( 8.3%) 3( 6.3%) week 33 N=48 30( 62.5%) 13( 27.1%) 2( 4.2%) 3( 6.3%) week 34 N=48 29( 60.4%) 12( 25.0%) 4( 8.3%) 3( 6.3%) week 35 N=47 26( 55.3%) 17( 36.2%) 4( 8.5%) 0( 0.0%) week 36 N=47 26( 55.3%) 16( 34.0%) 3( 6.4%) 2( 4.3%) week 37 N=47 25( 53.2%) 16( 34.0%) 3( 6.4%) 3( 6.4%) week 38 N=47 27( 57.4%) 16( 34.0%) 1( 2.1%) 3( 6.4%) week 39 N=47 30( 63.8%) 12( 25.5%) 4( 8.5%) 1( 2.1%) week 40 N=47 25( 53.2%) 17( 36.2%) 2( 4.3%) 3( 6.4%) week 41 N=46 26( 56.5%) 16( 34.8%) 3( 6.5%) 1( 2.2%) week 42 N=46 25( 54.3%) 14( 30.4%) 4( 8.7%) 3( 6.5%) week 43 N=46 24( 52.2%) 17( 37.0%) 3( 6.5%) 2( 4.3%) week 44 N=46 22( 47.8%) 19( 41.3%) 3( 6.5%) 2( 4.3%) week 45 N=45 25( 55.6%) 16( 35.6%) 3( 6.7%) 1( 2.2%) week 46 N=45 22( 48.9%) 19( 42.2%) 3( 6.7%) 1( 2.2%) week 47 N=45 27( 60.0%) 12( 26.7%) 3( 6.7%) 3( 6.7%) Reduced(1/8) included in Reduced(1/4) Program : $PROD/cdp10303/jv19595/smttsumv.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/smttsumv_sppa.out 24MAR2010 9:41 Page 2 of 4

23 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 23 < リバビリン,PEG-IFNα-2a (180) 群 > Summary of Dose Modification by Trial Treatment and Scheduled Visit Trial Treatment=PEG-IFN 180 mcg + RBV N=63 RBV None Reduced Interrupted n (%) n (%) n (%) week 0 N=63 63(100.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) week 1 N=63 55( 87.3%) 1( 1.6%) 7( 11.1%) week 2 N=63 51( 81.0%) 8( 12.7%) 4( 6.3%) week 3 N=62 38( 61.3%) 18( 29.0%) 6( 9.7%) week 4 N=61 35( 57.4%) 22( 36.1%) 4( 6.6%) week 5 N=60 39( 65.0%) 17( 28.3%) 4( 6.7%) week 6 N=60 37( 61.7%) 19( 31.7%) 4( 6.7%) week 7 N=59 32( 54.2%) 22( 37.3%) 5( 8.5%) week 8 N=59 30( 50.8%) 19( 32.2%) 10( 16.9%) week 9 N=59 31( 52.5%) 25( 42.4%) 3( 5.1%) week 10 N=59 28( 47.5%) 22( 37.3%) 9( 15.3%) week 11 N=57 26( 45.6%) 24( 42.1%) 7( 12.3%) week 12 N=57 26( 45.6%) 27( 47.4%) 4( 7.0%) week 13 N=57 23( 40.4%) 26( 45.6%) 8( 14.0%) week 14 N=57 23( 40.4%) 24( 42.1%) 10( 17.5%) week 15 N=56 17( 30.4%) 34( 60.7%) 5( 8.9%) week 16 N=55 18( 32.7%) 28( 50.9%) 9( 16.4%) week 17 N=55 21( 38.2%) 28( 50.9%) 6( 10.9%) week 18 N=55 20( 36.4%) 30( 54.5%) 5( 9.1%) week 19 N=54 18( 33.3%) 28( 51.9%) 8( 14.8%) week 20 N=54 16( 29.6%) 31( 57.4%) 7( 13.0%) week 21 N=53 19( 35.8%) 29( 54.7%) 5( 9.4%) week 22 N=53 17( 32.1%) 30( 56.6%) 6( 11.3%) week 23 N=53 18( 34.0%) 28( 52.8%) 7( 13.2%) week 24 N=52 16( 30.8%) 28( 53.8%) 8( 15.4%) week 25 N=51 15( 29.4%) 31( 60.8%) 5( 9.8%) week 26 N=51 13( 25.5%) 30( 58.8%) 8( 15.7%) week 27 N=51 12( 23.5%) 30( 58.8%) 9( 17.6%) week 28 N=51 15( 29.4%) 32( 62.7%) 4( 7.8%) week 29 N=51 14( 27.5%) 30( 58.8%) 7( 13.7%) week 30 N=51 12( 23.5%) 35( 68.6%) 4( 7.8%) week 31 N=51 14( 27.5%) 31( 60.8%) 6( 11.8%) week 32 N=51 12( 23.5%) 33( 64.7%) 6( 11.8%) week 33 N=50 11( 22.0%) 32( 64.0%) 7( 14.0%) week 34 N=49 13( 26.5%) 30( 61.2%) 6( 12.2%) week 35 N=49 10( 20.4%) 31( 63.3%) 8( 16.3%) week 36 N=49 13( 26.5%) 28( 57.1%) 8( 16.3%) week 37 N=49 13( 26.5%) 31( 63.3%) 5( 10.2%) week 38 N=49 10( 20.4%) 33( 67.3%) 6( 12.2%) week 39 N=49 9( 18.4%) 29( 59.2%) 11( 22.4%) week 40 N=49 10( 20.4%) 36( 73.5%) 3( 6.1%) week 41 N=49 11( 22.4%) 31( 63.3%) 7( 14.3%) week 42 N=48 8( 16.7%) 29( 60.4%) 11( 22.9%) week 43 N=48 9( 18.8%) 36( 75.0%) 3( 6.3%) week 44 N=48 10( 20.8%) 31( 64.6%) 7( 14.6%) week 45 N=48 10( 20.8%) 32( 66.7%) 6( 12.5%) week 46 N=47 11( 23.4%) 34( 72.3%) 2( 4.3%) week 47 N=46 10( 21.7%) 36( 78.3%) 0( 0.0%) Program : $PROD/cdp10303/jv19595/smttsumv.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/smttsumv_sppa.out 24MAR2010 9:41 Page 3 of 4

24 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 24 < リバビリン,PEG-IFNα-2a (90) 群 > Summary of Dose Modification by Trial Treatment and Scheduled Visit Trial Treatment=PEG-IFN 90 mcg + RBV N=61 RBV None Reduced Interrupted n (%) n (%) n (%) week 0 N=61 60( 98.4%) 0( 0.0%) 1( 1.6%) week 1 N=61 57( 93.4%) 0( 0.0%) 4( 6.6%) week 2 N=60 50( 83.3%) 9( 15.0%) 1( 1.7%) week 3 N=59 43( 72.9%) 15( 25.4%) 1( 1.7%) week 4 N=59 38( 64.4%) 20( 33.9%) 1( 1.7%) week 5 N=59 36( 61.0%) 21( 35.6%) 2( 3.4%) week 6 N=59 36( 61.0%) 23( 39.0%) 0( 0.0%) week 7 N=57 34( 59.6%) 23( 40.4%) 0( 0.0%) week 8 N=57 31( 54.4%) 24( 42.1%) 2( 3.5%) week 9 N=56 32( 57.1%) 22( 39.3%) 2( 3.6%) week 10 N=55 29( 52.7%) 23( 41.8%) 3( 5.5%) week 11 N=55 30( 54.5%) 23( 41.8%) 2( 3.6%) week 12 N=55 30( 54.5%) 22( 40.0%) 3( 5.5%) week 13 N=54 27( 50.0%) 25( 46.3%) 2( 3.7%) week 14 N=54 26( 48.1%) 23( 42.6%) 5( 9.3%) week 15 N=54 24( 44.4%) 27( 50.0%) 3( 5.6%) week 16 N=54 21( 38.9%) 29( 53.7%) 4( 7.4%) week 17 N=52 23( 44.2%) 28( 53.8%) 1( 1.9%) week 18 N=52 23( 44.2%) 27( 51.9%) 2( 3.8%) week 19 N=52 23( 44.2%) 28( 53.8%) 1( 1.9%) week 20 N=52 21( 40.4%) 27( 51.9%) 4( 7.7%) week 21 N=52 23( 44.2%) 28( 53.8%) 1( 1.9%) week 22 N=52 20( 38.5%) 28( 53.8%) 4( 7.7%) week 23 N=52 19( 36.5%) 29( 55.8%) 4( 7.7%) week 24 N=52 21( 40.4%) 29( 55.8%) 2( 3.8%) week 25 N=52 22( 42.3%) 28( 53.8%) 2( 3.8%) week 26 N=52 21( 40.4%) 27( 51.9%) 4( 7.7%) week 27 N=51 24( 47.1%) 25( 49.0%) 2( 3.9%) week 28 N=50 20( 40.0%) 26( 52.0%) 4( 8.0%) week 29 N=47 20( 42.6%) 25( 53.2%) 2( 4.3%) week 30 N=47 20( 42.6%) 23( 48.9%) 4( 8.5%) week 31 N=47 19( 40.4%) 25( 53.2%) 3( 6.4%) week 32 N=47 19( 40.4%) 25( 53.2%) 3( 6.4%) week 33 N=47 20( 42.6%) 23( 48.9%) 4( 8.5%) week 34 N=47 20( 42.6%) 23( 48.9%) 4( 8.5%) week 35 N=47 21( 44.7%) 25( 53.2%) 1( 2.1%) week 36 N=47 21( 44.7%) 23( 48.9%) 3( 6.4%) week 37 N=46 20( 43.5%) 22( 47.8%) 4( 8.7%) week 38 N=46 20( 43.5%) 23( 50.0%) 3( 6.5%) week 39 N=46 20( 43.5%) 25( 54.3%) 1( 2.2%) week 40 N=45 19( 42.2%) 24( 53.3%) 2( 4.4%) week 41 N=45 18( 40.0%) 25( 55.6%) 2( 4.4%) week 42 N=44 17( 38.6%) 24( 54.5%) 3( 6.8%) week 43 N=44 18( 40.9%) 23( 52.3%) 3( 6.8%) week 44 N=44 19( 43.2%) 23( 52.3%) 2( 4.5%) week 45 N=44 17( 38.6%) 26( 59.1%) 1( 2.3%) week 46 N=44 18( 40.9%) 26( 59.1%) 0( 0.0%) week 47 N=43 16( 37.2%) 26( 60.5%) 1( 2.3%) Program : $PROD/cdp10303/jv19595/smttsumv.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/smttsumv_sppa.out 24MAR2010 9:41 Page 4 of 4 [ 表 を再掲 ]

25 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 25 表 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与状況 (JV19889,SAFETY) <PEG-IFNα-2a> Summary of Dose Modification by Scheduled Visit Trial Treatment=PEG-IFN 180 mcg + RBV N=25 PEG-IFN None Reduced(1/2) Reduced(1/4) Interrupted n (%) n (%) n (%) n (%) week 0 N=25 25(100.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) week 1 N=25 14( 56.0%) 6( 24.0%) 2( 8.0%) 3( 12.0%) week 2 N=25 12( 48.0%) 6( 24.0%) 3( 12.0%) 4( 16.0%) week 3 N=25 11( 44.0%) 8( 32.0%) 4( 16.0%) 2( 8.0%) week 4 N=25 8( 32.0%) 14( 56.0%) 1( 4.0%) 2( 8.0%) week 5 N=25 9( 36.0%) 15( 60.0%) 0( 0.0%) 1( 4.0%) week 6 N=25 10( 40.0%) 10( 40.0%) 3( 12.0%) 2( 8.0%) week 7 N=25 7( 28.0%) 13( 52.0%) 1( 4.0%) 4( 16.0%) week 8 N=25 7( 28.0%) 11( 44.0%) 4( 16.0%) 3( 12.0%) week 9 N=25 8( 32.0%) 14( 56.0%) 1( 4.0%) 2( 8.0%) week 10 N=24 12( 50.0%) 9( 37.5%) 2( 8.3%) 1( 4.2%) week 11 N=24 10( 41.7%) 10( 41.7%) 1( 4.2%) 3( 12.5%) week 12 N=24 9( 37.5%) 10( 41.7%) 2( 8.3%) 3( 12.5%) week 13 N=24 6( 25.0%) 12( 50.0%) 2( 8.3%) 4( 16.7%) week 14 N=24 10( 41.7%) 8( 33.3%) 4( 16.7%) 2( 8.3%) week 15 N=24 10( 41.7%) 10( 41.7%) 2( 8.3%) 2( 8.3%) week 16 N=24 8( 33.3%) 10( 41.7%) 3( 12.5%) 3( 12.5%) week 17 N=23 8( 34.8%) 12( 52.2%) 2( 8.7%) 1( 4.3%) week 18 N=23 7( 30.4%) 12( 52.2%) 1( 4.3%) 3( 13.0%) week 19 N=23 7( 30.4%) 12( 52.2%) 2( 8.7%) 2( 8.7%) week 20 N=23 8( 34.8%) 10( 43.5%) 2( 8.7%) 3( 13.0%) week 21 N=23 8( 34.8%) 11( 47.8%) 3( 13.0%) 1( 4.3%) week 22 N=23 7( 30.4%) 11( 47.8%) 1( 4.3%) 4( 17.4%) week 23 N=23 9( 39.1%) 12( 52.2%) 1( 4.3%) 1( 4.3%) week 24 N=23 8( 34.8%) 9( 39.1%) 4( 17.4%) 2( 8.7%) week 25 N=23 7( 30.4%) 12( 52.2%) 2( 8.7%) 2( 8.7%) week 26 N=22 8( 36.4%) 12( 54.5%) 1( 4.5%) 1( 4.5%) week 27 N=22 9( 40.9%) 10( 45.5%) 1( 4.5%) 2( 9.1%) week 28 N=22 9( 40.9%) 7( 31.8%) 4( 18.2%) 2( 9.1%) week 29 N=22 7( 31.8%) 9( 40.9%) 3( 13.6%) 3( 13.6%) week 30 N=22 7( 31.8%) 12( 54.5%) 1( 4.5%) 2( 9.1%) week 31 N=22 7( 31.8%) 8( 36.4%) 3( 13.6%) 4( 18.2%) week 32 N=22 5( 22.7%) 8( 36.4%) 5( 22.7%) 4( 18.2%) week 33 N=22 6( 27.3%) 11( 50.0%) 4( 18.2%) 1( 4.5%) week 34 N=22 9( 40.9%) 8( 36.4%) 2( 9.1%) 3( 13.6%) week 35 N=22 8( 36.4%) 8( 36.4%) 2( 9.1%) 4( 18.2%) week 36 N=22 6( 27.3%) 7( 31.8%) 5( 22.7%) 4( 18.2%) week 37 N=22 5( 22.7%) 11( 50.0%) 4( 18.2%) 2( 9.1%) week 38 N=22 8( 36.4%) 10( 45.5%) 3( 13.6%) 1( 4.5%) week 39 N=22 6( 27.3%) 11( 50.0%) 2( 9.1%) 3( 13.6%) week 40 N=22 6( 27.3%) 8( 36.4%) 3( 13.6%) 5( 22.7%) week 41 N=22 5( 22.7%) 13( 59.1%) 1( 4.5%) 3( 13.6%) week 42 N=22 6( 27.3%) 14( 63.6%) 1( 4.5%) 1( 4.5%) week 43 N=22 7( 31.8%) 9( 40.9%) 4( 18.2%) 2( 9.1%) week 44 N=22 6( 27.3%) 14( 63.6%) 1( 4.5%) 1( 4.5%) week 45 N=22 8( 36.4%) 7( 31.8%) 4( 18.2%) 3( 13.6%) week 46 N=21 7( 33.3%) 9( 42.9%) 2( 9.5%) 3( 14.3%) week 47 N=21 6( 28.6%) 11( 52.4%) 3( 14.3%) 1( 4.8%) Program : $PROD/cdp10303/jv19889/smttsumv.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19889/reports/smttsumv_sppa.out 14JUN :27 Page 1 of 2

26 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 26 < リバビリン > Summary of Dose Modification by Scheduled Visit Trial Treatment=PEG-IFN 180 mcg + RBV N=25 RBV None Reduced Interrupted n (%) n (%) n (%) week 0 N=25 25(100.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) week 1 N=25 21( 84.0%) 0( 0.0%) 4( 16.0%) week 2 N=25 17( 68.0%) 4( 16.0%) 4( 16.0%) week 3 N=25 14( 56.0%) 9( 36.0%) 2( 8.0%) week 4 N=25 13( 52.0%) 10( 40.0%) 2( 8.0%) week 5 N=25 14( 56.0%) 10( 40.0%) 1( 4.0%) week 6 N=25 14( 56.0%) 9( 36.0%) 2( 8.0%) week 7 N=25 12( 48.0%) 9( 36.0%) 4( 16.0%) week 8 N=25 14( 56.0%) 8( 32.0%) 3( 12.0%) week 9 N=25 14( 56.0%) 9( 36.0%) 2( 8.0%) week 10 N=24 13( 54.2%) 10( 41.7%) 1( 4.2%) week 11 N=24 12( 50.0%) 9( 37.5%) 3( 12.5%) week 12 N=24 12( 50.0%) 8( 33.3%) 4( 16.7%) week 13 N=24 11( 45.8%) 9( 37.5%) 4( 16.7%) week 14 N=24 11( 45.8%) 11( 45.8%) 2( 8.3%) week 15 N=24 13( 54.2%) 9( 37.5%) 2( 8.3%) week 16 N=24 10( 41.7%) 10( 41.7%) 4( 16.7%) week 17 N=23 10( 43.5%) 12( 52.2%) 1( 4.3%) week 18 N=23 10( 43.5%) 10( 43.5%) 3( 13.0%) week 19 N=23 10( 43.5%) 11( 47.8%) 2( 8.7%) week 20 N=23 10( 43.5%) 10( 43.5%) 3( 13.0%) week 21 N=23 10( 43.5%) 12( 52.2%) 1( 4.3%) week 22 N=23 9( 39.1%) 10( 43.5%) 4( 17.4%) week 23 N=23 10( 43.5%) 10( 43.5%) 3( 13.0%) week 24 N=23 9( 39.1%) 12( 52.2%) 2( 8.7%) week 25 N=23 10( 43.5%) 11( 47.8%) 2( 8.7%) week 26 N=22 9( 40.9%) 12( 54.5%) 1( 4.5%) week 27 N=22 8( 36.4%) 12( 54.5%) 2( 9.1%) week 28 N=22 8( 36.4%) 10( 45.5%) 4( 18.2%) week 29 N=22 9( 40.9%) 9( 40.9%) 4( 18.2%) week 30 N=22 8( 36.4%) 11( 50.0%) 3( 13.6%) week 31 N=22 9( 40.9%) 9( 40.9%) 4( 18.2%) week 32 N=22 7( 31.8%) 10( 45.5%) 5( 22.7%) week 33 N=22 9( 40.9%) 12( 54.5%) 1( 4.5%) week 34 N=22 7( 31.8%) 12( 54.5%) 3( 13.6%) week 35 N=22 8( 36.4%) 10( 45.5%) 4( 18.2%) week 36 N=22 6( 27.3%) 11( 50.0%) 5( 22.7%) week 37 N=22 8( 36.4%) 12( 54.5%) 2( 9.1%) week 38 N=22 8( 36.4%) 13( 59.1%) 1( 4.5%) week 39 N=22 8( 36.4%) 11( 50.0%) 3( 13.6%) week 40 N=22 7( 31.8%) 10( 45.5%) 5( 22.7%) week 41 N=21 7( 33.3%) 11( 52.4%) 3( 14.3%) week 42 N=21 8( 38.1%) 12( 57.1%) 1( 4.8%) week 43 N=21 7( 33.3%) 12( 57.1%) 2( 9.5%) week 44 N=21 10( 47.6%) 10( 47.6%) 1( 4.8%) week 45 N=21 7( 33.3%) 11( 52.4%) 3( 14.3%) week 46 N=20 6( 30.0%) 11( 55.0%) 3( 15.0%) week 47 N=19 8( 42.1%) 11( 57.9%) 0( 0.0%) Program : $PROD/cdp10303/jv19889/smttsumv.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19889/reports/smttsumv_sppa.out 14JUN :27 Page 2 of 2 [ 表 を再掲 ]

27 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 27 図 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与状況 (JV19595,SAFETY) Bar Graph of Trial Treatment by Visit 100 PEG-IFN Trial Treatment=PEG-IFN 180 mcg + RBV N=63 80 Percent VISIT None Reduced(1/4) Reduced(1/8) included in Reduced(1/4) Reduced(1/2) Interrupted Program : $PROD/cdp10303/jv19595/omtgmtv.sas / Output : omtgmtv.sas7bcat Date : 24MAR2010 9:40 Page 1 of 4 Bar Graph of Trial Treatment by Visit 100 PEG-IFN Trial Treatment=PEG-IFN 90 mcg + RBV N=61 80 Percent VISIT None Reduced(1/4) Reduced(1/8) included in Reduced(1/4) Reduced(1/2) Interrupted Program : $PROD/cdp10303/jv19595/omtgmtv.sas / Output : omtgmtv.sas7bcat Date : 24MAR2010 9:40 Page 2 of 4

28 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 28 Bar Graph of Trial Treatment by Visit RBV Trial Treatment=PEG-IFN 180 mcg + RBV N= Percent VISIT None Reduced Interrupted Program : $PROD/cdp10303/jv19595/omtgmtv.sas / Output : omtgmtv.sas7bcat Date : 24MAR2010 9:40 Page 3 of 4 Bar Graph of Trial Treatment by Visit RBV Trial Treatment=PEG-IFN 90 mcg + RBV N= Percent VISIT None Reduced Interrupted Program : $PROD/cdp10303/jv19595/omtgmtv.sas / Output : omtgmtv.sas7bcat Date : 24MAR2010 9:40 Page 4 of 4 [ 図 を再掲 ]

29 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 29 図 PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの時期別投与状況 (JV19889,SAFETY) Bar Graph of Trial Treatment by Visit 100 PEG-IFN Trial Treatment=PEG-IFN 180 mcg + RBV N=25 80 Percent VISIT None Reduced(1/4) Reduced(1/2) Interrupted Program : $PROD/cdp10303/jv19889/omtgmtv.sas / Output : omtgmtv.sas7bcat Date : 14JUN :15 Page 1 of 2 Bar Graph of Trial Treatment by Visit RBV Trial Treatment=PEG-IFN 180 mcg + RBV N= Percent VISIT None Reduced Interrupted Program : $PROD/cdp10303/jv19889/omtgmtv.sas / Output : omtgmtv.sas7bcat Date : 14JUN :15 Page 2 of 2 [ 図 を再掲 ]

30 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 30 (5) PEG-IFNα-2a の用量ごとの投与頻度及び使用頻度第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) における PEG-IFNα-2a の投与期間を通しての用量ごとの投与頻度を休薬を含む場合と休薬を含まない場合で集計し, それぞれ表 及び表 に示す また, 一般臨床試験 (JV19889) におけるそれぞれの集計を表 及び表 に示す 休薬を含む場合の PEG-IFNα-2a の投与期間を通しての用量ごとの投与頻度は, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験では,PEG-IFNα-2a (180) 群で PEG-IFNα-2a 180 μg( 全量 ) は 36.99%,90 μg(1/2 量 ) は 37.68%,45 μg(1/4 量 ) は 13.63% 及び休薬は 11.70% で,PEG-IFNα-2a (90) 群で PEG-IFNα-2a 90 μg( 全量 ) は 58.60%,45 μg(1/2 量 ) は 29.68%,22.5 μg(1/4 量 ) は 7.21%,11.25 μg(1/8 量 ) は 0.04% 及び休薬は 4.47% あった また, 休薬を含まない場合の集計でも, 休薬を含む場合と大きく異ならなかった 一般臨床試験においては, 用量ごとの投与量は, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験の PEG-IFNα-2a (180) 群と類似していた 表 PEG-IFNα-2a の用量ごとの投与頻度 ( 休薬を含む )(JV19595,FAS) Summary of Proportion of PEG-IFN Dosage Protocol(s): JV19595 Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV N= 63 N= 61 Tolal Number of Times=2590 Tolal Number of Times=2483 PEG-IFN (mcg) (36.99%) (37.68%) 1455 (58.60%) (13.63%) 737 (29.68%) ( 7.21%) ( 0.04%) (11.70%) 111 ( 4.47%) Program : $PROD/ca10303a/omttpegdpr5wi.sas / Output : $PROD/ca10303a/reports/omttpegdpr5wi_5peg_fas.out 16JUL :23 Page 1 of 1 [ 表 を再掲 ] 表 PEG-IFNα-2a の用量ごとの投与頻度 ( 休薬を含まない )(JV19595,FAS) Summary of Proportion of PEG-IFN Dosage (without Drug Interruption) Protocol(s): JV19595 Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV N= 63 N= 61 Tolal Number of Times=2287 Tolal Number of Times=2372 PEG-IFN (mcg) (41.89%) (42.68%) 1455 (61.34%) (15.44%) 737 (31.07%) ( 7.55%) ( 0.04%) Program : $PROD/ca10303a/omttpegdpr5ni.sas / Output : $PROD/ca10303a/reports/omttpegdpr5ni_5peg_fas.out 16JUL :24 Page 1 of 1 [ 表 を再掲 ]

31 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 31 表 PEG-IFNα-2a の用量ごとの投与頻度 ( 休薬を含む )(JV19889,FAS) Summary of Proportion of PEG-IFN Dosage Protocol(s): JV19889 Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV N= 25 Tolal Number of Times=1107 PEG-IFN (mcg) (35.77%) (43.72%) (10.12%) (10.39%) Program : $PROD/ca10303a/omttpegdpr8wi.sas / Output : $PROD/ca10303a/reports/omttpegdpr8wi_j889_fas.out 16JUL :23 Page 1 of 1 [ 表 を再掲 ] 表 PEG-IFNα-2a の用量ごとの投与頻度 ( 休薬を含まない )(JV19889,FAS) Summary of Proportion of PEG-IFN Dosage (without Drug Interruption) Protocol(s): JV19889 Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV N= 25 Tolal Number of Times=992 PEG-IFN (mcg) (39.92%) (48.79%) (11.29%) Program : $PROD/ca10303a/omttpegdpr8ni.sas / Output : $PROD/ca10303a/reports/omttpegdpr8ni_j889_fas.out 16JUL :24 Page 1 of 1 [ 表 を再掲 ] (6) 用量変更の頻度及び理由 1) 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) 時期別投与量変更理由を表 に, 用量変更カテゴリー別の用量変更例数及び変更理由を表 及び表 に示す PEG-IFNα-2a の用量変更の理由は, いずれの時期においても用量調整基準である好中球数減少が最も多く, 次いで血小板数減少であった 投与群間の比較では, 好中球数減少及び血小板数減少とも時期に係わらず PEG-IFNα-2a (90) 群より PEG-IFNα-2a (180) 群で多かった ( 表 ) PEG-IFNα-2a の用量変更 (1/2 減量,1/4 減量, 休薬, 中止 ) の実施状況の集計で,PEG-IFNα- 2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群において,PEG-IFNα-2a の用量変更が実施されなかった患者の割合はそれぞれ 6.3% 及び 6.6%,1/2 減量が実施された患者の割合はそれぞれ 90.5% 及び 73.8%, 1/4 減量はそれぞれ 50.8% 及び 37.7%, 休薬はそれぞれ 58.7% 及び 52.5%, 中止はそれぞれ 25.4% 及び 26.2% であった ( 表 ) 減量及び休薬の理由は, 大部分が用量調整基準による用量変更であった 用量別では, 好中球数減少による減量 休薬及び血小板数減少による減量 休薬いずれも PEG-IFNα-2a (180) 群で PEG-IFNα-2a (90) 群より高率であった ( 表 ) リバビリンの用量変更の理由は, 両投与群とも用量調整基準であるヘモグロビン減少が最も

32 ペガシス / コペガス 臨床的安全性 Page 32 多かった 投与群間の比較では, ヘモグロビン減少は week11 までは両投与群で同程度であったが,week12 以降は PEG-IFNα-2a (90) 群より PEG-IFNα-2a (180) 群で多かった また, 血小板数減少はいずれの時期においても PEG-IFNα-2a (90) 群より PEG-IFNα-2a (180) 群で多かった ( 表 ) リバビリンの用量変更 ( 減量, 休薬, 中止 ) の実施状況の集計で,PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群において, リバビリンの用量変更が実施されなかった患者の割合はそれぞれ 4.8% 及び 13.1%, 減量が実施された患者の割合はそれぞれ 90.5% 及び 80.3%, 休薬はそれぞれ 63.5% 及び 57.4%, 中止はそれぞれ 25.4% 及び 26.2% であった ( 表 ) 減量及び休薬の理由は, 大部分が用量調整基準による用量変更で, 減量はヘモグロビン減少, 血小板数減少, 好中球数減少の順で多く, 休薬は血小板数減少, 好中球数減少, ヘモグロビン減少の順で多かった 用量別では, ヘモグロビン減少による減量 休薬は両投与群で同程度であったが, 血小板数減少及び好中球数減少による減量 休薬いずれも PEG-IFNα-2a (180) 群で PEG-IFNα-2a (90) 群より高率であった また, 用量調整基準以外の有害事象による休薬 減量も 14.3%~ 26.2% 認められた ( 表 ) 2) 一般臨床試験 (JV19889) 時期別投与量変更理由を表 に, 用量変更カテゴリー別の用量変更例数及び変更理由を表 及び表 に示す PEG-IFNα-2a の用量変更の理由は, いずれの時期においても用量調整基準である好中球数減少が最も多く, 次いで血小板数減少であった ( 表 ) PEG-IFNα-2a の用量変更の実施状況の集計で, 全例において PEG-IFNα-2a の用量変更が実施され,1/2 減量が実施された患者の割合はそれぞれ 96.0%,1/4 減量は 56.0%, 休薬は 60.0%, 中止は 16.0% であった ( 表 ) 減量及び休薬の理由は, 大部分が用量調整基準による用量変更であった ( 表 ) この結果は, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験の PEG-IFNα-2a (180) 群と大きく異ならなかった リバビリンの用量変更の理由は, 用量調整基準であるヘモグロビン減少が最も多かった ( 表 ) リバビリンの用量変更 ( 減量, 休薬, 中止 ) の実施状況の集計で, リバビリンの用量変更が実施されなかった患者の割合は 12.0%, 減量が実施された患者の割合は 88.0%, 休薬は 68.0%, 中止は 16.0% であった ( 表 ) 減量及び休薬の理由は, 大部分が用量調整基準による用量変更で, 減量はヘモグロビン減少, 血小板数減少, 好中球数減少の順で多く, 休薬は血小板数減少, 好中球数減少, ヘモグロビン減少の順で多かった ( 表 ) この結果は, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験の PEG-IFNα-2a (180) 群と大きく異ならなかった