2.7.6 個々の試験のまとめ

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1 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 1 ペガシス皮下注 90 μg ( ペグインターフェロンアルファ -2a( 遺伝子組換え )) コペガス錠 200 mg ( リバビリン ) [C 型代償性肝硬変 ] 第 2 部 ( モジュール 2):CTD の概要 ( サマリー ) 2.7 臨床概要 個々の試験のまとめ 中外製薬株式会社

2 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 2 略語一覧略語 省略していない表記 AFP α-fetoprotein/α フェトプロテイン ALT Alanine aminotransferase/ アラニン アミノトランスフェラーゼ (GPT) APTT Activated partial thromboplastin time/ 活性化部分トロンボプラスチン時間 AST Asparatate aminotransferase/ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (GOT) AUC Area under the plasma concentration-time curve/ 血中濃度 - 時間曲線下面積 AUC 0-t Area under the concentration-time curve from zero to time t/ 投与後 t 時間までの 血中濃度 - 時間曲線下面積 BUN Blood urea nitrogen/ 血中尿素窒素 C max Maximum plasma concentration/ 最高血中濃度 CL ss /F Total body clearance at steady state/ 定常状態における全身クリアランス CMH Cochran-Mantel-Haenszel/ コクランマンテルヘンツェル ( 検定 ) CRP C-reactive protein/c 反応性蛋白 CT Computerized tomography/ コンピューター断層撮影法 FAS Full Analysis Set/ 最大の解析対象集団 FT3 Free triiodothyronine/ 遊離トリヨードサイロニン FT4 Free Thyroxine/ 遊離サイロキシン γ-gtp γ-glutamyltranspeptidase/γ-グルタミルトランスペプチダーゼ HBs 抗原 Hepatitis B envelope antigen/hbs 抗原 HCV Hepatitis C virus/c 型肝炎ウイルス HCV-RNA Hepatitis C virus-ribonucleic acid/c 型肝炎ウイルスリボ核酸 HIV Human immunodeficiency virus/ ヒト免疫不全ウイルス IFN Interferon/ インターフェロン IgM Immunoglobulin M/ 免疫グロブリン M ITT Intent to treat KIU Kilo-international unit/ キロ国際単位 KL-6 シアル化糖鎖抗原 LDH Lactate dehydrogenase/ 乳酸脱水素酵素 MIU Million international unit/ 百万国際単位 MRI Magnetic resonance imaging/ 核磁気共鳴画像法 NEC Not elsewhere classified/ 他の高位語に分類されない NOS Not otherwise specified/ 他に特定されない NYHA New York Heart Association/ ニューヨーク心臓協会 PEG-IFNα-2a (Ro ) Peginterferon Alfa-2a(Genetical Recombination)/ ペグインターフェロンアルファ-2a( 遺伝子組換え ) PEIT Percutaneous ethanol injection therapy/ 経皮的エタノール注入療法 PIVKA-Ⅱ Protein induced by Vitamin K absence or antagonists-Ⅱ/ 凝固因子プロトロンビ ンの前駆体 PMCT Percutaneous microwave coagulation therapy/ 経皮的マイクロ波凝固療法 PPS Per Protocol Set/ 治験実施計画書に適合した解析対象集団 PT Prothrombin time/ プロトロンビン時間 QOL Quality of life/ 生活の質 RFA Radiofrequency ablation/ ラジオ波熱凝固療法 RBV Ribavirin/ リバビリン Ro ロシュ社リバビリン rifnα-2b Interferon Alfa-2b(Genetical Recombination)/ インターフェロンアルファ- 2b( 遺伝子組換え ) SOC System Organ Class/ 器官別大分類 T3 Triiodothyronine/ トリヨードサイロニン T4 Thyroxine/ サイロキシン T max time of maximum plasma concentration/ 最高血中濃度到達時間 TSH Thyroid stimulating hormone/ 甲状腺刺激ホルモン WBC White blood cell/ 白血球

3 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 3 目次 頁 個々の試験のまとめ 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) 症例の内訳 被験者背景 有効性 主要評価項目 副次的評価項目 ウイルス量の推移 部分集団 薬物動態 安全性 有害事象 臨床検査値 バイタルサイン, 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 一般臨床試験 (JV19889) 症例の内訳 被検者背景 有効性 主要評価項目 : 投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 副次的評価項目 ウイルス量の推移 部分集団 安全性 有害事象 臨床検査値 バイタルサイン, 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 海外第 Ⅲ 相試験 (NV15801) 患者背景 有効性 安全性 まとめ 海外第 Ⅲ 相試験 (NV15942) 患者背景 有効性 安全性

4 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page まとめ C 型慢性肝炎患者を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験 (JV15725) 付録 参考文献 < 表一覧 > 表 臨床試験一覧表... 7 表 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) の概要表... 8 表 検査 観察項目及び時期 (JV19595) 表 人口統計学的データ及び他の基準値の分布 (JV19595,FAS 前期 ) 表 主な臨床検査項目の投与前値 (JV19595,FAS 前期 ) 表 人口統計学的データ及び他の基準値の分布 (JV19595,FAS 通期 ) 表 主な臨床検査項目の投与前値 (JV19595,FAS 通期 ) 表 投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 前期 ) 表 投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 投与終了後 24 週時生化学的効果 (JV19595,FAS 前期 ) 表 投与終了後 24 週時生化学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 投与終了時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 前期 ) 表 投与終了時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 投与終了時生化学的効果 (JV19595,FAS 前期 ) 表 投与終了時生化学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 ジェノタイプ別の投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595, FAS 通期 ) 表 投与開始時ウイルス量別の投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 ジェノタイプかつ投与開始時ウイルス量別の投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 IFN 治療歴別の投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 IFN 治療歴, ジェノタイプかつ投与開始時ウイルス量別の投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 IFN 治療効果 ( 無効 再燃 ) 別の投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 肝癌既往有無別の投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595, FAS 通期 ) 表 性別の投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 年齢別の投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 体重別の投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) 表 PEG-IFNα-2a の薬物動態パラメータの要約統計量 (JV19595) 表 リバビリンの薬物動態パラメータの要約統計量 (JV19595) 表 発現率が 10% 以上の有害事象 (JV19595,SAFETY) 表 発現率の投与群間差が 10% 以上の有害事象 (JV19595,SAFETY) 表 重篤な有害事象発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 臨床検査値異常変動例数 (COG3007)(JV19595,SAFETY)... 57

5 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 5 表 一般臨床試験 (JV19889) の概要表 表 観察 検査スケジュール (JV19889) 表 人口統計学的データ及び他の基準値の分布 (JV19889,FAS) 表 主な臨床検査項目の投与前値 (JV19889,FAS) 表 投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889,FAS) 表 投与終了後 24 週時の生化学的効果 (JV19889,FAS) 表 投与終了時のウイルス学的効果 (JV19889,FAS) 表 投与終了時の生化学的効果 (JV19889,FAS) 表 各測定時点における HCV-RNA 陰性化率 (JV19889,FAS) 表 ジェノタイプ別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889, FAS) 表 投与開始時ウイルス量別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889,FAS) 表 ジェノタイプかつ投与開始時ウイルス量別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889,FAS) 表 IFN 治療歴別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889, FAS) 表 IFN 治療歴, ジェノタイプかつ投与開始時ウイルス量別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889,FAS) 表 IFN 治療効果 ( 無効 再燃 ) 別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889,FAS) 表 肝癌既往有無別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889, FAS) 表 性別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889,FAS) 表 年齢別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889,FAS) 表 体重別の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (JV19889,FAS) 表 発現率が 10% 以上の有害事象 (JV19889,SAFETY) 表 重篤な有害事象 (JV19889,SAFETY) 表 臨床検査値異常変動例数 (COG3007 ver2.1)(jv19889,safety) 表 海外第 Ⅲ 相試験 (NV15801) の概要表 表 患者背景 (NV15801,ITT) 表 投与終了 24 週後のウイルス学的効果 (NV15801,ITT) 表 ジェノタイプ 1 かつ高ウイルス量の患者における投与終了 24 週後のウイルス学的効果 (NV15801,ITT) 表 発現率 5% 以上の有害事象 ( 臨床検査値異常除く )(NV15801, SAFETY) 表 臨床検査値異常変動 (NV15801,SAFETY) 表 因果関係の否定できない重篤な有害事象 (NV15801,SAFETY) 表 投与中止に至った有害事象 / 臨床検査値異常 (NV15801,SAFETY) 表 有害事象又は臨床検査値異常のために投与量を変更した患者数 (NV15801,SAFETY) 表 海外第 Ⅲ 相試験 (NV15942) の概要表 表 患者背景 (NV15942,ITT) 表 投与終了 24 週時のウイルス学的効果 ( 全例, ジェノタイプかつウイルス量別 )(NV15942,ITT) 表 発現率 5% 以上の有害事象 ( 臨床検査値異常除く )(NV15942, SAFETY)

6 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 6 表 臨床検査値異常変動集計 (NV15942,SAFETY) 表 因果関係の否定できない重篤な有害事象集計 (NV15942,SAFETY) 表 中止に至った有害事象 (NV15942,SAFETY) 表 有害事象による休薬 減量の理由別集計 (NV15942,FAS) 表 第 Ⅲ 相臨床試験 (JV15725) の概要表 表 有害事象発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 因果関係が否定できない有害事象の発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 有害事象の重症度別発現例数 (JV19595,SAFETY) 表 有害事象発現例数 (JV19889,SAFETY) 表 因果関係が否定できない有害事象 (JV19889,SAFETY) 表 重症度別有害事象 (JV19889,SAFETY) < 図一覧 > 図 患者の内訳 (JV19595) 図 HCV-RNA 陰性化率 (95% 信頼区間 ) の推移 (JV19595,FAS 前期 ) 図 HCV-RNA 陰性化率 (95% 信頼区間 ) の推移 (JV19595,FAS 通期 ) 図 HCV-RNA 定量値 (Log10) の投与前からの変化量の推移 ( 平均値 ± SD)(JV19595,FAS 通期 ) 図 PEG-IFNα-2a 平均投与量の経時的推移 ( 上 ) 及び血清中 PEG-IFNα-2a トラフ濃度推移 ( 下 )(JV19595) 図 血清中 PEG-IFNα-2a 濃度の推移 (JV19595) 図 血漿中リバビリン濃度の推移 ( 平均値 ± SD)(JV19595) 図 C 型慢性肝炎患者 (JV15725) 及び C 型代償性肝硬変患者 (JV19595) における血清中 PEG-IFNα-2a 濃度の推移 図 C 型慢性肝炎患者 (JV15725) 及び C 型代償性肝硬変患者 (JV19595) における PEG-IFNα-2a の薬物動態パラメータ 図 C 型慢性肝炎患者 (JV15725) 及び C 型代償性肝硬変患者 (JV19595) における PEG-IFNα-2a の投与量で基準化した薬物動態パラメータ 図 C 型慢性肝炎患者 (JV15725) 及び C 型代償性肝硬変患者 (JV19595) の血漿中リバビリン濃度推移 ( 平均値 ± SD) 図 C 型慢性肝炎患者 (JV15725) 及び C 型代償性肝硬変患者 (JV19595) におけるリバビリンの薬物動態パラメータ ( 平均値 ± SD) 図 患者の内訳 (JV19889) 図 HCV-RNA 陰性化率 (95% 信頼区間 ) の推移 (JV19889,FAS) 図 HCV-RNA 定量値 (Log10) の投与前値からの変化量の推移 ( 平均値 ± SD)(JV19889,FAS)... 76

7 2.7.6 個々の試験のまとめ 試験の種類治験実施計画書の識別コード試験報告書を添付した場所第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 JV19595 ( 評価資料 ) 一般臨床試験 JV19889 ( 評価資料 ) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 NV15801 ( 参考資料 ) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 NV15942 ( 参考資料 ) 第 Ⅲ 相臨床試験 JV15725 ( 参考資料 ) 試験の目的 PEG-IFNα-2a とリバビリンの併用療法における有効性, 安全性, 薬物動態の検討 PEG-IFNα-2a とリバビリンの併用療法における有効性, 安全性の検討 PEG-IFNα-2a + リバビリン併用療法と rifnα-2b + Rebetol 併用療法及び PEG-IFNα-2a 単独投与との有効性及び安全性の比較 PEG-IFNα-2a とリバビリンの併用療法における有効性, 安全性, 薬物動態の検討 ( 投与期間, リバビリンの臨床用量の検討 ) PEG-IFNα-2a とリバビリンの併用療法における有効性, 安全性, 薬物動態の検討 表 臨床試験一覧表 健康被験者又は患者の診断名 C 型代償性肝硬変患者 C 型代償性肝硬変患者 代償性肝硬変を伴う患者を含む C 型慢性肝炎患者 代償性肝硬変を伴う患者を含む C 型慢性肝炎患者 C 型慢性肝炎患者 試験のデザイン及び対照の種類無作為化並行群間多施設共同部分盲検 多施設共同オープン試験 無作為化並行群間多施設共同部分盲検 無作為化多施設共同部分盲検 無作為化並行群間多施設共同部分盲検 披験薬投与方法投与経路 PEG-IFNα-2a:90,180 μg 週 1 回皮下投与リバビリン :600,800,1,000 mg 1 日 2 回, 経口投与 ( 食後 ) PEG-IFNα-2a:180 μg 週 1 回皮下投与リバビリン :600,800,1,000 mg 1 日 2 回, 経口投与 ( 食後 ) PEG-IFNα-2a:180 μg 週 1 回皮下投与 rifnα-2b:3 MIU 週 3 回皮下投与リバビリン及び Rebetol :1,000~1,200 mg 1 日 2 回, 経口投与 ( 食後 ) PEG-IFNα-2a:180 μg 週 1 回皮下投与リバビリン :800 mg 又は1,000~1,200 mg 1 日 2 回, 経口投与 ( 食後 ) PEG-IFNα-2a:180 μg 週 1 回皮下投与リバビリン :600,800,1,000 mg 1 日 2 回, 経口投与 ( 食後 ) 投与例数 投与期間 試験の進行状況報告書の種類 週間 終了 週間終了 週間終了 又は 48 週間 終了 週終了 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 7

8 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) C 型代償性肝硬変を対象とした第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) の概要表を表 に示す 表 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV19595) の概要表 治験の標題 :Ro ( ペグインターフェロンアルファ-2a) と Ro ( リバビリ ン ) 併用投与による C 型代償性肝硬変に対する第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 治験責任医師 : 他計 33 名 実施医療機関 : 他計 33 施設 公表文献 ( 引用文献 ): なし 治験期間 : 年カ月 開発のフェーズ : 第 Ⅱ/Ⅲ 第 1 症例の同意取得日 :20 年月 日 相 最終症例の最終観察日 :20 年 月 日 目 的 : C 型代償性肝硬変患者を対象として, 以下の項目の検討を行う (1) Ro ( ペグインターフェロンアルファ-2a,PEG-IFNα-2a)180 μg 又は90 μg と Ro ( リバビリン ) 併用投与による有効性及び安全性を, 観察群と比較する (2) PEG-IFNα-2a とリバビリン併用投与による有効性及び安全性に関する用量反応性を検討す る (3) PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの薬物動態を検討する 治 験 方 法 : 中央登録方式による多施設共同, 無作為化, 部分盲検 (PEG-IFNα-2a 90 μg と180 μg), 並行 群間比較試験 投与群 PEG-IFNα-2a (180) 群 PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回皮下投与リバビリン 600,800 又は 1,000 mg 1 日 2 回経口投与 PEG-IFNα-2a (90) 群 PEG-IFNα-2a 90 μg 週 1 回皮下投与リバビリン 600,800 又は 1,000 mg 1 日 2 回経口投与 観察群 観察群 抗ウイルス療法無治療 経過観察 経過観察 経過観察 (HCV-RNA 陰性例 ) 投与期間 (48 週間 ) 経過観察期間 (24 週間 ) 入院 投与群は少なくとも 2 週間は入院する ( 一時帰宅可 ) 観察群の 48 週時以降の対応 48 週時 HCV-RNA 陰性例 : 投与群と同様に 24 週間の経過観察を実施することとした ただし, 経過観察期間中に HCV-RNA 再燃が認められた患者は希望により別プロトコール (JV19889) にて 48 週間 PEG-IFNα-2a 週 1 回皮下投与, リバビリン 600,800 又は 1,000 mg 1 日 2 回経口投与を実施することとした ( ただし経過観察終了時から 24 週以内に投与を開始すること ) 48 週時 HCV-RNA 陽性例 : 患者が希望する場合は別プロトコール (JV19889) にて 48 週間 PEG-IFNα-2a 週 1 回皮下投与, リバビリン 600,800 又は 1,000 mg 1 日 2 回経口投与を実施する ( ただし, 観察終了時から 24 週以内に投与を開始すること )

9 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 9 症 例 数 : 目標症例数 : 通期登録例 *:150 例 登録例数 : 通期登録例 :163 例 ( 前期登録例 **:101 例 ) 投与 ( 観察 ) 症例数 : 通期登録例 :157 例 ( 前期登録例 :96 例 ) 安全性解析対象集団 : 通期登録例 :157 例 FAS***: 通期登録例 :157 例 ( 前期登録例 :96 例 ) PPS****: 通期登録例 :109 例 ( 前期登録例 :75 例 ) * 通期登録例 : 全登録期間で集積された患者を通期登録例と記載する ** 前期登録例 : 治験実施計画書第 4 版で目標症例数を変更し,20 年月日に観察群の登録を締め切り, 以降は投与群のみの割付けを行った 20 年月日までに登録された患者を前期登録例と記載する ***FAS:Full Analysis Set 割付後治験薬が 1 回でも投与され, かつ投与後の有効性の観察 (HCV-RNA 定性 定量, ALT 値 ) が 1 回でも行われた患者 ****PPS:Per Protocol Set 割付後治験薬が 1 回でも投与され, 盲検解除前に決定された PPS 症例取扱い基準を満たす患者診断及び主要な組入基準 : 以下の選択基準を満たし, かつ除外基準に抵触しない C 型代償性肝硬変患者を対象とした なお, 性別は問わなかった 選択基準 (1) 本治験への参加にあたり十分な説明を受けた後, 十分な理解の上, 文書による患者本人の自由意思による同意が得られた者 (2) 同意取得時において年齢が 20 歳以上 75 歳以下の患者 (3) 男女を問わず, 同意取得時から経過観察終了時まで, 治験責任医師又は治験分担医師の指導のもと, パートナーを含めて有効な避妊 ( コンドーム等 ) を実施することができる患者 ( 観察群に割り付けられた男性患者はその限りではない ) (4) 治験薬投与開始前 60 日以内のスクリーニング検査において, 以下の 1)~14) の基準をすべて満たす患者 1) 血清中 HCV-RNA 陽性 ( 定量法による検出限界を超える ) 2) ALT: 測定基準値上限を超え,500 U/L 未満 3) Child-Pugh 分類 A( 治験実施計画書の別紙 21 参照 ) であり, かつ腹水, 肝性脳症を認めない 4) 総ビリルビン < 2.0 mg/dl 5) 血清アルブミン > 3.0 g/dl 6) プロトロンビン時間の延長 < 4.0 秒又は活性値 > 60% 7) 肝画像診断 (CT 又は MRI) にて肝癌を認めない 8) AFP 200 ng/ml 9) AFP-L3 < 10% 10) PIVKA-Ⅱ < 40 mau/ml 11) クレアチニンクリアランス (Cockcroft らの予測式,60 分法,120 分法,24 時間法等 ) >50 ml/min 参考治験実施計画書の別紙 7 クレアチニンクリアランス換算表 12) ヘモグロビン濃度 12 g/dl 13) 好中球数 1,500 /mm 3 14) 血小板数 75,000 /mm 3

10 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 10 注 )2),4),5),8),9),10),11) は院内測定データでの確認も可能とした (5) スクリーニング時の肝生検にて肝硬変 ( 線維化スコアー :F4) と組織診断され, 肝生検プレパラートの貸出しが可能な患者 ( ただし, 直近の肝生検施行後に IFN 治療を行っていない場合, 同意前に実施した肝生検にて組織診断可能とした ) なお, 施設での組織診断で F4 と判定されない場合で, 臨床的に肝硬変と考えられる以下の 1)~3) いずれかの基準を満たす場合は, 病理判定委員による組織診断結果をスクリーニングデータとして用いることができることとした 1) 肝画像診断にて肝硬変と考えられ,1~3 いずれかの基準を満たす患者 1 食道又は胃静脈瘤が認められる 2 血小板数 < 100,000 /mm 3 3 血清アルブミン 3.5 g/dl 2) 腹腔鏡検査等にて肝表面に結節形成が確認された患者 3) C 型慢性肝疾患における慢性肝炎と肝硬変の判別式が 0 の患者 ( 判別式 ) 1) γ- グロブリン (%) ヒアルロン酸 (μg/l) 性別 ( 男 = 1, 女 = 2) ( 0.413) + 血小板 (10 4 /mm 3 ) ( 0.075) (6) 治験薬投与開始から少なくとも 2 週間入院可能な患者 ( 観察群に割り付けられた患者はその限りではない ) 肝癌の既往のある患者は以下の基準を満たすこと 1 C 型肝炎ウイルス由来の原発性肝癌に対して肝切除術を施行し治癒度 A( 治験実施計画書の別紙 5 原発性肝癌取扱い規約第 4 版 ) の患者, 又は C 型肝炎ウイルス由来の原発性肝癌の患者に対して非手術的 (RFA,PEIT,PMCT 等 ) 治療を行い, 直接治療効果度 (TE) が TE4( 治験実施計画書の別紙 6 肝癌治療直接効果判定基準 2004 年改訂版 ) 相当と判断された患者 2 治療後 2 年間, 肝癌の再発のない患者 除外基準 (1) Polyethylene glycol 修飾インターフェロン リバビリン併用療法の治療歴のある患者 (2) 非代償性肝硬変の患者 (3) 内視鏡検査にて治療を要する食道及び胃静脈瘤 ( 治験実施計画書の別紙 8 食道胃静脈瘤内視鏡所見記載基準にて RC(+) 及び F2 以上 ) のある患者又は食道及び胃静脈瘤破裂の既往歴のある患者 (4) C 型肝炎以外の慢性肝疾患 ( 自己免疫性肝炎, アルコール性肝炎, 薬剤性肝炎等 ) の患者 (5) コントロール不能な高血圧症 ( 拡張期血圧が 110 mmhg 以上 ) の患者 (6) 薬剤にて治療中の糖尿病のある患者 (7) 自己免疫性疾患 ( 溶血性貧血, 潰瘍性大腸炎, 関節リウマチ, 重症筋無力症, クローン病, 特発性血小板減少性紫斑病, 全身性エリテマトーデス, 強皮症等 ) のある患者又はこれらの既往歴のある患者 (8) うつ病, 継続的な治療を有する精神障害のある患者又はこれらの既往歴のある患者 (9) 異常ヘモグロビン症 ( サラセミア, 鎌状赤血球性貧血等 ) の患者 (10) てんかん発作のある患者又は既往歴のある患者 (11) 臨床上問題となる心疾患 (NYHA 分類の機能クラス Ⅲ 又は Ⅳ,6 カ月以内の心筋梗塞, 現在治療を要する心室頻脈 不安定狭心症 その他顕著な心血管疾患 ) のある患者又はこれらの既往歴のある患者 ( 治験実施計画書の別紙 9 参照 )

11 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 11 (12) 間質性肺炎の患者又はその既往のある患者, 及びその他の慢性肺疾患のある患者 (13) 網膜症の患者 (14) 甲状腺機能異常の患者又はその既往歴のある患者 抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体 ( 抗 TPO 抗体 ) 及び甲状腺刺激ホルモン (TSH) がともに基準値上限を超える患者 (15) 悪性腫瘍の患者あるいは 5 年以内の悪性腫瘍の既往がある患者 ( 肝癌を除く ) (16) 肝臓, 腎臓, 骨髄等移植歴のある患者 (17) 妊娠中又は授乳中の女性患者, 妊娠中の女性をパートナーにもつ男性患者 ( 投与群 ) (18) インターフェロン製剤, ヌクレオシドアナログやワクチン等生物学的製剤に対して過敏症の既往歴のある患者 (19) 治験薬投与開始前 60 日以内のスクリーニング検査にて HBs 抗原陽性の患者 (20) 治験薬投与前 2 週間 (14 日 ) 以内にグリチルリチン グリシン システイン配合剤を含有する注射用製剤 ( 強力ネオミノファーゲンシー等 ), 小柴胡湯, ウルソデスオキシコール酸の投与を受けた患者 (21) 治験薬投与前 3 カ月 (90 日 ) 以内にインターフェロン製剤, 抗ウイルス剤 ( リン酸オセルタミビル, パリビズマブや局所投与及び外用剤を除く ), 全身性抗腫瘍剤の投与, 免疫調節療法 ( 全身性ステロイド剤の投与, 放射線療法を含む ), 瀉血療法, その他の治験薬の投与を受けた患者 (22) 投与群に割り付けられた患者においては,PEG-IFNα-2a に対するプリック試験で陰性以外の患者 (23) その他, 治験責任医師又は治験分担医師が本治験への参加が不適当と判断した患者被験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 : PEG-IFNα-2a (180) 群 : PEG-IFNα-2a 180 μg 週 1 回,48 週間皮下投与リバビリン 600 mg,800 mg,1,000 mg 1 日 2 回に分けて 48 週間経口投与 PEG-IFNα-2a (90) 群 : PEG-IFNα-2a 90 μg 週 1 回,48 週間皮下投与リバビリン 600 mg,800 mg,1,000 mg 1 日 2 回に分けて 48 週間経口投与ロット番号 : PEG-IFNα-2a Lot No., リバビリン Lot No., 治 療 期 間 : 投与群投与期間 48 週間, 経過観察期間 24 週間 観察群観察期間 48 週間 (48 週時に HCV-RNA 陰性の患者は24 週間の経過観察 ) 評 価 基 準 : (1) 有効性 1) 主要評価項目 投与終了後 24 週時におけるウイルス学的効果 (HCV-RNA 陰性化 ) 観察群は48 週時に HCV-RNA が陽性の場合, 無効例とみなす 2) 副次的評価項目 1 投与終了後 24 週時における生化学的効果 (ALT 正常化, 投与群のみで実施 ) 2 投与終了時におけるウイルス学的効果 (HCV-RNA 陰性化 ) 3 投与終了時における生化学的効果 (ALT 正常化 ) 4 各測定時点におけるウイルス学的効果 (HCV-RNA 陰性化 ) (2) 安全性 有害事象 : 1 自他覚的症状

12 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 12 2 体重, バイタルサイン ( 体温, 血圧, 脈拍数 ) 3 心電図 4 眼底検査 5 臨床検査値 血液学的検査 : 赤血球数, ヘモグロビン濃度, ヘマトクリット, 白血球数, 白血球分画 ( 好中球, 好酸球, 好塩基球, リンパ球, 単球 ), 血小板数 出血凝固検査 :PT,APTT 血液生化学検査 :AST,ALT,γ-GTP,LDH, 総ビリルビン ( 直接 / 間接ビリルビン含む ),ALP, 総蛋白, アルブミン,BUN, クレアチニン, 尿酸,Ca,P, コレステロール, トリグリセリド, グルコース,CRP 甲状腺機能検査 :TSH,FT3,FT4 尿検査 : 潜血, 蛋白, 糖 自己免疫関連検査 : 抗核抗体 (ANA), 抗ミトコンドリア M2 抗体 KL-6 (3) 薬物動態血清中 PEG-IFNα-2a 濃度, 血漿中リバビリン濃度統計手法 : 観察群,PEG-IFNα-2a (90) 群,PEG-IFNα-2a (180) 群の投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (HCV-RNA 陰性化率 ) を p 0,p 1,p h とし, 帰無仮説及び対立仮説を以下のように定義する 観察群と PEG-IFNα-2a (90) 群の比較について, H 01 :p 0 = p 1 H 11 :p 0 p 1 観察群と PEG-IFNα-2a (180) 群の比較について, H 02 :p 0 = p h H 12 :p 0 p h 帰無仮説は,Holm による手順に従い,Fisher Exact 検定を行う この手順では有意性が減少する順に検定を実施し, 最も小さな P 値を有意水準両側 2.5%(α/2) で検定する 対応する仮説が棄却された場合は,2 番目の P 値を有意水準両側 5%(α) で検定し, それ以外の場合は帰無仮説を採択する この検定法の全体の有意水準は5% に保たれる 投与群ごとに有効率とその95% 信頼区間を算出する また, 重要な部分集団である, 肝癌既往のない肝硬変患者集団についても, 上記と同様の比較及び有効率とその95% 信頼区間を算出する 主要な解析対象集団は FAS 解析対象集団とし, 参考として PPS 解析対照集団についても行う 要約 - 結論 : (1) 有効性本治験では, 主たる解析対象集団を FAS とし, 観察群に対する有効性は前期登録例で, PEG-IFNα-2a (180) 群と PEG-IFNα-2a (90) 群の有効性は通期登録例で比較した 主要評価項目である前期登録例における 投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 (HCV- RNA 陰性化 ) は,PEG-IFNα-2a (180) 群 23.3%(7/30 例 ),PEG-IFNα-2a (90) 群 27.3% (9/33 例 ) 及び観察群 0%(0/33 例 ) であった 観察群に対する PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群の Fisher Exact 検定における P 値はそれぞれ 及び0.0021であり, 両投与群とも有意に高いウイルス学的効果を示した 副次的評価項目のうち, 観察群との比較において, 前期登録例における 投与終了時のウイルス学的効果 は,PEG-IFNα-2a (180) 群で66.7%(20/30 例 ),PEG-IFNα-2a (90) 群で48.5% (16/33 例 ) 及び観察群で0%(0/33 例 ), 投与終了時の生化学的効果 は,PEG-IFNα-2a

13 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 13 (180) 群で 43.3%(13/30 例 ),PEG-IFNα-2a (90) 群で 51.5%(17/33 例 ) 及び観察群で 15.2% (5/33 例 ) であり, いずれの評価項目においても,PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群とも観察群に比し高い有効率をを示した 各測定時点における HCV-RNA 陰性化率からも,PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群とも観察群に比し高いウイルス学的効果を示した 通期登録例において以下の結果が示された 投与終了後 24 週時におけるウイルス学的効果 は,PEG-IFNα-2a (180) 群で 27.0%(17/63 例 ) 及び PEG-IFNα-2a (90) 群で 27.9%(17/61 例 ) であった 投与終了時のウイルス学的効果 は,PEG-IFNα-2a (180) 群で 63.5%(40/63 例 ) 及び PEG-IFNα-2a (90) 群で 57.4%(35/61 例 ) であった 投与終了後 24 週時の生化学的効果 は,PEG-IFNα-2a (180) 群で 36.5%(23/63 例 ) 及び PEG-IFNα-2a (90) 群で 37.7%(23/61 例 ) であった 投与終了時の生化学的効果 は,PEG-IFNα-2a (180) 群で 46.0%(29/63 例 ) 及び PEG-IFNα-2a (90) 群で 55.7%(34/61 例 ) であった (2) 安全性有害事象は,PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群ともに全例に発現した 一方, 観察群では有害事象は 29 例 (87.9%) に認められた いずれかの投与群で発現率が 20% 以上の有害事象は, 好中球数減少, 白血球数減少, ヘモグロビン減少, 赤血球数減少, 血小板数減少, ヘマトクリット減少, リンパ球数減少, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加,γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加, 血中リン減少, 体重減少, 発熱, 倦怠感, 熱感, 注射部位そう痒感, 注射部位紅斑, そう痒症, 発疹, 脱毛症, 全身性そう痒症, 悪心, 便秘, 口内炎, 関節痛, 背部痛, 咳嗽, 咽喉頭疼痛, 鼻出血, 鼻咽頭炎, 頭痛, 不眠症, 食欲不振であった これらの内, 鼻咽頭炎以外は観察群に比し PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群で発現率が高かった また, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加の発現率は PEG-IFNα-2a (180) 群で PEG-IFNα-2a (90) 群より 20% 以上高かった 観察群より発現率が高い有害事象及び臨床検査値異常が認められたが, いずれも IFN 及びリバビリンで既知のものであり問題となる新たな有害事象は認められなかった 重症度別では, 高度の有害事象は PEG-IFNα-2a (180) 群,PEG-IFNα-2a (90) 群及び観察群において, それぞれ 4 例 (6.3%) に 6 件,8 例 (13.1%) に 8 件及び 3 例 (9.1%) に 4 件認められた 高度の有害事象の発現率は各群間で大きな違いはなかった 重篤な有害事象は PEG-IFNα-2a (180) 群で 63 例中 17 例 (27.0%) に 19 件,PEG-IFNα-2a (90) 群で 61 例中 10 例 (16.4%) に 10 件, 観察群で 33 例中 6 例 (18.2%) に 7 件認められた 因果関係が否定されなかった重篤な有害事象は,PEG-IFNα-2a (180) 群では不安, 肝の悪性新生物, 腰筋膿瘍及び間質性肺疾患の 4 例 4 件で,PEG-IFNα-2a (90) 群では腹水及び吐血の 2 例 2 件であった 腰筋膿瘍以外の事象は PEG-IFNα-2a 又はリバビリンにおいて既知の事象であった 肝の悪性新生物 ( 再発肝臓悪性新生物を含む ) の発現例数は PEG-IFNα-2a (180) 群で 7 例 (11.1%) に 7 件,PEG-IFNα-2a (90) 群で 7 例 (11.5%) に 7 件, 観察群で 2 例 (6.1%) に 3 件 ( 肝生検で肝細胞癌ではないと診断された 1 例 1 件を除く ) であり, 治験期間を考慮した際の発現率は治験薬投与群と観察群で大きな違いは認められなかった 投与中止に至った有害事象は,PEG-IFNα-2a (180) 群では 63 例中 12 例 (19.0%) に 17 件及び PEG-IFNα-2a (90) 群では 61 例中 16 例 (26.2%) に 25 件認められた ヘモグロビン減少による中止は, 中止基準に抵触したもので,PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群での発現例数は, それぞれ 5 例 (7.9%) 及び 3 例 (4.9%) であった また, 肝の悪性新生物が PEG-IFNα- 2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群でそれぞれ 2 例 (3.2%) 及び 6 例 (9.8%) で, 貧血及び間質性肺疾患は両投与群各 1 例であった いずれかの投与群で異常変動発現率が 20% 以上であった臨床検査値は, 多い順に好中球数減少, 白血球数減少, 赤血球数減少, ヘモグロビン減少, 血小板数減少, ヘマトクリット減

14 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 14 少, リンパ球数減少,AST 上昇,ALT 上昇, 血中リン減少,γ-GTP 上昇, 間接ビリルビン上昇であった これらの発現率はすべて, 観察群に比し PEG-IFNα-2a (180) 群又は PEG-IFNα-2a (90) 群で 20% 以上高かった また,PEG-IFNα-2a (90) 群に比し PEG-IFNα-2a (180) 群で 20% 以上高かった臨床検査値異常は,AST 上昇及び ALT 上昇であった 観察群より発現率が高い臨床検査異常変動が認められたが, いずれも IFN 及びリバビリンで既知のものであり問題となる新たな事象は認められなかった (3) 薬物動態 PEG-IFNα-2a の同一用量が,12 週時及びその直前に 4 週間以上投与されていた患者は,90 μg が 5 例及び 180 μg が 2 例で, それぞれの 12 週時の PEG-IFNα-2a の C max ( 平均値, 以下同様 ) は 12.4 ng/ml 及び 24.9 ng/ml,auc 0-168h は 1850 ng h/ml 及び 3650 ng h/ml,t max は 52.2 h 及び 83.9 h,cl ss /F は L/h 及び L/h であった リバビリンの割付用量が 12 週時及びその直前に 4 週間以上投与されていた患者は 14 例で, 12 週時のリバビリンの C max は 2550 ng/ml,auc 0-12h は ng h/ml,t max は 2.64 h,cl ss /F は 17.3 L/h であった C 型代償性肝硬変患者の血清中 PEG-IFNα-2a 濃度は C 型慢性肝炎患者の変動範囲内で推移し,C max 及び AUC 0-168h も C 型慢性肝炎患者の変動範囲内であることが示された このことから,C 型代償性肝硬変患者における PEG-IFNα-2a の薬物動態は C 型慢性肝炎患者と大きく異ならないと考えられた C 型代償性肝硬変患者の血漿中リバビリン濃度は,C 型慢性肝炎患者と同様の推移を示し,C max 及び AUC 0-12h も同程度の値を示した このことから,C 型代償性肝硬変患者におけるリバビリンの薬物動態は C 型慢性肝炎患者と大きく異ならないと考えられた (4) 結論 PEG-IFNα-2a とリバビリンの併用療法は,PEG-IFNα-2a の初回投与量が 180 μg 及び 90 μg いずれの投与群においても C 型代償性肝硬変に対して治療効果を有することが検証された また, 安全性の面から臨床上大きな問題となる事象は認められなかった 検査 観察項目及びその時期を表 に示す

15 ( 投与群 24 週まで ) 表 検査 観察項目及び時期 (JV19595) 時期 同意スクリーニンク Ro 投与期間 試験日 直前 1w 2w 3w 4w 5w 6w 7w 8w 9w 10w 11w 12w 13w 14w 15w 16w 17w 18w 19w 20w 21w 22w 23w 24w -60d ~ 1d 8d 15d 22d 29d 36d 43d 50d 57d 64d 71d 78d 85d 92d 99d 106d 113d 120d 127d 134d 141d 148d 155d 162d 169d 入院 外来 入院 外来 同意取得 1) 肝生検 腹部超音波診断,CTまたはMRI 2) 上部消化管内視鏡検査 背景調査 身長 体重 バイタルサイン 各 3) 血液学的検査 施出血凝固検査 設尿検査 心電図 ( 安静時 12 誘導 ) 胸部 X 線 眼底検査 妊娠検査 ( 尿中 HCG) プリック試験 有害事象等の調査血液生化学検査 妊娠検査 ( 血清 HCG) 甲状腺機能検査 線維化マーカー 外部測定機関 KL-6 腫瘍マーカー HBs 抗原 抗核抗体 (ANA), 抗ミトコント リアM2 抗体 HCV-RNA 定量 (amplicore monitor ver.2) 5) 5) 5) 5) HCV-RNA 定量 (TaqManHCV) HCV-RNA 定性 HCV genotype 薬物動態 必要採血量 (ml) 必要採血量 (ml), 薬物濃度測定 : 必須 : 投与 7 日前から直前までに実施し 妊娠 (-) であることを確認する : 割付後から投与直前までに実施し 陰性であることを確認する 安全性に問題が生じた場合 必要に応じて上記項目を規定日以外にも実施する バイタルサイン : 体温, 血圧, 脈拍数 1): 肝生検標本であることを確認する 施設に標本がない場合は同 血液学的検査 : 赤血球数, ヘモグロビン濃度, ヘマトクリット, 白血球数, 白血球分画 ( 好中球, 好酸球, 意取得後実施する 好塩基球, リンパ球, 単球 ), 血小板数 2): スクリーニング時のみCTまたはMRI 出血凝固検査 :PT,APTT 3): 投与期間中投与直前に数値の確認を行う 血液生化学検査 :AST,ALT,γGTP,LDH, 総ビリルビン ( 直接, 間接 ),ALP, 総蛋白, アルブミン,BUN, 4): スクリーニング時のみ実施する クレアチニン, 尿酸,Ca,P, コレステロール, トリグリセライド, グルコース,CRP, 5):HCV-RNA 定性にて陽性の場合のみ測定 γ-グロブリン 4) 4)), ヒアルロン酸 :HCV-RNA 定性にて陰性の場合 必要に応じて測定 尿検査 : 潜血, 蛋白, 糖 : 特定施設のみで実施する 甲状腺機能検査 : 抗 TPO-Ab 4),TSH,FT3,FT4 48w:Ro 最終投与日 +7 日 線維化マーカー :Ⅳ 型コラーゲン.7s, ヒアルロン酸,PⅢP Ro 最終投与日 +1 日のいずれか遅い方 腫瘍マーカー :AFP,PIVKA-II,AFP-L3 +24w:48w+168 日 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 15

16 ( 投与群 25 週 ~ 経過観察終了まで ) 時期 Ro 投与期間 経過観察期間 試験日 25w 26w 27w 28w 29w 30w 31w 32w 33w 34w 35w 36w 37w 38w 39w 40w 41w 42w 43w 44w 45w 46w 47w 48w +4w +8w +12w +16w +20w +24w 176d 183d 190d 197d 204d 211d 218d 225d 232d 239d 246d 253d 260d 267d 274d 281d 288d 295d 302d 309d 316d 323d 330d 337d +29d +57d +85d +113d +141d +169d 入院 外来 外来 同意取得 1) 肝生検腹部超音波診断,CTまたはMRI 2) 上部消化管内視鏡検査背景調査 身長体重 バイタルサイン 各 3) 血液学的検査 施出血凝固検査 設尿検査 心電図 ( 安静時 12 誘導 ) 胸部 X 線 眼底検査 妊娠検査 ( 尿中 HCG) プリック試験有害事象等の調査血液生化学検査 妊娠検査 ( 血清 HCG) 甲状腺機能検査 外部測定機関 線維化マーカー KL-6 腫瘍マーカー HBs 抗原抗核抗体 (ANA), 抗ミトコント リアM2 抗体 HCV-RNA 定量 (amplicore monitor ver.2) HCV-RNA 定量 (TaqManHCV) HCV-RNA 定性 HCV genotype 薬物動態必要採血量 (ml) 必要採血量 (ml), 薬物濃度測定 : 必須安全性に問題が生じた場合 必要に応じて上記項目を規定日以外にも実施する 有害事象が +24wに回復しなかった場合, 以降も安全性の確認を継続する ): 肝生検標本であることを確認する 施設に標本がない場合は同 バイタルサイン : 体温, 血圧, 脈拍数 意取得後実施する 血液学的検査 : 赤血球数, ヘモグロビン濃度, ヘマトクリット, 白血球数, 白血球分画 ( 好中球, 好酸球, 2): スクリーニング時のみCTまたはMRI 好塩基球, リンパ球, 単球 ), 血小板数 3): 投与期間中投与直前に数値の確認を行う 出血凝固検査 :PT,APTT 4): スクリーニング時のみ実施する 血液生化学検査 :AST,ALT,γGTP,LDH, 総ビリルビン ( 直接, 間接 ),ALP, 総蛋白, アルブミン,BUN, 5):HCV-RNA 定性にて陽性の場合のみ測定 クレアチニン, 尿酸,Ca,P, コレステロール, トリグリセライド, グルコース,CRP, γ-グロブリン 4) 4)), ヒアルロン酸 : 特定施設のみで実施する 尿検査 : 潜血, 蛋白, 糖 48w:Ro 最終投与日 +7 日 甲状腺機能検査 : 抗 TPO-Ab 4),TSH,FT3,FT4 Ro 最終投与日 +1 日のいずれか遅い方 線維化マーカー :Ⅳ 型コラーゲン.7s, ヒアルロン酸,PⅢP +24w:48w+168 日 腫瘍マーカー :AFP,PIVKA-II,AFP-L3 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 16

17 ( 観察群 ) 時期 同意スクリーニンク 標準治療期間 5) 経過観察期間 試験日 直前 2w 4w 8w 12w 16w 20w 24w 28w 32w 36w 40w 44w 48w +4w +8w +12w +16w +20w +24w -60d ~ 1d 15d 29d 57d 85d 113d 141d 169d 197d 225d 253d 281d 309d 337d +29d +57d +85d +113d +141d +169d 入院 外来 外来 同意取得 1) 肝生検 腹部超音波診断,CTまたはMRI 2) 上部消化管内視鏡検査 背景調査 身長 各体重 バイタルサイン 施血液学的検査 設出血凝固検査 尿検査 心電図 ( 安静時 12 誘導 ) 胸部 X 線 眼底検査 外部測定機関 尿中 HCG 有害事象等の調査血液生化学検査 妊娠検査 ( 血清 HCG) 甲状腺機能検査 線維化マーカー KL-6 腫瘍マーカー HBs 抗原 抗核抗体 (ANA), 抗ミトコント リアM2 抗体 (IgG,IgM) HCV-RNA 定量 (amplicore monitor ver.2) 4) 4) 4) HCV-RNA 定量 (TaqManHCV) HCV-RNA 定性 HCV genotype 必要採血量 (ml) : 必須 : 標準治療期間の7 日前から直前までに実施し 妊娠 (-) であることを確認する安全性に問題が生じた場合 必要に応じて上記項目を規定日以外にも実施する 有害事象が +24wに回復しなかった場合, 以降も安全性の確認を継続する ): 肝生検標本であることを確認する 施設に標本がない場合は同バイタルサイン : 体温, 血圧, 脈拍数意取得後実施する 血液学的検査 : 赤血球数, ヘモグロビン濃度, ヘマトクリット, 白血球数, 白血球分画 ( 好中球, 好酸球, 2): スクリーニング時のみCTまたはMRI 好塩基球, リンパ球, 単球 ), 血小板数 3): スクリーニング時のみ実施する出血凝固検査 :PT,APTT 4):HCV-RNA 定性にて陽性の場合のみ測定血液生化学検査 :AST,ALT,γGTP,LDH, 総ビリルビン ( 直接, 間接 ),ALP, 総蛋白, アルブミン,BUN, 5):48 週時 HCV-RNA 定性にて陰性の場合のみ実施する クレアチニン, 尿酸,Ca,P, コレステロール, トリグリセライド, グルコース,CRP, γ-グロブリン 3) 3)), ヒアルロン酸 +24w:48w+168 日尿検査 : 潜血, 蛋白, 糖甲状腺機能検査 : 抗 TPO-Ab 3),TSH,FT3,FT4 線維化マーカー :Ⅳ 型コラーゲン.7s, ヒアルロン酸,PⅢP 腫瘍マーカー :AFP,PIVKA-II,AFP-L3 [ 表 の再掲 ] ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 17

18 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 症例の内訳本治験に参加した患者の内訳を図 に示す 同意取得後, スクリーニング検査で選択基準に合致し, 除外基準に抵触しないと判断された 163 例が登録され,PEG-IFNα-2a (180) 群に前期 31 例及び通期 64 例,PEG-IFNα-2a (90) 群に前期 35 例及び通期 64 例, 観察群に 35 例が割り付けられた その内, 前期 5 例 (PEG-IFNα-2a (180) 群 1 例,PEG-IFNα-2a (90) 群 2 例, 観察群 2 例 ) 及び通期 6 例 (PEG-IFNα-2a (180) 群 1 例,PEG-IFNα- 2a (90) 群 3 例, 観察群 2 例 ) が治験開始 ( 治験薬投与開始又は観察群においては観察開始 ) 前に中止した 治験開始前に中止した 6 例の内訳は, 同意撤回 1 例 ( 観察群 1 例 ), 対象としての基準に合致しないことが判明した 5 例 (PEG-IFNα-2a (180) 群 1 例,PEG-IFNα-2a (90) 群 3 例, 観察群 1 例 ) であった 投与が開始された患者は,PEG-IFNα-2a (180) 群前期 30 例及び通期 63 例, PEG-IFNα-2a (90) 群前期 33 例及び通期 61 例, 観察群 33 例であった 投与期間 (48 週間 ) 又は観察群の観察期間における中止例は, 前期 PEG-IFNα-2a (180) 群 4 例, 前期 PEG-IFNα-2a (90) 群 6 例及び観察群 6 例で, 通期 PEG-IFNα-2a (180) 群 16 例, 通期 PEG-IFNα- 2a (90) 群 16 例であった また, 経過観察 (24 週間 ) における中止例は, 前期 PEG-IFNα-2a (180) 群 0 例, 前期 PEG-IFNα-2a (90) 群 2 例で, 通期 PEG-IFNα-2a (180) 群 2 例, 通期 PEG-IFNα-2a (90) 群 5 例であった なお, 観察群で 48 週時に HCV-RNA が陰性であるため経過観察を実施した患者は認められなかった 治験を完了 ( 投与期間及び経過観察ともに完了 ) した患者数は, 前期 PEG-IFNα-2a (180) 群 26 例, 前期 PEG-IFNα-2a (90) 群 27 例及び観察群 27 例で, 通期 PEG-IFNα-2a (180) 群 46 例, 通期 PEG-IFNα-2a (90) 群 43 例であった 投与期間での中止理由は,PEG-IFNα-2a (180) 群では通期中止例 16 例 ( 前期 4 例 ) のうち, 臨床検査値異常 5 例 ( 前期 0 例 ), 臨床検査値異常以外の有害事象 7 例 ( 前期 4 例 ), 治療効果不十分 1 例 ( 前期 0 例 ) 及び 28 日以上休薬 3 例 ( 血小板数減少 2 例, リンパ浮腫 1 例 )( 前期 0 例 ) であった PEG-IFNα-2a (90) 群では, 通期中止例 16 例 ( 前期 6 例 ) のうち, 臨床検査値異常 3 例 ( 前期 1 例 ) 及び臨床検査値異常以外の有害事象 13 例 ( 前期 5 例 ) であった 観察群では, 中止例 6 例のうち, 患者希望が 4 例, 臨床検査異常以外の有害事象及び治療効果不十分が各 1 例であった 経過観察を中止した理由は,PEG-IFNα-2a (180) 群の 2 例 ( 前期 0 例 ) では 2 例とも患者希望で, PEG-IFNα-2a (90) 群の 5 例 ( 前期 2 例 ) では臨床検査値異常以外の有害事象が 2 例 ( 前期 0 例 ), 患者希望が 2 例 ( 前期 1 例 ) 及びその他 ( 併用禁止薬使用 )1 例 ( 前期 1 例 ) であった 投与期間及び経過観察の中止時期については, いずれの投与群でも偏りは認められなかった

19 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 19 図 患者の内訳 (JV19595) 登録患者総数 163 例 PEG- IFNα-2a(180) 群 : 前期 31 例, 通期 64 例 PEG- IFNα-2a(90) 群 : 前期 35 例, 通期 64 例 観察群 :35 例 治験薬未投与 : 前期 1 例, 通期 1 例 治験薬未投与 : 前期 2 例, 通期 3 例 開始前中止 :2 例 投与開始例 : 前期 30 例, 通期 63 例 投与開始例 : 前期 33 例, 通期 61 例 観察開始例 :33 例 投与完了, 経過観察完了 : 前期 26 例, 通期 46 例 投与完了, 経過観察中止 : 前期 0 例, 通期 1 例 投与中止, 経過観察完了 : 前期 4 例, 通期 15 例 投与中止, 経過観察中止 : 前期 0 例, 通期 1 例 投与完了, 経過観察完了 : 前期 27 例, 通期 43 例 投与完了, 経過観察中止 : 前期 0 例, 通期 2 例 投与中止, 経過観察完了 : 前期 4 例, 通期 13 例 投与中止, 経過観察中止 : 前期 2 例, 通期 3 例 観察完了 :27 例 観察中止 :6 例 [ 図 の再掲 ] 被験者背景 FAS における人口統計学的データ及び他の基準値の分布を表 ( 前期 ) 及び表 ( 通期 ) に, 主な臨床検査項目の投与前値を表 ( 前期 ) 及び表 ( 通期 ) に示す FAS 前期における人口統計学的データでは, 性別は男性が PEG-IFNα-2a (180) 群 60.0%,PEG- IFNα-2a (90) 群 45.5%, 観察群 72.7% と観察群で多かった 各群の平均値は, 年齢が 58.8~61.8 歳, 体重が 61.60~66.23 kg, 罹病期間が 12.28~14.70 年と, 群間で大きな偏りは認められなかった IFN 既治療の患者は 39.4%~48.5% で, これらの患者は IFN 治療でウイルスの消失を認められなかった患者 ( 無効例 ) 又は IFN 治療により一時的にウイルスの消失を認めたもののその後再燃を認めた患者 ( 再燃例 ) のいずれかであるが, 無効例の割合は PEG-IFNα-2a (180) 群 25.0%, PEG-IFNα-2a (90) 群 61.5%, 観察群 56.3% と PEG-IFNα-2a (180) 群で少なかった ジェノタイプ別の分布では, いずれの投与群でも 1b が 81.8%~90.0% と多かった HCV-RNA 定量値の平均値は ~ KIU/mL と大きな違いはなく,100 KIU/mL 未満の低ウイルス量の患者は 3.3~12.1% といずれの投与群でも少なかった ジェノタイプとウイルス量の組み合わせでは, いずれの投与群でもほとんどがジェノタイプ 1b かつウイルス量 100 KIU/mL 以上 (78.8%~ 90.0%) であった その他, 肝生検によるステージ判定及びグレード判定, 肝癌罹患歴につい

20 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 20 ては各群間に大きな違いは認められなかった 主な臨床検査値の投与前値の各群の平均値は, 好中球数が ~ /mm 3, ヘモグロビン濃度が 13.52~14.18 g/dl, ヘマトクリット値が 40.09~41.94%,ALT が 104.7~107.8 U/L, 血小板数が 11.09~ /mm 3, ヒアルロン酸が 269.0~293.6 ng/ml であり, 各群間で大きな偏りは認められなかった また,FAS 通期における人口統計学データは FAS 前期と大きな違いは認められなかった PPS における患者背景は FAS と類似していた

21 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 21 表 人口統計学的データ及び他の基準値の分布 (JV19595,FAS 前期 ) dm11sum_fpp1 Summary of Demographic Data by Trial Treatment Protocol(s): JV19595 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS - Period: PERIOD 1 PEG-IFN PEG-IFN Observation 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV N = 30 N = 33 N = 33 Sex MALE 18 (60.0%) 15 (45.5%) 24 (72.7%) FEMALE 12 (40.0%) 18 (54.5%) 9 (27.3%) n Age in years Mean SD Median Min-Max n Age in years ( 3.0%) ( 3.3%) - 1 ( 3.0%) ( 6.7%) 2 ( 6.1%) 4 (12.1%) (43.3%) 13 (39.4%) 10 (30.3%) (40.0%) 11 (33.3%) 12 (36.4%) 70-2 ( 6.7%) 7 (21.2%) 5 (15.2%) n Age in years <65 22 (73.3%) 19 (57.6%) 22 (66.7%) 65-8 (26.7%) 14 (42.4%) 11 (33.3%) n Weight in kg Mean SD Median Min-Max n Weight in kg <50 4 (13.3%) 5 (15.2%) 4 (12.1%) 50-<60 10 (33.3%) 8 (24.2%) 10 (30.3%) 60-<70 8 (26.7%) 10 (30.3%) 8 (24.2%) 70-<80 4 (13.3%) 9 (27.3%) 1 ( 3.0%) 80-4 (13.3%) 1 ( 3.0%) 10 (30.3%) n Height in cm Mean SD Median Min-Max n Duration of the Disorder in years Mean SD Median Min-Max n IFN Treatment History Naive 18 (60.0%) 20 (60.6%) 17 (51.5%) Retreat 12 (40.0%) 13 (39.4%) 16 (48.5%) n IFN Treatment Effect Non responder 3 (25.0%) 8 (61.5%) 9 (56.3%) Relapser 8 (66.7%) 5 (38.5%) 6 (37.5%) Unknown 1 ( 8.3%) - 1 ( 6.3%) n n represents number of patients contributing to summary statistics. Percentages are based on n (number of valid values). Percentages not calculated if n < 10. DM11 24MAR2010:09:19:41 (1 of 3)

22 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 22 dm11sum_fpp1 Summary of Demographic Data by Trial Treatment Protocol(s): JV19595 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS - Period: PERIOD 1 PEG-IFN PEG-IFN Observation 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV N = 30 N = 33 N = 33 Previous RBV Treatment YES 2 (16.7%) 2 (15.4%) 6 (37.5%) NO 10 (83.3%) 11 (84.6%) 10 (62.5%) n Previous/Concomitant Cardiovascular Disease YES ( 6.1%) NO 30 ( 100%) 33 ( 100%) 31 (93.9%) n Genotype 1b 27 (90.0%) 27 (81.8%) 28 (84.8%) 2a 2 ( 6.7%) 5 (15.2%) 4 (12.1%) 2b 1 ( 3.3%) 1 ( 3.0%) 1 ( 3.0%) n HCV-RNA(AMPLICOR) at BL in KIU/mL Mean SD Median Min-Max n HCV-RNA(AMPLICOR) at BL in KIU/mL <100 1 ( 3.3%) 2 ( 6.1%) 4 (12.1%) 100-<500 4 (13.3%) 6 (18.2%) 5 (15.2%) 500-< (13.3%) 3 ( 9.1%) 1 ( 3.0%) 1000-< (60.0%) 18 (54.5%) 15 (45.5%) (10.0%) 4 (12.1%) 8 (24.2%) n HCV-RNA(TaqMan) at BL in LogIU/mL Mean SD Median Min-Max n HCV-RNA(TaqMan) at BL in LogIU/mL <5 2 ( 6.7%) 5 (15.6%) (93.3%) 27 (84.4%) - n Genotype/HCV-RNA(AMPLICOR) at BL 1b Low - 1 ( 3.0%) 2 ( 6.1%) 1b High 27 (90.0%) 26 (78.8%) 26 (78.8%) 2a Low 1 ( 3.3%) 1 ( 3.0%) 2 ( 6.1%) 2a High 1 ( 3.3%) 4 (12.1%) 2 ( 6.1%) 2b High 1 ( 3.3%) 1 ( 3.0%) 1 ( 3.0%) n Genotype/HCV-RNA(AMPLICOR) at BL 1 High 27 (90.0%) 26 (78.8%) 26 (78.8%) Others 3 (10.0%) 7 (21.2%) 7 (21.2%) n HCC History YES 1 ( 3.3%) 3 ( 9.1%) 1 ( 3.0%) NO 29 (96.7%) 30 (90.9%) 32 (97.0%) n Liver Biopsy Staging F3-1 ( 3.0%) 1 ( 3.0%) F4 30 ( 100%) 32 (97.0%) 32 (97.0%) n n represents number of patients contributing to summary statistics. Percentages are based on n (number of valid values). Percentages not calculated if n < 10. DM11 24MAR2010:09:19:41 (2 of 3)

23 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 23 dm11sum_fpp1 Summary of Demographic Data by Trial Treatment Protocol(s): JV19595 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS - Period: PERIOD 1 PEG-IFN PEG-IFN Observation 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV N = 30 N = 33 N = 33 Liver Biopsy Grading A1 6 (20.0%) 6 (18.2%) 5 (15.2%) A2 22 (73.3%) 26 (78.8%) 28 (84.8%) A3 2 ( 6.7%) 1 ( 3.0%) - n RBV Dose 1000mg 4 (13.3%) 1 ( 3.0%) - 800mg 11 (36.7%) 18 (54.5%) - 600mg 15 (50.0%) 14 (42.4%) - n n represents number of patients contributing to summary statistics. Percentages are based on n (number of valid values). Percentages not calculated if n < 10. DM11 24MAR2010:09:19:41 (3 of 3) [ 表 の再掲 ]

24 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 24 表 主な臨床検査項目の投与前値 (JV19595,FAS 前期 ) dm11lbbl_fpp1 Summary of Baseline Status by Trial Treatment Protocol(s): JV19595 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS - Period: PERIOD 1 PEG-IFN PEG-IFN Observation 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV N = 30 N = 33 N = 33 Neutrophils at BL in /ul Mean SD Median Min-Max n Hemoglobin at BL in g/dl Mean SD Median Min-Max n Hematocrit at BL in % Mean SD Median Min-Max n ALT(SGPT) at BL in U/L Mean SD Median Min-Max n Platelets at BL in X10^4/uL Mean SD Median Min-Max n Hyaluronic acid at BL in ng/ml Mean SD Median Min-Max n n represents number of patients contributing to summary statistics. DM11 24MAR2010:09:44:46 (1 of 1) [ 表 の再掲 ]

25 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 25 表 人口統計学的データ及び他の基準値の分布 (JV19595,FAS 通期 ) dm11sum_fppa Summary of Demographic Data by Trial Treatment Protocol(s): JV19595 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS PEG-IFN PEG-IFN Observation 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV N = 63 N = 61 N = 33 Sex MALE 39 (61.9%) 31 (50.8%) 24 (72.7%) FEMALE 24 (38.1%) 30 (49.2%) 9 (27.3%) n Age in years Mean SD Median Min-Max n Age in years ( 1.6%) 1 ( 3.0%) ( 1.6%) - 1 ( 3.0%) ( 6.3%) 5 ( 8.2%) 4 (12.1%) (44.4%) 17 (27.9%) 10 (30.3%) (33.3%) 26 (42.6%) 12 (36.4%) 70-9 (14.3%) 12 (19.7%) 5 (15.2%) n Age in years <65 45 (71.4%) 36 (59.0%) 22 (66.7%) (28.6%) 25 (41.0%) 11 (33.3%) n Weight in kg Mean SD Median Min-Max n Weight in kg <50 7 (11.1%) 7 (11.5%) 4 (12.1%) 50-<60 15 (23.8%) 15 (24.6%) 10 (30.3%) 60-<70 26 (41.3%) 15 (24.6%) 8 (24.2%) 70-<80 9 (14.3%) 18 (29.5%) 1 ( 3.0%) 80-6 ( 9.5%) 6 ( 9.8%) 10 (30.3%) n Height in cm Mean SD Median Min-Max n Duration of the Disorder in years Mean SD Median Min-Max n IFN Treatment History Naive 35 (55.6%) 35 (57.4%) 17 (51.5%) Retreat 28 (44.4%) 26 (42.6%) 16 (48.5%) n IFN Treatment Effect Non responder 8 (28.6%) 17 (65.4%) 9 (56.3%) Relapser 17 (60.7%) 8 (30.8%) 6 (37.5%) Unknown 3 (10.7%) 1 ( 3.8%) 1 ( 6.3%) n n represents number of patients contributing to summary statistics. Percentages are based on n (number of valid values). Percentages not calculated if n < 10. DM11 24MAR2010:09:19:58 (1 of 3)

26 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 26 dm11sum_fppa Summary of Demographic Data by Trial Treatment Protocol(s): JV19595 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS PEG-IFN PEG-IFN Observation 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV N = 63 N = 61 N = 33 Previous RBV Treatment YES 6 (21.4%) 3 (11.5%) 6 (37.5%) NO 22 (78.6%) 23 (88.5%) 10 (62.5%) n Previous/Concomitant Cardiovascular Disease YES 2 ( 3.2%) 3 ( 4.9%) 2 ( 6.1%) NO 61 (96.8%) 58 (95.1%) 31 (93.9%) n Genotype 1a - 1 ( 1.6%) - 1b 53 (84.1%) 47 (77.0%) 28 (84.8%) 2a 7 (11.1%) 11 (18.0%) 4 (12.1%) 2b 3 ( 4.8%) 1 ( 1.6%) 1 ( 3.0%) Unknown - 1 ( 1.6%) - n HCV-RNA(AMPLICOR) at BL in KIU/mL Mean SD Median Min-Max n HCV-RNA(AMPLICOR) at BL in KIU/mL <100 6 ( 9.5%) 4 ( 6.6%) 4 (12.1%) 100-<500 5 ( 7.9%) 10 (16.4%) 5 (15.2%) 500-< (14.3%) 6 ( 9.8%) 1 ( 3.0%) 1000-< (63.5%) 37 (60.7%) 15 (45.5%) ( 4.8%) 4 ( 6.6%) 8 (24.2%) n HCV-RNA(TaqMan) at BL in LogIU/mL Mean SD Median Min-Max n HCV-RNA(TaqMan) at BL in LogIU/mL <5 7 (11.1%) 8 (13.3%) (88.9%) 52 (86.7%) - n Genotype/HCV-RNA(AMPLICOR) at BL 1a High - 1 ( 1.6%) - 1b Low 3 ( 4.8%) 3 ( 4.9%) 2 ( 6.1%) 1b High 50 (79.4%) 44 (72.1%) 26 (78.8%) 2a Low 3 ( 4.8%) 1 ( 1.6%) 2 ( 6.1%) 2a High 4 ( 6.3%) 10 (16.4%) 2 ( 6.1%) 2b High 3 ( 4.8%) 1 ( 1.6%) 1 ( 3.0%) Unknown - 1 ( 1.6%) - n Genotype/HCV-RNA(AMPLICOR) at BL 1 High 50 (79.4%) 45 (73.8%) 26 (78.8%) Others 13 (20.6%) 15 (24.6%) 7 (21.2%) Unknown - 1 ( 1.6%) - n HCC History YES 7 (11.1%) 3 ( 4.9%) 1 ( 3.0%) NO 56 (88.9%) 58 (95.1%) 32 (97.0%) n n represents number of patients contributing to summary statistics. Percentages are based on n (number of valid values). Percentages not calculated if n < 10. DM11 24MAR2010:09:19:58 (2 of 3)

27 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 27 dm11sum_fppa Summary of Demographic Data by Trial Treatment Protocol(s): JV19595 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS PEG-IFN PEG-IFN Observation 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV N = 63 N = 61 N = 33 Liver Biopsy Staging F2-1 ( 1.6%) - F3 1 ( 1.6%) 2 ( 3.3%) 1 ( 3.0%) F4 62 (98.4%) 58 (95.1%) 32 (97.0%) n Liver Biopsy Grading A1 12 (19.0%) 14 (23.0%) 5 (15.2%) A2 47 (74.6%) 46 (75.4%) 28 (84.8%) A3 4 ( 6.3%) 1 ( 1.6%) - n RBV Dose 1000mg 6 ( 9.5%) 6 ( 9.8%) - 800mg 33 (52.4%) 31 (50.8%) - 600mg 24 (38.1%) 24 (39.3%) - n n represents number of patients contributing to summary statistics. Percentages are based on n (number of valid values). Percentages not calculated if n < 10. DM11 24MAR2010:09:19:58 (3 of 3) [ 表 の再掲 ]

28 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 28 表 主な臨床検査項目の投与前値 (JV19595,FAS 通期 ) dm11lbbl_fppa Summary of Baseline Status by Trial Treatment Protocol(s): JV19595 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS PEG-IFN PEG-IFN Observation 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV N = 63 N = 61 N = 33 Neutrophils at BL in /ul Mean SD Median Min-Max n Hemoglobin at BL in g/dl Mean SD Median Min-Max n Hematocrit at BL in % Mean SD Median Min-Max n ALT(SGPT) at BL in U/L Mean SD Median Min-Max n Platelets at BL in X10^4/uL Mean SD Median Min-Max n Hyaluronic acid at BL in ng/ml Mean SD Median Min-Max n n represents number of patients contributing to summary statistics. DM11 24MAR2010:09:46:25 (1 of 1) [ 表 の再掲 ] 有効性 主要評価項目 FAS 前期及び FAS 通期における投与終了後 24 週時 ( 観察群は観察終了時 ) のウイルス学的効果 (HCV-RNA 陰性化 ) を, それぞれ表 及び表 に示す 本治験の主要解析である,FAS 前期における投与終了後 24 週時ウイルス学的効果は,PEG- IFNα-2a (180) 群 23.3%(7/30 例 ),PEG-IFNα-2a (90) 群 27.3%(9/33 例 ) 及び観察群 0%(0/33 例 ) であった 観察群に対する PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群の Fisher Exact 検定の P 値はそれぞれ 及び で,Holm の多重比較 ( 有意水準は小さい P 値が 及び大きい P 値が 0.05 で, 小さい P 値が有意水準以下で有意なら大きい P 値の比較を行う ) により, 両投与群ともウイルス学的効果は統計的に有意であることが示された FAS 通期における終了後 24 週時のウイルス学的効果は,PEG-IFNα-2a (180) 群 27.0%(17/63 例 ) 及び PEG-IFNα-2a (90) 群 27.9%(17/61 例 ) であった

29 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 29 表 投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 前期 ) Comparison of Response Rate - Sustained Viral Response Analysis: FAS - Period: PERIOD 1 PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV Observation Group N=30 N=33 N=33 n (%) 7 ( 23.3) 9 ( 27.3) 0 ( 0.0) 95% CI p-value p-value (Fisher's exact test) : 180 mcg vs Observation group, 90 mcg vs Observation group The hypothesis with the smallest p-value is rejected if p-value < Further, the hypothesis with the second smallest p-value is rejected if p-value < 0.05 (Holm's method). Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbtvir.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/elbtvir_fpp1.out 12APR :01 Page 1 of 1 [ 表 の再掲 ] 表 投与終了後 24 週時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) Comparison of Response Rate - Sustained Viral Response Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV Observation Group N=63 N=61 N=33 n (%) 17 ( 27.0) 17 ( 27.9) 0 ( 0.0) 95% CI p-value p-value (Fisher's exact test) : 180 mcg vs Observation group, 90 mcg vs Observation group The hypothesis with the smallest p-value is rejected if p-value < Further, the hypothesis with the second smallest p-value is rejected if p-value < 0.05 (Holm's method). Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbtvir.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/elbtvir_fppa.out 12APR :01 Page 1 of 1 [ 表 の再掲 ] 副次的評価項目 (1) 投与終了後 24 週時における生化学的効果 FAS 前期及び FAS 通期における投与終了後 24 週時の生化学的効果 (ALT 正常化 ) を, それぞれ表 及び表 に示す FAS 前期における投与終了後 24 週時生化学的効果は,PEG-IFNα-2a (180) 群 46.7%(14/30 例 ) 及び PEG-IFNα-2a (90) 群 42.4%(14/33 例 ) であった FAS 通期における投与終了後 24 週時の生化学的効果は,PEG-IFNα-2a (180) 群 36.5%(23/63 例 ) 及び PEG-IFNα-2a (90) 群 37.7% (23/61 例 ) であった

30 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 30 表 投与終了後 24 週時生化学的効果 (JV19595,FAS 前期 ) Response Rate by Trial Treatment - Sustained Biochemical Response Analysis: FAS - Period: PERIOD 1 PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV N=30 N=33 n (%) 14 ( 46.7) 14 ( 42.4) 95% CI Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbtaltrf.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/elbtaltrf_fpp1.out 24MAR2010 9:35 Page 1 of 1 [ 表 の再掲 ] 表 投与終了後 24 週時生化学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) Response Rate by Trial Treatment - Sustained Biochemical Response Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV N=63 N=61 n (%) 23 ( 36.5) 23 ( 37.7) 95% CI Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbtaltrf.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/elbtaltrf_fppa.out 24MAR2010 9:36 Page 1 of 1 [ 表 の再掲 ] (2) 投与終了時におけるウイルス学的効果 FAS 前期及び FAS 通期における投与終了時のウイルス学的効果 (HCV-RNA 陰性化 ) を, それぞれ表 及び表 に示す FAS 前期における投与終了時のウイルス学的効果は,PEG-IFNα-2a (180) 群 66.7%(20/30 例 ), PEG-IFNα-2a (90) 群 48.5%(16/33 例 ) 及び観察群 0%(0/33 例 ) であった FAS 通期における終了時のウイルス学的効果は,PEG-IFNα-2a (180) 群 63.5%(40/63 例 ) 及び PEG-IFNα-2a (90) 群 57.4%(35/61 例 ) であった 投与終了時において, 観察群では HCV-RNA 陰性化は認められなかったのに対し, 両投与群とも高いウイルス学的効果を示した 表 投与終了時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 前期 ) Comparison of Response Rate - Viral Response at End of Treatment Analysis: FAS - Period: PERIOD 1 PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV Observation Group N=30 N=33 N=33 n (%) 20 ( 66.7) 16 ( 48.5) 0 ( 0.0) 95% CI p-value <.0001 <.0001 p-value (Fisher's exact test) : 180 mcg vs Observation group, 90 mcg vs Observation group The hypothesis with the smallest p-value is rejected if p-value < Further, the hypothesis with the second smallest p-value is rejected if p-value < 0.05 (Holm's method). Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbtrnarec.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/elbtrnarec_fpp1.out 12APR :02 Page 1 of 1 [ 表 の再掲 ]

31 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 31 表 投与終了時ウイルス学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) Comparison of Response Rate - Viral Response at End of Treatment Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV Observation Group N=63 N=61 N=33 n (%) 40 ( 63.5) 35 ( 57.4) 0 ( 0.0) 95% CI p-value <.0001 <.0001 p-value (Fisher's exact test) : 180 mcg vs Observation group, 90 mcg vs Observation group The hypothesis with the smallest p-value is rejected if p-value < Further, the hypothesis with the second smallest p-value is rejected if p-value < 0.05 (Holm's method). Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbtrnarec.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/elbtrnarec_fppa.out 12APR :02 Page 1 of 1 [ 表 の再掲 ] (3) 投与終了時における生化学的効果 (ALT 正常化 ) FAS 前期及び FAS 通期における投与終了時の生化学的効果を, それぞれ表 及び表 に示す FAS 前期における投与終了時の生化学的効果は,PEG-IFNα-2a (180) 群 43.3%(13/30 例 ), PEG-IFNα-2a (90) 群 51.5%(17/33 例 ) 及び観察群 15.2%(5/33 例 ) であった FAS 通期における投与終了時の生化学効果は,PEG-IFNα-2a (180) 群 46.0%(29/63 例 ) 及び PEG-IFNα-2a (90) 群 55.7%(34/61 例 ) であった 投与終了時において, 両投与群は観察群に比し高い生化学的効果を示した 表 投与終了時生化学的効果 (JV19595,FAS 前期 ) Comparison of Response Rate - Biochemical Response at End of Treatment Analysis: FAS - Period: PERIOD 1 PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV Observation Group N=30 N=33 N=33 n (%) 13 ( 43.3) 17 ( 51.5) 5 ( 15.2) 95% CI p-value p-value (Fisher's exact test) : 180 mcg vs Observation group, 90 mcg vs Observation group The hypothesis with the smallest p-value is rejected if p-value < Further, the hypothesis with the second smallest p-value is rejected if p-value < 0.05 (Holm's method). Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbtaltrec.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/elbtaltrec_fpp1.out 12APR :03 Page 1 of 1 [ 表 の再掲 ]

32 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 32 表 投与終了時生化学的効果 (JV19595,FAS 通期 ) Comparison of Response Rate - Biochemical Response at End of Treatment Analysis: FAS PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV Observation Group N=63 N=61 N=33 n (%) 29 ( 46.0) 34 ( 55.7) 5 ( 15.2) 95% CI p-value p-value (Fisher's exact test) : 180 mcg vs Observation group, 90 mcg vs Observation group The hypothesis with the smallest p-value is rejected if p-value < Further, the hypothesis with the second smallest p-value is rejected if p-value < 0.05 (Holm's method). Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbtaltrec.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/elbtaltrec_fppa.out 12APR :03 Page 1 of 1 [ 表 の再掲 ] (4) 各測定時点における HCV-RNA 陰性化率 FAS 前期における各測定時点の HCV-RNA 陰性化率の推移を図 に,FAS 通期における各測定時点の HCV-RNA 陰性化率の推移を図 に示す FAS 通期では,PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群とも, 投与 1 週から陰性化が認められ,HCV-RNA 陰性化率は投与 12 週まで速やかに上昇, その後は投与 20~24 週まで緩やかに上昇し以降投与終了時まで同程度で維持した PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群の HCV-RNA 陰性化率は, 投与 12 週時にそれぞれ 50.9%(29/57 例 ) 及び 47.3%(26/55 例 ), 投与 24 週時にそれぞれ 67.3%(35/52 例 ) 及び 61.5%(32/52 例 ),48 週時にそれぞれ 70.2%(33/47 例 ) 及び 62.2%(28/45 例 ) であった また, 投与終了後において,PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群とも,HCV-RNA 陰性化率は経過観察 8 週までに低下し, その後同程度を維持した PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群の HCV-RNA 陰性化率は, 経過観察開始時にそれぞれ 63.5%(40/63 例 ) 及び 57.4%(35/61 例 ), 経過観察 8 週時に 30.6%(19/62 例 ) 及び 29.8%(17/57 例 ), 経過観察 24 週時にそれぞれ 28.3%(17/60 例 ) 及び 30.4%(17/56 例 ) であった FAS 前期の各測定時点の HCV-RNA 陰性化率は,PEG-IFNα-2a (180) 群及び PEG-IFNα-2a (90) 群とも,FAS 通期の結果と大きく異ならなかった

33 ペガシス / コペガス 個々の試験のまとめ Page 33 図 HCV-RNA 陰性化率 (95% 信頼区間 ) の推移 (JV19595,FAS 前期 ) Response Rate over Time - Viral Response Analysis: FAS - Period: PERIOD Response Rate(%) W 4W 8W 12W 16W 20W 24W 32W 40W 48W +0W +4W +8W +12W +16W +20W +24W VISIT PEG-IFN 180 mcg + RBV (N=30) PEG-IFN 90 mcg + RBV (N=33) Observation Group (N=33) Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbgrnartm.sas / Output : elbgrnartm.sas7bcat Date : 09APR :48 Page 1 of 1 [ 図 の再掲 ] 図 HCV-RNA 陰性化率 (95% 信頼区間 ) の推移 (JV19595,FAS 通期 ) Response Rate over Time - Viral Response Analysis: FAS Response Rate(%) W 4W 8W 12W 16W 20W 24W 32W 40W 48W +0W +4W +8W +12W +16W +20W +24W VISIT PEG-IFN 180 mcg + RBV (N=63) PEG-IFN 90 mcg + RBV (N=61) Observation Group (N=33) Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbgrnartm.sas / Output : elbgrnartm.sas7bcat Date : 09APR :48 Page 1 of 1 [ 図 の再掲 ]