ノート医療薬学 42(3) (2016) アイソレーターと抗がん剤自動調製ロボットを使用した新たな抗がん剤調製業務の検討 1 1 1, 田代雄祐, 黒田純子, 山本清司, 伊豆田美晴, 竹本将士 1 1, 2, 3 2 *1, 2, 3 鬼頭典子, 片岡智哉, 前田康博

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なおみちとく
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1 ノート 42(3) (206) アイソレーターと抗がん剤自動調製ロボットを使用した新たな抗がん剤調製業務の検討, 2 田代雄祐, 黒田純子, 山本清司, 伊豆田美晴, 竹本将士, 2, 3 2 *, 2, 3 鬼頭典子, 片岡智哉, 前田康博, 木村和哲 2 名古屋市立大学病院薬剤部, 名古屋市立大学大学院薬学研究科病院薬剤学 3 名古屋市立大学大学院医学研究科臨床薬剤学 Antineoplastic Drugs Preparation Using Compounding Aseptic Containment Isolators and Robotic Systems Yuusuke Tashiro, Junko Kuroda, Seiji Yamamoto, 2, Miharu Izuta, Masashi Takemoto, Noriko Kito, Tomoya Kataoka, 2, 3, Yasuhiro Maeda 2 *, 2, 3 and Kazunori Kimura Department of Pharmacy, Nagoya City University Hospital, Department of Hospital Pharmacy, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Nagoya City University 2, Department of Clinical Pharmaceutics, Graduate School of Medical Sciences, Nagoya City University 3 Received August 7, 205 Accepted December 25, 205 Recent guidelines issued by the Japanese Society of Hospital Pharmacists recommend the use of biological safety cabinets (BSCs) and personal protective equipment (PPE) to prevent medical staff from being exposed to antineoplastic drugs during drug preparation. However, wearing PPE costs pharmacists additional time and labor during the preparation process. Since 202, Nagoya City University Hospital has instituted the use of compounding aseptic containment isolators (CACIs, ChemoSHIELD) and a robotic system (CytoCare) for use during antineoplastic drug preparation. We investigated the effects of introducing CACIs and CytoCare on preventing antineoplastic drug exposure and on pharmacist efficiency. To evaluate workplace contamination, antineoplastic drug residues were measured using the wipe method. We also measured antineoplastic drug urine levels in pharmacists involved in the work. The levels of three antineoplastic drugs (cyclophosphamide, ifosfamide, gemcitabine) were measured using ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Further, we investigated the stand-by time of pharmacists involved in the preparation of chemotherapeutic drugs. The results demonstrated that, compared with conventional class II BSCs, CACIs demonstrated decreased workplace contamination. Before CACIs introduction, antineoplastic drugs were detected in 3 of 2 urine samples, whereas after CACIs introduction, antineoplastic drugs were not detected in the urine of pharmacists. Additionally, the CACI and CytoCare systems significantly reduced the stand-by time of pharmacists, compared with BSCs (P < 0.00). Therefore, a combination of CACIs and robotic systems allows safe and efficient chemotherapeutic preparation. Key words antineoplastic drugs, occupational exposure, compounding aseptic containment isolator, robotic system, personal protective equipment 緒言抗がん剤には発がん性, 催奇形性, 生殖毒性, 遺伝毒性, 低用量の臓器毒性といった性質をもつ危険医薬品が数多く存在し, 抗がん剤を取り扱う医療従事者を抗がん剤による職業的曝露から守ることは重要な課題となっている., 2) 本邦においては, 抗がん剤の取り扱いに関する指針として, 2008 年に日本病院薬剤師会より注射剤抗がん薬無菌調製ガイドライン,205 年には日本が * 愛知県名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄 209

当院では,202 年 5 月に喜谷記念がん治療センターを新設し, 外来化学療法室および併設する抗がん剤調製室が設置された. 新たな抗がん剤調製室には, 抗がん剤調製に用いる機器として, アイソレーター ( ケモシールド ; 日科ミクロン ( 株 ), 埼玉 )3 台と抗がん剤自動調製ロボット ( サイトケア ;( 株 ) トーショー, 東京 ) が導入された.

2 ん看護学会, 日本臨床腫瘍学会, 日本臨床腫瘍薬学会よりがん化学療法曝露対策合同ガイドラインが発刊されており, 抗がん剤による曝露を抑えるための推奨事項が示されている. 3, 4) これらのガイドラインに基づき, 現在多くの施設において抗がん剤調製時には曝露対策として安全キャビネットおよび個人防護具 ( personal protective equipment: PPE ) が用いられている. 5) これらの曝露対策は, 調製者の抗がん剤曝露リスクを低下させる一方, 調製業務にあたる薬剤師の移動や行動を制限し, 調製業務に長時間拘束することとなった. 当院では,202 年 5 月に喜谷記念がん治療センターを新設し, 外来化学療法室および併設する抗がん剤調製室が設置された. 新たな抗がん剤調製室には, 抗がん剤調製に用いる機器として, アイソレーター ( ケモシールド ; 日科ミクロン ( 株 ), 埼玉 )3 台と抗がん剤自動調製ロボット ( サイトケア ;( 株 ) トーショー, 東京 ) が導入された. ケモシールドはクラス III の安全キャビネットに分類され, 作業空間が調製者と完全に隔離されたグローブボックスとなっており, 従来のクラス II の安全キャビネットと比較して調製者への抗がん剤曝露を低減できると考えられている. サイトケアはロボットアームにより自動で抗がん剤調製を行うことができる機器で, バイアルへの穿刺や輸液バッグへの注入といった作業をロボットが行ってくれるため, 薬剤師の曝露リスクを大幅に低減できると考えられている ( 図 ). 当院ではケモシールドとサイトケアの導入に伴い, 抗がん剤調製業務の見直しを行った. 調製業務にあたる薬剤師として, ケモシールドを使用し抗がん剤調製を行う調製者を ~3 名, 調製監査および薬剤のケモシールドからの搬出入を行う調製補助監査者を名, サイトケアの操作を行うサイトケア担当者を名配置した.PPE は従来ガウン, 手袋, サージカルマスク, キャップ, 保護メガネを装着していたが, 手袋, サージカルマスク, アームカバーの 3 点とした ( 図 2). サイトケア担当者は, 午前中はレジメン監査業務を兼ねて行い, 午後は調製補助監査者を兼任することとした. アイソレーターや抗がん剤自動調製ロボット図抗がん剤調製室の写真 A: アイソレーター ( ケモシールド ) の写真,B: 抗がん剤自動調製ロボット ( サイトケア ) の写真,C: 抗がん剤調製室の作業風景. 図 2 ケモシールドとサイトケア導入前後の比較 A: ケモシールドとサイトケア導入前の個人防護具,B: 安全キャビネットを用いた調製作業,C: ケモシールドとサイトケア導入後の個人防護具,D: ケモシールドを用いた調製作業. 20

3 Vol 42 No は, 海外における使用報告は散見されるが, 6, 7) 国内における報告はみられない. また, 実際にこれらの機器を導入している施設においても, 従来の安全キャビネットとの併用で用いられている場合が多く,PPE の変更を含む調製業務全体の見直しを行った例としては当院が初めてである. そこで, 抗がん剤調製業務の新たな展望として, アイソレーターおよび抗がん剤自動調製ロボットを用いた, 当院における取り組みとその成果を以下に報告する. 方法.ケモシールド導入前後における抗がん剤による環境汚染調査ケモシールドの導入前後において, 抗がん剤による調製環境の汚染状況の調査を行った. 調査期間は安全キャビネット使用時が 202 年 4 月, ケモシールド使用時は 203 年 4 月とし, シクロホスファミド, イホスファミド, ゲムシタビンの 3 薬剤を対象として行った. 抗がん剤調製業務終了後に, 安全キャビネットおよびケモシールドの前面ガラスの外側 ( 調製者側 ) および設備下の床面をそれぞれ 5 ml の水道水を含ませたガーゼで拭き取り, 続いて 5 ml の消毒用エタノール液を含ませたガーゼを用いて拭き取った. それぞれのガーゼから搾り取って得られた液を合わせ, 拭き取りサンプルとした. 安全キャビネット使用時は 8 検体, ケモシールド使用時は 6 検体のサンプルが得られた. 2.ケモシールド導入前後における調製者の抗がん剤曝露調査環境汚染調査を行ったのと同期間に抗がん剤の調製業務に従事した薬剤師のうち, 採尿の同意のとれた男性を対象とし, 調製業務開始から 24 時間の随時尿を採取した. 採取した尿を遠心式フィルターユニット (Ultrafree Centrifugal Filters ;Merck Millipore,Darmstadt ) でろ過し, 尿サンプルとした. 安全キャビネット使用時は 5 名の薬剤師から 2 検体のサンプルが, ケモシールド使用時は 3 名の薬剤師から 6 検体のサンプルが得られた. 3. 残留抗がん剤の測定方法サンプルは超高速液体クロマトグラフィー / タンデム質量分析計 (UPLC /MS/MS ;Waters, Massachusetts) を用い, 外部標準法により解析した. 液体クロマトグラフィー部分には Aquity UPLC (Waters) を, 質量分析部分には Quattro Premier XE (Waters) を用いた. カラムには Inert Sustain C8(2 µm,5 cm;gl Sciences, 東京 ) を用い, 移動相には 0.% ギ酸水溶液とアセトニトリルとをグラディエントをかけて測定した. 質量分析には multiple reaction monitoring(mrm) モードでシクロホスファミド ( m/z ), イホスファミド ( m/z 26 92), ゲムシタビン ( m/z 264 2) を検出し,Mass Lynx ソフトウェア ( Waters) を用いて解析を行った. 検出限界はいずれの薬剤も 0 ng/ml であり,0 ng/ml 以上定量されたものを検出ありとした. 4.ケモシールドとサイトケア導入前後における薬剤師の調製待機時間の調査調査期間はケモシールドとサイトケアの導入前は 202 年 4 月, 導入後は 202 年 5 月とし, 導入前, 導入後それぞれ 0 日間ずつ計測を行った. 抗がん剤調製業務にあたる薬剤師の, 調製業務を開始した時刻と日の調製業務を終了した時刻を記録し, その間を調製業務拘束時間とした. 調製業務拘束時間のうち, 調製対象となる薬剤がなく待機していた時間を, ストップウォッチを用いて測定し, 調製待機時間とした. なお, 調製待機時間のうち, レジメンの薬学的監査や翌日分の注射薬の取り揃え監査といった他の業務を行っている時間は計測から除外した. 日の調製業務にあたった全ての薬剤師の調製業務拘束時間および調製待機時間を合計し, その日の調製業務拘束時間, 調製待機時間として評価した. 5. サイトケアの稼動実績 205 年 9 月のサイトケアの稼動実績を調査した. サイトケアの調製件数および件あたりの調製時間はサイトケアのシステム端末よりデータを抽出した. 全体の抗がん剤調製件数は電子カルテよりデータを抽出した. 2

4 6. 統計処理かった ( 表 ). 統計処理は Student の t 検定を用いて解析した. 危険率 P < 0.05 で有意差ありと判定した. 7. 倫理的配慮本研究は, 人を対象とする医学系研究に関する倫理指針を遵守し, 名古屋市立大学病院倫理委員会により承認を受けて実施した. 結果.ケモシールド導入前後における抗がん剤による環境汚染調査拭き取りサンプルの分析の結果, 安全キャビネット使用時は, 前面ガラスおよび床面のいずれからも, シクロホスファミド, イホスファミド, ゲムシタビン全ての抗がん剤が検出された. 一方, ケモシールド使用時は, ゲムシタビンが前面ガラスと床面から回ずつ検出されたが, シクロホスファミド, イホスファミドは回も検出されな 2.ケモシールド導入前後における調製者の抗がん剤曝露調査尿サンプルの分析の結果, 安全キャビネット使用時は,2 検体のうち 3 検体からイホスファミドが検出された. この 3 つの検体はいずれも同一の薬剤師から別の日に得られたものであった. シクロホスファミド, ゲムシタビンについてはいずれの検体からも検出されなかった. 一方, ケモシールド使用時は,6 つの検体のうちいずれの検体からも検出限界以上の抗がん剤は検出されなかった ( 表 2). 3.ケモシールドとサイトケア導入前後における薬剤師の調製待機時間の調査ケモシールドとサイトケアの導入前後において, 調製待機時間は 3.5 分から 63.0 分へと減少した. 調製拘束時間のうち調製待機時間の占める割合は,32.5% から.3% へと有意に減少した ( 表 3). 表ケモシールド導入前後における抗がん剤による環境汚染調査薬剤 a ) 抗がん剤検出数安全キャビネットケモシールドシクロホスファミド / 8 0 / 6 前面ガラスイホスファミド 4 / 8 0 / 6 ゲムシタビン 2 / 8 / 6 シクロホスファミド 2 / 8 0 / 6 床面イホスファミド 7 / 8 0 / 6 ゲムシタビン 2 / 8 / 6 拭き取りサンプルからの抗がん剤検出数.a) 各薬剤濃度 0 ng/ml 以上を検出ありとした. 表 2 ケモシールド導入前後における調製者の抗がん剤曝露調査薬剤 a ) 抗がん剤検出数安全キャビネットケモシールドシクロホスファミド 0 / 2 0 / 6 調製者尿イホスファミド 3 / 2 0 / 6 ゲムシタビン 0 / 2 0 / 6 尿サンプルからの抗がん剤検出数.a) 各薬剤濃度 0 ng/ml 以上を検出ありとした. 表 3 ケモシールドとサイトケア導入前後における薬剤師の調製待機時間の調査導入前 ( n = 0) 導入後 ( n = 0) P a ) 調製業務拘束時間 ( 分 ) ± ± 9.9 < 0.0 調製待機時間 ( 分 ) 3.5 ± ± 50.8 < 0.05 待機時間の占める割合 (%) 32.5 ±.0.3 ± 9.2 < 0.00 数値は平均 ± 標準偏差で表記.a )Student's t-test. 22

5 Vol 42 No サイトケアの稼動実績当院では現在, 入院, 外来全ての抗がん剤を原則抗がん剤調製室で調製している. カ月間の抗がん剤調製件数は, 入院, 外来合わせて,72 件であった. そのうちサイトケアで調製を行ったのは 405 件で, 調製件数全体の 23.5% を占めていた. 抗がん剤件あたりの調製にかかる時間は 4.2 分から 3.6 分であり, 中央値で 6.9 分であった. 考察これまでにも安全キャビネットの使用により抗がん剤への曝露が軽減したと報告されている 8) 一方, 安全キャビネット使用条件下においても, 調製環境や調製者の尿中から抗がん剤が検出されたとの報告もある. 9) 今回行った調製環境の拭き取り調査および調製者尿中の残留抗がん剤の調査から, アイソレーターは従来の安全キャビネットと比較して, 抗がん剤調製時の環境汚染および抗がん剤曝露のリスクを低減させることができることが示された. 従来の安全キャビネットは, 前面ガラスの下部が空いており, 空気循環によるエアーバリアーで抗がん剤の拡散を防いでいたのに対し, アイソレーターは調製空間が調製者から物理的に隔離されており, より安全に抗がん剤調製を行うことができると考えられる. 一方で, ケモシールド使用時においても, 前面ガラスおよび床面からゲムシタビンがそれぞれ件ずつ検出された. これまでにも抗がん剤調製を行った場所以外から抗がん剤が検出されたという報告があり, 0) 原因として調製後の輸液バッグに付着した抗がん剤から汚染が広がった可能性が考えられている. 当院では, 汚染の拡大を防止するための方法のつとして, 調製後のバッグを取り扱う際は直接手袋で触れることなく, 使い捨てのポリ袋に入れて取り扱うこととしている. 米国がん看護学会は, 危険医薬品を安全に取り扱う方法について, 効果の高い方法から順に危険物質の除去 (elimination of the hazard), 機械器具によるコントロール (engineering controls ), 組織管理的コントロール (administrative controls), 作業実践のコントロール (work practice controls ), PPE と 5 段階に階層化して示している. ) 今回ケモシールドとサイトケアの導入により Engineering controls を強化したことにより, より下位に位置付けられている PPE を軽減することができたと考えられる. 外来患者の抗がん剤は, 採血検査結果が出た後に医師が診察を行い, 投与が確定してから調製を開始している. そのため, 外来化学療法室利用予定の全ての患者の診察が終わるまでは, 薬剤師は調製に備えて待機している必要がある. ケモシールド, サイトケア導入前の環境においては, 調製者はガウン, 手袋が抗がん剤により汚染されている恐れがあったため, 汚染拡大防止のため電子カルテ操作などほかの業務を行うことができなかった.PPE の着脱には時間がかかるため, 一度調製業務に入った薬剤師は調製対象となる薬剤のない時間も PPE を着用したまま待機している必要があった. ケモシールド, サイトケアの導入後は, 調製環境中への抗がん剤汚染が大幅に軽減したため, 電子カルテを用いたレジメン監査など他の業務を行うことが可能となった.PPE も簡素化したため, 患者のベッドサイドや病棟へと行くことも容易となり, よりフレキシブルに薬剤師業務を行うことができるようになった. 当院では現在パクリタキセル, カルボプラチン, フルオロウラシル, エトポシド, イリノテカン, オキサリプラチン, シスプラチン, ドキソルビシン, シタラビンの 9 薬剤の調製にサイトケアを使用しており, 調製件数全体の約 2 割を占めている. サイトケア担当者の役割は, 薬剤シリンジの機器へのセットと調製後の薬剤の監査であり, 抗がん剤曝露の危険性は極めて低い. また, サイトケア担当者がサイトケアの操作に要する時間は件あたり約 2 分であり, サイトケアが混注を行っている時間はレジメン監査などほかの業務を行うことができるため, 時間を有効に使うことができる. 抗がん剤調製ロボットによる自動調製は, 調製速度の点では手調製に比べて劣っているのが現状である. しかし, 抗がん剤調製ロボットのメリットとして, 機械制御による調製時の過誤防止や, 調製記録をデータとして保存できること ( トレーサビリティー ) が挙げられる. また, 当院での経 23

6 験から,PPE の削減や抗がん剤バイアルの分割使用により, コストの削減にも寄与できることが示唆されている. 調剤の現場において錠剤分包機やアンプルピッカーが導入されてきたように, 今後は抗がん剤調製業務もロボットによる自動化が進んでいく分野であるといえる. 抗がん剤調製ロボットの技術はまだまだ黎明期であり, 今後より安価で優れた機器が開発され, より多くの施設で使用されるようになっていくと考えている. 当院では, 新規機器を導入したことによる曝露リスクを評価すると共に, 安全を担保しながら業務の効率化を進めてきた. 導入当初は, アイソレーターや抗がん剤自動調製ロボットは極めて稀な存在であったが,203 年に改訂された抗がん薬無菌調製ガイドブック ( 第 3 版 ) において, 抗がん剤調製機器としてアイソレーターおよび抗がん剤自動調製ロボットが初めて記載され, これらの機器に対する認知度も徐々に広まってきているといえる. 2) 今回報告したアイソレーターおよび抗がん剤自動調製ロボットを使用した当院における取り組みは, 今後の抗がん剤調製業務の新たなモデルケースとなり得ると考えている. 利益相反開示すべき利益相反はない. 引用文献 ) Burgaz S, Karahalil B, Canhi Z, Terzioglu F, Ançel G, Anzion RB, Bos RP, Hüttner E, Assessment of genotoxic damage in nurses occupationally exposed to antineoplastics by the analysis of chromosomal aberrations, Hum Exp Toxicol, 2002, 2, ) Yoshida J, Kosaka H, Tomioka K, Kumagai S, Genotoxic risks to nurses from contamination of the work environment with antineoplastic drugs in Japan, J Occup Health, 2006, 48, ) 鍋島俊隆, 杉浦伸一, 中西弘和, 谷村学, 橋田亨, 東海林徹, 中尾誠, 注射剤抗がん薬無菌調製ガイドライン, 社団法人日本病院薬剤師会学術第 3 小委員会編, 薬事日報社, 東京, 2008, pp ) がん薬物療法における曝露対策合同ガイドライン, 一般社団法人日本がん看護学会, 公益社団法人日本臨床腫瘍学会, 一般社団法人日本臨床腫瘍薬学会編, 金原出版, 東京, 205, pp-2. 5) 藤田優美子, 吉見隆宏, 堀里子, 佐藤宏樹, 三木晶子, 森和明, 澤田康文, 病院における抗がん剤の注射剤混合業務環境の実態調査,, 202, 38, ) Vyas N, Yiannakis D, Turner A, Sewell GJ, Occupational exposure to anti-cancer drugs: A review of effects of new technology, J Oncol Pharm Pract, 203, 20, ) Sessink PJ, Leclercq GM, Wouters DM, Halbardier L, Hammad C, Kassoul N, Environmental contamination, product contamination and workers exposure using a robotic system for antineoplastic drug preparation, J Oncol Pharm Pract, 205, 2, ) Sugiura S, Asano M, Kinoshita K, Tanimura M, Nabeshima T, Risks to health professionals from hazardous drugs in Japan: a pilot study of environmental and biological monitoring of occupational exposure to cyclophosphamide, J Oncol Pharm Pract, 20, 7, ) 吉田仁, 熊谷信二, 吉田俊明, 宮島啓子, 甲田茂樹, 医療従事者への抗がん剤ばく露とリスクアセスメント手法の確立 ( 第二報 ) チェックリストと安全作業マニュアルの提案とその検証, 労働安全衛生総合研究所特別研究報告, 200, 40, ) 佐藤淳也, 森恵, 佐々木拓弥, 二瓶哲, 熊谷真澄, 中山誠也, 高橋勝雄, 工藤賢三, 抗がん剤調製環境における汚染調査 ~クーポン法による 5-FUモニタリングの有用性 ~, 薬学雑誌, 204, 34, ) Polovich M, Safe handling of hazardous drugs (second edition), ed by Oncology Nursing Society, Pittsburgh, 20, p8. 2) 遠藤一司, 加藤裕久, 濱敏弘, 中山季昭, 米村雅人, 抗がん薬調製マニュアル, 第 3 版, 日本病院薬剤師会監修, じほう, 東京, 204, pp

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Microsoft Word 　表紙.doc 学術委員会学術第 7 小委員会報告 Hazardous Drugs( 危険薬 ) 安全取り扱いガイドライン作成委員会 ( 仮称 ) について ~Handling of Hazardous Drugs の観点から ~ 委員長兵庫県立尼崎病院薬剤部櫻井美由紀 Miyuki SAKURAI 委員同志社女子大学薬学部阿南節子 Setsuko ANAMI 市立堺病院薬剤部藤井千賀 Chika FUJII

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ノート医療薬学 42(3) (2016) アイソレーターと抗がん剤自動調製ロボットを使用した新たな抗がん剤調製業務の検討 1 1 1, 田代雄祐, 黒田純子, 山本清司, 伊豆田美晴, 竹本将士 1 1, 2, 3 2 *1, 2, 3 鬼頭典子, 片岡智哉, 前田康博