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きよはるけいれい
5 years ago
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1 ヒト放射線内部被曝線量評価の実際および APDD の提案一般社団法人医薬品開発支援機構 (APDD) 横浜薬科大学昭和薬科大学池田敏彦村山典恵山崎浩史

2 ヒト放射線内部被ばく線量評価の実際 14 C- 標識薬物の臨床試験実施に用いた内部被ばく線量評価ソフトウェアOLINDA/EXM: Organ Level INternal Dose Assessment/ EXponential Modeling APDD の提案薬物動態の種差を考慮したヒト内部被ばく線量評価の補正 ( 精密化 )

3 マイクロドーズ臨床試験の実施に関するガイダンス薬食審査発第号平成 20 年 6 月 3 日実験動物の体内分布データを用いて動物での内部被ばく線量を求め放射性標識体を投与した時のヒトにおける内部被ばく線量を推定しこれに安全性を考慮した係数を乗ずることによりヒトでの内部被ばく線量の上限値を推定することが可能である

4 被ばく線量評価ソフト

5 内部被曝線量評価ソフトウェア OLINDA The personal computer code OLINDA/EXM, which is an acronym standing for Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling, was designed as an update to MIRDOSE. Just like for MIRDOSE, users will enter results of kinetic models into the code, which uses them with models of the human body which have been established in the literature to calculate estimates of the radiation dose to all of the organs and the body. The dose factors used in OLINDA are those found on the RADAR page on model dose factors; the technical basis for the factors appeared in the Health Physics Journal (85(3): , 2003). In the EXM portion of the code, however, users can actually perform kinetic analyses, fitting sums of exponentials to data gathered in animal or human studies. The physical models that the code uses are stylized approximations of the human body of idealized average individuals (adult male, adult female, children of various ages, and women at three stages of pregnancy).

6 内部被曝線量評価ソフトウェア OLINDA With the increasing interest in recent years in the use of radiopharmaceuticals in therapy, however, there is an interest in using the code to estimate doses to organs of patients receiving therapy, either retrospectively or perhaps prospectively. Such applications led the US Food and Drug Administration to initially raise concerns about the status of the MIRDOSE software (J Nucl Med, Newsline, Vol. 41, No. 6, June 2000, 13N) possibly being a 'medical device', and this has led to the seeking of a premarket notification (510K) for OLINDA/EXM. The clearance was sought and was received from the FDA on June 15, 2004 (K033960). Click here to see some sample screens from the software. The code has been released by Vanderbilt University. Click here to go to the OLINDA/EXM order page.

7 ヒト内部被ばく線量計算概略 1. 実験動物 ( 有色ラットなど ) を用いた体内分布データの収集 ( 全身オートラジオグラフィー法解剖法 ) 2. 臓器内濃度データを % of Dose の値に換算 3. 臓器重量 / 体重比が動物とヒト間で異なるので % of Dose データを下記の式で補正 4. OLINDA を起ち上げ適切なファントム ( 成人男子 ) を選択し投与放射能量を入力後 3 で得た % of Dose データを入力 5. 投与放射能量に応じた内部被ばく線量が得られる

8 放射能濃度 (ng eq./plasma ml) 雄性 Long Evans ラット ( 有色ラット ) に 14 C- アセトアミノフェンを経口投与後の濃度推移定性的に放射能濃度の高い臓器組織を特定するために 14 C 放射性標識体を投与した時点を 0 時点とし 1 時点 1 匹の動物を安楽死させ凍結し全身の薄切片を作成して X 線フィルム又はイメージングプレートにより放射能の分布画像データを取得した 14 C- アセトアミノフェン : 0.1 mg/kg 投与後 30 分投与後時間 (h) Study No. RA-5059

9 ヒト換算分布データ ( % of Dose) Tissue % of Dose Input in 15 min 1 h 4 h 24 h 48 h OLINDA Blood Others Brain Eyeball Others Mandibular gland Others Thymus Heart Lung Liver Kidney Spleen Pancreas Fat Others Skeletal muscle Skin Others Bone marrow Testis Stomach Small intestine wall Large intestine & its segments Urinary bladder Total of Other Tissues

10 Screenshot of OLINDA program

11 放射能量 (% of Dose)- 時間のフィッティング例 ( 肝臓 ) 0 A( t) dt A a B b C c

12 14 C- アセトアミノフェンによる被ばく線量 Target Organ ED Cont. Adrenals 3.68 x10-7 Brain 3.63 x10-7 Breasts 6.12 x10-6 Gallbladder Wall 0 LLI Wall 1.47 x10-5 Small Intestine 4.39 x10-6 Stomach Wall 7.87 x10-5 ULI Wall 1.27 x10-5 Heart Wall 0 Kidneys 7.61 x10-5 Liver 5.85 x10-5 Lungs 4.48 x10-5 Target Organ ED Cont. Muscle 3.62 x10-7 Pancreas 7.11 x10-7 Red Marrow 3.24x10-5 Osteogenic Cells 1.72 x10-6 Skin 1.22 x10-6 Spleen 3.82 x10-7 Testes 2.77 x10-5 Thymus 3.41 x10-7 Thyroid 6.12 x10-6 Urinary Bladder Wall 4.09 x10-5 Total Body 0 Effective Dose, msv/mbq (µsv/μci) 4.09 x10-4 (0.0151) 14 C (HL, 5,730 yr; b -,0.156 MeV), Adult Male

13 APDD 放射線内部被曝線量評価委員会での議論 14 C- アセトアミノフェン (200 nci) 投与した時の推定放射線内部被曝線量は : 約 μsv (μsv/ μci) 200 (nci) = (μsv) 一般公衆の被曝線量限度 1 msv の約 30 万分の 1 であり大きな問題とはならないただし実際のマイクロドーズ試験ではプロベネシド併用群が存在しアセトアミノフェン濃度は上昇すると考えられるこのときの推定値も計算し公表すべきである

14 血漿中アセトアミノフェン濃度アセトアミノフェン血中濃度に対するプロベネシドの影響アセトアミノフェン + プロベネシド投与群 AUCは1.82 倍に増加アセトアミノフェン投与群投与後時間 (hr) F. Kamali, Eur. J. Pharmacol. 45, (1993).

15 APDD 放射線内部被曝線量評価委員会での議論 14 C- アセトアミノフェン (200 nci) 投与した時の推定放射線内部被曝線量は : 約 μsv プロベネシドを併用した場合はその 1.82 倍 (μsv) 1.82 = (μsv) 一般公衆の被曝線量限度 1 msv の約 18 万分の 1 であり大きな問題とはならない

17 マイクロドーズ臨床試験の実施に関するガイダンス薬食審査発第号平成 20 年 6 月 3 日実験動物とヒトとでは薬物動態に種差が存在することから薬物動態学的な手法により種差を補完するよう計算方法を改良することも考えられるが現時点ではヒト内部被ばく量推定のためにいかなる国際的に認められた方法を選択するかについては個別に専門家の意見を求めるべきである

18 内部被ばく線量の動物種差補正内部被ばく線量は AUC に比例する未変化体の場合 ( ヒトと動物で同投与量 ) 従って AUC を内部被ばく線量 (IRD: internal radiation dose) に置き換えると, 未変化体については

19 内部被ばく線量の動物種差補正総放射能の場合総放射能 = 未変化体 + 複数の代謝物未変化体と代謝物のクリアランスは異なる従って総放射能 (RI) については計算が複雑になる

20 内部被ばく線量の動物種差補正総放射能の場合総放射能 = 未変化体 + 複数の代謝物 D 第一相代謝第二相代謝排泄 M Ⅰ k 1 k 2 M Ⅱ 未変化体一相代謝物二相代謝物 k e 未変化体第一相代謝物第二相代謝物右辺の各項は不明のものが多く計算することができない!

21 薬物代謝における一般的な経路 D a 吸収 k a D 第一相代謝第二相代謝排泄 M k Ⅰ M 1 k Ⅱ 2 k e D a : 未吸収薬物,D: 未変化体,M I : 第一相代謝物, M II : 第二相代謝物,k a, k 1, k 2,k e : 速度定数直列で進行するプロセスには律速段階が存在しプロセス全体の進行速度は律速段階の進行速度となる k a > k e > k 2 > k 1

22 D a 薬物代謝における一般的な経路吸収 k a D 第一相代謝 M 第二相代謝 Ⅰ M 排泄 k 1 k Ⅱ 2 k e D a : 未吸収薬物,D: 未変化体,M I : 第一相代謝物, M II : 第二相代謝物, k a, k 1, k 2,k e : 速度定数 ( 通常,k a が最も大きく,k 1 が最も小さい )

23 未変化体および代謝物の血中濃度式未変化体第一相代謝物第二相代謝物

24 未変化体濃度未変化体濃度の対数未変化体の血中濃度 - 時間曲線通常目盛片対数 ( 常用対数 ) 目盛 A A C D C max t max 投与後時間

25 未変化体および代謝物の血中濃度式未変化体第一相代謝物第二相代謝物律速段階の存在のため代謝物の CL は未変化体の CL となる

26 シミュレーション結果総放射能未変化体第 Ⅰ 相代謝物第 Ⅱ 相代謝物系列 1-4 系列 2-6 系列 3-8 系列 4-10 系列 1 系列 2 系列 3 系列

27 14 C- アセトアミノフェンおよび 14 C- トルブタミドの MD 試験結果 14 C- アセトアミノフェン 14 C- トルブタミド Tozuka, Z., et al. Clin. Pharmacol., Ther., 88, (2010). Ikeda, T., et al. Eur. J. Pharm. Sci., 49, (2013).

28 内部被ばく線量の動物種差補正律速段階の存在のために未変化体第一相代謝物第二相代謝物

29 内部被ばく線量の動物種差補正ヒト IRD 推定値

30 APDD の提案ヒトと実験動物では消失過程 ( クリアランス ) での種差が大きいことが知られている種差に基づく内部被ばく線量の補正を下記の式で行うヒト内部被ばく線量推定値 ( ラットデータに基づく ) = OLINDA による推定値未変化体のクリアランス比 ( ラット / ヒト )

05_藤田先生_責

05_藤田先生_責 This report shows innovation of competency of our faculty of social welfare. The aim of evaluation competency is improvement in the Social welfare education effects, by understanding of studentʼs development