改訂内容 ( 部追加改訂 ) 改訂後改訂前使用上の注意使用上の注意 4. 副作用 4. 副作用 ( 略, 現行のとおり ) ( 略 ) (1) 重大な副作用 (1) 重大な副作用 ( 略, 現行のとおり ) ( 略 ) 3) 血栓塞栓症 ( 静脈血栓塞栓 ( 頻度不明 ) 動脈血 3) 血栓塞

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きのこやすこ
5 years ago
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医薬品の適正使用に欠かせない情報です必ずお読みください使用上の注意改訂のお知らせ 2016 年 7 月日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社チロシンキナーゼ阻害剤 / 抗線維化剤注 ) 劇薬処方箋医薬品 ( ニンテダニブエタンスルホン酸塩製剤 ) 注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること

1 医薬品の適正使用に欠かせない情報です必ずお読みください使用上の注意改訂のお知らせ 2016 年 7 月日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社チロシンキナーゼ阻害剤 / 抗線維化剤注 ) 劇薬処方箋医薬品 ( ニンテダニブエタンスルホン酸塩製剤 ) 注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること謹啓平素は弊社製品にご愛顧を賜り厚く御礼申し上げますさてこの度オフェブカプセル 100mg 150mg の添付文書の使用上の注意を厚生労働省医薬生活衛生局安全対策課長通知 ( 平成 28 年 7 月 5 日付 ) により改訂いたしましたのでお知らせ申し上げますつきましては今後のご使用に際しましてご留意くださいますようお願い申し上げます謹言 -1-

2 改訂内容 ( 部追加改訂 ) 改訂後改訂前使用上の注意使用上の注意 4. 副作用 4. 副作用 ( 略, 現行のとおり ) ( 略 ) (1) 重大な副作用 (1) 重大な副作用 ( 略, 現行のとおり ) ( 略 ) 3) 血栓塞栓症 ( 静脈血栓塞栓 ( 頻度不明 ) 動脈血 3) 血栓塞栓症 ( 静脈血栓塞栓 ( 頻度不明 ) 動脈血注 1) 注 1) 栓塞栓 (0.5% )):( 略, 現行のとおり ) 栓塞栓 (0.5% )):( 略 ) 注 4) 血小板減少 ( 頻度不明 ): 血小板減少があらわ 4) 消化管穿孔 (0.2% 1) ):( 略 ) れ出血に至った重篤な症例も報告されているた 5) 間質性肺炎 ( 頻度不明 ):( 略 ) め定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止するなど適切な処置を行うこと注 5) 消化管穿孔 (0.2% 1) ):( 略, 現行のとおり ) 6) 間質性肺炎 ( 頻度不明 ):( 略, 現行のとおり ) 改訂理由厚生労働省医薬生活衛生局安全対策課長通知 ( 平成 28 年 7 月 5 日付 ) に基づく改訂本剤後に重篤な血小板減少を発現した症例が国内市販後で報告されているため重大な副作用に追記し注意喚起することといたしました P.3~4 に血小板減少として報告された症例を掲載しましたのでご参照くださいまた PMDA ホームページ医薬品に関する情報に掲載の重篤副作用疾患別対応マニュアル : 血小板減少症も合わせてご参照ください P.5~6 にオフェブカプセルの使用上の注意全文を記載しておりますので併せてご参照ください改訂内容につきましては日本製薬団体連合会発行の DRUG SAFETY UPDATE(DSU) 医薬品安全対策情報 251(2016 年 7 月下旬発行予定 ) に掲載されますまた PMDA ホームページ医薬品に関する情報 ( に最新添付文書並びに DSU が掲載されます -2-

3 症例の概要症例 1 性年齢男 70 代患者使用理由 ( 合併症 ) 特発性肺線維症 ( なし ) 臨床検査値 1 日量期間 300 mg/ 日 35 日間副作用経過及び処置血小板減少, 呼吸不全, 肺胞出血 1 日前在宅酸素療法 (HOT) 導入のため入院 T-bil:0.51 mg/dl,ast:37 IU/L,ALT:18 IU/L,PLT:170000/µL 開始日本剤の開始 13 日目 T-bil:0.55 mg/dl,ast:61 IU/L,ALT:53 IU/L,PLT:110000/µL 14 日目肝機能軽度上昇 ( 非重篤 ) 発現血小板軽度減少発現症状安定していたため退院 24 日目 T-bil:0.33 mg/dl,ast:87 IU/L,ALT:82 IU/L,PLT:96000/µL 35 日目 ( 中止日 ) 喀血で緊急外来受診呼吸苦, 血小板減少 (PLT:7000/µL) のため入院肺胞出血も認めステロイドパルス ( メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム 1000mg/ 日, 35 日目 ~37 日目 ) 施行血小板輸血開始 (10 単位 ) 非侵襲的陽圧換気療法 (NPPV) での呼吸管理を開始本剤中止中止 1 日後血小板輸血 (10 単位 ) 中止 2 日後血小板輸血 (10 単位 ) 中止 3 日後呼吸器での挿管管理は希望されず, 肺胞出血による呼吸不全にて死亡 1 カ月前 1 日前 7 日目 9 日目 13 日目 24 日目 35 日目中止 1 日後中止 2 日後 T-bil (mg/dl) AST (IU/L) ALT (IU/L) BUN (mg/dl) Cre (mg/dl) WBC (cells/µl) Hb (g/dl) PLT (x 10000cells/µL) Fibrin D dimer (ng/ml) 併用薬 : オルメサルタンメドキソミルアゼルニジピン -3-

4 症例 2 性年齢男 70 代患者使用理由 ( 合併症 ) 特発性肺線維症 ( 肺腺癌 ) 1 日量期間 300 mg/ 日 1 日間 150 mg/ 日 5 日間 300 mg/ 日 35 日間 200 mg/ 日 14 日間 150 mg/ 日血小板減少開始日 2 日目 ( 中断 ) 中断 3 日後中断 11 日後中断 12 日後 ( 再開始日 ) 再 6 日目再 23 日目副作用経過及び処置本剤の開始嘔気 ( 非重篤 ) 発現 BT:37.6 度本剤休薬発熱発現 CRP:4.64 感染再燃( 非重篤 ) 疑い抗菌薬開始 ( セフェピム塩酸塩 1g 2 回 / 日, レボフロキサシン水和物 500mg/1 回 / 日 ) メトクロプラミド開始本剤 150mg/ 日にて再開本剤 300mg/ 日に増量退院再 34 日目痰増加 ( 非重篤 ) CRP:7.30 アモキシシリン水和物クラブラン酸カリウム配合錠, アモキシシリン水和物開始再 41 日目血小板減少発現 PLT:109000/µL 抗生剤中止本剤 200mg/ 日に減量再 55 日目 PLT:93000/µL 本剤 150mg/ 日に減量再 75 日目 PLT:98000/µL 再 84 日目 PLT:106000/µL 血小板減少軽快臨床検査値 3 日前開始日中断 3 日後中断 9 日後再 34 日目再 41 日目再 55 日目再 75 日目再 84 日目 PLT (x 10000cells/µL) CRP (mg/dl) KL-6 (IU/mL) BT ( ) 併用薬 : ベンプロペリンリン酸塩, モサプリドクエン酸塩水和物, 酸化マグネシウム, ジヒドロコデインリン酸塩, エソメプラゾールマグネシウム水和物, 乾燥甲状腺, ベニジピン塩酸塩, サルメテロールキシナホ酸塩, ゾルピデム酒石酸塩, アスピリン, ジメモルファンリン酸塩, セレコキシブ, デノスマブ ( 遺伝子組換え ), 沈降炭酸 Ca コレカルシフェロール炭マ, 酪酸菌製剤 -4-

5 改訂後の使用上の注意 ( 部追加改訂 ) *2016 年 7 月改訂 ( 第 3 版 ) 警告本剤の使用は特発性肺線維症の治療に精通している医師のもとで行うこと禁忌 ( 次の患者にはしないこと ) (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 [ 動物 ( ラットウサギ ) を用いた生殖発生毒性試験で催奇形性作用及び胚胎児致死作用が認められている ( 妊婦産婦授乳婦等へのの項参照 )] (2) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者効能効果特発性肺線維症用法用量通常成人にはニンテダニブとして 1 回 150mg を 1 日 2 回朝夕食後に経口するなお患者の状態によりニンテダニブとして 1 回 100mg の 1 日 2 回へ減量する < 用法用量に関連する使用上の注意 > (1) 下痢悪心嘔吐等の副作用が認められた場合は対症療法などの適切な処置を行ったうえ本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間減量又は治療の中断を検討すること治療の中断後再開する場合は 1 回 100mg 1 日 2 回から再開することを検討すること患者の状態に応じて 1 回 150mg 1 日 2 回へ増量することができる再又は増量する場合は慎重にし後は患者の状態を十分に観察すること (2)AST 又は ALT が基準値上限の 3 倍を超えた場合は本剤の減量又は治療の中断を行い十分な経過観察を行うこと治療を中断しを再開する場合には AST 又は ALT が前の状態に回復した後 1 回 100mg 1 日 2 回からすることとし患者の状態に応じて 1 回 150mg 1 日 2 回へ増量することができる再又は増量する場合には慎重にし後は患者の状態を十分に観察すること [ 重要な基本的注意の項参照 ] 使用上の注意 1. 慎重 ( 次の患者には慎重にすること ) (1) 肝機能障害のある患者 [ 肝機能障害が悪化するおそれがあるまた中等度の肝機能障害 (Child Pugh B) のある患者では血中濃度が上昇する高度の肝機能障害 (Child Pugh C) のある患者では使用経験がない ( 用法用量に関連する使用上の注意重要な基本的注意及び薬物動態の項参照 )] (2) 血栓塞栓症の既往歴及びその素因のある患者 [ 血栓塞栓事象の発現を助長する可能性がある ] (3) 出血性素因のある患者抗凝固剤治療を行っている患者 [ 出血リスクを助長する可能性がある ] 2. 重要な基本的注意 (1)AST(GOT) ALT(GPT) ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので本剤開始前及び中は定期的に検査を行い患者の状態を十分に観察すること肝機能障害のある患者にする場合は肝機能検査をより頻回に行うなど慎重に患者の状態を観察すること (2) 中等度及び高度の肝機能障害 (Child Pugh B C) のある患者には治療上やむを得ないと判断される場合を除き使用は避けること [ 薬物動態の項参照] (3) 創傷治癒を遅らせる可能性があるので手術時はを中断することが望ましい手術後の再開は患者の状態に応じて判断すること 3. 相互作用本剤に関わる主要な代謝反応はエステラーゼによる加水分解であり加水分解産物はその後グルクロン酸抱合酵素 (UGT) によりグルクロン酸抱合体に代謝されるまた本剤はP- 糖蛋白の基質である [ 薬物動態の項参照] [ 併用注意 ]( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子 P- 糖蛋白阻害剤エリスロマイシンシクロスポリン等ケトコナゾールとの併用によりニンテダニブのAUCが約 1.6 本剤はP- 糖蛋白の基質であり P- 糖蛋白の阻害 P- 糖蛋白誘導剤リファンピシンカルバマゼピンフェニトインセイヨウオトギリソウ (St. John s W o r t セントジョーンズワート ) 含有食品等倍 Cmax が約 1.8 倍に上昇した P- 糖蛋白阻害剤との併用時は観察を十分に行い異常が認められた場合はの中断減量又は中止等の適切な処置を行うこと [ 薬物動態の項参照 ] リファンピシンとの併用によりニンテダニブの AUCが約 50% Cmaxが約 60% まで減少した P- 糖蛋白誘導剤との併用により本剤の作用が減弱する可能性がある P- 糖蛋白誘導作用のない又は少ない薬剤の選択を検討すること [ 薬物動態の項参照] により本剤の曝露が上昇する可能性がある本剤はP- 糖蛋白の基質であり P- 糖蛋白の誘導により本剤の曝露が低下する可能性がある 4. 副作用本剤の臨床試験は1529 例の特発性肺線維症患者を対象に実施された第 Ⅲ 相国際共同試験の2 試験 ( 試験及び試験 ) は1061 例を対象に実施され 638 例に本剤がされたこれらの 2 試験は本剤 150mgの 1 日 2 回で 52 週間の無作為化二重盲検のプラセボ対照により実施された試験全体での主な副作用は下痢 342 例 (53.6%) 悪心 122 例 (19.1%) 肝酵素上昇 67 例 (10.5%) 及び腹痛 65 例 (10.2%) であった日本人 126 例中 76 例に本剤がされ主な副作用は下痢 51 例 (67.1%) 肝酵素上昇 21 例 (27.6%) 食欲減退 11 例 (14.5%) 悪心 9 例 (11.8%) であった ( 承認時 ) (1) 重大な副作用注 1) 1) 重度の下痢 (3.3% ): 重度の下痢があらわれることがある下痢症状がみられる場合は速やかに補液やロペラミド等の止瀉剤を行い本剤による治療の中断を検討することこれらの対症療法にもかかわらず持続するような重度の下痢の場合は本剤による治療を中止し再は行わないこと [ 用法用量に関連する使用上の注意の項参照] 注 1) 2) 肝機能障害 (0.9% ): 肝機能障害があらわれることがあるので定期的に肝機能検査を実施し観察を十分に行い異常が認められた場合には減量又はを中断し適切な処置を実施すること [ 用法用量に関連する使用上の注意及び重要な基本的注意の項参照 ] 3) 血栓塞栓症 ( 静脈血栓塞栓 ( 頻度不明 ) 動脈血栓塞栓注 1) (0.5% )): 血栓塞栓事象があらわれることがある血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討し適切な処置を行うこと * 4) 血小板減少 ( 頻度不明 ): 血小板減少があらわれ出血に至った重篤な症例も報告されているため定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止するなど適切な処置を行うこと -5-

6 5) 消化管穿孔 (0.2% 注 1) ): 消化管穿孔があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には内視鏡腹部 X 線 CT 等の必要な検査を行い本剤のを中止するなど適切な処置を行うこと 6) 間質性肺炎 ( 頻度不明 ): 本剤の癌を対象とした臨床試験で間質性肺炎がみられており胸部画像検査や呼吸機能検査で急激な悪化等の薬剤性の間質性肺炎の徴候がみられる場合は本剤のを中止し適切な処置を行うこと注 1) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験及び試験 ) の全体集団の発現率に基づく (2) その他の副作用注 2) 以下のような副作用があらわれた場合には必要に応じて減量又は治療の中断を行うなど適切な処置を行うこと代謝及び栄養障害血管障害 10% 以上 5 % 以上 10% 未満 5 % 未満食欲減退 (14.5%) 体重減少下痢 (67.1%) 悪心腹痛胃腸障害 (11.8%) 肝酵素上昇 (AST 肝胆道系障 (GOT) ALT(GPT) 害 ALP γ-gtp 上昇等 ) (27.6%) 皮膚及び皮下組織障害神経障害高血圧嘔吐便秘高ビリルビン血症発疹頭痛その他出血注 2) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験及び試験 ) の日本人部分集団の発現率に基づく 5. 高齢者への高齢者では一般に生理機能が低下しているため慎重にすること 6. 妊婦産婦授乳婦等への (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性にはしないこと [ 動物 ( ラットウサギ ) を用いた生殖発生毒性試験で催奇形性作用及び胚胎児致死作用が認められている ] (2) 妊娠可能な女性は本剤の中及び終了の少なくとも 3 カ月後までは適切な避妊措置をとること (3) 授乳中の女性には本剤中は授乳を避けさせること [ 動物実験 ( ラット ) で乳汁中への移行が認められている ] 7. 小児等への低出生体重児新生児乳児幼児又は小児における本剤の安全性有効性は確立していない [ 使用経験がない ] 8. 適用上の注意服用時 (1) 服薬を忘れた場合は次の服薬スケジュール ( 朝又は夕方 ) から推奨用量で再開すること本剤の 1 日最大用量 300mg を超えて服薬しないこと (2) カプセルは噛まずにコップ一杯の水とともに服薬すること薬剤交付時 (3)PTP 包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること [PTPシートの誤飲により硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ] (4) 本剤は吸湿性があるので服用直前にPTPシートから取 3) り出すよう指導することまたアルミピロー包装注のまま調剤を行うことが望ましい注 3)1 アルミピロー包装中に28カプセル (14カプセル入り PTPシート 2 ) を含む 9. その他の注意 (1) 本剤との因果関係は明確ではないが本剤の癌を対象とした臨床試験において顎骨壊死が認められているまた類薬 [ 血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) 阻害剤 ] において後に顎骨壊死が発現したとの報告があり多くはビスホスホネート系製剤を中又は経験のある患者であった (2) 反復毒性試験でラットでは出血及び壊死を伴う切歯の破折が認められラット及びサルでは成長中の骨で骨端成長板の肥厚が認められた

Ⅰ. 改訂内容 ( 部変更 ) ペルサンチン錠 12.5 改訂後改訂前 (1) 本剤投与中の患者に本薬の注射剤を追加投与した場合, 本剤の作用が増強され, 副作用が発現するおそれがあるので, 併用しないこと ( 過量投与の項参照) 本剤投与中の患者に本薬の注射剤を追加投与した場合, 本

Ⅰ. 改訂内容 ( 部変更 ) ペルサンチン錠 12.5 改訂後改訂前 (1) 本剤投与中の患者に本薬の注射剤を追加投与した場合, 本剤の作用が増強され, 副作用が発現するおそれがあるので, 併用しないこと ( 過量投与の項参照) 本剤投与中の患者に本薬の注射剤を追加投与した場合, 本医薬品の適正使用に欠かせない情報です必ずお読み下さい使用上の注意改訂のお知らせ 2006 年 1 月日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社注 ) 処方せん医薬品 ( ジピリダモール製剤 ) = 登録商標注 ) 注意 - 医師等の処方せんにより使用すること謹啓時下ますますご清祥のこととお慶び申し上げます平素は弊社製品につきましてご愛顧を賜り厚く御礼申し上げますさて, この度, 自主改訂によりペルサンチン