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2 はじめに 適正使用に関するお願い 特発性肺線維症は病因不明の慢性かつ進行性の肺線維化を伴う 予後不良の疾患です オフェブは 血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR)α およびβ 線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR)1 2 3 血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)1 2 3 を標的とする 低分子チロシンキナーゼ阻害剤です 特発性肺線維症の病態に深く関与する線維芽細胞の増殖 遊走および形質転換に関わるシグナル伝達を阻害します 本剤は 特発性肺線維症患者を対象とした第 Ⅲ 相国際共同試験 (INPULSIS 試験 ) において 有効性および安全性が確認され 2015 年 7 月に 特発性肺線維症 を効能 効果として承認されました 本ガイドでは 本剤をより安全にご使用いただくために 適正使用のポイントについてまとめました 日常のご診療や患者の指導にお役立ていただければ幸いです 監修 : 吾妻安良太先生 ( 日本医科大学呼吸器内科学分野教授 ) 井上義一先生 ( 近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター長 ) 小倉髙志先生 ( 神奈川県立循環器呼吸器病センター副院長 ) 杉山幸比古先生 ( 公益社団法人地域医療振興協会練馬光が丘病院常勤顧問呼吸器内科 ) 谷口博之先生 ( 公立陶生病院呼吸器 アレルギー疾患内科部長 ) 貫和敏博先生 ( 公益財団法人結核予防会常務理事 ) 本間栄先生 ( 東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科学分野 ( 大森 ) 教授 ) 50 音順 PDGFR:platelet-derived growth factor receptor( 血小板由来増殖因子受容体 ) FGFR:fibroblast growth factor receptor( 線維芽細胞増殖因子受容体 ) VEGFR:vascular endothelial growth factor receptor( 血管内皮増殖因子受容体 ) 2

3 Contents 治療の流れと注意事項... 4 製品概要... 5 警告... 5 禁忌... 5 効能 効果... 5 用法 用量 ( 用法 用量に関連する使用上の注意 )... 5 投与開始前の注意事項 ( 必ずご一読ください )... 7 副作用に関連する注意事項 ( 必ずご一読ください )... 8 主な副作用 (1) 肝機能障害 (2) 下痢 (3) 悪心 嘔吐 注意すべき副作用 (1) 血栓塞栓症 (2) 血小板減少 (3) 消化管穿孔 (4) 創傷治癒遅延 (5) 出血 (6) 間質性肺炎 (7) 顎骨壊死 (8) 重篤な皮膚障害 ご使用に際しての注意点 Q & A 臨床試験の成績 INPULSIS 試験 ( 第 Ⅲ 相国際共同試験 ) の試験デザイン 試験結果 参考資料 投与前チェックリスト 適正使用情報のご提供について 厚生労働省特定疾患認定基準 臨床試験時のモニタリングスケジュール Drug Information

4 治療の流れと注意事項 本剤の使用に際しては 治療上の必要性を十分に検討の上 投与の可否を判断してください 特発性肺線維症 他の治療法を検討してください 効能 効果 5 ージ の と 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 他の治療法を検討してください 禁忌 5 ージ 肝機能障害のある患者 血栓塞栓症の既往歴及びその素因のある患者 出血性素因のある患者 抗凝固剤治療を行っている患者 慎重投与 40 ージ 本剤投与の可否を検討してください 本剤を使用する際は慎重に投与し 投与中は観察を十分に行ってください 中等度および高度の肝機能障害 (Child-Pugh B C) のある患者には治療上やむを得ないと判断される場合を除き 本剤の使用は避けてください 他の治療法を検討してください の の の 慎重投与 投与開始前の 注意事項 7 ージ 重要な基本的注意 40 ージ 患者 け 56 ージ 用法 用量 5 ージ 投与前チェックリスト 54 ージ の 副作用に関連する注意事項 8 ージ 肝機能障害 下痢 悪心 嘔吐 注意 血栓塞栓症 血小板減少 消化管穿孔 創傷治癒遅延 出血 間質性肺炎 顎骨壊死 重篤な皮膚障害 な副作用 15 ージ 注意す き副作用 28 ージ 対処法を参 に本剤の減量 中断または投与を中止してください これらの徴候や異常が認められた場合は 本剤による治療を中断し 適切な処置を行ってください 4

5 製品概要5 製品概要 警告 警告 本剤の使用は 特発性肺線維症の治療に精通している医師のもとで行うこと 製品添付文書 警告 より 禁忌 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 [ 動物 ( ラット ウサギ ) を用いた生殖発生毒性試験で 催奇形性作用及び胚 胎児致死作用が認められている ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照)] (2) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 効能 効果 製品添付文書 禁忌 より 特発性肺線維症 製品添付文書 効能 効果 より 用法 用量 ( 用法 用量に関連する使用上の注意 ) 通常 成人にはニンテダニブとして 1 回 150mg を 1 日 2 回 朝 夕食後に経口投与する なお 患者の状態によりニンテダニブとして 1 回 100mg の 1 日 2 回投与へ減量する < 用法 用量に関連する使用上の注意 > (1) 下痢 悪心 嘔吐等の副作用が認められた場合は 対症療法などの適切な処置を行ったうえ 本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間 減量又は治療の中断を検討すること 治療の中断後再開する場合は 1 回 100mg 1 日 2 回から再開することを検討すること 患者の状態に応じて 1 回 150mg 1 日 2 回へ増量することができる 再投与又は増量する場合は慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察すること (2)AST 又は ALT が基準値上限の 3 倍を超えた場合は 本剤の減量又は治療の中断を行い 十分な経過観察を行うこと 治療を中断し投与を再開する場合には AST 又は ALT が投与前の状態に回復した後 1 回 100mg 1 日 2 回から投与することとし 患者の状態に応じて 1 回 150mg 1 日 2 回へ増量することができる 再投与又は増量する場合には慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察すること [ 重要な基本的注意 の項参照] 製品添付文書 用法 用量 より

6 製品概製品概要 副作用による減量 中断基準副作用がみられた場合は 対症療法に加えて 本剤の治療が可能な状態に回復するまで減量や中断を検討してください 治療の中断後 本剤の治療を再開する場合は 1 回 100mg の 1 日 2 回から再開することを検討してください 再投与または増量する場合は慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察してください 1 回 100mg の 1 日 2 回投与に忍容性がみられない場合は 本剤の治療を中止してください 要6 下記の副作用への対処法は本冊子の該当ページをご参照ください 肝機能障害 (8~9 ページ参照 ) 下痢 (10 ページ参照 ) 悪心 嘔吐 (11 ページ参照 ) 参考 患者指導のポイント オフェブの推奨用量は 1 回 150mg の 1 日 2 回です 朝 夕食後に服用してください コップ 1 杯の水で 噛まずに服用してください 服用を忘れてしまった場合は 次に服用するスケジュール ( 朝または夕方 ) から 1 回分を服用してください 2 回分をまとめて 1 度に服用しないでください

7 投与開始前の注意事項7 投与開始前の注意事項 ( 必ずご一読ください ) 肝機能障害のある患者 本剤の投与開始前に必ず肝機能検査 (AST ALT ビリルビン等 ) を行い 肝機能障害の有無を確認してください 中等度および高度の肝機能障害 (Child-Pugh B C) のある患者には治療上やむを得ないと判断される場合を除き 本剤の使用は避けてください 投与された場合は 血中濃度が過度に上昇し 重篤な副作用が発現する可能性があります 肝障害 (Child-Pugh A B) を有する被験者を対象とした海外第 Ⅰ 相試験において 本剤 100mg を単回投与した結果 健康被験者と比較して軽度肝障害 (Child-Pugh A) のある被験者では Cmax および AUC が 2.2 倍 中等度肝障害 (Child-Pugh B) のある被験者では Cmax が 7.6 倍 AUC が 8.7 倍となり 特に中等度肝障害のある場合にニンテダニブの曝露量が上昇することが示されました このため 高度 (Child-Pugh C) の肝機能障害のある患者でもニンテダニブの曝露量が上昇する可能性があります また 中等度 (Child-Pugh B) および高度 (Child-Pugh C) の肝機能障害のある患者では本剤の有効性および安全性は検討されていません 治療上やむを得ないと判断される場合を除き 本剤の使用は避けてください AST:aspartate aminotransferase( アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ) ALT:alanine aminotransferase( アラニンアミノトランスフェラーゼ ) 慎重投与 (40 ページ参照 ) 重要な基本的注意 (40 ページ参照 ) 参考 Child-Pugh 分類 スコア 脳症 ない 軽度 ときどき昏睡 腹水 ない 少量 中等量 血清ビリルビン (mg/dl) < >3.0 血清アルブミン (g/dl) > <2.8 プロトロンビン活性値 (%) > <40 総スコアクラス重症度 5 6 A 軽度 7 9 B 中等度 C 高度 Pugh RN. et al.: Br J Surg 1973; 60(8): より改変 効能 効果 特発性肺線維症 用法 用量 通常 成人にはニンテダニブとして 1 回 150mgを1 日 2 回 朝 夕食後に経口投与する なお 患者の状態によりニンテダニブとして 1 回 100mg の 1 日 2 回投与へ減量する

8 副作用に関連する注意事副作用に関連する注意事項 肝機能障害 AST ALT ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあります 本剤の投与開始前および投与中は必ず定期的に肝機能検査 (AST ALT ビリルビン等 ) を行ってください AST または ALT に基準値上限の 3 倍を超える上昇が認められた場合は 対処法 (9 ページ ) を参考に 本剤の減量 中断または投与を中止してください 倦怠感 発熱 黄疸 悪心 嘔吐 発疹 かゆみ などの症状があらわれた場合は 医療機関を受診するよう患者に指導してください INPULSIS 試験では AST ALT およびビリルビンが基準値上限の 1.5 倍を超える患者は除外されていました 項8 肝機能の検査 INPULSIS 試験では 本剤の投与開始から 6 週までは 2 週毎 6~36 週までは 6 週毎 36~52 週までは 8 週毎に肝機能検査を実施しました 本剤の投与前 本剤の投与開始前に 必ず肝機能検査(AST ALT ビリルビン等 ) を行ってください 肝機能障害の程度を評価の上 本剤の投与の可否を判断してください 本剤の投与中 定期的な肝機能検査(AST ALT ビリルビン等 ) を実施し 注意深く観察してください 来院時または臨床上の必要性に応じて検査を行ってください 肝機能障害のある患者に投与する場合 肝機能検査をより頻回に行うなど 肝機能障害の程度にかかわらず慎重に患者の状態を観察してください

9 副作用に関連する注意事項9 ( 必ずご一読ください ) AST および ALT 上昇に対する対処法本剤の投与に伴い AST ALT が基準値上限の 3 倍を超えた場合は 本剤を減量または中断し 患者の状態を十分に観察してください 黄疸などの肝機能障害の徴候や症状が認められた場合には 本剤の投与を中止し 再投与は行わないでください AST および ALT 上昇に対する対処法 再投与または増量する場合は慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察してください 主な副作用肝機能障害 (15~19 ページ参照 )

10 副作用に関連する注意事副作用に関連する注意事項 下痢 項10 下痢は INPULSIS 試験のオフェブ群において 最も頻度の高い副作用でした 下痢に伴い 脱水 電解質失調 腎機能障害などの重篤な臨床経過をたどる場合があります 対処法 を参考に 水分補給 電解質投与や止瀉剤の投与など 適切な処置を速やかに行うとともに 本剤の減量 中断または投与中止を考慮してください 対症療法の施行後も 重度の下痢が継続する場合には 本剤の投与を中止し 再投与は行わないでください 本剤の投与に伴う下痢は 対症療法や本剤の減量 中断で 多くの場合は管理可能ですが 一部の患者では投与中止に至ることがあります [INPULSIS 試験 :4.4%(28 例 /638 例 )] 対処法本剤の投与に伴う下痢は 通常 初回発現時にできるだけ速やかにロペラミドなどの止瀉剤による対症療法を行うことによって 多くの場合は管理可能です 適切な対症療法の施行にもかかわらず 下痢が継続する場合には 本剤の減量 中断または投与中止を考慮してください 対症療法にもかかわらず持続するような高度 ( 重度 ) の下痢の場合は 本剤による治療を中止し 再投与は行わないでください 下痢に対する対処法 対症療法 補液 止瀉剤 ( ペ 等 ) オフェブによる治療 継続 減量 1 回 100mg 1 日 2 回投与 中断 投与中止 1 回 150mg 1 日 2 回投与 再投与または増量する場合は慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察してください 食事指導

11 副作用に関連する注意事項11 ( 必ずご一読ください ) 悪心 嘔吐 悪心 嘔吐が発現した場合は 悪心 嘔吐に対する標準的な対症療法を行ってください 制吐剤の投与などの適切な対症療法を行っても症状が持続する場合は 本剤の減量 中断 または投与中止を考慮してください ( 対処法 参照 ) 有害事象として発現した悪心 嘔吐の多くは軽度から中等度でしたが 一部の患者では投与中止に至ることがあります [INPULSIS 試験 : 悪心 2.0%(13 例 /638 例 ) 嘔吐 0.8%(5 例 /638 例 )] 対処法悪心 嘔吐に対する 標準的な対症療法を行ってください 適切な対症療法の施行にもかかわらず 悪心 嘔吐が継続する場合には 本剤の減量または中断を検討してください 高度の症状が継続する場合は 本剤の投与を中止してください 悪心 嘔吐に対する対処法 対症療法 ン受 体 抗剤 抗 ス ン剤等 オフェブによる治療 継続 減量 1 回 100mg 1 日 2 回投与 中断 投与中止 1 回 150mg 1 日 2 回投与 再投与または増量する場合は慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察してください 食事指導 主な副作用下痢 (20~23 ページ参照 ) 悪心 嘔吐 (24~27 ページ参照 )

12 副作用に関連する注意事項 血栓塞栓症 副作用に関連する注意事項12 血栓塞栓事象があらわれることがあります 必ず血栓および心血管系リスクをご確認いただき リスクの高い患者には 投与の可否を 慎重に検討してください 本剤を使用する際は慎重に投与し 投与中は観察を十分に行ってください 血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討してください 対処法 血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討してください 血小板減少 血小板減少があらわれることがあります 出血に至った重篤な症例も報告されているため 定期的に血液検査を行うなど観察を十分 に行ってください 対処法 異常が認められた場合は 本剤の投与を中止するなど 適切な処置を行ってください 消化管穿孔 消化管穿孔があらわれることがあります 腹部の外科的処置の既往がある患者には十分に注意してください 胃腸出血 / 潰瘍の既往がある患者には十分に注意してください 対処法 本剤投与中は観察を十分に行い 異常が認められた場合には 内視鏡 腹部 X 線 CT 等の必要な検査を行い 本剤の投与を中止するなど 適切な処置を行ってください 消化管穿孔が認められた患者には 再投与しないでください 創傷治癒遅延 創傷治癒を遅らせる可能性があります 手術時は本剤の投与を中断してください 手術後に本剤による治療を開始するとき または中断後に再開するときは 創傷治癒の適 切な診断に基づき判断してください 再開後は患者の状態を十分に観察してください 対処法 異常が認められた場合は 本剤の投与を中断し 適切な処置を行ってください

13 副作用に関連する注意事項13 ( 必ずご一読ください ) 出血 出血リスクを助長する可能性があります 出血性素因がある 抗凝固剤治療を行っている などの出血リスクを必ずご確認いただき 投与の可否を慎重に検討してください 出血が認められた場合は 本剤の投与を中止するなど 適切な処置を行ってください 胃腸出血 / 潰瘍の既往がある患者には十分に注意してください 対処法出血が認められた場合は 本剤の投与を中止するなど 適切な処置を行ってください 間質性肺炎 本剤の癌を対象とした臨床試験で 間質性肺炎が認められています 本剤の使用中にみられる特発性肺線維症の悪化や進行と 薬剤性間質性肺疾患を判別することは困難であることから 本剤の投与中は患者の状態を注意深く観察してください 息切れ 空咳の増強 発熱 などの症状があらわれた場合は 医療機関を受診するよう患者に指導してください 対処法胸部画像検査や呼吸機能検査で急激な悪化等の薬剤性間質性肺炎の徴候がみられる場合は 本剤の投与を中止し ステロイド治療等の適切な処置を行ってください 顎骨壊死 VEGFR 阻害剤において 顎骨やその他の骨壊死との関連性が報告されています 本剤は VEGFR 阻害剤であることから 投与中は患者の状態に十分注意してください 対処法異常がみられた場合は 本剤の投与を中断し 適切な処置を行ってください 重篤な皮膚障害 VEGFR 阻害作用を有する一部の薬剤では 癌患者を対象とした臨床試験において重篤な皮膚および皮下組織障害の発現が認められています 本剤は VEGFR 阻害剤であることから 投与中は患者の状態に十分注意してください 対処法異常がみられた場合は 本剤の投与を中断し 適切な処置を行ってください

14 副作用に関連する注意事副作用に関連する注意事項 オフェブの副作用 項14 1,061 例を対象とした INPULSIS 試験で オフェブ 150mg 1 日 2 回を投与された 638 例における主な副作用は 下痢 342 例 (53.6%) 悪心 122 例 (19.1%) 肝酵素上昇 67 例 (10.5%) および腹痛 65 例 (10.2%) でした オフェブが投与された日本人症例 76 例における主な副作用は 下痢 51 例 (67.1%) 肝酵素上昇 21 例 (27.6%) 食欲減退 11 例 (14.5%) 悪心 9 例 (11.8%) でした オフェブの主な副作用は 胃腸障害 であり 下痢 悪心 嘔吐などの消化器症状が発現することがあります また 肝酵素 (AST ALT ALP γ-gtp 等 ) およびビリルビンが上昇することがあります オフェブは VEGFR 阻害作用を持つチロシンキナーゼ阻害剤です VEGFR 阻害剤には特徴的な副作用が報告されています VEGFR 阻害剤共通の副作用として 血栓塞栓症 消化管穿孔 創傷治癒遅延 出血 顎骨壊死が発現する可能性があります また VEGFR 阻害作用を有する一部の薬剤では 癌患者を対象とした臨床試験において 重篤な皮膚障害が報告されています 国内製造販売後においては オフェブとの因果関係が否定できない血小板減少が報告されています 特発性肺線維症患者を対象とした INPULSIS 試験では報告されていませんが 癌患者を対象とした本剤の臨床試験において 間質性肺炎の発現が認められています ALP:alkaline phosphatase( アルカリホスファターゼ ) γ-gtp:gamma glutamyl transferase( ガンマグルタミルトランスフェラーゼ ) それぞれの副作用に関する詳細は 製品添付文書および本冊子の該当ページをご参照ください 主な副作用肝機能障害 (15 19 ページ参照 ) 下痢 (20~23 ページ参照 ) 悪心 嘔吐 (24~27 ページ参照 ) 注意すべき副作用血栓塞栓症 (28~30 ページ参照 ) 血小板減少 (31 ページ参照 ) 消化管穿孔 (32 ページ参照 ) 創傷治癒遅延 (33 ページ参照 ) 出血 (34~35 ページ参照 ) 間質性肺炎 (36 ページ参照 ) 顎骨壊死 (37 ページ参照 ) 重篤な皮膚障害 (37 ページ参照 )

15 主な副作用15 主な副作用 (1) 肝機能障害 (1) 肝機能障害 < 用法 用量に関連する使用上の注意 > (2)AST 又は ALT が基準値上限の 3 倍を超えた場合は 本剤の減量又は治療の中断を行い 十分な経過観察を行うこと 治療を中断し投与を再開する場合には AST 又は ALT が投与前の状態に回復した後 1 回 100mg 1 日 2 回から投与することとし 患者の状態に応じて 1 回 150mg 1 日 2 回へ増量することができる 再投与又は増量する場合には慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察すること [ 重要な基本的注意 の項参照] 製品添付文書 用法 用量 より抜粋 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 肝機能障害のある患者 [ 肝機能障害が悪化するおそれがある また 中等度の肝機能障害 (Child Pugh B) のある患者では血中濃度が上昇する 高度の肝機能障害 (Child Pugh C) のある患者では使用経験がない ( 用法 用量に関連する使用上の注意 重要な基本的注意 及び 薬物動態 の項参照)] 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋 2. 重要な基本的注意 (1)AST(GOT) ALT(GPT) ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので 本剤投与開始前及び投与中は定期的に検査を行い 患者の状態を十分に観察すること 肝機能障害のある患者に投与する場合は 肝機能検査をより頻回に行うなど 慎重に患者の状態を観察すること (2) 中等度及び高度の肝機能障害 (Child Pugh B C) のある患者には治療上やむを得ないと判断される場合を除き 使用は避けること [ 薬物動態 の項参照] 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋 4. 副作用 (1) 重大な副作用 2) 肝機能障害 ( 0. 9 % 注 1) ): 肝機能障害があらわれることがあるので 定期的に肝機能検査を実施し観察を十分に行い 異常が認められた場合には減量又は投与を中断し 適切な処置を実施すること [ 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 重要な基本的注意 の項参照] 注 1) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 及び試験 ) の全体集団の発現率に基づく 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋

16 主な副作用 6. 肝障害患者 ( 外国人データ ) 肝障害患者に本剤 100mg を単回経口投与した場合 健康成人に比べて軽度肝障害 (Child Pugh A ) を有する群では C max が 2.2 倍 (90% 信頼区間 :1.3~3.7) AUC が 2.2 倍 (90% 信頼区間 :1.2 ~3.8) 上昇し また中等度肝障害 (Child Pugh B) を有する群では Cmax が 7.6 倍 (90% 信頼区間 : 4.4~13.2) AUC が 8.7 倍 (90% 信頼区間 :5.7~13.1) 上昇した 製品添付文書 薬物動態 より抜粋 主な副作用16 INPULSIS 試験除外基準 INPULSIS 試験では 下記のような患者は除外されていました 肝機能に関する除外規定 ASTまたは ALT が基準値上限の 1.5 倍を超える ビリルビンが基準値上限の 1.5 倍を超える INPULSIS 試験では AST ALT ビリルビンが基準値上限の 1.5 倍を超える患者は除外されていた ため 肝機能障害患者は少数例であり ( 軽度 4.7% 中等度 0% 高度 0%) 肝機能障害のある患者 に対する有効性および安全性に 明確な結論は得られませんでした Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370(22): 効能 効果 特発性肺線維症 用法 用量 通常 成人にはニンテダニブとして 1 回 150mg を 1 日 2 回 朝 夕食後に経口投与する なお 患者の状態によりニンテダニブとして 1 回 100mg の 1 日 2 回投与へ減量する

17 主な副作用17 (1) 肝機能障害 1. 発現状況臨床検査値の評価について INPULSIS 試験のオフェブ群において AST および / または ALT が基準値上限 3 倍以上の上昇の発現率は 5.0%(32 例 /638 例 ) でした 日本人集団では 6.6%(5 例 /76 例 ) でした なお INPULSIS 試験では AST または ALT が基準値上限の 5 倍以上に上昇した場合は 本剤の投与を中断しました 表 INPULSIS 試験における肝酵素上昇 ( 臨床検査値異常 ) の発現状況 全集団 日本人集団 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=76) プラセボ (n=50) AST 最大値 3ULN 21(3.3) 1(0.2) 4(5.3) 0(0.0) 5ULN 8(1.3) 1(0.2) 1(1.3) 0(0.0) 8ULN 4(0.6) 1(0.2) 0(0.0) 0(0.0) ALT 最大値 3ULN 28(4.4) 3(0.7) 4(5.3) 0(0.0) 5ULN 10(1.6) 0(0.0) 2(2.6) 0(0.0) 8ULN 4(0.6) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) AST および / または ALT 最大値 3ULN 32(5.0) 3(0.7) 5(6.6) 0(0.0) 5ULN 14(2.2) 1(0.2) 3(3.9) 0(0.0) 8ULN 5(0.8) 1(0.2) 0(0.0) 0(0.0) 総ビリルビン最大値 2ULN AST および / または ALT 最大値 3ULN かつ総ビリルビン最大値 2ULN 3(0.5) 2(0.5) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(0.2) 0(0.0) 0(0.0) 総ビリルビン増加は AST または ALT の増加から 30 日以内の発現とした ULN:upper limit of normal( 基準値上限 ) 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ]

18 主な副作用 2. 発現時期 AST ALT 上昇の発現は 特定の時点に集中する傾向は認められませんでした 表 INPULSIS 試験における AST ALT 上昇の発現時期 全集団 日本人集団 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=76) プラセボ (n=50) 主な副作用AST および / または ALT が基準値上限の 3 倍以上になるまでの期間 日数カテゴリー別 1 21 日 11(1.7) 0(0.0) - - >21 42 日 4(0.6) 0(0.0) - - >42 63 日 2(0.3) 0(0.0) - - >63 日 15(2.4) 3(0.7) - - イベントなし 606(95.0) 420(99.3) - - AST および / または ALT が基準値上限の 5 倍以上になるまでの期間 日数カテゴリー別 21 日 3(0.5) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) >21 42 日 3(0.5) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) >42 63 日 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) >63 日 8(1.3) 1(0.2) 3(3.9) 0(0.0) イベントなし 624(97.8) 422(99.8) 73(96.1) 50(100.0) 1 日本人集団での解析は未実施 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ] 18

19 主な副作用19 (1) 肝機能障害 3. 転帰 INPULSIS 試験において 本剤の投与と臨床上問題となる肝損傷の症状および徴候との関連は認められませんでした 重篤な肝酵素上昇として 日本人集団では入院が必要となった患者が 2 例認められましたが 多くの患者で治療継続が可能でした 表 INPULSIS 試験において有害事象として肝酵素上昇が認められた日本人集団での重症度 転帰 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=76) 日本人集団 プラセボ (n=50) 肝酵素上昇の発現例 30(100.0) 4(100.0) 重症度軽度 23(76.7) 4(100.0) 中等度 6(20.0) 0(0.0) 高度 1(3.3) 0(0.0) 転帰回復 28(93.3) 2(50.0) 未回復 2(6.7) 2(50.0) 回復したが後遺症あり 0(0.0) 0(0.0) 治療経過中止 減量なし 2 25(83.3) 4(100.0) 試験薬の永続的な減量 3(10.0) 0(0.0) 試験薬の中止 2(6.7) 0(0.0) 重篤な肝酵素上昇の割合重篤な肝酵素上昇 2(6.7) 0(0.0) 致死的な肝酵素上昇 0(0.0) 0(0.0) 入院が必要な肝酵素上昇 2(6.7) 0(0.0) 2 中断および一時的な減量を含む 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ]

20 主な副作用 (2) 下痢 主な副作用20 < 用法 用量に関連する使用上の注意 > (1) 下痢 悪心 嘔吐等の副作用が認められた場合は 対症療法などの適切な処置を行ったうえ 本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間 減量又は治療の中断を検討すること 治療の中断後再開する場合は 1 回 100mg 1 日 2 回から再開することを検討すること 患者の状態に応じて 1 回 150mg 1 日 2 回へ増量することができる 再投与又は増量する場合は慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察すること 4. 副作用 製品添付文書 用法 用量 より抜粋 (1) 重大な副作用 1) 重度の下痢 (3.3% 注 1) ): 重度の下痢があらわれることがある 下痢症状がみられる場合は速やかに補液やロペラミド等の止瀉剤投与を行い 本剤による治療の中断を検討すること これらの対症療法にもかかわらず持続するような重度の下痢の場合は 本剤による治療を中止し 再投与は行わないこと [ 用法 用量に関連する使用上の注意 の項参照] 注 1) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 及び試験 ) の全体集団の発現率に基づく 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋

21 主な副作用21 (2) 下痢 1. 発現状況 INPULSIS 試験のオフェブ群において 本剤の副作用として 下痢が 53.4%(341 例 /638 例 ) に認められました 日本人集団では 67.1%(51 例 /76 例 ) に認められました 表 INPULSIS 試験における下痢 ( 副作用 ) の発現状況 全集団 日本人集団 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=76) プラセボ (n=50) 下痢 341(53.4) 46(10.9) 51(67.1) 5(10.0) 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ] 2. 発現時期 INPULSIS 試験のオフェブ群において 有害事象として下痢が認められた患者のうち 下痢の初回発現が投与開始から 1ヵ月以内に認められた患者は 44.0%(175 例 /398 例 ) 投与開始から 3ヵ月以内に認められた患者は 67.1%(267 例 /398 例 ) でした 下痢の初回発現までの期間の中央値は 148 日でした 日本人集団では 初回発現が投与開始から 1ヵ月以内に認められた患者は 45.6%(26 例 /57 例 ) 3ヵ月以内に認められた患者は 61.4%(35 例 /57 例 ) でした 下痢の初回発現までの期間の中央値は 102 日でした 図下痢 ( 有害事象 ) の初回発現までの期間 プラセボオフェブ 150mg 1 日 2 回 ち切り 評価例数プラセボ オフェブ 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ]

22 主な副作主な副作用 3. 転帰 重症度 INPULSIS 試験のオフェブ群において 副作用として発現した高度の下痢が 3.3%(21 例 /638 例 ) に認められました オフェブ群で有害事象として認められた下痢の大半は軽度 中等度であり 高度の下痢は 5.3%(21 例 / 398 例 ) でした 日本人集団では すべて軽度 中等度であり 高度の下痢は認められませんでした 転帰 有害事象として下痢が認められた患者のうち 87.9%(350 例 /398 例 ) は回復し 後遺症や死亡例はありませんでした 日本人集団では 94.7%(54 例 /57 例 ) が回復しました 用22 治療経過有害事象として下痢が認められた患者のうちオフェブの永続的な減量が行われた患者は 14.3%(57 例 / 398 例 ) 投与を中止した患者は 7.0%(28 例 /398 例 ) でした 日本人集団では オフェブの永続的な減量が行われた患者は 8.8%(5 例 /57 例 ) 投与を中止した患者は 3.5%(2 例 /57 例 ) でした 重篤な下痢重篤な有害事象として報告された下痢の発現率は オフェブ群 0.5%(2 例 /398 例 ) であり 2 例とも入院に至りましたが死亡に至った下痢の報告はありませんでした 日本人集団では 重篤な有害事象として報告された下痢はありませんでした

23 主な副作用23 (2) 下痢 表 INPULSIS 試験において 有害事象として下痢を 1 回以上発現した患者における重症度 転帰 治療経過 全集団 日本人集団 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=76) プラセボ (n=50) 下痢 1 の発現例 398(100.0) 78(100.0) 57(100.0) 9(100.0) 重症度 2 軽度 226(56.8) 60(76.9) 48(84.2) 9(100.0) 中等度 150(37.7) 16(20.5) 8(14.0) 0(0.0) 高度 21(5.3) 2(2.6) 0(0.0) 0(0.0) 転帰回復 350(87.9) 72(92.3) 54(94.7) 9(100.0) 未回復 43(10.8) 6(7.7) 2(3.5) 0(0.0) 後遺症 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 死亡 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 不明 5 (1.3) 0(0.0) 1(1.8) 0(0.0) 治療経過 中止 減量なし 3 313(78.6) 77(98.7) 50(87.7) 9(100.0) 試験薬の永続的な減量 57(14.3) 0(0.0) 5(8.8) 0(0.0) 試験薬の中止 28(7.0) 1(1.3) 2(3.5) 0(0.0) 重篤な下痢の割合 重篤な下痢 2(0.5) 1(1.3) 0(0.0) 0(0.0) 致死的な下痢 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 入院が必要な下痢 2(0.5) 1(1.3) 0(0.0) 0(0.0) 1 有害事象として基本語 diarrhoea( 下痢 ) と報告された事象 2 日本人集団で 1 名不明 3 中断および一時的な減量を含む 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ] 補足 有害事象の解析は MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities) を用いて行い 器官別大分類 (SOC: system organ class) および基本語 (PT:preferred term) で集計しています MedDRA は階層的なコーディングシステムであり 試験参加医師が使用した有害事象の報告語 (verbatim term) を下層語にコーディングし 次に下層語を基本語 高位語 高位グループ語および器官別大分類に関連付けます

24 主な副作用 (3) 悪心 嘔吐 主な副作用24 < 用法 用量に関連する使用上の注意 > (1) 下痢 悪心 嘔吐等の副作用が認められた場合は 対症療法などの適切な処置を行ったうえ 本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間 減量又は治療の中断を検討すること 治療の中断後再開する場合は 1 回 100mg 1 日 2 回から再開することを検討すること 患者の状態に応じて 1 回 150mg 1 日 2 回へ増量することができる 再投与又は増量する場合は慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察すること 1. 発現状況 悪心 製品添付文書 用法 用量 より抜粋 INPULSIS 試験のオフェブ群において 本剤の副作用として 悪心が 19.1%(122 例 /638 例 ) に認められました 日本人集団では 11.8%(9 例 /76 例 ) に認められました 嘔吐 INPULSIS 試験のオフェブ群において 本剤の副作用として 嘔吐が 7.1%(45 例 /638 例 ) に認められました 日本人集団では 2.6%(2 例 /76 例 ) に認められました 表 INPULSIS 試験における悪心 嘔吐 ( 副作用 ) の発現状況 全集団 日本人集団 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=76) プラセボ (n=50) 悪心 122(19.1) 19(4.5) 9(11.8) 0(0.0) 嘔吐 45(7.1) 5(1.2) 2(2.6) 0(0.0) 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ]

25 主な副作用25 (3) 悪心 嘔吐 2. 発現時期 悪心 INPULSIS 試験のオフェブ群において 有害事象として悪心が認められた患者のうち 悪心の初回発現が投与開始から 1ヵ月以内に認められた患者は 60.9%(95 例 /156 例 ) でした 図悪心 ( 有害事象 ) の初回発現までの期間 プラセボオフェブ 150mg 1 日 2 回 ち切り 評価例数 プラセボ オフェブ 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ] 嘔吐 INPULSIS 試験のオフェブ群において 有害事象として嘔吐が認められた患者のうち 嘔吐の初回発現が投与開始から 1ヵ月以内に認められた患者は 47.3%(35 例 /74 例 ) 投与開始から 3ヵ月以内に認められた患者は 74.3%(55 例 /74 例 ) でした 図嘔吐 ( 有害事象 ) の初回発現までの期間 プラセボオフェブ 150mg 1 日 2 回 ち切り 評価例数 プラセボ オフェブ 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ]

26 主な副作主な副作用 3. 転帰 悪心 INPULSIS 試験のオフェブ群において有害事象として認められた悪心の大半は 軽度 中等度であり 高度の悪心は 1.3%(2 例 /156 例 ) でした 重篤な有害事象として報告された悪心はありませんでした 日本人集団では オフェブ群においてのみ有害事象として悪心が 15 例に認められ 全例が軽度でした また 全例が回復し 中止 減量なしでした 用26 嘔吐 INPULSIS 試験のオフェブ群において有害事象として認められた嘔吐の大半は 軽度 中等度であり 高度の嘔吐は 5.4%(4 例 /74 例 ) でした 重篤な有害事象として報告された嘔吐は オフェブ群の 1 例であり 入院に至りました 日本人集団では オフェブ群においてのみ有害事象として嘔吐が 10 例に認められ 全例が軽度でした また 全例が回復し 中止 減量なしでした

27 主な副作用27 (3) 悪心 嘔吐 表 INPULSIS 試験において 有害事象として 悪心 嘔吐を 1 回以上発現した患者における重症度 転帰 治療経過 悪心 嘔吐 全集団 全集団 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) 悪心 1 の発現例 156(100.0) 28(100.0) 重症度軽度 116(74.4) 26(92.9) 中等度 38(24.4) 2(7.1) 高度 2 (1.3) 0(0.0) 転帰 回復 143(91.7) 22(78.6) 未回復 12(7.7) 6(21.4) 後遺症 0(0.0) 0(0.0) 死亡 0(0.0) 0(0.0) 不明 1(0.6) 0(0.0) 治療経過 中止 減量なし 2 135(86.5) 28(100.0) 嘔吐 3 の発現例 74(100.0) 11(100.0) 重症度軽度 49(66.2) 9(81.8) 中等度 21(28.4) 2(18.2) 高度 4(5.4) 0(0.0) 転帰回復 69(93.2) 11(100.0) 未回復 5(6.8) 0(0.0) 後遺症 0(0.0) 0(0.0) 死亡 0(0.0) 0(0.0) 不明 0(0.0) 0(0.0) 治療経過中止 減量なし 2 64(86.5) 11(100.0) 試験薬の永続的な減量 8(5.1) 0(0.0) 試験薬の永続的な減量 5(6.8) 0(0.0) 試験薬の中止 13(8.3) 0(0.0) 重篤な悪心の割合 重篤な悪心 0(0.0) 0(0.0) 致死的な悪心 0(0.0) 0(0.0) 入院が必要な悪心 0(0.0) 0(0.0) 1 有害事象として基本語 nausea( 悪心 ) と報告された事象 2 中断および一時的な減量を含む 3 有害事象として基本語 vomiting( 嘔吐 ) と報告された事象 試験薬の中止 5(6.8) 0(0.0) 重篤な嘔吐の割合重篤な嘔吐 1(1.4) 0(0.0) 致死的な嘔吐 0(0.0) 0(0.0) 入院が必要な嘔吐 1(1.4) 0(0.0) 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ]

28 注意すべき副作用 (1) 血栓塞栓症 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (2) 血栓塞栓症の既往歴及びその素因のある患者 [ 血栓塞栓事象の発現を助長する可能性がある ] 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋 4. 副作用 (1) 重大な副作用 3) 血栓塞栓症 ( 静脈血栓塞栓 ( 頻度不明 ) 動脈血栓塞栓(0.5% 注 1) )): 血栓塞栓事象があらわれることがある 血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討し 適切な処置を行うこと 注 1) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 及び試験 ) の全体集団の発現率に基づく 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋 注意すべき副作用28 INPULSIS 試験除外基準 INPULSIS 試験では 下記のような患者は除外されていました 血栓症リスクに関する除外規定 血栓症の遺伝性素因 ランダム化前 12ヵ月以内に血栓性イベント ( 脳卒中および一過性脳虚血発作など ) 心疾患に関する除外規定 心疾患 ( ランダム化前 6 ヵ月以内の心筋梗塞または 1 ヵ月以内の不安定狭心症 ) これらの患者に対しては 本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を 投与してください Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370(22):

29 注意すべき副作用29 (1) 血栓塞栓症 塞栓および血栓の発現状況 INPULSIS 試験において 有害事象としての 塞栓および血栓 (SMQ ) はオフェブ群 3.8%(24 例 / 638 例 ) およびプラセボ群 2.4%(10 例 /423 例 ) に認められ 多くは重篤な有害事象として報告されました [ オフェブ群 :3.1%(20 例 /638 例 ) プラセボ群 :2.4%(10 例 /423 例 )] 動脈の塞栓および血栓(ATE) の有害事象の発現率は オフェブ群 2.5%(16 例 /638 例 ) プラセボ群 0.7%(3 例 /423 例 ) でした 重篤な ATE はオフェブ群 2.0%(13 例 /638 例 ) プラセボ群 0.7%(3 例 / 423 例 ) でした 静脈の塞栓および血栓(VTE) の有害事象の発現率は オフェブ群 1.1%(7 例 /638 例 ) プラセボ群 1.2%(5 例 /423 例 ) でした 重篤な VTE はオフェブ群 0.9%(6 例 /638 例 ) プラセボ群 1.2%(5 例 / 423 例 ) でした 日本人集団では オフェブ群では認められず プラセボ群 4.0%(2 例 /50 例 ) でした 表 INPULSIS 試験における塞栓および血栓 (SMQ)( 有害事象 ) の発現状況 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) 全集団 プラセボ (n=423) 動脈の塞栓および血栓 (SMQ) 16(2.5) 3(0.7) 心筋梗塞 7(1.1) 2(0.5) 急性心筋梗塞 3(0.5) 0(0.0) 一過性脳虚血発作 2(0.3) 0(0.0) 大動脈血栓症 1(0.2) 0(0.0) 頸動脈閉塞 1(0.2) 0(0.0) 冠動脈形成 1(0.2) 0(0.0) 冠動脈ステント挿入 1(0.2) 0(0.0) 冠動脈閉塞 1(0.2) 0(0.0) 網膜動脈閉塞 0(0.0) 1(0.2) 静脈の塞栓および血栓 (SMQ) 7(1.1) 5(1.2) 肺塞栓症 5(0.8) 3(0.7) 深部静脈血栓症 1(0.2) 3(0.7) 血栓性静脈瘤 1(0.2) 0(0.0) 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ] 補足 塞栓および血栓(SMQ) には 3 つの下位 SMQ すなわち 動脈の塞栓および血栓 (ATE) 静脈の塞栓および血栓 (VTE) 血管タイプ不明あるいは混合型の塞栓および血栓 が含まれます このうち 塞栓および血栓 ATE および VTE を注目すべき有害事象として解析しました SMQ はある定義された医学的状態または関心のある領域に関連する MedDRA 用語のグループで 通常は基本語レベルで構成される

30 注意すべき副作注意すべき副作用 心臓障害および虚血性心疾患の発現状況有害事象として認められた全心臓障害の発現率は オフェブ群 10.0%(64 例 /638 例 ) プラセボ群 10.6%(45 例 /423 例 ) で 虚血性心疾患 ( 心筋梗塞含む ) は オフェブ群 4.2%(27 例 /638 例 ) プラセボ群 4.0%(17 例 /423 例 ) でした 日本人集団では 有害事象として報告された全心臓障害は オフェブ群 5.3%(4 例 /76 例 ) プラセボ群 4.0%(2 例 /50 例 ) でした そのうち重篤な有害事象として報告されたのは オフェブ群 1 例 ( 急性心筋梗塞 ) プラセボ群 1 例 ( 狭心症 ) でした 表 INPULSIS 試験における心臓障害 (SOC) および虚血性心疾患 (SMQ)( 有害事象 ) の発現状況 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) 全集団 プラセボ (n=423) 全心臓障害 (SOC) 64(10.0) 45(10.6) 重篤な心臓障害 32(5.0) 23(5.4) 用30 致死的な心臓障害 3(0.5) 6(1.4) 虚血性心疾患 (SMQ) 27(4.2) 17(4.0) 重篤な虚血性心疾患 15(2.4) 10(2.4) 致死的な虚血性心疾患 2(0.3) 2(0.5) 心筋梗塞 (SMQ) 17(2.7) 5(1.2) 重篤な心筋梗塞 11(1.7) 2(0.5) 致死的な心筋梗塞 2(0.3) 1(0.2) その他の虚血性心疾患 (SMQ) 11(1.7) 13(3.1) 重篤なその他の虚血性心疾患 5(0.8) 8(1.9) 致死的なその他の虚血性心疾患 0(0.0) 1(0.2) SMQ 心筋梗塞および SMQ 他の虚血性心疾患が含まれる 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ] 補足 心血管系の有害事象の発現について MedDRA の器官別大分類 (SOC) である 心臓障害 および MedDRA 標準検索式 (SMQ) の 虚血性心疾患 を対象に評価を行いました 虚血性心疾患 には 心筋梗塞 および 他の虚血性心疾患 の 2 つの SMQ が含まれます

31 注意すべき副作用31 (1) 血栓塞栓症 (2) 血小板減少 (2) 血小板減少 4. 副作用 (1) 重大な副作用 4) 血小板減少 ( 頻度不明 ): 血小板減少があらわれ 出血に至った重篤な症例も報告されているため 定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 発現状況 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋 国内製造販売後において オフェブとの因果関係が否定できない血小板減少が報告されており 出血に至った重篤な症例も報告されています

32 注意すべき副作用 (3) 消化管穿孔 4. 副作用 (1) 重大な副作用 5) 消化管穿孔 (0.2% 注 1) ): 消化管穿孔があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には 内視鏡 腹部 X 線 CT 等の必要な検査を行い 本剤の投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 注 1) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 及び試験 ) の全体集団の発現率に基づく 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋 注意すべき副作用32 INPULSIS 試験除外基準 VEGFR 阻害剤において 消化管穿孔のリスクが増大する可能性が報告されています INPULSIS 試験では 下記のような患者は除外されていました 試験期間中に外科的な大手術を予定している患者 ランダム化前 3ヵ月以内にイベント ( 喀血 / 血尿 胃腸出血 / 潰瘍 重大な外傷 / 手術 ) 消化管穿孔の発現を助長する可能性があるため 腹部の外科的処置後の患者に本剤を投与する場合は 患者の状態に応じて投与の可否を慎重に判断してください Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370(22): 発現状況 INPULSIS 試験において消化管穿孔のリスクの増加はみられていませんが オフェブ群で有害事象として 消化管穿孔が 0.3%(2 例 /638 例 ) に認められました (1 例は腹膜膿瘍 1 例は腹膜炎および穿孔性十二 指腸潰瘍 )

33 注意すべき副作用33 (3) 消化管穿孔 (4) 創傷治癒遅延 (4) 創傷治癒遅延 2. 重要な基本的注意 (3) 創傷治癒を遅らせる可能性があるので 手術時は投与を中断することが望ましい 手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋 INPULSIS 試験除外基準 VEGFR 阻害剤において 創傷治癒が遅延する可能性が報告されています INPULSIS 試験では 下記のような患者は除外されていました 試験期間中に外科的な大手術を予定している患者 ランダム化前 3ヵ月以内にイベント ( 喀血 / 血尿 胃腸出血 / 潰瘍 重大な外傷 / 手術 ) 試験参加医師の見解にて試験期間中に肺移植適応の可能性がある ( 移植待機リストに記載されているだけであれば参加可能である ) 創傷治癒が遅くなる可能性があるため 本剤の使用にあたっては 創傷治癒の適切な診断に基づき判断してください Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370(22): 発現状況 INPULSIS 試験において オフェブ群で創傷治癒不良を示唆する重篤な有害事象が 1 例 ( 創離開 ) 報告されました

34 注意すべき副作用 (5) 出血 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (3) 出血性素因のある患者 抗凝固剤治療を行っている患者 [ 出血リスクを助長する可能性がある ] 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋 INPULSIS 試験除外基準 注意すべき副作用34 VEGFR 阻害剤において 出血のリスクを助長する可能性が報告されています INPULSIS 試験では 下記のような患者は除外されていました 出血リスクに関する除外規定 出血の遺伝的素因 線維素溶解薬 最高治療用量での抗凝固薬 高用量の抗血小板薬により治療中 ランダム化前 12ヵ月以内に出血性中枢神経系イベント歴 ランダム化前 3ヵ月以内にイベント ( 喀血 / 血尿 胃腸出血 / 潰瘍 重大な外傷 / 手術 ) スクリーニング時の INR>2 PT および PTT>1.5 ULN 試験参加医師の見解にて試験期間中に肺移植適応の可能性がある ( 移植待機リストに記載されているだけであれば参加可能である ) 低用量ヘパリン ( エノキサパリン 4000I.U./ 日皮下投与 ) の予防的投与 または静脈内留置器材の維持に必要なヘパリン フラッシュ および抗血小板薬の予防的使用 ( アセチルサリチル酸を最大 325mg/ 日 またはクロピドグレル 75mg/ 日またはその他の同等用量の抗血小板薬 ) は可能とする INR:international normalized ratio( 国際標準比または国際標準化比 ) PT:prothrombin time( プロトロンビン時間 ) PTT:partial thromboplastin time( 部分トロンボプラスチン時間 ) これらの患者に対しては 本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与してください Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370(22):

35 注意すべき副作用35 (5) 出血 発現状況 INPULSIS 試験において 有害事象として出血が オフェブ群 10.3%(66 例 /638 例 ) プラセボ群 7.8% (33 例 /423 例 ) に認められました 表 INPULSIS 試験における出血 ( 有害事象 ) の発現状況 全集団 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) 出血の有害事象 66(10.3) 33(7.8) 鼻出血 26(4.1) 13(3.1) 挫傷 10(1.6) 4(0.9) 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ] 重篤な有害事象として報告された出血は オフェブ群 1.3%(8 例 /638 例 ) プラセボ群 1.4%(6 例 /423 例 ) でした オフェブ群の 1 例で 死亡に至った有害事象として出血事象 ( 胃腸出血および吐血 ) が報告されました ( プラセボ群なし ) INPULSIS 試験の日本人集団では 有害事象として報告された出血は オフェブ群 6.6%(5 例 /76 例 ) プラセボ群 6.0%(3 例 /50 例 ) でした オフェブ群では 鼻出血 2 例 尿中血陽性 挫傷 出血性膀胱炎が各 1 例であり プラセボ群では鼻出血 1 例および挫傷 2 例でした 重篤な有害事象として報告されたのは オフェブ群 1 例 ( 出血性膀胱炎 ) でした

36 注意すべき副作注意すべき副作用 (6) 間質性肺炎 4. 副作用 (1) 重大な副作用 6) 間質性肺炎 ( 頻度不明 ): 本剤の癌を対象とした臨床試験で間質性肺炎がみられており 胸部画像検査や呼吸機能検査で急激な悪化等の薬剤性の間質性肺炎の徴候がみられる場合は 本剤の投与を中止し 適切な処置を行うこと 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋 用36 発現状況 INPULSIS 試験において 副作用として報告された間質性肺疾患はオフェブ群では認められませんでした 有害事象として 特発性肺線維症 1 を含む間質性肺疾患 (SMQ) が オフェブ群 10.2%(65 例 /638 例 ) プラセボ群 14.4%(61 例 /423 例 ) にみられました このうち最も多くみられた事象は 特発性肺線維症 ( オフェブ群 64 例 プラセボ群 61 例 ) でした オフェブ群のすべての事象は試験参加医師により本剤との因果関係はないと判定されました 非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者を対象としたニンテダニブ 200mg 1 日 2 回投与による第 Ⅲ 相臨床試験における 間質性肺疾患 の発現率は 試験 ( ドセタキセル併用 ) では ニンテダニブ群 1.4%(9 例 / 652 例 ) プラセボ群 0.8%(5 例 /655 例 ) であり 試験 ( ペメトレキセド併用 ) では ニンテダニブ群 0.6%(2 例 /345 例 ) プラセボ群 0.9%(3 例 /346 例 ) でした なお 死亡に至った有害事象は認められませんでした 1 特発性肺線維症の悪化 進行および増悪を含む MedDRA ver.16.1 基本語の 特発性肺線維症 に相当 表 INPULSIS 試験における間質性肺疾患 (SMQ)( 有害事象 ) の発現状況 全集団 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) 間質性肺疾患 (SMQ) 65(10.2) 61(14.4) 特発性肺線維症 2 64(10.0) 61(14.4) 肺線維症 1(0.2) 0(0.0) 急性呼吸窮迫症候群 3 0(0.0) 1(0.2) 薬剤性間質性肺疾患 (SMQ) 4 0(0.0) 3(0.7) 特発性肺線維症 2 0(0.0) 3(0.7) 2 特発性肺線維症の悪化 進行および増悪を含む MedDRA ver.16.1 基本語の 特発性肺線維症 に相当 3 広域検索用語 4 因果関係は試験参加医師の判断による 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ]

37 注意すべき副作用37 (6) 間質性肺炎 (7) 顎骨壊死 (8) 重篤な皮膚障害 (7) 顎骨壊死 9. その他の注意 (1) 本剤との因果関係は明確ではないが 本剤の癌を対象とした臨床試験において顎骨壊死が認められている また 類薬 [ 血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) 阻害剤 ] において 投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり 多くはビスホスホネート系製剤を投与中又は投与経験のある患者であった (2) 反復投与毒性試験で ラットでは出血及び壊死を伴う切歯の破折が認められ ラット及びサルでは 成長中の骨で骨端成長板の肥厚が認められた 製品添付文書 使用上の注意 より抜粋 発現状況 INPULSIS 試験のオフェブ群において 顎骨壊死の報告はありませんでしたが 本剤の癌を対象とした臨床試験において顎骨壊死が認められています (8) 重篤な皮膚障害 発現状況 INPULSIS 試験において 有害事象として発疹 (SSC 5 ) が 全集団ではオフェブ群 6.9%(44 例 /638 例 ) プラセボ群 9.0%(38 例 /423 例 ) に 日本人集団では オフェブ群 7.9%(6 例 /76 例 ) プラセボ群 20.0%(10 例 /50 例 ) に認められました INPULSIS 試験では 重篤な発疹や光線過敏性皮膚障害を示す有害事象の報告はみられませんでした 5 SSC は MedDRA 基本語をグループ化して作成した特別検索カテゴリーである 効能 効果 特発性肺線維症 用法 用量 通常 成人にはニンテダニブとして 1 回 150mgを1 日 2 回 朝 夕食後に経口投与する なお 患者の状態によりニンテダニブとして 1 回 100mg の 1 日 2 回投与へ減量する

38 注意すべき副作注意すべき副作用 参考 INPULSIS 試験における副作用 いずれかの治療群で発現率 5% 超の副作用 ( 全集団 ) 症例数 (%) オフェブ (n=638) プラセボ (n=423) 全副作用 455(71.3) 120(28.4) 下痢 341(53.4) 46(10.9) 悪心 122(19.1) 19(4.5) 食欲減退 54(8.5) 13(3.1) 嘔吐 45(7.1) 5(1.2) 腹痛 40(6.3) 5(1.2) 体重減少 36(5.6) 5(1.2) いずれかの治療群で発現率 5% 超の副作用 ( 日本人集団 ) 用38 症例数 (%) オフェブ (n=76) プラセボ (n=50) 全副作用 66(86.8) 18(36.0) 下痢 51(67.1) 5(10.0) 食欲減退 11(14.5) 2(4.0) 肝機能異常 10(13.2) 0(0.0) 悪心 9(11.8) 0(0.0) 肝酵素上昇 8(10.5) 2(4.0) 体重減少 5(6.6) 1(2.0) 腹部不快感 3(3.9) 3(6.0) 消化不良 3(3.9) 3(6.0) 副作用名は MedDRA ver.16.1 の 基本語 に基づいて評価した 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ]

39 注意すべき副作用39

40 ご使用に際しての注意ご使用に際しての注意点 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 肝機能障害のある患者 [ 肝機能障害が悪化するおそれがある また 中等度の肝機能障害 (Child Pugh B) のある患者では血中濃度が上昇する 高度の肝機能障害 (Child Pugh C) のある患者では使用経験がない ( 用法 用量に関連する使用上の注意 重要な基本的注意 及び 薬物動態 の項参照)] (2) 血栓塞栓症の既往歴及びその素因のある患者 [ 血栓塞栓事象の発現を助長する可能性がある ] (3) 出血性素因のある患者 抗凝固剤治療を行っている患者 [ 出血リスクを助長する可能性がある ] 点40 2. 重要な基本的注意 (1)AST(GOT) ALT(GPT) ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので 本剤投与開始前及び投与中は定期的に検査を行い 患者の状態を十分に観察すること 肝機能障害のある患者に投与する場合は 肝機能検査をより頻回に行うなど 慎重に患者の状態を観察すること (2) 中等度及び高度の肝機能障害 (Child Pugh B C) のある患者には治療上やむを得ないと判断される場合を除き 使用は避けること [ 薬物動態 の項参照] (3) 創傷治癒を遅らせる可能性があるので 手術時は投与を中断することが望ましい 手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること

41 ご使用に際しての注意点41 3. 相互作用本剤に関わる主要な代謝反応はエステラーゼによる加水分解であり 加水分解産物はその後グルクロン酸抱合酵素 (UGT) によりグルクロン酸抱合体に代謝される また 本剤は P- 糖蛋白の基質である [ 薬物動態 の項参照] [ 併用注意 ]( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 P- 糖蛋白阻害剤エリスロマイシンシクロスポリン等 P- 糖蛋白誘導剤リファンピシンカルバマゼピンフェニトインセイヨウオトギリソウ (St. John s Wort セント ジョーンズ ワート ) 含有食品等 ケトコナゾールとの併用によりニンテダニブの AUC が約 1.6 倍 Cmax が約 1.8 倍に上昇した P- 糖蛋白阻害剤との併用時は観察を十分に行い 異常が認められた場合は投与の中断 減量又は中止等の適切な処置を行うこと [ 薬物動態 の項参照] リファンピシンとの併用によりニンテダニブの AUC が約 50% Cmax が約 60% まで減少した P- 糖蛋白誘導剤との併用により 本剤の作用が減弱する可能性がある P- 糖蛋白誘導作用のない又は少ない薬剤の選択を検討すること [ 薬物動態 の項参照] 本剤は P- 糖蛋白の基質であり P- 糖蛋白の阻害により本剤の曝露が上昇する可能性がある 本剤は P- 糖蛋白の基質であり P- 糖蛋白の誘導により本剤の曝露が低下する可能性がある 4. 副作用本剤の臨床試験は 1529 例の特発性肺線維症患者を対象に実施された 第 Ⅲ 相国際共同試験の 2 試験 ( 試験 及び試験 ) は 1061 例を対象に実施され 638 例に本剤が投与された これらの 2 試験は 本剤 150mg の 1 日 2 回投与で 52 週間の無作為化 二重盲検のプラセボ対照により実施された 試験全体での主な副作用は 下痢 342 例 (53.6%) 悪心 122 例 (19.1%) 肝酵素上昇 67 例 (10.5%) 及び腹痛 65 例 (10.2%) であった 日本人 126 例中 76 例に本剤が投与され 主な副作用は 下痢 51 例 (67.1%) 肝酵素上昇 21 例 (27.6%) 食欲減退 11 例 (14.5%) 悪心 9 例 (11.8%) であった ( 承認時 )

42 ご使用に際しての注意点 ご使用に際しての注意点42 ( 1 ) 重大な副作用 1) 重度の下痢 (3.3% 注 1) ): 重度の下痢があらわれることがある 下痢症状がみられる場合は速やか に補液やロペラミド等の止瀉剤投与を行い 本剤による治療の中断を検討すること これらの対 症療法にもかかわらず持続するような重度の下痢の場合は 本剤による治療を中止し 再投与は行わないこと [ 用法 用量に関連する使用上の注意 の項参照] 2) 肝機能障害 (0.9% 注 1) ): 肝機能障害があらわれることがあるので 定期的に肝機能検査を実施し観察を十分に行い 異常が認められた場合には減量又は投与を中断し 適切な処置を実施すること [ 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 重要な基本的注意 の項参照] 3) 血栓塞栓症 ( 静脈血栓塞栓 ( 頻度不明 ) 動脈血栓塞栓(0.5% 注 1) )): 血栓塞栓事象があらわれることがある 血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討し 適切な処置を行うこと 4) 血小板減少 ( 頻度不明 ): 血小板減少があらわれ 出血に至った重篤な症例も報告されているため 定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 5) 消化管穿孔 (0.2% 注 1) ): 消化管穿孔があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には 内視鏡 腹部 X 線 CT 等の必要な検査を行い 本剤の投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 6) 間質性肺炎 ( 頻度不明 ): 本剤の癌を対象とした臨床試験で間質性肺炎がみられており 胸部画像検査や呼吸機能検査で急激な悪化等の薬剤性の間質性肺炎の徴候がみられる場合は 本剤の投与を中止し 適切な処置を行うこと 注 1) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 及び試験 ) の全体集団の発現率に基づく (2) その他の副作用注 2) 以下のような副作用があらわれた場合には 必要に応じて減量又は治療の中断を行うなど適切な処置を行うこと 10% 以上 5% 以上 10% 未満 5% 未満 代謝及び栄養障害 食欲減退 (14.5%) 体重減少 血管障害 高血圧 胃腸障害 下痢 (67.1%) 腹痛 嘔吐 便秘 悪心 (11.8%) 肝胆道系障害 肝酵素上昇 (AST(GOT) 高ビリルビン血症 ALT(GPT) ALP γ-gtp 上昇等 )(27.6%) 皮膚及び皮下組織障害 発疹 神経障害 頭痛 その他 出血 注 2) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 及び試験 ) の日本人部分集団の発現率に基づく

43 ご使用に際しての注意点43 5. 高齢者への投与高齢者では一般に生理機能が低下しているため慎重に投与すること 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと [ 動物 ( ラット ウサギ ) を用いた生殖発生毒性試験で催奇形性作用及び胚 胎児致死作用が認められている ] (2) 妊娠可能な女性は本剤の投与中及び投与終了の少なくとも 3 カ月後までは適切な避妊措置をとること (3) 授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること [ 動物実験 ( ラット ) で乳汁中への移行が認められている ] 7. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児における本剤の安全性 有効性は確立していない [ 使用経験がない ] 8. 適用上の注意服用時 (1) 服薬を忘れた場合は 次の服薬スケジュール ( 朝又は夕方 ) から推奨用量で再開すること 本剤の 1 日最大用量 300mgを超えて服薬しないこと (2) カプセルは噛まずにコップ一杯の水とともに服薬すること 薬剤交付時 (3)PTP 包装の薬剤は PTPシートから取り出して服用するよう指導すること [PTP シートの誤飲により 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ] (4) 本剤は吸湿性があるので 服用直前に PTP シートから取り出すよう指導すること また アルミピロー包装注 3) のまま調剤を行うことが望ましい 注 3)1 アルミピロー包装中に 28 カプセル (14 カプセル入り PTP シート 2) を含む 9. その他の注意 (1) 本剤との因果関係は明確ではないが 本剤の癌を対象とした臨床試験において顎骨壊死が認められている また 類薬 [ 血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) 阻害剤 ] において 投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり 多くはビスホスホネート系製剤を投与中又は投与経験のある患者であった (2) 反復投与毒性試験で ラットでは出血及び壊死を伴う切歯の破折が認められ ラット及びサルでは 成長中の骨で骨端成長板の肥厚が認められた 製品添付文書 使用上の注意 より

44 Q & A Q1 A オフェブを飲み忘れた場合はどうしたらよいですか? 飲み忘れた場合は その回の分は服用せず 次回の服用時に 1 回分を服用するようにしてください 2 回分をまとめて 1 度に服用しないでください Q2 A 過量投与した場合はどのように対処したらよいですか? オフェブの過量投与に対する特定の解毒剤や治療法はありません 過量投与が認められ た場合には 治療を中断し 必要に応じて適切な処置を行ってください Q & A 参考 単回投与では癌患者を対象とした第 Ⅰ 相試験で 450mg が投与されました これに加えて 癌患者の臨床試験で 1 回 600mg を 1 日 2 回投与で 8 日間まで投与した 2 例の報告があります 本剤の副作用として知られている肝酵素上昇と消化器系症状がみられ その後 回復しました 特発性肺線維症の第 Ⅲ 相試験 (INPULSIS-1 試験および INPULSIS-2 試験 ) では 1 例の患者で 1 日量として 600mg が 21 日間投与されました 非重篤な有害事象 ( 鼻咽頭炎 ) が報告され 過量投与中に回復し 他の有害事象は報告されませんでした 効能 効果 特発性肺線維症 用法 用量 通常 成人にはニンテダニブとして 1 回 150mgを1 日 2 回 朝 夕食後に経口投与する なお 患者の状態によりニンテダニブとして 1 回 100mg の 1 日 2 回投与へ減量する 使用上の注意 ( 抜粋 ) 8. 適用上の注意服用時 (1) 服薬を忘れた場合は 次の服薬スケジュール ( 朝又は夕方 ) から推奨用量で再開すること 本剤の 1 日最大用量 300mg を超えて服薬しないこと 薬剤交付時 (3)PTP 包装の薬剤は PTPシートから取り出して服用するよう指導すること [PTP シートの誤飲により 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ] (4) 本剤は吸湿性があるので 服用直前に PTP シートから取り出すよう指導すること また アルミピロー包装注 3) のまま調剤を行うことが望ましい 注 3)1 アルミピロー包装中に 28カプセル (14カプセル入り PTPシート 2) を含む 44

45 Q3 A オフェブを保存する上で注意する必要はありますか? 本剤は 25 以下で保存してください また吸湿性があることから 服用直前に PTP シー トから取り出すよう指導してください Q4 A PTPシートから取り出し 他剤と一包化 ( 分包化 ) することはできますか? 本剤は吸湿性があることから PTP シートから取り出して処方することは推奨されません 本剤を無包装で保管した場合 水分の増加とそれにより生じるカプセル殻の変色が 100mg カプセルの保存中に認められています (25 / 湿度 75% の保存条件下で 1ヵ月超の保存 ) そのため 本剤を服用する際は 服用直前にPTPシートから取り出すよう指導してください Q5 肺癌合併症例に対する使用は可能でしょうか? Q & A A オフェブの承認された効能 効果は 特発性肺線維症 です 肺癌をはじめとする各種癌を合併した特発性肺線維症患者に対する本剤の有効性および安全性は 使用経験が少ないため確立していません また 癌患者に対して 本剤の特発性肺線維症に対する用法 用量である 150mg 1 日 2 回を投与した場合の有効性および安全性は確立していません 肺癌を合併する特発性肺線維症患者に対する本剤の使用については リスクとベネフィットを考慮し慎重に検討してください 45

46 Q & A Q6 A 下痢に関して 患者に指導すべきポイントはありますか? 本剤の投与前に 患者に下剤 便秘剤 下痢の原因となる薬剤やサプリメントなど 併用薬をご確認ください 本剤の投与により下痢が発現した場合 または下痢が継続する場合は 医療機関を受診するように指導してください 下記のような点を注意するように 食事の指導を行ってください 1 3) 一度にたくさん食べたり 過食を避ける 少量に分け 頻回に食べる 下痢によって失われた水分を補給する 室温に戻してゆっくり飲む 下記の食べ物 飲み物の摂取を避ける 揚げ物などの脂っこい物 刺激の強い物 高繊維食品 ( 生野菜 果物 全粒穀類 豆 ナッツなど ) 甘い物 カフェインを多く含む物 アルコール 炭酸飲料 牛乳 乳製品など Q & A Q7 A 悪心 嘔吐に関して 患者に指導すべきポイントはありますか? 本剤の投与により悪心 嘔吐が発現した場合 または悪心 嘔吐が継続する場合は 医療機関を受診するように指導してください 下記のような点を注意するように 食事や生活の指導を行ってください 1, 4) 一度にたくさん食べたり 過食を避ける 少量に分け 頻回に食べる あっさりとした冷たい物 ( リンゴジュースなど ) を飲む 水分を取るときは 食事の前後少なくとも 1 時間あける ゆっくりと飲食し 消化しやすいように よく噛む 熱い物は冷ましてからのほうがにおいが気にならない 氷などをなめる 食後は椅子などに腰かけて安静にする ( 食後 2 時間は横にならない ) 揚げ物などの脂っこい物 刺激の強い食べ物 飲み物などの摂取や強いにおいのある物 ( 香辛料 たばこ 香水など ) を避ける しめつけの少ない洋服を着る 吐気を催したときは 深呼吸する 1) When treating patients with OFEV Manage side effects if they arise Boehringer Ingelheim International GmbH 2)Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, Diarrhoea 3)Nutritionist Resource, Diarrhoea 4)Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, Nausea and vomiting 46

47 Q8 A 食欲減退や体重減少に関して 患者に指導すべきポイントはありますか? 本剤の投与により食欲減退や体重減少が発現した場合 または食欲減退や体重減少が継続する場合は 医療機関を受診するように指導してください 下記のような点を注意するように 食事や生活の指導を行ってください 食べたいと思ったときにすぐに食べられる物を用意しておく 少量の食事を小さな食器に盛る 患者の好む物を用意する 消化がよく 栄養価の高い食品を選ぶ 食事を楽しめる雰囲気を作る 体重を定期的に測定し 体重減少に注意する 食事だけでなく 水分もあまり取れなくなった場合には 医師に相談する 栄養士による栄養指導を参考にする 参考食欲減退や体重減少への対処法 INPULSIS 試験のオフェブ群において 本剤の副作用として 食欲減退が 8.5%(54 例 /638 例 ) 体重減少が 5.6% (36 例 /638 例 ) に認められました 食欲減退は 下痢 悪心 嘔吐などの消化器症状の副作用に伴って起こることも多く 精神的な原因によることもあります 食欲減退を遷延化させないために 消化器症状などがある場合は早期から対症療法を行ってください また 食事の工夫が重要ですので 患者だけでなくご家族への指導をお願いします 食べやすい食事を用意したり 気分のよいときに食べることができるように いつでも食べられる用意をしておくなどの工夫が重要になります 体重減少は 下痢 悪心 嘔吐などの消化器症状や食欲減退などの副作用に伴って起こることも多く また疾患の進行などによって起こる場合もあります 体重を定期的に測定し 体重減少に注意してください Q & A 用法 用量 通常 成人にはニンテダニブとして 1 回 150mgを1 日 2 回 朝 夕食後に経口投与する なお 患者の状態によりニンテダニブとして 1 回 100mg の 1 日 2 回投与へ減量する < 用法 用量に関連する使用上の注意 >( 抜粋 ) (1) 下痢 悪心 嘔吐等の副作用が認められた場合は 対症療法などの適切な処置を行ったうえ 本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間 減量又は治療の中断を検討すること 治療の中断後再開する場合は 1 回 100mg 1 日 2 回から再開することを検討すること 患者の状態に応じて 1 回 150mg 1 日 2 回へ増量することができる 再投与又は増量する場合は慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察すること 使用上の注意 ( 抜粋 ) (1) 重大な副作用 1) 重度の下痢 (3.3% 注 1) ): 重度の下痢があらわれることがある 下痢症状がみられる場合は速やかに補液やロペラミド等の止瀉剤投与を行い 本剤による治療の中断を検討すること これらの対症療法にもかかわらず持続するような重度の下痢の場合は 本剤による治療を中止し 再投与は行わないこと [ 用法 用量に関連する使用上の注意 の項参照] 注 1) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 及び試験 ) の全体集団の発現率に基づく 47

48 臨床試験の成績 警告 禁忌を含む使用上の注意 等につきましては 5~ ページをご参照ください INPULSIS 試験 ( 第 Ⅲ 相国際共同試験 ) 1 5) の試験デザイン 試験方法 臨床試験の成績48 試験デザイン ランダム化 二重盲検 プラセボ対照 並行群間比較試験 実施地域 日本を含む 24ヵ国 205 施設 対象 ランダム化までの過去 5 年以内に特発性肺線維症と診断された 40 歳以上の患者 1,066 例 ( 日本人 126 例含む ) 方法 対象患者をオフェブ群あるいはプラセボ群に 3:2 の比率でランダムに割り付け 試験薬を 52 週間投与し 有効性と安全性を検討した (INPULSIS-1 試験 :515 例 INPULSIS-2 試験 :551 例 ) 用法 用量として 150mg を 1 日 2 回投与した なお 有害事象への対応として試験参加医師の判断で中断および / または 100mg 1 日 2 回への減量を一時的または永続的に許容した 有害事象回復後は 150mg 1 日 2 回への増量が推奨され 減量後 4 週間以内であれば増量が可能であった 解析計画 主要評価項目および重要な副次評価項目は試験毎の解析に加え 併合解析を行うことが事前に規定された 部分集団解析 ( 日本人集団 日本人以外の集団 ) は試験毎の解析および併合解析を行うことが事前に規定された 部分集団解析は 部分集団における治療効果の一貫性を検討するために実施された 選択基準 1. 文書による同意が得られている 歳以上である 3. ATS/ERS/JRS/ALAT ガイドライン (2011 年 ) 6) に基づき ランダム化の 5 年以内に特発性肺線維症 と診断されている 4. スクリーニング前 12 ヵ月以内に HRCT が実施されている 5. HRCT および外科的肺生検 ( 入手可能な場合 ) の診断基準に則り 放射線科専門医 1 名 病理専門医 1 名による中央判定により特発性肺線維症と確定診断されている 6. ランダム化前の %FVC が 50% 以上である 7. ランダム化前の %DLco( ヘモグロビンで補正 ) が 30~79% である

49 臨床試験の成績49 除外基準 1. ASTまたは ALT が 1.5 ULNを超える 2. ビリルビンが 1.5 ULNを超える 3. 気流閉塞 ( 気管支拡張剤使用前の FEV1/FVC<0.7) がある 4. 試験参加医師の見解にて試験期間中に肺移植適応の可能性がある 5. 心疾患 ( ランダム化前 6ヵ月以内の心筋梗塞または 1ヵ月以内の不安定狭心症 ) がある 6. 出血リスクがある (1) 出血の遺伝的素因がある (2) 線維素溶解薬 最高治療用量での抗凝固薬 高用量の抗血小板薬で治療中 1 である (3) ランダム化前 12ヵ月以内の出血性中枢神経系イベント歴がある (4) ランダム化前 3ヵ月以内のイベント ( 喀血 / 血尿 胃腸出血 / 潰瘍 重大な外傷 / 手術 ) がある (5) スクリーニング時の INR が 2を超える PT および PTT が 1.5 ULNを超える 7. 血栓症リスク ( 血栓症の遺伝性素因 ランダム化前 12ヵ月以内の血栓性イベント ) がある 8. 試験薬またはその成分への過敏性がある 9. 合併症により治療手順または医師の判断が妨げられたり 試験参加への支障や患者にリスクが発生する可能性がある 10. 特発性肺線維症以外の合併症により 余命が 2.5 年未満である 11. オフェブによる治療歴 (4 週間以内の短期治療は除く ) がある 12. スクリーニング前 8 週間以内に他の試験薬の投与を受けて ( 臨床試験に参加して ) いる 13. スクリーニング前 2 週間以内に NACまたは 15mg/ 日超の prednisone 2 もしくは同等の薬剤を使用している 14. スクリーニング前 8 週間以内にピルフェニドン アザチオプリン シクロホスファミド シクロスポリン A を使用している 15. 試験期間中に外科的な大手術を予定している 16. 登録前 1ヵ月および試験薬投与終了 3ヵ月後までに 妊娠中 授乳中の女性 または極めて効果的な避妊措置をしていない妊娠可能女性である 1 低用量ヘパリン ( エノキサパリン 4000I.U./ 日皮下投与 ) の予防的投与 または静脈内留置器材の維持に必要なヘパリン フラッシュ および抗血小板薬の予防的使用 ( アセチルサリチル酸を最大 325mg/ 日 またはクロピドグレル 75mg/ 日またはその他の同等用量の抗血小板薬 ) は可能とする 2 本邦未承認 HRCT: 高分解能 CT FVC:forced vital capacity( 努力肺活量 ) SGRQ:St. George s Respiratory Questionnaire DLco:diffusion capacity of the lung for carbon monoxide( 一酸化炭素肺拡散能 ) FEV1: 努力肺活量の一秒量 NAC:N-acetylcysteine 1)Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370(22): 本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました 2)Brun M. et al.: 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 )[ 承認時評価資料 ] 3)Brun M. et al.: 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 )[ 承認時評価資料 ] 4) 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 有効性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ] 5) 社内資料第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 安全性の併合解析 )[ 承認時評価資料 ] 6)Raghu G. et al.: Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(6):

50 臨床試験の成臨床試験の成績 17. 試験期間中および試験薬投与終了後 3ヵ月間に避妊具を使用することに同意しない男性 ( パートナーが妊娠可能でない女性の場合は除く ) である 18. アルコールや薬物の乱用がある 19. 試験手順を理解し それに従うこと ( 助けを借りずに自己記入式の質問票に回答することを含む ) ができない 試験結果 患者背景 全集団 日本人集団 背景因子 オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=76) プラセボ (n=50) 年齢 歳 平均 (SD) 66.6(8.1) 67.0(7.9) 68.4(7.6) 68.2(6.2) 男性 n(%) 507(79.5) 334(79.0) 62(81.6) 40(80.0) 体重 kg 平均 (SD) 79.2(16.6) 78.6(16.5) 63.8(11.6) 63.8(11.6) 喫煙歴 n(%) 喫煙歴なし 174(27.3) 122(28.8) 10(13.2) 10(20.0) 元喫煙者 435(68.2) 283(66.9) 66(86.8) 38(76.0) 喫煙者 29(4.5) 18(4.3) 0(0.0) 2(4.0) 小葉中心性肺気腫あり n(%) 254(39.8) 166(39.2) 43(56.6) 21(42.0) 績50 低用量全身ステロイド療法 1 n(%) 136(21.3) 89(21.0) 9(11.8) 7(14.0) FVC % 予測値 平均 (SD) 79.7(17.6) 79.3(18.2) 80.9(16.6) 83.3(22.2) ml 平均(SD) 2,713.5(757.0) 2,727.7(810.2) 2,421.6(672.1) 2,494.5(741.1) DLco 2 mmol/min/kpa 平均 (SD) SGRQ 総スコア 3 点 平均 (SD) 3.9(1.2) 3.9(1.2) 3.3(0.9) 3.4(1.0) 39.5(19.2) 39.6(18.5) 35.1(18.1) 35.0(18.7) 1 prednisone( 本邦未承認 )15mg/ 日未満または同等の薬剤で スクリーニング前の 8 週間以上投与量が安定していた患者 2 全集団 : プラセボ群 n=422 3 全集団 : オフェブ群 n=624 プラセボ群 n=419

51 臨床試験の成績51 患者内訳 試験薬投与を中止した患者の割合は オフェブ群 24.5%(156 例 /638 例 ) プラセボ群 18.9%(80 例 / 423 例 ) でした 試験薬投与を中止した主な理由は両群ともに有害事象でした [ オフェブ群 :19.9%(127 例 /638 例 ) プラセボ群 13.9%(59 例 /423 例 )] 全集団 日本人集団 オフェブ 150mg 1 日 2 回 プラセボ オフェブ 150mg 1 日 2 回 プラセボ ランダム化例 n 試験薬投与例 n(%) 638(100) 423(100) 76(100) 50(100) 投与中止例 n(%) 156(24.5) 80(18.9) 22(28.9) 11(22.0) 有害事象による投与中止例 n(%) 127(19.9) 59(13.9) 19(25.0) 9(18.0) 試験完遂例 4 n(%) 532(83.4) 353(83.5) 63(82.9) 43(86.0) 4 試験完遂例 = 規定来院日にすべて来院 または試験薬を中止となった場合も 52 週時までの規定来院日にすべて来院した症例死亡例は試験完遂例とみなさなかった

52 臨床試験の成臨床試験の成績 主要評価項目 FVC 年間減少率 全集団における FVC 年間減少率は オフェブ群 mL/ 年 プラセボ群 mL/ 年であり オフェブ群はプラセボ群に対して FVC 年間減少率の低下を統計学的に有意に抑制しました ( 群間差 :109.9mL/ 年 95%CI:75.9~144.0 p< ランダム係数回帰モデル) 日本人集団における FVC 年間減少率の群間差は 131.9mL/ 年 (95%CI:50.7~213.1) であり 日本人以外の集団の結果 ( 群間差 :107.7mL/ 年 95%CI:70.6~144.8) との一貫性を示しました ( 交互作用 p= ランダム係数回帰モデル) 図 FVC 年間減少率 : 併合解析 (ml/ 年 ) オフェブ群 プラセボ群 補正値 SE ランダム係数回帰モデル p< 治療群間の有意差検定は未実施 群間差 全集団 :109.9mL/ 年 (95%CI:75.9~144.0) 日本人集団 :131.9mL/ 年 (95%CI:50.7~213.1) 交互作用 p=0.4483( 日本人集団 vs. 日本人以外の集団 ) 績統計解析手法 FVC 年間減少率 ランダム係数回帰モデルにより推定: 試験 投与群 性別 年齢 身長を固定効果 患者効果 ( 切片と傾き ) を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた 交互作用: 試験 投与群 性別 年齢 身長 部分集団因子 投与群 時間 部分集団因子の交互作用項を固定効果 患者効果 ( 切片と傾き ) を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた 52

53 臨床試験の成績53 有害事象 INPULSIS 試験の併合データでは オフェブ群 95.5%(609 例 /638 例 ) プラセボ群 89.6%(379 例 /423 例 ) に有害事象がみられました 投与中止に至った有害事象は オフェブ群 19.3%(123 例 /638 例 ) プラセボ群 13.0%(55 例 /423 例 ) でした 重篤な有害事象は オフェブ群 30.4%(194 例 /638 例 ) プラセボ群 30.0%(127 例 /423 例 ) で 死亡に至った有害事象は オフェブ群 5.8%(37 例 /638 例 ) プラセボ群 7.3% (31 例 /423 例 ) でした 日本人集団では オフェブ群 98.7%(75 例 /76 例 ) プラセボ群 94.0%(47 例 /50 例 ) に有害事象がみられました 投与中止に至った有害事象は オフェブ群 25.0%(19 例 /76 例 ) プラセボ群 18.0% (9 例 /50 例 ) でした 重篤な有害事象は オフェブ群 43.4%(33 例 /76 例 ) プラセボ群 42.0% (21 例 /50 例 ) で 死亡に至った有害事象は オフェブ群 1.3%(1 例 /76 例 ) プラセボ群 6.0%(3 例 /50 例 ) でした 全集団 日本人集団 症例数 (%) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=638) プラセボ (n=423) オフェブ 150mg 1 日 2 回 (n=76) プラセボ (n=50) 全有害事象 609(95.5) 379(89.6) 75(98.7) 47(94.0) 高度な有害事象 174(27.3) 99(23.4) 14(18.4) 9(18.0) 重篤な有害事象 194(30.4) 127(30.0) 33(43.4) 21(42.0) 死亡に至った有害事象 37(5.8) 31(7.3) 1(1.3) 3(6.0) 投与中止に至った有害事象 123(19.3) 55(13.0) 19(25.0) 9(18.0) 1 名を複数の重篤度分類基準でカウントしている場合がある 副作用の詳細は 38 および 41 ページ

54 参考資料 投与前チェックリスト 本剤の投与にあたり本チェックリストをご確認の上 投与を検討いただきますようお願いいたします 赤枠に該当する場合は 他の治療法をご検討ください 青枠に該当する場合は ベネフィット - リスクをご検討の上 患者の状態を観察しながら 慎重に投与してください 効能 効果 特発性肺線維症 はい いいえ 禁忌 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 はい いいえ 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 はい いいえ 慎重投与 参考資料54 肝機能障害のある患者 いいえ はい 血栓塞栓症の既往歴およびその素因のある患者 心筋梗塞や脳卒中の既往がある 冠動脈疾患の既往がある 心血管系リスクがある いいえ はい 肝機能検査をより頻回に行うなど 肝機能障害の程度にかかわらず慎重に患者の状態を観察してください 中等度および高度の肝機能障害 (Child-Pugh B C) のある患者には治療上やむを得ないと判断される場合を除き 使用は避けてください 安全性は検討していません 発現を助長する可能性があるので投与中は十分に観察してください 血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討してください 出血の危険性のある患者 遺伝的な出血素因を有する 高用量の抗凝固剤治療を行っている いいえ はい 安全性は検討していないため 本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください

55 参考資料55 注意が必要な患者 腹部の外科的処置の既往がある患者 いいえ はい 腹部の外科的処置後は 患者の状態に応じて投与の可否を慎重に判断してください 消化管穿孔がみられた患者には 本剤の投与を中止し 再投与しないでください 胃腸出血 潰瘍の既往がある患者 いいえ はい 出血および消化管穿孔が発現する可能性があるため 患者の状態に応じて投与の可否を判断してください 本剤を投与する際は 観察を十分に行ってください 創傷治癒の遅延のおそれがある患者 いいえ はい 手術時は本剤の投与を中断してください 創傷治癒の適切な診断に基づいてください 高齢者 いいえ はい 妊娠可能な女性 いいえ はい 高齢者では一般に生理機能が低下しているため慎重に投与してください 本剤の投与中および投与終了の少なくとも 3 ヵ月後までは適切な避妊措置をとってください 授乳中の女性 いいえ はい本剤投与中は授乳を避けさせてください 小児 いいえ はい本剤の安全性 有効性は確立していません P- 糖蛋白阻害剤を併用している患者 いいえ はい本剤の曝露が上昇する可能性があります P- 糖蛋白誘導剤を併用している患者 いいえ はい本剤の曝露が低下する可能性があります

56 参考資料 適正使用情報のご提供について 患者向け資材 特発性肺線維症 IPF ってどんな病気だろう IPFってどんな病気 Bサイトのご 案 内 IPF.jp 呼吸機能の維持が大切 IPFは間質の線維化が徐々に悪化していく病気です 維症 に関する総合情報サイト は い せ ん い しょう 間質に線維化がおこる病気を 肺線維症 とよび 原因が不明なもの と く は つ せ い は い せ ん い しょう のなかで最も多いのが特発性肺線維症 1 IPF(アイピーエフ です 2 一般の皆さまにIPFという病気について くためのさまざまな情報を提供している 1 特発性とは原因が特定できないという意味です 2 診断に際しては 高分解能CT検査あるいは肺生検で通常型間質性肺炎 UIP ユーアイピー ) のパターンを確認し確定診断されます ip f. jp IPFの病気の進行のスピードと経過は 患者さんそれぞれで異なります 数年の単位で徐々に病気が進行する方もいれば 急速に進行する方もいます また 原因はよくわかっていませんが 数日から1ヵ月の間に突然 息苦しくなり きゅうせいぞうあく 呼吸の機能が急激に悪化する場合があります これを急性増悪とよびます IPFでは 呼吸の機能を維持し 悪化させないことが大切です そのため 定期的に検査をしながら呼吸の状態を確認し 悪化がみられたら 速やかに治療を開始します I PF の病気のしくみ 健康な肺では たとえ肺胞に傷がついても その傷は修復され スムーズなガス IPF患者さんの臨床経過 交換が維持されます 良 しかし 肺胞に長期にわたって くりかえし傷がつくと その傷を治そうとする働きに や二酸化炭素の通り道である間質が厚く 硬くなる線維化がおこると考えられています 間質に線維化がおこると 肺が十分にふくらまなくなり ガス交換がうまくできず 緩やかな進行 突然の進行 呼吸の機能 よって 大量のコラーゲン線維などが肺胞の壁 間質 に蓄積されます その結果 酸素 急速な進行 急激な悪化 急性増悪 に 酸素が不足し息苦しくなります 正常な肺胞 肺胞 健康な人 の肺 悪 時間の経過 酸素 二酸化炭素 毛細血管 監修 国立病院機構 近畿中央胸部疾患センター 臨床研究センター長 井上 義一 先生 A 2015年 7月作成 かん 線 維 化 線維化した肺胞 IPF患者さん の肺 酸素 二酸化炭素 しつ せい はい えん 間 質 性 肺 炎 と I 酸素や二酸化 炭素の通り道で ある間質が厚く 硬 く な り ガス 交換がうまくで きなくなります P F 肺の間質におこる炎症は間質性肺炎とよばれ 感染症による肺炎 主に細菌 などが原因となっておこる肺炎 とは区別されています とくはつせい また 間質性肺炎のなかでも原因がはっきりと特定できないものを特発性 かんしつせいはいえん 間質性肺炎といい しばしば肺の線維化 肺線維症 をともないます IPFは特発性間質性肺炎の一種で 特発性間質性肺炎のなかで最も頻度が 高い病気であることが知られています は呼吸で肺の動く範囲を示します IPF患者さんの肺 は健康な人の肺 と比べて ふくらみにくくなります 2 3 オフェブで おこりやすい副作用 吐き気 症 下痢 症 状 対処法 対処法 おくすりの開始前よりも 1日の排便回数が多かったり 便が やわらかい 軟便 と感じている状態です 食事 食事 下痢に対しては 下痢止めのおくすりが処方されることが 食事は 1回の量を少なくして 何回かに分けて食べるとよいでしょう 刺激の少ない 消化のよいものを食べるように心がけましょう す 下痢がみられた場合は があり 対処法は異なります 下痢の 臭いの強いものは避けましょう 熱いものは冷ましてからの方が臭い が気にならなくなります 食後は安静にしましょう ただし 食後2時間は横にならないようにしましょう そ の他 の他 吐き気を催したら 深呼吸をするとよいでしょう 下痢をおこすと 脱水症状を引きおこす しめつけの少ない洋服を着るとよいでしょう ことがありますので こまめな水分補給 を心がけてください その際は 常温の 参考資料 お水やスポーツ飲料をゆっくり飲むよう 肝機能障害 にしてください 食事 食事は 1回の量を少なくして 何回かに分けて食べるとよいでしょう 監修 地方独立行政法人 神奈川県立病院機構 神奈川県立循環器呼吸器病センター 副院長 兼 呼吸器内科部長 あっさりした食事 ご飯やめん類 バナナ パン 鶏肉 をとりましょう 先生 乳製品などは下痢を悪化させる可能性があるので 注意しましょう 小倉 髙志 吐き気に対しては 吐き気止めや胃ぐすりなどが処方される ことがあります 認められる場合は 細菌やウイルスなどによる感染症の可能性 程度や回数 体調の変化などを必ず医師に伝えてください A 2015年 7月作成 が原因で 食欲が減退したり 体重が減少することもあります あります ただし 下痢だけでなく 発熱や寒気 吐き気などが 水分補給 気持ちが悪くなったり もどしてしまうことがあります 吐き気 セルフケアのポイント セルフケアのポイント オフェブ を 服 用される 患者さんへ 状 揚げ物などの脂っこいもの 刺激の強いもの 食物繊維の多いもの 甘いもの カフェインを多く含むもの アルコール 炭酸飲料 牛乳! 症 状 下記のような症状がみられることがあります 体がだるく いつもより疲れやすく感じる 微熱が続く 尿が茶色になったり 皮膚や白目が黄色くなる 食欲がなく 吐き気がある 発疹やかゆみがある これらの症状があらわれたら すぐに 医師や看護師 薬剤師に相談してください ウェブサイト オフェブの適正使用情報は 下記ウェブサイトでもご確認いただけます オフェブの投与に際しては 最新版の製品添付文書および本適正使用ガイドを熟読の上 適正使用をお願 いいたします 56

57 参考資料57 厚生労働省特定疾患認定基準 1 主要症状 理学所見および検査所見下記の 捻髪音 (fine crackles) を含む 2 項目以上を満たす 捻髪音 (fine crackles) 乾性咳嗽 労作時呼吸困難 ばち指 2 血清学的検査下記の 1 項目以上を満たす KL-6 上昇 SP-D 上昇 SP-A 上昇 LDH 上昇 3 呼吸機能検査下記の 2 項目以上を満たす 拘束性障害 (%VC<80%) 拡散障害 (%DLco<80%) 低酸素血症 ( 以下のうち 1 項目以上 ) 安静時 PaO2:80Torr 未満 安静時 AaDO2:20Torr 以上 6 分間歩行時 SpO2:90% 以下 4 胸部 X 線画像所見下記の 両側びまん性陰影 を含む 2 項目以上を満たす 両側びまん性陰影 中下肺野 外側優位 肺野の縮小 確実 1 5の全項目を満たす あるいは外科的肺生検病理組織診断が UIP である ほぼ確実 1 5のうち 5を含む 3 項目以上を満たす 疑い 5を含む 2 項目しか満たさない特発性肺線維症以外の特発性間質性肺炎または他疾患 5を満たさない 5 胸部 HRCT 画像所見病理診断を伴わない特発性肺線維症の場合 胸膜直下の陰影分布 および 蜂巣肺 の所見が必須 胸膜直下の陰影分布 蜂巣肺 牽引性気管支 細気管支拡張 すりガラス陰影 浸潤影 ( コンソリデーション ) KL-6:Krebs von den Lungen-6 SP-D:surfactant protein D SP-A:surfactant protein A LDH:lactate dehydrogenase( 乳酸脱水素酵素 ) VC:vital capacity( 肺活量 ) PaO2: 動脈血酸素分圧 AaDO2: 肺胞気動脈血酸素分圧較差 SpO2: 経皮的動脈血酸素飽和度

58 参考資参考資料 臨床試験時のモニタリングスケジュール Visit 試験期間 スクリーニング Weeks Days 許容日数 Visit 1 の前または当日 Visit 2 の 4 日以上前 1 15±3 29±3 43±3 同意取得〇 中央判定による HRCT 評価 中央判定による生検評価 ( 可能な場合 ) 〇 〇 患者背景 病歴 〇 〇 選択 除外基準〇〇 身体所見 バイタルサイン〇〇〇〇〇 臨床検査〇〇〇〇〇 薬物動態用検体採取 3) 〇 HCRU 評価 〇 〇 〇 〇 妊娠検査 〇 〇 〇 〇 〇 呼吸機能検査 (FVC) 〇 〇 〇 〇 〇 SpO2 〇 〇 DLco 12 誘導心電図〇〇〇 SGRQ SOBQ CASA-Q(CD) 〇〇 〇 料58 EQ-5D 〇 PGI-C 急性増悪〇〇〇〇〇 ランダム化 〇 IXRS 〇 5) 〇〇 試験薬初回投与 〇 試験薬交付 〇 〇 試験薬回収 〇 服薬遵守の確認 / 試験薬管理 〇 〇 〇 有害事象 併用療法 〇 〇 〇 〇 〇 試験薬投与終了健在情報の収集 2) 患者の試験参加終了

59 参考資料59 6 6a 7 7a 8 8a 9 追跡調査 治療期 ±3 127±7 169±7 211±7 253±7 309±7 365± 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 1) 〇 〇 1) 〇 〇 1) 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 4) 〇〇 同意書の署名は 試験に関するあらゆる手順の実施前に行うこと たとえば 中央判定用に画像を送付するために Visit 1 前に署名を行った場合は 同意取得後の有害事象および併用療法をすべて記録しなければならない 1) 肝機能検査 (AST ALT γ-gtp ALP) および総ビリルビンのみの臨床検査 2)52 週後の健在情報については 全患者から収集する 早期中止例についても 予定どおり 52 週まで来院する 3)Visit 4 7; 試験薬投与直前および試験薬投与 2 4 時間後に採取するが 心電図測定終了後 30 分以内とする 4)Trial Termination の ecrf ページは Visit 9 とは別になる 5)IXRS による通知は遅くとも Visit 1 に行うこととするが 同意書の署名時に行ってもよい 用量変更 ( 減量または再増量 ) の場合は そのための来院が必要となる HCRU:health care resources utilisation ( 医療資源の活用 ) SOBQ: Shortness of Breath Questionnaire CASA- Q(CD):Cough and Sputum Assessment Questionnaire Cough Domains only EQ-5D:EuroQol 5-dimensional quality of life questionnaire PGI-C:patient s global impression of changes IXRS:Interactive phone/ web Response System 双方向音声 / ウェブ応答システム

60 チロシンキナーゼ阻害剤 / 抗線維化剤 ) 劇薬 処方箋医薬品注 ( ニンテダニブエタンスルホン酸塩製剤 ) 注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 貯法 25 を超えるところに保存しないこと 使用期限外箱に使用期限を表示 日本標準商品分類番号 カプセル 100mg カプセル 150mg 承 認 番 号 22700AMX AMX 薬 価 収 載 2015 年 8 月 販 売 開 始 2015 年 8 月 国 際 誕 生 2014 年 10 月 警告 本剤の使用は 特発性肺線維症の治療に精通している医師のもとで行うこと 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 [ 動物 ( ラット ウサギ ) を用いた生殖発生毒性試験で 催奇形性作用及び胚 胎児致死作用が認められている ( 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 )] (2) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 組成 性状 販売名オフェブカプセル 100mg オフェブカプセル 150mg 成分 ( 1カプセル中 ) 有効成分 含量 添加物 剤形 内容物 外形 ニンテダニブエタンスルホン酸塩 120.4mg( ニンテダニブとして 100mg) ニンテダニブエタンスルホン酸塩 180.6mg( ニンテダニブとして 150mg) 中鎖脂肪酸トリグリセリド ハードファット 大豆レシチン ゼラチン グリセリン 酸化チタン 三二酸化鉄 黄色三二酸化鉄 うすい橙色不透明の軟カプセル剤 あざやかな黄色の粘稠性のある懸濁液 長径約 16.3mm 約 17.6mm 直径約 6.2mm 約 7.1mm 褐色不透明の軟カプセル剤 あざやかな黄色の粘稠性のある懸濁液 重さ約 mg 約 mg 識別コード 特発性肺線維症 効能 効果 用法 用量 通常 成人にはニンテダニブとして 1 回 150mg を 1 日 2 回 朝 夕食後に経口投与する なお 患者の状態によりニンテダニブとして 1 回 100mg の 1 日 2 回投与へ減量する < 用法 用量に関連する使用上の注意 > (1) 下痢 悪心 嘔吐等の副作用が認められた場合は 対症療法などの適切な処置を行ったうえ 本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間 減量又は治療の中断を検討すること 治療の中断後再開する場合は 1 回 100mg 1 日 2 回から再開することを検討すること 患者の状態に応じて 1 回 150mg 1 日 2 回へ増量することができる 再投与又は増量する場合は慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察すること (2)AST 又は ALT が基準値上限の 3 倍を超えた場合は 本剤の減量又は治療の中断を行い 十分な経過観察を行うこと 治療を中断し投与を再開する場合には AST 又は ALT が投与前の状態に回復した後 1 回 100mg 1 日 2 回から投与することとし 患者の状態に応じて 1 回 150mg 1 日 2 回へ増量することができる 再投与又は増量する場合には慎重に投与し 投与後は患者の状態を十分に観察すること [ 重要な基本的注意 の項参照 ] 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 肝機能障害のある患者 [ 肝機能障害が悪化するおそれがある また 中等度の肝機能障害 (ChildPughB) のある患者では血中濃度が上昇する 高度の肝機能障害 (ChildPughC) のある患者では使用経験がない ( 用法 用量に関連する使用上の注意 重要な基本的注意 及び 薬物動態 の項参照 )] (2) 血栓塞栓症の既往歴及びその素因のある患者 [ 血栓塞栓事象の発現を助長する可能性がある ] (3) 出血性素因のある患者 抗凝固剤治療を行っている患者 [ 出血リスクを助長する可能性がある ] 2. 重要な基本的注意 (1)AST(GOT) ALT(GPT) ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので 本剤投与開始前及び投与中は定期的に検査を行い 患者の状態を十分に観察すること 肝機能障害のある患者に投与する場合は 肝機能検査をより頻回に行うなど 慎重に患者の状態を観察すること (2) 中等度及び高度の肝機能障害 (ChildPughB C ) のある患者には治療上やむを得ないと判断される場合を除き 使用は避けること [ 薬物動態 の項参照] (3) 創傷治癒を遅らせる可能性があるので 手術時は投与を中断することが望ましい 手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること 3. 相互作用本剤に関わる主要な代謝反応はエステラーゼによる加水分解であり 加水分解産物はその後グルクロン酸抱合酵素 (UGT) によりグルクロン酸抱合体に代謝される また 本剤はP- 糖蛋白の基質である [ 薬物動態 の項参照] [ 併用注意 ]( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 P- 糖蛋白阻害剤エリスロマイシンシクロスポリン等 ケトコナゾールとの併用により ニンテダニブの AUC が約 1.6 倍 Cmax が約 1.8 倍に上昇した P- 糖蛋白阻害剤との併用時は観察を十分に行い 異常が認められた場合は投与の中断 減量又は中止等の適切な処置を行うこと [ 薬物動態 の項参照 ] 本剤は P- 糖蛋白の基質であり P- 糖蛋白の阻害により本剤の曝露が上昇する可能性がある P- 糖蛋白誘導剤リファンピシンとの併用により 本剤はP- 糖蛋リファンピシンニンテダニブの AUCが約 50% 白の基質であカルバマゼピン Cmaxが約 60% まで減少した り P- 糖蛋白のフェニトイン P- 糖蛋白誘導剤との併用によ誘導により本剤セイヨウオトギリ り 本剤の作用が減弱する可の曝露が低下ソウ ( S t. John s 能性がある P- 糖蛋白誘導作する可能性があ Wort セント 用のない又は少ない薬剤の選る ジョーンズ ワート ) 択を検討すること 含有食品等 [ 薬物動態 の項参照] 4. 副作用本剤の臨床試験は1529 例の特発性肺線維症患者を対象に実施された 第 Ⅲ 相国際共同試験の2 試験 ( 試験 及び試験 ) は 1061 例を対象に実施され 638 例に本剤が投与された これらの 2 試験は 本剤 150mgの1 日 2 回投与で52 週間の無作為化 二重盲検のプラセボ対照により実施された 試験全体での主な副作用は 下痢 342 例 (53.6%) 悪心 122 例 (19.1%) 肝酵素上昇 67 例 (10.5%) 及び腹痛 65 例 (10.2%) であった 日本人 126 例中 76 例に本剤が投与され 主な副作用は 下痢 51 例 (67.1%) 肝酵素上昇 21 例 (27.6%) 食欲減退 11 例 (14.5%) 悪心 9 例 (11.8%) であった ( 承認時 ) (1) 重大な副作用注 1) 1 ) 重度の下痢 (3.3% ): 重度の下痢があらわれることがある 下痢症状がみられる場合は速やかに補液やロペラミド等の止瀉剤投与を行い 本剤による治療の中断を検討すること これらの対症療法にもかかわらず持続するような重度の下痢の場合は 本剤による治療を中止し 再投与は行わないこと [ 用法 用量に関連する使用上の注意 の項参照 ] 2) 肝機能障害 (0.9% 注 1) ): 肝機能障害があらわれることがあるので 定期的に肝機能検査を実施し観察を十分に行い 異常が認められた場合には減量又は投与を中断し 適切な処置を実施すること [ 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 重要な基本的注意 の項参照 ] 3) 血栓塞栓症 ( 静脈血栓塞栓 ( 頻度不明 ) 動脈血栓塞栓(0.5% 注 1) ): 血栓塞栓事象があらわれることがある 血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討し 適切な処置を行うこと * 4) 血小板減少 ( 頻度不明 ): 血小板減少があらわれ 出血に至った重篤な症例も報告されているため 定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 5) 消化管穿孔 (0.2% 注 1) ): 消化管穿孔があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には 内視鏡 腹部 X 線 CT 等の必要な検査を行い 本剤の投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 6) 間質性肺炎 ( 頻度不明 ): 本剤の癌を対象とした臨床試験で間質性肺炎がみられており 胸部画像検査や呼吸機能検査で急激な悪化等の薬剤性の間質性肺炎の徴候がみられる場合は 本剤の投与を中止し 適切な処置を行うこと 注 1) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 及び試験 ) の全体集団の発現率に基づく 2) (2) その他の副作用注以下のような副作用があらわれた場合には 必要に応じて減量又は治療の中断を行うなど適切な処置を行うこと 5% 以上 10% 以上 5% 未満 10% 未満 代謝及び栄養障害 血管障害 食欲減退 (14.5%) 体重減少 高血圧 胃腸障害下痢 (67.1%) 悪心 (11.8%) 腹痛嘔吐 便秘 肝胆道系 障害 肝酵素上昇 (AST(GOT) ALT(GPT) ALP γ-gtp 上昇等 )(27.6%) 高ビリルビン血症 皮膚及び皮下組織障害 神経障害 10% 以上 5% 以上 10% 未満 5% 未満 発疹 頭痛 その他出血 注 2) 特発性肺線維症を対象とする第 Ⅲ 相国際共同試験 ( 試験 及び試験 ) の日本人部分集団の発現率に基づく 5. 高齢者への投与高齢者では一般に生理機能が低下しているため慎重に投与すること 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと [ 動物 ( ラット ウサギ ) を用いた生殖発生毒性試験で催奇形性作用及び胚 胎児致死作用が認められている ] (2) 妊娠可能な女性は本剤の投与中及び投与終了の少なくとも 3 カ月後までは適切な避妊措置をとること (3) 授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること [ 動物実験 ( ラット ) で乳汁中への移行が認められている ] 7. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児における本剤の安全性 有効性は確立していない [ 使用経験がない ] 8. 適用上の注意服用時 (1) 服薬を忘れた場合は 次の服薬スケジュール ( 朝又は夕方 ) から推奨用量で再開すること 本剤の 1 日最大用量 300mg を超えて服薬しないこと (2) カプセルは噛まずにコップ一杯の水とともに服薬すること 薬剤交付時 (3)PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること [PTP シートの誤飲により 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ] (4) 本剤は吸湿性があるので 服用直前に PTP シートから取り出すよう指導すること また アルミピロー包装注 3) のまま調剤を行うことが望ましい 注 3)1 アルミピロー包装中に 28 カプセル (14 カプセル入り PTP シート 2) を含む 9. その他の注意 (1) 本剤との因果関係は明確ではないが 本剤の癌を対象とした臨床試験において顎骨壊死が認められている また 類薬 [ 血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) 阻害剤 ] において 投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり 多くはビスホスホネート系製剤を投与中又は投与経験のある患者であった (2) 反復投与毒性試験で ラットでは出血及び壊死を伴う切歯の破折が認められ ラット及びサルでは 成長中の骨で骨端成長板の肥厚が認められた 承認条件 1. 医薬品リスク管理計画を策定の上 適切に実施すること 2. 国内での治験症例が限られていることから 製造販売後 一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は 全症例を対象に使用成績調査を実施することにより 本剤使用患者の背景情報を把握するとともに 本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し 本剤の適正使用に必要な措置を講じること 包 オフェブカプセル 100mg:28 カプセル (14 カプセル 2)PTP オフェブカプセル 150mg:28 カプセル (14 カプセル 2)PTP 装 資料請求先 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 DI センター 東京都品川区大崎 2 丁目 1 番 1 号 ThinkParkTower ( 受付時間 )9:00~18:00( 土 日 祝日 弊社休業日を除く ) 警告 禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分ご留意ください その他の詳細は製品添付文書をご参照ください *2016 年 7 月改訂 ( 第 3 版 )