日本内科学会雑誌第104巻第9号

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しゅんすけますはら
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1 教育講演高尿酸血症痛風の診断と治療山中寿 Key words 尿酸値, 関節炎, 尿酸降下薬, ガイドライン, 生活指導はじめに痛風は, 急性関節炎を主訴として整形外科外来を受診することの多い, 日常にありふれた疾患 (common disease) である. 紀元前から記載されている歴史の古い疾患であるが, 持続する高尿酸血症が急性関節炎の原因であり, 社会が豊かになり, 飽食の時代を迎えると増加し, 飢餓や戦争の時代には減少するという変遷を繰り返してきた典型的な生活習慣病である. 1. 高尿酸血症痛風の治療ガイドライン ( 第 2 版 ) について日本痛風核酸代謝学会では,2000 年より治療ガイドライン作成委員会を立ち上げ,2002 年に高尿酸血症痛風の治療ガイドライン ( 第 1 版 ) を発行した 1) が, その後の新たなエビデンスを追加し, ガイドラインづくり自体も改善して, 高尿酸血症痛風の治療ガイドライン第 2 版 ( 日本痛風核酸代謝学会編, メディカルレビュー社,2010 年 ) 2) を2010 年 1 月に発行, さらに 2012 年に追補版を出版した 3). ダイジェスト版は日本痛風核酸代謝学会ホームページ ( tufu-gl2.pdf) にて公開されている. 2. 痛風関節炎の診断 1) 痛風の臨床像と病期痛風の関節炎の多くは急性発症であるため痛風発作と呼ばれ, 主として下肢の関節に単関節炎として生じる. 第一中足趾節 (MTP) 関節が有名であるが, 足関節, 足背関節にも多く, 長期罹患例では膝関節や手指の関節にも生じることがある. ただし, 股関節や肩関節に生じることは稀である. 痛風関節炎は, 疼痛や腫脹, 発赤が強く歩行困難になるが,7~10 日で軽快し, 次の発作までは全く無症状である ( 間欠期 ). 血東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター 112 th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine:Educational Lecture:18. Diagnosis and management of hyperuricemia and gout. Hisashi Yamanaka:Institute of Rheumatology, Tokyo Women s Medical University, Japan. 本講演は, 平成 27 年 4 月 12 日 ( 日 ) 京都市みやこめっせ ( 京都市観業館 ) にて行われた. 2039

教育講演超音波検査 ( 第 1MTP 関節 ) 中足骨基節骨 double contour sign 関節軟骨表面に高輝度の結晶沈着 (MSU:monosodium urate 結晶に特異的な所見 ) 図 2 超音波検査でみる痛風関節炎図 1 関節液中の尿酸ナトリウム結晶清尿酸値をコントロールせずに放置すると, 次第に痛風関節炎が頻発して慢性関節炎に移行する.

(1) 血清尿酸値発作中の血清尿酸値は必ずしも高値を示さない 4). また, 尿酸降下薬の服用開始後 3カ月程度は痛風発作が起こりやすいが, この場合には当然, 血清尿酸値は低くなっている. すなわち, 痛風発作中の血清尿酸値には診断的価値は少ないといってよい. 過去に血清尿酸値が高い時期がどれくらい長く持続していたかが問題であり, この点に関する病歴聴取が重要である.

2 教育講演超音波検査 ( 第 1MTP 関節 ) 中足骨基節骨 double contour sign 関節軟骨表面に高輝度の結晶沈着 (MSU:monosodium urate 結晶に特異的な所見 ) 図 2 超音波検査でみる痛風関節炎図 1 関節液中の尿酸ナトリウム結晶清尿酸値をコントロールせずに放置すると, 次第に痛風関節炎が頻発して慢性関節炎に移行する. そして, 痛風結節と呼ばれる尿酸塩を中心とした肉芽組織が出現するに至る ( 慢性結節性痛風 ). 2) 痛風の診断痛風は, 高尿酸血症が持続した結果として関節内に析出した尿酸塩が起こす結晶誘発性関節炎である. 以前から高尿酸血症を指摘されていた男性で, 特徴的な急性単関節炎を繰り返す場合には, 痛風の診断は比較的容易であるが, 以下に注意点を列挙する. (1) 血清尿酸値発作中の血清尿酸値は必ずしも高値を示さない 4). また, 尿酸降下薬の服用開始後 3カ月程度は痛風発作が起こりやすいが, この場合には当然, 血清尿酸値は低くなっている. すなわち, 痛風発作中の血清尿酸値には診断的価値は少ないといってよい. 過去に血清尿酸値が高い時期がどれくらい長く持続していたかが問題であり, この点に関する病歴聴取が重要である. (2) 尿酸塩結晶関節液を穿刺後, スライドガラス上に滴下して偏光顕微鏡下に検鏡し, 白血球に貪食された針状結晶が負の複屈光性を示せば尿酸塩と証明できる ( 図 1). 稀であるが, 痛風と化膿性関節炎が共存することがあることに注意する. (3) 痛風結節析出した尿酸塩結晶と肉芽組織からなる. 痛風の罹病歴の長い症例に特徴的な所見であるが, 痛風治療の普及により頻度は著減した. (4) 画像診断関節の単純 X 線では初期から特徴的所見が認められることはほとんどないが, 痛風結節を形成して重症化するとX 線所見で骨びらんを呈するようになる. この変化は, びらん周囲に骨硬化像を伴うことと関節裂隙が保たれていることで関節リウマチの骨びらんとの鑑別は容易である. 超音波検査は軟骨表面の尿酸塩結晶の検出に有用で,double contour signとして有名である ( 図 2). (5) 鑑別診断鑑別診断として, 急性関節炎を起こす疾患 ( 偽痛風, 化膿性関節炎など ) が挙げられることが多いが, 現実的には下肢に出現する関節炎以外の疼痛や腫脹 ( 外反母趾, 爪周囲炎, 蜂窩織炎, 靭帯損傷, 滑液包炎など ) は全て鑑別すべきである ( 表 1). 2040

3 表 1 痛風関節炎の鑑別診断前足部の疼痛外反母趾バニオン爪周囲炎毛囊炎蜂窩織炎 Morton 病変形性関節炎関節リウマチ偽痛風腰椎由来の下肢症状中足部の疼痛足関節の疼痛踵部の疼痛足底腱膜炎扁平足疲労骨折骨折靭帯損傷関節リウマチなど偽痛風踵骨後滑液包炎疲労骨折アキレス腱付着部炎 3. 痛風関節炎の治療痛風発作は, 尿酸塩結晶が誘発する急性関節炎である. 一般に痛風関節炎は疼痛が激しく, 短期間ではあるが, 患者の生活の質 (quality of life:qol) を著しく低下させるため, 治療が必要である. 痛風発作の前兆期にはコルヒチン1 錠を経口的に投与し, 極期にはNSAIDs(non steroidal anti-inflammatory drugs) を短期間のみ比較的多量に投与して炎症を鎮静化させる. 副腎皮質ステロイドも有効である. 1) コルヒチンの投与法コルヒチンは痛風発作の前兆期に1 錠 (0.5 mg) のみ用い, 発作を頓挫させる. このために, 痛風患者にはコルヒチンを処方し, 携行させる. 発作の極期に開始すると十分な有効性が得られない. 痛風発作が頻発する場合, また尿酸降下薬の投与開始後に血清尿酸値の低下に伴う痛風発作が予測される場合は, コルヒチン 1 日 1 錠を連日服用させると発作の誘発が防止できる ( コルヒチンカバー ). 2)NSAIDsの投与法痛風発作に対するNSAIDsは, 短期間のみ比較的多量に投与する. ナプロキセンの場合, 300 mgを3 時間ごとに3 回,1 日に限って投与する. 激痛が軽減した後も関節痛が持続する場合はNSAIDsを常用量投与する.COX-2 (cyclooxygenase-2) 選択的阻害薬も有効であることが示されているが, 短時間作用型のNSAIDs の方が痛風関節炎に対しては有効性が高いようである. 比較的多量のNSAIDsを使う必要があるので, 消化管潰瘍がある患者, 腎障害が確認されている患者や下肢の浮腫がある患者に対してはNSAIDsの使用を避け, 副腎皮質ステロイドを用いるのがよい. 3) 副腎皮質ステロイドの投与法 NSAIDsが使用できない場合, 多発性関節炎の場合などには, 経口にて副腎皮質ステロイドを投与する. プレドニゾロン15~30 mg/ 日を投与し, 徐々に減量して3 週間で中止する.1~3 日の短期間投与では再発する例がある. 膝肘関節などに水腫を伴う関節炎を有する場合には, 関節を無菌的に穿刺排液した後に副腎皮質ステロイドを注入する. 少しでも化膿性関節炎の疑いがある場合は関節液を培養に提出し, 副腎皮質ステロイドを注入してはならない. 4) 痛風関節炎の治療における注意事項 (1) 痛風発作中は患部の安静を保つ. 一般的に冷却が有効である. また禁酒を指示する. (2) 痛風発作を早く消褪させるためには, 発作中の血清尿酸値を変動させないことが望ましい. したがって, 尿酸降下薬を服用していない患者では投与を開始してはならない. ただし, 尿酸降下薬の服用中に生じた場合は, 原則とし 2041

4 教育講演高尿酸血症血清尿酸値 >7.0 mg/dl 痛風関節炎または痛風結節ありなし血清尿酸値 <8.0 mg/dl 血清尿酸値 8.0 mg/dl 合併症 * ありなし血清尿酸値 <9.0 mg/dl 血清尿酸値 9.0 mg/dl 生活指導薬物治療薬物治療薬物治療図 3 高尿酸血症の治療方針 * 腎障害, 尿路結石, 高血圧, 虚血性心疾患, 糖尿病, メタボリックシンドロームなど ( 腎障害と尿路結石以外は血清尿酸値を低下させてイベント減少を検討した介入試験は未施行 ) て投与を中止せずにコルヒチン,NSAIDs, 副腎皮質ステロイドなどを加えて治療する. 服用したりしなかったりして血清尿酸値が変動している場合には, いったん尿酸降下薬を中止して上記の治療を行うのがよい. (3) 痛風発作の関節穿刺後には, 細菌感染による化膿性関節炎と, 注入した副腎皮質ステロイドの結晶によるステロイド誘発性関節炎が生じる可能性がある. 再度腫脹が強くなった場合は考慮するべき病態である. 4. 高尿酸血症のマネージメント高尿酸血症が持続することでもたらされる体組織への尿酸塩沈着を解消し, 痛風関節炎や腎障害などの尿酸塩沈着症状を回避することが狭義の治療目標であるが, 最終的には肥満, 高血圧, 糖脂質代謝異常などの合併症についても配慮し, 心血管イベントのリスクが高い高尿酸血症痛風の生命予後の改善を図ることが治療目標である. 1) どのような症例で尿酸降下薬を投与するか ( 図 3) 日本痛風核酸代謝学会のガイドライン第 2 版では, 痛風関節炎を繰り返す症例や痛風結節を認める症例は薬物治療の適応であるとしている 1~3). 痛風関節炎の既往がない無症候性高尿酸血症の場合は日常生活指導が優先するが, 尿路結石, 腎疾患, 高血圧などの合併がある場合は, 血清尿酸値が8.0 mg/dl 以上で薬物療法を考慮する. これらの合併病態がない場合は, 生活習慣の改善にもかかわらず, 血清尿酸値が9.0 mg/ dl 以上を持続する場合に薬物療法を考慮する. 痛風関節炎や痛風結節は認めないが, 持続的に血清尿酸値が7.0 mg/dlを超えている無症候性高尿酸血症については, 治療の必要性に関しての明確なエビデンスがない. 健常男性を対象としたコホート研究では, 無症候性高尿酸血症のうち, 血清尿酸値が 8.0 mg/dl, 特に 9.0 mg/ dlを超えた者は, それ以下に比べて将来の痛風関節炎の発症率が有意に高いことが示されてお 2042

5 表 2 主な尿酸降下薬尿酸排泄促進薬尿酸生成抑制薬一般名ベネシッドベンズブロマロンアロプリノールフェブキソスタットトピロキソスタット販売名プロベネシドユリノームザイロリックフェブリクトピロリック, ウリアデック規格 250 mg 25 mg, 50 mg 50 mg, 100 mg 10 mg, 20 mg, 40 mg 20 mg, 40 mg, 60 mg 効能効果用法用量作用機序痛風 500~2,000 mg, 2~4 回分服近位尿細管の URAT1 阻害による尿酸の再吸収抑制下記の場合における高尿酸血症の是正 : 痛風, 高尿酸血症を伴う高血圧症痛風 :1 日 1 回 25~50 mg 維持量 1 日 1~3 回 50 mg~150 mg 近位尿細管の URAT1 阻害による尿酸の再吸収抑制下記の場合における高尿酸血症の是正 : 痛風, 高尿酸血症を伴う高血圧症 1 日 200~300 mg を 2~3 回に分けて食後服用 Xanthine oxidase 阻害による尿酸生成抑制痛風, 高尿酸血症 1 日 1 回 10 mg より開始し徐々に増量維持量 1 日 1 回 40 mg 最大量 1 日 1 回 60 mg Xanthine oxidase 阻害による尿酸生成抑制痛風, 高尿酸血症 1 回 20 mg を 1 日 2 回より開始し, 徐々に増量維持量 1 回 60 mg を 1 日 2 回最大量 1 回 80 mg を 1 日 2 回 Xanthine oxidase 阻害による尿酸生成抑制販売開始 1956 年 10 月 1979 年 4 月 1969 年 1 月 2011 年 3 月 2013 年 9 月り 5), 一応の投薬基準と考えられている. 2) 尿酸降下薬の選択 ( 表 2) 尿酸降下薬には, 尿酸排泄促進薬 ( ベンズブロマロン, プロベネシド ) と, 尿酸生成抑制薬 ( アロプリノール, フェブキソスタット, トピロキソスタット ) がある. 原則として尿酸排泄低下型に尿酸排泄促進薬, 尿酸産生過剰型に尿酸生成抑制薬を選択する. ただし, 新規キサンチンオキシダーゼ阻害薬フェブキソスタットでは, この病型分類によらず効果が示されている 6). 腎機能低下患者にアロプリノールを使用するときは腎障害の程度に合わせて投与量を調節する. フェブキソスタットは肝代謝性であるため, 中等度までの腎障害例にも投与可能である. アロプリノールは稀に皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) などの重症薬疹を発症することがあるが,HLA(human leukocyte antigen)-b * 5801 保有者に高率に生じることが報告されている 7). なお,HLA-B * 5801 の保有率は漢民族 20~30% に対し, 日本人およびヨーロッパ人では1~2% である. なお, 尿酸排泄促進薬使用中は常に尿路結石の発現に注意し, 尿量増加を指導するとともに尿アルカリ化薬を併用することが望ましい. 3) 尿酸降下薬を投与中の血清尿酸値の適正レベル尿酸降下薬の投与中は時々血清尿酸値をモニタリングし, 血清尿酸値を6.0 mg/dl 以下に維持するのが望ましい. この基準を維持することにより, 痛風関節炎の再発を防止でき, 痛風結節も縮小することが証明されている 8,9). これが痛風診療におけるtreat to targetである. 5. 高尿酸血症痛風患者の生活指導高尿酸血症痛風が代表的な生活習慣病であることを認識し, 生活習慣の是正を目的とした非薬物療法としての生活指導を行うことが勧められる. 2043

6 教育講演表 3 食品中のプリン体含有量 (100 gあたり ) 極めて多い鶏レバー, マイワシ干物, イサキ白子, あんこう肝酒蒸し (300 mg~) 多い豚レバー, 牛レバー, カツオ, マイワシ, 大正エビ, マアジ干物, サンマ干物 (200~300 mg) 少ない (50~100 mg) 極めて少ない (~50 mg) ウナギ, ワカサギ, 豚ロース, 豚バラ, 牛肩ロース, 牛タン, マトン, ボンレスハム, プレスハム, ベーコン, ツミレ, ほうれんそう, カリフラワーコンビーフ, 魚肉ソーセージ, かまぼこ, 焼ちくわ, さつま揚げ, カズノコ, スジコ, ウインナーソーセージ, 豆腐, 牛乳, チーズ, バター, 鶏卵, とうもろこし, ジャガイモ, さつまいも, 米飯, パン, うどん, そば, 果物, キャベツ, トマト, にんじん, 大根, 白菜, 海藻類 1) 食事療法肥満, 特に内臓脂肪の蓄積と血清尿酸値との間には正の相関関係が認められ, 肥満者をエネルギー制限食で治療すると, 体重減少に伴って血清尿酸値が低下することが多い. なお, 厳格なプリン体摂取の制限は無意味であるが, 患者によっては著しい高プリン食を習慣的に摂取している場合もあるので注意する ( 表 3). 肉類魚介類などの動物性蛋白は血清尿酸値を上昇させるが, 乳製品は血清尿酸値を低下させ, 痛風のリスクも増加させないため, 積極的に摂ることが望ましい 9). また, ショ糖や果糖の過剰摂取は血清尿酸値を上昇させ, 痛風のリスクを高めるので, ショ糖や果糖の過剰摂取は避けた方がよい 10). 2) 飲酒制限アルコール摂取量と血清尿酸値の上昇や痛風の頻度が増加することには明らかな関係がある. 特にビールが痛風のリスクと最も強く関連しているが, アルコール飲料はプリン体の有無にかかわらず, それ自体の代謝に関連して血清尿酸値を上昇させるため, 種類を問わず過剰摂取は慎むべきである. 3) 運動の推奨肥満例では, 食事療法に加えて運動療法の指導が必要であるが, 無酸素運動は血清尿酸値の上昇を招くため避け, 適正な体重 (BMI:body mass index<25) を目標にして, 有酸素運動を継続して行うことが好ましい. 有酸素運動は血清尿酸値に影響せず, 体脂肪の減少に伴ってインスリン抵抗性が改善し, 血圧値の低下, トリグリセリド値の低下,HDL(high density lipoprotein) コレステロールの上昇, 耐糖能の改善など高尿酸血症痛風患者に合併しやすいメタボリックシンドロームの種々の病態を改善させる. 4) 生活指導における注意点高尿酸血症痛風患者に対して, 厳格なエネルギー制限, プリン体制限, 飲酒制限などを行うと, 一定期間はそれに従うが, 多くの例で反動を招きやすい. 肥満, 高プリン食嗜好, 飲酒習慣が高尿酸血症にとってなぜ悪いのかを理解できるまで繰り返し説明し, 患者が自発的に食事療法を守り, 飲酒量の制限が行えるようにする指導が好ましい. おわりに私見であるが, 患者の治療へのアドヒアランス低下の一因は医師の疾患に対する認識であると考えている. 特に痛風などの生活習慣病においては, 生活習慣改善の重要性を医師が理解す 2044

7 ることが, 患者に生活指導を行ううえでの不可欠の要因である. これが痛風治療の重要な部分であることをぜひご認識いただきたい. 著者のCOI(conflicts of interest) 開示 : 山中寿 ; 講演料 ( アステラス製薬, アッヴィ, エーザイ, 第一三共, 武田薬品工業, 田辺三菱製薬, 中外製薬, 帝人ファーマ, ブリストルマイヤーズ, ユーシービー ), 研究費助成金 ( アステラス製薬, アストラゼネカ, アッヴィ, エーザイ,MSD, グラクソスミスクライン, 参天製薬, 第一三共, 大正富山医薬品, 武田薬品工業 ) 文献 1 ) 高尿酸血症痛風の治療ガイドライン作成委員会編 : 高尿酸血症痛風の治療ガイドライン ( 第 1 版 ). 東京, 日本痛風核酸代謝学会, ) 高尿酸血症痛風の治療ガイドライン改訂委員会編 : 高尿酸血症痛風の治療ガイドライン ( 第 2 版 ). メディカルレビュー社, 東京, ) 高尿酸血症痛風の治療ガイドライン改訂委員会編 : 高尿酸血症痛風の治療ガイドライン ( 第 2 版追補版 ). メディカルレビュー社, 東京, ) Urano W, et al : The inflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis. J Rheumatol 29 : , ) Campion EW, et al : Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med 82 : , ) Yamamoto T, et al : Effects of febuxostat on serum urate level in Japanese hyperuricemia patients. Mod Rheumatol 12 : 1 5, [Epub ahead of print] 7 ) Hung SI, et al : HLA-B * 5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci USA 102 : , ) Shoji A, et al : A retrospective study of the relationship between serum urate level and recurrent attacks of gouty arthritis ; evidence for reduction of recurrent gouty arthritis with antihyperuricemic therapy. Arthritis Rheum 51 : , ) Choi HK, et al : Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 350 : , )Choi HK, et al : Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men : prospective cohort study. BMJ 336 : ,

CQ1: 急性痛風性関節炎の発作 ( 痛風発作 ) に対して第一番目に使用されるお薬 ( 第一選択薬と言います ) としてコルヒチンステロイド NSAIDs( 消炎鎮痛剤 ) がありますしかしどれが最適かについては明らかではないので検討することが必要と考えられますそこで急性痛風性関節炎の

CQ1: 急性痛風性関節炎の発作 ( 痛風発作 ) に対して第一番目に使用されるお薬 ( 第一選択薬と言います ) としてコルヒチンステロイド NSAIDs( 消炎鎮痛剤 ) がありますしかしどれが最適かについては明らかではないので検討することが必要と考えられますそこで急性痛風性関節炎の [web 版資料 1 患者意見 1] この度高尿酸血症痛風の治療ガイドラインの第 3 回の改訂を行うことになり鋭意取り組んでおります診療ガイドライン作成に患者市民の立場からの参加 ( 関与 ) が重要であることが認識され診療ガイドライン作成では患者の価値観希望の一般的傾向患者間の多様性を反映させる必要があり何らかの方法で患者市民の参加 ( 関与 ) に努めるようになってきております