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あおいむこやま
5 years ago
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1 乳がん地域連携クリティカルパス勉強会乳がんに対する初期治療の基礎知識病診連携対象となるホルモン感受性乳癌について松江赤十字病院乳腺外科曳野肇 2011 年 12 月 1 日厚生棟会議室

2 本日の内容当院における乳がんおよび地域連携パスの動向ホルモン感受性乳癌とは? 手術療法について術後補助ホルモン療法の内容と注意点放射線治療術後の視触診経過観察時の注意点連携対象となる乳癌のマネージメントは難しくない!

3 2010 年度院内がん登録 ( 松江赤十字病院 ) 全例 1152 件 *2009 年 1091 件五大がん胃大腸肺乳房肝臓松江赤十字病院院内がん登録部会

4 2010 年度院内がん登録 ( 松江赤十字病院 ) 男性 652 件女性 500 件膀胱咽頭喉頭その他大腸皮膚リンパ節その他乳房肝膀胱膵食道骨髄肺前立腺胃膵骨髄肺胃子宮大腸松江赤十字病院院内がん登録部会

5 部位別年齢階層別分布 ( 人 ) 女性大腸乳房子宮胃肺 ( 歳 ) 松江赤十字病院院内がん登録部会

6 私のカルテの重要性セルフマネージメント ( 自己管理 ) 自分の身体病気について関心をもってもらう私のカルテにより患者さんも自分の主治医に! 1. 内服忘れがなくなる 2. 生活の見直しと改善 3. 副作用や再発の早期発見 ( 多くの症状は主観的なもの ) 4. 不安や抑うつからの早期脱却 5. 医療者とのコミュニケーションが円滑に連携医の先生の負担軽減に

7 連携保険医療機関数ー松江赤十字病院ー平成 23 年 4 月 ~10 月胃大腸肝肺医院病院合計

8 連携保険医療機関数ー乳がん松江赤十字病院ー 9 月病院 1 施設医院 4 施設総数 27 施設 (2011 年 10 月時点 ) 7 月医院 1 施設病院医院 5 施設 22 施設松江市 18 施設雲南市奥出雲町 3 施設安来市 3 施設隠岐 3 施設

連携している患者さんの数ー松江赤十字病院ー (2011 年 4 月 -2011 年 10

9 連携している患者さんの数ー松江赤十字病院ー (2011 年 4 月年 10 月 ) 乳がん 20 人大腸がん 3 人胃がん 2 人肝がん 1 人肺がん 2 人

10 乳管癌発生浸潤性乳管癌の進展転移なし非浸潤癌転移する浸潤癌

11 乳癌の分類 ( サブタイプ ) HER2 蛋白エストロゲン受容体 ( ER) 陽性陰性陰性 Luminal 型トリフルネカティフ陽性 Luminal HER2 HER2 陽性

12 遺伝子検索による乳がんの分類 Luminal B 増殖能高いホルモン治療 + 抗癌剤増殖能低いホルモン治療だけ Luminal A Luminal 型 Piccart-Gebhart, M. J. Oncologist 2010;15(Supplement 5):18-28

13 Luminal 乳癌の再発率 (10 年後 ) 60 歳女性腫瘍径 1.1~2.0cm 軽症合併症 100% アシュハントオンライン他病死 80% 60% 再発率 40% 20% 無再発 0% Luminal A リンハメタ無 Luminal A リンハメタ 1-3 個 Luminal B リンハメタ無 Luminal B リンハメタ 1-3 個

14 Luminal A 乳癌に対する治療効果 (10 年後 ) 60 歳女性腫瘍径 1.1~2.0cm 核異型度 1 軽症合併症 100% 80% 60% 他病死再発率治療効果アシュハントオンライン 9/100 人 40% 無治療無再発 20% 0% 無治療アロマターゼ阻害剤 5 年間

15 手術療法 < 乳房に対して > < リンパ節に対して > 乳房切除術腋窩リンパ節郭清乳房部分切除術センチネルリンパ節生検 4 通りの手術方法

16 日本における乳房に対する手術日本乳癌学会胸筋温存乳房切除術乳房温存術ハルステッド手術拡大乳房切除術 (%) 単純乳房切除

17 リンパ節に対する手術 (%) 腋窩郭清日本乳癌学会センチネルリンパ節生検

18 センチネルリンパ節生検癌からのリンパ流を最初に受けるリンパ節ここに転移がなければ他には転移はないセンチネルリンパ節 95% が腋窩センチネルリンパ節乳癌同定方法 (Tracer 別 ) 1. 色素法 2. RI 法 3. 併用法 ( ベスト ) 青染リンパ管右側 1~3 個切除ガンマプローベ

19 手術療法乳房切除術センチネルリンパ節生検センチネルリンパ節針生検痕

20 手術療法センチネルリンパ節生検腋窩リンパ節郭清リンパ浮腫の危険性少根治を目指して徹底郭清縮小手術

21 手術療法センチネルリンパ節生検肋間上腕神経温存知覚神経障害

22 センチネルリンパ節転移の問題点偽陰性転移が充満しているために却って同定できない! 通常の場合偽陰性の場合誤認! 8,059 名の検討で 8.4%(ASCO) 実際にセンチネルリンパ節生検後の腋窩再発率は 0.1% 以下の報告が多い ( 全身薬物療法や放射線治療で転移も消失する )

23 術後の治療方針 Luminal 型 Luminal HER2 型内分泌治療のみ内分泌治療 + 抗がん剤内分泌治療 + 抗がん剤 + ハーセプチントリフルネカティフ型 HER2 蛋白陽性抗がん剤のみ抗がん剤 + ハーセプチン

24 連携パスはまず早期乳癌から Luminal 乳癌内分泌療法に抗癌剤を追加する基準内分泌療法に抗がん剤治療追加連携パス対象内分泌療法単独エストロゲン受容体プロゲステロン受容体陽性割合が低い陽性割合が高い (50% 以上 ) 組織学的異型度グレード 3 グレード 2 グレード 1 増殖指標 (Ki-67) 高い (31% 以上 ) 中間 (15-30%) 低い (15% 以下 ) 腋窩リンパ節転移 4 個以上 1~3 個なし腫瘍周囲の脈管浸潤広範囲軽度腫瘍浸潤径 5.1cm 以上 2.1~5cm 2cm 以下患者さんの希望積極的に抗がん剤を受けたい抗がん剤の副作用は避けたい

25 術後補助内分泌療法閉経前主体 1 抗エストロゲン剤 ( 経口剤毎日 5 年間 ) 一般名 : タモキシフェン (TAM) 商品名 : ノルバデックスタスオミン 2 LHRH アナログ ( 注射剤 1 回 /1 あるいは 3 カ月 ) 商品名 : ゾラデックスリュープリン閉経後主体 3 アロマターゼ阻害剤 (AI 剤 ) ( 経口剤毎日 5 年間 ) 商品名 : アリミデックスフェマーラアロマシン 1 抗エストロゲン剤 ( 経口剤毎日 5 年間 ) 一般名 : タモキシフェントレミフェン商品名 : ノルバデックスタスオミンフェアストン

26 各ホルモン剤の作用部位 LHRH アナログ抗エストロゲン剤脂肪内脂肪内アロマターゼ阻害剤

27 タモキシフェンの投与期間は 5 年健存率 ( % ) 年以下投与 2 年投与 5 年投与 79.9% 50.2% % 58.3% 非投与群との絶対差 (10 年 ) n(-) 4.7% SD2.1 2p=0.04 n(+) 7.5% SD1.5 2p< TAM 投与群 74.3% n(-) 69.6% 非投与群 TAM 投与群 44.2% n(+) 36.7% 非投与群 81.4% 51.4% 87.1% 63.5% 非投与群との絶対差 (10 年 ) n(-) 5.6% SD1.3 2p< n(+) 10.0% SD1.2 2p< TAM 投与群 78.2% 72.6 非投与群 TAM 投与群 49.5% 39.5% 非投与群 n(-) n(+) n(-): リンパ節転移なし n(+): リンパ節転移あり 75.6% 58.3% % 74.9% 非投与群との絶対差 (10 年 ) n(-) 14.9% SD1.4 2p< n(+) 15.2% SD2.5 2p< TAM 投与群 79.2% n(-) 非投与群 64.3% 59.7% TAM 投与群 n(+) 44.5% 非投与群 10+ * EBCTCG data~

28 アロマターゼ阻害剤の有効性 ATAC 試験手術可能な閉経後浸潤性乳癌患者初期治療 ( 手術 ± 放射線 ± 化学療法 ) 6,241 名無作為割付アリミデックス投与群 1 日 1 錠 (1mg) 5 年間 3,125 名タモキシフェン投与群 1 日 1 錠 (20mg) 5 年間 3,116 名 Lancet Oncol 2008;9:45-53

29 経時的再発の頻度ーホルモン受容体陽性例ー ATAC 試験 1 年ごとの再発の割合 ( % ) アリミデックスは特に術後 2-3 年までの再発を抑えるタモキシフェン群アリミデックス群追跡期間 ( 年 ) Lancet Oncol 2008;9:45-53

30 再発までの期間ーホルモン受容体陽性例ー ATAC 試験再発の割合 ( % ) アリミテッスタモキシフェン群 * 絶対差は経時的に広がる傾向アリミデックス群追跡期間 ( 年 ) Lancet Oncol 2008;9:45-53

31 アロマターゼ阻害剤の副作用骨量減少関節症状 ( 関節痛こわばり ) 筋肉痛その他

32 ホルモン剤による骨粗鬆症主にアロマターゼ阻害剤 ATAC 試験腰椎タモキシフェン群大腿骨タモキシフェン群骨密度の変化アリミデックス群骨密度の変化アリミデックス群治療後年数 ( 年 ) 治療後年数 ( 年 ) 骨折率 : ANA 群 11%>>TAM 群 8% (p<0.0001) Eastell R et al. JCO 2008;26: から引用改変

33 アロマターゼ阻害剤による骨粗鬆症投与開始時に正常骨粗鬆症となることなしアリミデックスタモキシフェン (n = 81) (n = 86) 5 年後の状態患者数 % 患者数 % < 開始前正常群 > 正常骨量減少骨粗鬆症記録なし < 開始前骨量減少群 > 正常骨量減少骨粗鬆症記録なし ATAC 試験

34 アロマターゼ阻害剤による骨粗鬆症骨量減少は 5 年間の治療終了後に早期に改善する傾向 ATAC 試験 g/cm 2 腰椎骨密度 g/cm 2 大腿骨骨密度治療後年数治療後年数

35 骨折頻度の変化 5 年投与後脆弱性骨折の頻度は低下し TAM と同程度にアリミテックスタモシキフェン ATAC 試験アリミデックス群年間骨折率 ( % ) タモキシフェン群追跡期間 ( 年 ) Lancet Oncol 2008;9:45-53

36 骨粗鬆症に対する対処方法 (ASCO ガイドライン ) 低リスクリスク評価高リスク 65 歳以上の全女性 60~64 歳で以下に該当する全女性 1 家族歴あり 2 体重 70kg 未満 3 非外傷性骨折の既往あり 4 その他のリスク因子ありアロマターゼ阻害剤服用中の閉経後女性早期閉経に伴う治療中の閉経前女性骨密度測定は推奨されず骨密度測定を推奨 ( 大腿骨頸部および脊椎の DEXA) T スコア -2.5 以下 (YAM 70% 未満 ) ( 骨粗鬆症 ) T スコア -2.5~-1.0 ( 骨量減少 ) T スコア -1.0 以上生活指導カルシウムとビタミン D の開始生活指導カルシウムとビタミン D の開始ビスホスホネートまたはラロキシフェン投与生活指導カルシウムとビタミン D の開始不安への対処生活指導カルシウムとビタミン D の開始年 1 回のリスク評価年 1 回の骨密度測定 Hillner B E et al. JCO 2003;21: より引用改変

37 骨粗鬆症に対する治療骨量減少 : ビタミン D & カルシウム製剤骨粗鬆症 : ビスフォスフォネート製剤追加 < 有害事象 > A. 逆流性食道炎 B. 顎骨壊死 (BRONJ) 頻度 0.01~0.04%( 全体 ) 0.09~0.34%( 抜歯を施行例 ) TAM への変更 ( リスクを考えながら )

38 ホルモン剤による関節症状主にアロマターゼ阻害剤症状関節痛朝のこわばり筋肉痛ばね指手根管症候群部位手指手関節膝関節股関節足趾などに対称性特徴罹患した関節を動かした時に急に年取った感じになる鑑別関節リウマチと異なり関節の炎症反応や破壊なし頻度閉経直後の方 > 高齢者発症時期投与開始後 2か月くらいから 6か月目あたりがピーク 2 年くらいまでに大半の症状が発現 ATAC 試験

39 アロマターゼ阻害剤による関節症状重症度軽度から中等度のものが 92% 関節痛のための中止例 :AI 剤 2.1% TAM 0.9% ATAC 試験改善時期治療を継続しながらも 6 か月以内に約 1/2 の患者が改善 18 か月目までに約 3/4 の患者が改善治療効果との関係関節症状は治療効果の指標投与後 3 ヵ月時点で関節症状やほてりが出現再発のリスク減

40 アロマターゼ阻害剤による関節症状対処方法 1. 患者さんへの説明 1 関節症状はアロマターゼ阻害剤を中止すれば消失すること 2 関節症状が治療効果を示す指標であること 3 時間とともに改善してくること 2. 鎮痛剤 : アセトアミノフェン COX2 inhibitors NSAIDs ( オピオイド ) 3. 違う AI 剤への変更 : 半数以上軽快 4.TAM への変更 : 3/4 が軽快 5. 生活指導 : 体重減少定期的な運動関節可動域訓練 6. 薬剤投与 : リリカガバペンチン三環系抗鬱剤 7. その他 : ビタミン D ビタミン E 鍼灸

41 抗エストロゲン剤の副作用血栓症 : 虚血性脳血管障害静脈血栓塞栓症婦人科疾患子宮や卵巣腫大疼痛子宮体癌になるリスクが 3 倍 TAM 服用あり 11 人 /1000 人 TAM 服用なし 3 人 /1000 人高トリグリセリド血症脂肪肝 : タモキシフェン 38.3% vs フェアストン 7.7% NASH, LC に移行する可能性ありホットフラッシュ体重増加肥満視力障害 (5%)

42 ホットフラッシュ症状顔面や胸部に熱感を感じそれがすぐに全身に広がり数分持続夜間におこる場合不眠の原因になることも危険因子喫煙や肥満運動不足など誘因香辛料を多量に使った食事酸味の強い食事カフェイン身体的精神的ストレスなど経過通常徐々に改善することが多い一方コンプライアンスの低下につながることもあり

ホットフラッシュの頻度 (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 control LHRHa TAM

43 ホットフラッシュの頻度 (%) control LHRHa TAM LHRHa+TAM ZIPP trial 閉経後のアロマターゼ阻害剤でもあり Hackshaw A, JNCI 2009; 101:

44 ホットフラッシュの治療薬物療法 1 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRIs) アロマターゼ阻害剤を使用している方や無治療の患者さん *TAM 内服中の場合は使用できず 2 漢方薬 ( 加味逍遥散桂枝茯苓丸 ) 3 ガバペンチン * 保険適応なし 4 プラセボ薬でも効果がみられることありその他の治療一日 30 分程度の散歩や水泳などの運動をしてやせることが効果的吸汗性のある綿の下着の着用や室温調整食事ストレスを避ける

45 Body mass index 別再発率全乳癌 ATAC 試験再発している割合 ( % ) 経過観察年数 Sestak I et al. JCO 2010;28:

46 放射線治療 1. 再発予防照射 ( 乳房部分切除後乳房切除後 ) 2. 進行がんに対する根治的対症的照射術前照射 3. 局所再発 ( 胸壁腋窩鎖骨上リンパ節など ) に対する照射 4. 遠隔転移 ( 骨脳など ) に対する照射 5. その他乳癌は比較的放射性感受性が高い

47 放射線治療 1. 再発予防照射 a. 乳房部分切除後適応 : 全症例照射野 : 全乳房接線照射 ± 腫瘍床ブースト照射 b. 乳房切除後連携パス非対象適応 : 多発リンパ節転移症例照射野 : 胸壁および鎖骨上窩リンパ節

48 接線照射 (X 線 ) 2GyX25 回温存乳房への照射 ± 腫瘍床へのブースト ( 電子線 ) 2GyX5 回総線量 50Gy±10Gy 放射線治療計画図

49 Clarke M, Lancet 2087, 2005 浸潤癌乳房温存術後放射線治療の効果 -EBCTCG 7300 症例メタ解析 - <5 年乳房内再発率 > <15 年全生存率 > 5.3% 向上 26% 1/3 に減少 7% 照射なし照射あり照射なし照射あり

50 非浸潤癌術後乳房内再発の治療法別頻度手術 + 放射線治療 + 補助内分泌療法手術 + 補助内分泌療法無再発率手術のみ手術 + 放射線治療術後年数 Rudloff U et al. JCO 2010;28: から引用改変

51 照射の急性有害事象治療が終われば次第に回復してくる 1. 皮膚炎 (2~3 週目頃 ~) 皮膚の発赤ひりひりした痛み掻痒感乾燥感熱感色素沈着が出現時に水疱びらんまで形成 ( 特に腋窩乳房下縁 ) 放射線治療後 1 週間目に皮膚炎はピーク予防が大切日焼け > 火傷 1 腋窩や乳房下部の擦過しやすい部位は刺激を避ける 2 治療終了後乾燥が強い場合には保湿剤で手入れ 3 治療終了後 1~2カ月間は皮膚を大切に 2. 疲れだるさ ( 軽度通院治療が可能 ) 3. 骨髄抑制 ( 軽度 )

52 照射の急性有害事象放射性皮膚炎 ( 重症 ) 実際にはまれ!

53 照射後の晩期有害事象照射後半年 ~ 数年経って現れる頻度は低いが根本的な対策のない副作用 1. 皮膚障害 ( 色素沈着発汗低下皮膚乾燥肥厚と浮腫授乳障害 ) 2. 乳房の硬結 3. 放射性肺臓炎 (1.0%) 4. 患側上肢リンパ浮腫 ( 腋窩郭清なし :6% 郭清あり:36%) 5. 肋骨骨折 (1.8%) 6. 心外膜炎 (0.4%) 心筋炎虚血性心疾患( 左側の場合 ) 7. 二次性悪性腫瘍皮膚がん肺がん食道がん白血病対側乳がん ( ) 内温存術後照射の場合の割合

54 照射後の皮膚晩期障害皮膚の肥厚浮腫皮膚炎が改善した 3~6 ヶ月後に多い

55 照射後の有害事象ー放射性肺臓炎ー頻度乳房温存術後照射 1~3% 乳房切除後照射 4~7% 照射後 3~6ヶ月ごろに高頻度に発生感冒様症状 ( 咳微熱息切れ呼吸困難感 ) * 咽頭痛鼻汁くしゃみなどなし肺野障害の分布 a. 照射野内の変化 b. 照射野外の変化

56 照射後の有害事象ー放射性肺臓炎 ( 照射野外 ) ー BOOP : Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia sydrome

57 BOOP 時期 : 放射線照射終了後 1 年以内頻度 : 1.8~2.5% 原因 : 不明 ( 免疫反応 ) 症状 : 派手な画像の割りに症状は軽度鑑別 : 感染性肺炎 (BOOPは抗生剤に反応しない) 治療 : 対症療法自然軽快 ( 予後良好 ) * ステロイド控える * ホルモン治療は継続可

58 術後の視触診まず仰臥位で乳房あるいは胸壁を触診手を下げた状態 & 手を拳上した状態患側だけでも次に座位で所属リンパ節の触診

59 視触診で注意すべき部位所属リンパ節頸部鎖骨上腋窩胸筋間鎖骨下部分切除周囲ドレーン痕部

60 温存乳房内再発好発部位 :70% 以上は原発腫瘍床周辺に出現危険因子 : 切除断端陽性若年患者 (40 歳以下 ) 手術による影響乳房温存術後脂肪壊死による部分的な硬結を形成再発かどうか鑑別困難な場合が多い画像上も難しいことがある変化がないか経過観察することが大切硬結年単位で軟化

61 乳房切除後胸壁再発局所再発の危険因子多発腋窩リンパ節転移全身療法未施行断端陽性腫瘍径大若年者リンパ管静脈侵襲放射線治療の適応 = 連携パス非対象

62 経過観察時の注意点リンパ浮腫晩期再発

63 経過観察時の注意点 - 患肢リンパ浮腫ー蜂窩織炎頻度 : 腋窩郭清約 3 割センチネルリンパ節生検数 % 当院の体制 : 専門セラピスト 3 名入院時術前両側上肢周径と体積計測入院中リンパ浮腫の知識リンパドレナージ手技指導

64 再発リスク SEER data 乳癌による死亡のハザード比全症例ホルモン非感受性乳癌ホルモン感受性乳癌 7 年目以降はホ感受性乳癌の方が再発が多い乳癌診断後からの年数 Jatoi I et al. JCO 2011;29:

65 乳癌サブタイプ別の再発率 Luminal 型は長期にわたる再発リスクあり累積転移率トリフルネカティフ最多部位 : 骨診断からの年数 Kennecke H et al. JCO 2010;28:

66 乳癌に対する治療法のパラダイムシフトー個別化ー全身補助療法 ( 特に抗癌剤治療の適応 ) 決定する因子腫瘍径リンパ節転移時間的要素ホルモン感受性核異形度増殖能 HER2 発現状況腫瘍の性格手術療法全身療法放射線治療必要のない治療を省く予見効率性 ( 再発の可能性の低い患者さんの選別 )

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<4D F736F F F696E74202D2088F38DFC B2D6E FA8ECB90FC8EA197C C93E0292E B8CDD8AB B83685D> 乳癌の放射線治療放射線治療科竹内有樹 K-net 2014.5.15 15 本日の内容 1 乳癌における放射線治療の役割 2 放射線治療の実際 3 当院での放射線治療 1 乳癌における放射線治療の役割乳房温存術後の局所再発予防乳癌局所治療の変遷乳房温存術と放射線治療併用率の増加本邦の乳がん手術術式の変遷乳房温存療法における放射線治療併用率乳房温存療法 ( 手術 + 放射線 ) の適応