乳がん 閉経後乳がん女性の体の中 アロマターゼ 乳がん タモキシフェン治療中の閉経後乳がん女性の体の中 アロマターゼ 男性ホルモン 男性ホルモン 女性ホルモン = エストロゲン 女性ホルモン = エストロゲン 7 8 アロマターゼ阻害剤 世代非ステロイド系ステロイド系 1 aminoglutethi

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1 27 年 9 月 23 日 ( 日曜日 ) CSPOR CRC セミナー 正常乳管 非浸潤癌 微小浸潤癌 脈管浸潤 ( 血管 リンパ管 ) 乳癌薬物療法の原則を理解する 腫瘍内科渡辺亨 twatanab@oncoloplan.com 浜松オンコロジーセンター長 2 乳がんに関する認識 乳がんは多様な生物学的特性を有する 増殖が速く早い時期から転移をきたしてくるような 全身型 の乳がん もあれば 増殖が遅く遠隔転移を生じないような 局所型 の乳がん もある 3 ホルモン受容体 乳がんの生物学的特徴 乳がんの約 8% は エストロゲン受容体 (ER) またはプロゲステロン受容体 (PgR) が陽性である ER 陽性 PgR 陽性 ER 陽性 PgR 陰性 ER 陰性 PgR 陽性の乳がんを内分泌感受性乳がんと呼ぶ 内分泌感受性乳がんに対してはホルモン療法を行う HER2 乳がんの約 2% は HER2 タンパクの過剰発現または HER2 遺伝子の増幅を伴う このような乳がんは HER2 陽性乳がんと呼ぶ HER2 陽性乳がんに対してはトラスツズマブ ( 商品名ハーセプチン ) 治療を行う 乳癌と女性ホルモン 閉経前卵巣から周期的に大量の女性ホルモンが分泌される ホルモン感受性のある乳癌細胞にとっては 絶好の餌ホルモン療法 : 卵巣の働きを抑える LH-RH アゴニスト ( ゾラデックス リュープリン ) 卵巣摘出術 O CH 3 男性ホルモンと女性ホルモン OH CH 3 アロマターゼ HO CH 3 OH 閉経後 閉経したら女性ホルモンは 枯渇してしまうのでしょうか テストステロン エストラジオール 6 使用目的を研究者の自己学習用に限り, その他への転用を禁じる 1

2 乳がん 閉経後乳がん女性の体の中 アロマターゼ 乳がん タモキシフェン治療中の閉経後乳がん女性の体の中 アロマターゼ 男性ホルモン 男性ホルモン 女性ホルモン = エストロゲン 女性ホルモン = エストロゲン 7 8 アロマターゼ阻害剤 世代非ステロイド系ステロイド系 1 aminoglutethimide ( 日本非発売 ) testolacotone ( 日本非発売 ) 乳がん アロマターゼ阻害剤治療中の閉経後乳がん女性の体の中 アロマターゼ 2 fadrozole ( アフェマ ) formestane 3 anastrozole ( アリミテ ックス ) letrozole ( フェマーラ ) exemestane( アロマシン ) 女性ホルモン = エストロゲン 男性ホルモン 1 ER(++), PgR(++), HER2(-) 例 ER(-), PgR(-), HER2(+) 例 左上 : ER 右上 :PgR 左下 :HER2 左上 : ER 右上 :PgR 左下 :HER2 使用目的を研究者の自己学習用に限り, その他への転用を禁じる 2

3 乳がん薬物療法 state of the art 乳がん診療ガイドライン 渡辺 亨 第15回CSPOR CRCセミナ 27/9/23 24 Schematic illustration of epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling inhibition and modes of interaction with radiation and chemotherapy HER2とは The HER (Human Epidermal Growth Factor Receptor) 細胞膜 13 Adapted from Tzahar and Yarden. Biochim Biophys Acta. 1998;1377:M25. Harari, P. M. et al. J Clin Oncol; 25: HER2タンパク過剰発現とは HER2タンパク 細胞膜 ハーセプチン HER2タンパク 過剰発現 ハーセプチ ン 核 15 HER2タンパクとホルモン受容体 16 乳癌診療概観 38,人/年 診断 初期治療 手術 放射線 再発 1,人/年 薬物 使用目的を研究者の自己学習用に限り その他への転用を禁じる 放射線 Primary Treatment Complex 手術 再発後治療 症状緩和 QOL向上 延命 HER2陽性傾向 ホルモン受容体陽性傾向 薬物 治癒 治癒 4人/年 死亡 3

4 乳癌薬物療法 進行癌でも化学療法で治癒が望める疾患 初期治療 ( 術前 術後療法 ) Curative Chemotherapy 治癒率向上 検証された投与量を厳密に守る必要がある 再発後治療 Palliate symptoms, Prevent symptoms Prolong survival 症状コントロールと副作用マネージメント QOL を保つためには投与量を減量することも許容 急性リンパ性 骨髄性白血病 ( 小児 成人 ) ホジキン病 ( 小児 成人 ) リンパ腫 ( 小児 成人 ) 胚細胞種 ( 若年成人 ) 絨毛癌 ( 妊娠後に合併 ) 小児腫瘍ウィルムス腫瘍胎児性横紋筋腫瘍ユーイング肉腫末梢性神経上皮腫神経芽腫小細胞肺癌 ( 限局型 ) 卵巣癌 進行癌でも化学療法と放射線照射との併用で治癒が可能な疾患 術後化学療法によって治癒が可能な疾患 頭頚部扁平上皮癌肛門扁平上皮癌乳癌子宮頸癌非小細胞肺癌 (III 期 ) 小細胞肺癌 ( 進展型 ) 乳癌直腸 結腸癌骨肉腫軟部組織肉腫 造血幹細胞移植を併用した大量化学療法によって治癒が可能な疾患 化学療法で治癒は得られないが意味のある症状緩和が得られる疾患 再発白血病 ( リンパ性 骨髄性 ) 再発リンパ腫 ( ホジキン病 非ホジキン病 ) 慢性骨髄性白血病多発性骨髄腫 膀胱癌毛髪様細胞白血病悪性リンパ腫胃癌子宮内膜癌頭頚部癌膵臓内分泌腫瘍直腸 結腸癌 慢性骨髄性白血病慢性リンパ性白血病多発性骨髄腫子宮頸癌軟部組織肉腫副腎皮質癌乳癌 使用目的を研究者の自己学習用に限り, その他への転用を禁じる 4

5 進行癌では化学療法効果の乏しい疾患 膵臓癌胆道癌腎癌甲状腺癌外陰部癌非小細胞肺癌前立腺癌悪性黒色腫肝細胞癌 がん薬物療法外科医と内科医考え方の相違 初期治療 転移 再発後治療 外科医 内科医 手術の限界手術で取るきっちりした薬物療法で薬物療法は非力微小転移撲滅 薬物療法を徹底的に 治癒は望まず QOL 改善を目指す 術後薬物療法の目的 The First Milan Trial 再発の予防 手術 放射線照射の目的も同じ術後薬物学療法のしくみ 微小転移の撲滅 闘う相手が目に見えないだけにやりにくい 27 定型 乳房切除術 腋窩リンパ節転移陽性乳癌 386 症例 ランダム化割付 抗癌剤なし (179 症例 ) CMF 12 cycles (27 症例 ) C: Cyclophosphamide M: Methotrexate F: 5-fluorouracil C M F CMF の効果 (Milan Trial) 再発 死亡 C M F Cyclophosphamide Methotrexate 5 Fluorouracil 相対再発リスク.65 相対死亡リスク.76 使用目的を研究者の自己学習用に限り, その他への転用を禁じる 5

6 腫瘍マーカー値上昇乳がん薬物療法 state of 臨床試験による術後化学療法の評価 1 臨床試験結果に見る術後化学療法の効果 手術症例 ランダム化 割り付け 抗癌剤なし 抗癌剤あり 無再発症例の割合 手術単独 術後化学療法あり 手術後の年数 32 臨床試験結果に見る術後化学療法の効果 微小転移の存在を推測するのが予後因子薬剤感受性を推測するのが予測因子 無再発症例の割合 手術単独 化学療法をしなくても 再発することはなかった 化学療法をしても再発した術後化学療法あり 化学療法のおかげで再発しなかった 手術後の年数 33 微小転移なし 抗癌剤治療の必要なし 抗癌剤治療の必要なし 感受性あり 感受性なし 抗癌剤治療の恩恵あり 抗癌剤治療の恩恵なし 微小転移あり 34 術後薬物療法理解のための 3 点セット 再発の診断時点はいつか? 手術単独の場合 どれぐらいの再発リスクがあるか ベースラインリスク 術後に薬物療法をやれば 再発リスクはどれぐらい抑えられるのか リスク抑制 術後の薬物療法には 副作用 費用 不便など どのようなデメリットがあるのか ハーム 初期治療 ( 薬物療法 手術 放射線 ) PET検査異常通常画像検査異常症状発緩和医療 ( 症状緩和 苦しみを取り除く現終末期医療 ) 使用目的を研究者の自己学習用に限り, その他への転用を禁じる 6

7 再発の早期発見は意味がない腫瘍マーカー値上昇PET検査異常通常画像検査異常症状発乳がん薬物療法 state of 転移性乳癌患者の予後 生存期間が延長するように見えるだけ現初期治療 生存者の割合 症例国立がんセンター中央病院 ( ) 転移診断後の月数 山本昇 渡辺亨 勝俣範之 1998 転移性乳癌治療の原則 (1) 転移性乳癌治療の原則 (2) 1. 治療目標は 症状緩和 QOL 向上 延命であり 治癒は望めない 2. 全身疾患なので 可能な限り全身治療を選択する 3. 原発部位 皮膚転移などで 疼痛 感染 出血など 局所コントロールが必要な場合には 手術 放射線照射などの局所治療を追加する 4. 脳圧亢進症状を伴う脳転移に対しては放射線照射 ( ガンマナイフなど ) を行う 5. 加重部位で骨折の危険がある場合 骨折を起こした場合 疼痛を伴う場合は 骨転移に対する局所治療を行う 6. 上記以外の局所治療は 診断確定 ホルモン受容体 HER2 などの検査のための検体採取以外の目的では実施する意味はない 7. 抗癌剤 ホルモン剤 ハーセプチンは 転移部位による効果の違いはない 8. ホルモン感受性の期待できる症例では ホルモン療法から開始し無効の場合には抗癌剤を使用する 9. ホルモン受容体陰性の患者ではホルモン療法の効果は期待できない 1. HER2 陽性 (HER2 タンパク 3+ FISH +) の場合 可能な限り早い時点からハーセプチンを使用する 11. visceral crisis( 重篤な臓器転移 ) のある場合には抗癌剤治療を開始する 12. 抗がん剤とホルモン剤は同時期に併用しない 13. 抗がん剤の選択はタキサン系薬剤 アンソラサイクリン含有レジメン 経口フッカヒ リミシ ン剤 ナベルビン ジェムザールなどから順番に選択する 14. ホルモン療法の選択順位は閉経前では LHRH アゴニスト + 抗エストロゲン剤 LHRH アゴニスト + アロマターゼ阻害剤 プロゲステロン製剤 閉経後では アロマターゼ阻害剤 抗エストロゲン剤 プロゲステロン製剤である 62 才女性学習塾経営 転移性乳癌症例 6 5 転移性乳癌症例 capecitabine letrozole 18 年前 右乳癌 ( 乳房切除 + 腋窩郭清 n=) 26 年 6 月 腰痛のため整形外科受診 第二腰椎圧迫骨折 骨シンチで多発骨転移を認め乳癌の再発が疑われ外科紹介された 結節性肺転移あり IU/ L ST439 CA15-3 腰痛 Letrozole + capecitabine 開始 使用目的を研究者の自己学習用に限り, その他への転用を禁じる 7

8 62 才女性学習塾経営 転移性乳癌症例セカンドオピニオン Letrozole + capecitabine が継続され 腫瘍マーカーの低下に見られるごとく 骨転移 肺転移は改善していた 夏休み中から腰痛が増強 腫瘍マーカーも増加しており PD と判断し ドセタキセルに変更を予定している 本人の希望により 浜松オンコロジーセンターセカンドオピニオン外来受診 再発乳癌の診断転移臓器 転移程度の診断 ホルモン感受性の評価 無病期間 年齢 閉経状況ホルモン感受性ありホルモン感受性なし生命を脅かす転移なし生命を脅かす転移あり 第一次ホルモン療法第一次化学療法 (AC) 効果あり効果なし増悪なければ観察病状の増悪あり増悪ければ継続病状の増悪あり 第二次化学療法 (Taxanes) 第二次ホルモン療法 効果あり効果なし増悪なければ観察病状の増悪あり 増悪なければ継続病状の増悪あり 第三次ホルモン療法 第三次化学療法 サポーティブケア効果あり効果なし Hortobagyi G New Engl J Med 339; 市立病院外科 先生 ご紹介頂きました さん 本日 当院セカンドオピニオン外来を受診されました 原発病巣に関する情報がありませんが 無病期間が 18 年と長く 骨 肺結節転移として再発したことから 比較的分化度の高い ホルモン反応性陽性乳癌の可能性があります 再発後の初回治療で ホルモン剤と化学療法剤が併用されており この 1 年近く効果は認められているものの どちらが効いたのか判然と致しません そのため 第二次ホルモン療法を選択すべきか それとも 化学療法を選択すべきかの判断根拠が失われてしまった感じがします 第二次治療を選択するにあたり 現時点で腰痛は NSAIDs で緩和でき また しばらく仕事も軽減できること 仕事柄 脱毛はなるべく避けたいというご希望があるため ドセタキセルを選択することはやや躊躇します 腫瘍マーカーも参考になりますので 2 カ月程度 タモキシフェン内服で経過を見てもよろしいかと思います 乳癌の治療は長期戦の構えあせらず あわてず あきらめず 投げ出さず 上記の内容をご本人にご説明しましたところ タモキシフェン内服を希望されておりますので よろしくご対応のほど 御願い致します この度はご紹介頂きまして誠にありがとうございました 今後ともよろしく御願い致します 使用目的を研究者の自己学習用に限り, その他への転用を禁じる 8

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