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1 2 章 小児腎腫瘍 診療ガイドライン はじめに 小児腎腫瘍のうち, 腎芽腫は最も頻度の高い腫瘍である 腎芽腫は米国では小児がんでは 4 番目に多く, 年間に約 500 例が診断されている わが国では年間 例の登録例があり, 実際にはさらに多いと見積もっても, その発生数は日米では大きな差がある 多施設共同研究は, 米国の National Wilms Tumor Study(NWTS) グループと欧州の International Society of Paediatric Oncology(SIOP) が代表的である わが国では, 日本ウィルムス腫瘍スタディ (JWiTS) グループが NWTS 治療レジメンを取り入れたプロトコールを策定している いずれのグループにおいても, アクチノマイシン, ビンクリスチンの 2 剤あるいはドキソルビシンを追加した 3 剤併用化学療法に加え, 病期によって放射線治療を追加するという標準治療を提唱している エビデンスを求めると, 症例数の多い欧米からの報告が多く, わが国からの報告は少ない 本診療ガイドラインでは, エビデンスに基づき, 小児がんを専ら扱う実地医家のために小児腎腫瘍のうち, 腎芽腫, 腎明細胞肉腫, 腎横紋筋肉腫様腫瘍について解説した

2 2 小児腎腫瘍 Ⅰ 診療アルゴリズム 診 2 療 38

3 2 小2 腎腫瘍小児腎腫瘍 Ⅱ クリニカルクエスチョン一覧 CQ 1 小児腎腫瘍の疫学または成因の特徴は何か? CQ 2 小児腎腫瘍の病理組織学的分類とその特徴は何か? CQ 3 小児腎腫瘍のどの病期分類を使用すべきか? CQ 4 小児腎腫瘍はどのような臨床所見を呈するか? CQ 5 どのような画像診断と臨床検査で診断できるか? CQ 6 鑑別すべき診断にどのようなものがあるか? CQ 7 小児腎腫瘍の病理組織別の予後は? CQ 8 小児腎腫瘍における予後因子は何か? CQ 9 安全性を考慮した基本的な化学療法の方針は何か? CQ 10 病期 I の予後良好な組織型の腎芽腫にはどのような化学療法が推奨される か? CQ 11 病期 II の予後良好な組織型の腎芽腫にはどのような化学療法が推奨され るか? CQ 12 病期 III,IV の予後良好な組織型の腎芽腫にはどのような治療法が推奨さ れるか? CQ 13 両側性腎芽腫 ( 病期 V) はどのような治療が推奨されるか? CQ 14 腎明細胞肉腫にはどのような化学療法が推奨されるか? CQ 15 腎横紋筋肉腫様腫瘍にはどのような化学療法が推奨されるか? CQ 16 標準的な外科療法とは何か? CQ 17 標準的放射線治療とは何か その適応は何か? CQ 18 再発後の治療法にはどのようなものがあるか? CQ 19 晩期合併症にはどのようなものがあるか? CQ 20 再発に対する追跡はどのように行うのか? CQ 21 治療関連合併症に対する追跡はどのように行うのか? 児39

4 2 小児腎腫瘍 Ⅲ 推奨 CQ 1 小児腎腫瘍の疫学または成因の特徴は何か? A A 腎芽腫の発生には人種差がある ( エビデンスレベル Ⅰ) 腎芽腫のうち WT1 遺伝子の異常を示す例は少ない ( エビデンスレベル Ⅰ) 背景 目的 解 説 小児腎腫瘍の疫学的特徴と成因について解説する 1) 腎芽腫 (1) 疫学腎芽腫は腎腫瘍のうち最も多く, 米国では小児がんでは 4 番目に多く, 年間に約 500 例が診断されている腫瘍である 1, 2) 米国では, 年に 15 歳未満の人口 100 万人に対して 7.6 人の腎芽腫が発生している 3) 腎芽腫の 2/3 は 5 歳未満で診断されており,10 歳までには腎芽腫の 95 % が診断されている 片側性腎芽腫の診断時年齢の平均は, 男児では 3 歳 1 カ月, 女児は 3 歳 7 カ月である 一方, 両側性腎芽腫の診断時年齢の平均は片側性よりやや低く, 男児は 2 歳, 女児は 2 歳 7 カ月である 4) 無虹彩症や生殖泌尿器系の合併奇形も比較的早期に診断されている 男女比は片側性で 1:1.1, 両側性は 1:1.7 とやや女児に多い 腎芽腫発生リスクは, アフリカ系がヒスパニック系よりも高く, アジア系は白人に比較して低い アジア人の発生率はハワイ州では白人の 2/3 5), 英国では 1/2 と報告されている 6) アジア人に発生が少ないのは, 遺伝子以外の制御が関与している可能性が示唆されている そのひとつの可能性として, アジア人の腎芽腫には IGF-2 刷り込み (imprinting) の欠失が白人の腎芽腫よりも少ないことが報告されている 7) わが国では, 全数把握のデータがないが, 年間 例発生していると推測されている 米国とわが国の人口比からみて, 日本人では発生頻度が低いのは明らかである (2) 合併奇形腎芽腫の 10 % は多発奇形症候群に発生する 識別可能な表現型から, この疾患が有する遺伝子異常に関する情報への手がかりが得られる 症候群は表現型により過成長 (overgrowth) および非過成長 (non-overgrowth) のカテゴリーに分類されている 出産前後の身体発育が過度で過成長症候群の経過をたどると, その結果として巨大舌, 腎肥大および片側肥大症に至る 過成長症候群には,Beckwith-Wiedemann 症候群 ( 腎芽腫発生率は %), 孤立性半側肥大症 ( 腎芽腫発生率は 3 5 %),Perlman 症候群 ( 胎児巨人症, 腎形成異 40

5 2 小, 腎芽腫, 島細胞肥大, 多発性先天異常, および精神遅滞 ),Sotos 症候群 ( 脳性巨腎腫瘍常 人症 ), および Simpson-Golabi-Behmel 症候群 ( 巨大舌, 巨人症, 腎異常および骨異常, および胎生期癌のリスク増加 ) がある 8-13) 一方, 非過成長症候群には, 孤立性無虹彩症,18 トリソミー, 無虹彩症と泌尿生殖器異常,WAGR 症候群 ( 腎芽腫, 無虹彩症, 外性器異常, 知的障害 ),Bloom 症候群, Denys-Drash 症候群 ( 半陰陽, 腎疾患, 腎芽腫 ) がある 14) WAGR 症候群の患児の体細胞では 11 番染色体の短腕 13 領域の部分欠失 (del [11p13]) が発見され,1990 年この領域から発生初期の腎や泌尿生殖器の発達過程に発現する転写調節因子をコードするがん抑制遺伝子 WT1 が単離された 15, 16) Denys-Drash 症候群 腎芽腫, 仮性半陰陽, 腎疾患 ( 糸球体腎炎またはネフローゼ症候群 ) では,1 対の WT1 遺伝子のうち片方の WT1 は正常だが, 対立遺伝子の一部に点突然変異 (first hit) を有し, その変異 WT1 が泌尿生殖器官の正常発達を妨げる異常蛋白を産生するため, 腎障害および仮性半陰陽を生じる 腎内で一方の正常 WT1 にも欠失などの異常 (second hit) を生じると腎芽腫が発生すると考えられている 17) (3) 成因と遺伝子腎芽腫の発生には, 腎発達過程における異常が関与していると考えられている 正常尿細管 糸球体への分化能を伴わない後腎芽細胞 (metanephric blastema) が増殖し, その中で腎葉内に残された小結節性病変 nephrogenic rest(nephroblastomatosis) を中心に発生すると考えられている Nephrogenic rest は正常新生児の腎にも 1 % の確率で存在するが, 成長とともに早期に退縮する しかし, 腎芽腫では, 片側性では 35 %, 両側性ではほぼ 100 % の確率で発見される 18) 腎芽腫の発生には,WT1, WT2,p53,FWT1,FWT2 などの抑制遺伝子の突然変異が関与しているが, 腎芽腫の発生における役割についてはまだ明らかになっていない 19) WT1 は 11 番染色体短腕に位置する (11p13) WT1 の正常な機能は, 正常な泌尿生殖器の発達に必要であり, 腎芽体の分化にとって重要である 生殖細胞系の WT1 突然変異は停留精巣および尿道下裂と関連する 20) しかし,WT1 遺伝子の胚性突然変異 (germline mutations) は, 腎芽腫を伴わない正常な小児でも約 2 % の確率で発見される 21) このような患者の子孫は, 腎芽腫発生のリスクが高い 無虹彩症の原因遺伝子 (PAX-6) は染色体 11p13 の WT1 遺伝子の近くに位置し,WT1 遺伝子および無虹彩症遺伝子を含む領域の遺伝子欠損により, 無虹彩症と腎芽腫との関連が説明できる PAX-6 はまた脳の発達に影響し,WAGR 症候群では様々な中枢神経系の発達障害がみられている 22) WAGR 症候群では腎芽腫を発症する確率は最大 45 % である 23) WAGR 症候群の患児は, 診断時に favorable histology 腎芽腫とともに小型の内葉性 nephrogenic rest(intralobar nephrogenic rest:ilnr) が高頻度に認められる WAGR 症候群では両側性腫瘍の発生率は高い ( 約 15 %) 20) 散発性の無虹彩症では, 腎芽腫の発生率は約 5 % と推定される 20) 腎芽腫のうち,WT1 遺伝子の異常を示す者は 10 % 以下であることから, そのほか 児41

6 の成因機序も考えられている WT2 は,Beckwith-Wiedemann 症候群と関連がある染色体 11p15.5 の刷り込み領域に位置している 24) この遺伝子とその産生物はまだ同定されていないが,WT2 には, インスリン様増殖因子 (IGF-2),H19, および LIT1 など, いくつかの候補が存在し, 父方が刷り込みを受けるものと ( 母方が活性 ), 母方が刷り込みを受けるものがある 25) ヘテロ接合性の消失(loss of heterozygosity: LOH) は母方染色体にのみ影響を与え, 父方の遺伝子を活性化し, 母方の遺伝子を不活化する働きがある この領域の遺伝子刷り込みの変化は頻繁にみられる 散発性腎芽腫 35 例の検討により,80 % 以上に 11p15.5 における LOH または刷り込みの消失がみられている 26) LOH または遺伝子のメチル化はその他の遺伝子座にはほとんどみられないことから IGF-2 刷り込み消失の特異性が示唆されている 27) アジア人では, 散発性片側性腎芽腫では nephrogenic rest や IGF-2 刷り込み消失も関与していないと考えられている 7) 最近では,Beckwith-Wiedemann 症候群の成因における遺伝的異質性が示唆されているが, 腫瘍発生リスクは様々である 28) 腎芽腫を発生した Beckwith-Wiedemann 症候群の約 1/5 が両側性であるが, 異時性の両側性腫瘍もまた認められる 8-10) WTX は X 染色体上で同定されており, 腎の正常な発達に役割を果たしている この遺伝子は腎芽腫の約 1/3 では不活化されている 29) 腎芽腫では, 染色体 16q および 1p にそれぞれ 17 % と 11 % の割合で LOH がみられるため, 別の腫瘍抑制遺伝子, または腫瘍増殖遺伝子がこの領域に存在し得る これらの腫瘍特異的な遺伝子座の欠失例では無再発生存率および全生存率が有意に低かった 19, 30) 米国 Children s Oncology Group(COG) では,1p および 16q の欠失例は, 予後良好な組織型腎芽腫であっても, 積極的治療を選択する群とされている 31) R 型電位依存性カルシウムチャンネルにおいてイオンを流入させるアルファ -1 サブユニット (ion-conducting alpha-1 subunit) をコードする CACNA1E の過剰発現および遺伝子増幅が, 予後良好な組織型の再発に関与しているとされている 32) 腎芽腫の発生に関与すると考えられる遺伝子の数は多いが, 遺伝性腎芽腫は稀で全腎芽腫の約 2 % にすぎない 33) 現在までに,FWT1(17q12-q21) と FWT2(19q13.4) という 2 つの家族性腎芽腫遺伝子が判明している 34) 片側性散発性の腎芽腫患児の子孫に腎芽腫が発生するリスクはかなり低い (2 % 未満 ) 35) また, 腎芽腫の約 4 5 % は両側性であるが, 通常は遺伝性ではない 36) 多くの両側性腫瘍は同時性であるが, 腎芽腫寛解患児の 1 3 % では異時性に健側腎に発生する 異時性両側腎芽腫の発生率は初回腫瘍診断が生後 12 カ月未満, または摘出した腎に nephrogenic rest が認められる場合に極めて高い 2) 腎明細胞肉腫腎明細胞肉腫は当初, 米国 NWTS において腎芽腫に含まれていたが, 起源は不明で, 腎芽腫とは異なる腎腫瘍とされている 小児腎腫瘍の 4 % を占め, 男児に多く (2:1), 発生年齢は 2 カ月 14 歳 ( 平均 36 カ月,2 3 歳が全体の 50 % を占める ) と比較的年長児に多い 37) 米国では発生数は年間約 20 例であるが, わが国の日本小児外科学会悪性腫瘍委員会報告では年間 1 4 例程度である ( 毎年日本小児外科学会雑誌に掲載 ) 本腫瘍は 1970 年 Kidd が骨転移傾向のある腫瘍として初めて報告した その後 42

7 2 小1978 年,Morgan & Kidd 38),Marsden & Lawler 39), さらに Beckwith & Palmer 40) に腎腫瘍よって同年に別々に報告された いずれの報告も骨転移傾向があり, 予後不良な, 肉腫様の非上皮性の腫瘍であることを指摘している 腎芽腫と異なる臨床的特徴としては, 無虹彩や片側肥大を伴わないことが挙げられる 家族性発生や症候群との関連性は報告されていない 3) 腎横紋筋肉腫様腫瘍腎横紋筋様肉腫は, 小児腎腫瘍の約 2 % を占める比較的稀な予後不良な腫瘍である 1978 年 NWTS から腎芽腫の unfavorable histology として報告されたが 40), 腫瘍の起源細胞はいまだ不詳である 現在では腎明細胞肉腫と同様に腎芽腫とは異なる腎腫瘍とされている 腎外発生例もあるが, これらの腎発生例との異同については未だ議論がある 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ),UpTo Date R ver.16.1 と PubMed Wilms(OR renal)tumor を参考にして作成した 参考文献 1)Grovas A, Fremgen A, Rauck A, et al. The National Cancer Data Base report on patterns of childhood cancers in the United States. Cancer 1997; 80: )Perlman EJ. Pediatric renal tumors: practical updates for the pathologist. Pediatr Dev Pathol 2005; 8: )Bernstein L, Linet M, Smith MA, et al. Retinoblastoma. In: Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program Bethesda, MD, National Cancer Institute, 1999; p79. 4)Breslow N, Beckwith JB, Ciol M, et al. Age distribution of Wilms tumor: report from the National Wilms Tumor Study. Cancer Res 1988; 48: )Goodman MT, Yoshizawa CN, Kolonel LN. Ethnic patterns of childhood cancer in Hawaii between 1960 and Cancer 1989; 64: ) Stiller CA, Parkin DM. Geographic and ethnic variations in the incidence of childhood cancer. Br Med Bull 1996; 52: ) Fukuzawa R, Breslow NE, Morison IM, et al. Epigenetic differences between Wilms tumours in white and east-asian children. Lancet 2004; 363: )Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Screening of children with hemihypertrophy, aniridia, and Beckwith-Wiedemann syndrome in patients with Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study. Med Pediatr Oncol 1993; 21: )DeBaun MR, Siegel MJ, Choyke PL. Nephromegaly in infancy and early childhood: a risk factor for Wilms tumor in Beckwith-Wiedemann syndrome. J Pediatr 1998; 132: )DeBaun MR, Tucker MA. Risk of cancer during the first four years of life in children from The Beckwith-Wiedemann Syndrome Registry. J Pediatr 1998; 132: )Porteus MH, Narkool P, Neuberg D, et al. Characteristics and outcome of children with Beckwith-Wiedemann syndrome and Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: ) Hoyme HE, Seaver LH, Jones KL, et al. Isolated hemihyperplasia(hemihypertrophy): report of a prospective multicenter study of the incidence of neoplasia and review. Am J Med 児43

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9 2 小児腎腫瘍32)Natrajan R, Little SE, Reis-Filho JS, et al. Amplification and overexpression of CACNA1E correlates with relapse in favorable histology Wilms tumors. Clin Cancer Res 2006; 12: ) Bonaïti-Pellié C, Chompret A, Tournade MF, et al. Genetics and epidemiology of Wilms tumor: the French Wilms tumor study. Med Pediatr Oncol 1992; 20: )Ruteshouser EC, Huff V. Familial Wilms tumor. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2004; 129C: ) Li FP, Williams WR, Gimbrere K, et al. Heritable fraction of unilateral Wilms tumor. Pediatrics 1988; 81: )Breslow NE, Beckwith JB. Epidemiological features of Wilms tumor: results of the National Wilms Tumor Study. J Natl Cancer Inst 1982; 68: )Argani P, Perlman EJ, Breslow NE, et al. Clear cell sarcoma of the kidney: a review of 351 cases from the National Wilms Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 2000; 24: ) Morgan E, Kidd JM. Undifferentiated sarcoma of the kidney: a tumor of childhood with histopathologic and clinical characteristics distinct from Wilms tumor. Cancer 1978; 42: )Marsden HB, Lawler W. Bone-metastasizing renal tumour of childhood. Br J Cancer 1978; 38: )Beckwith JB, Palmer NF. Histopathology and prognosis of Wilms tumors: results from the First National Wilms Tumor Study. Cancer 1978; 41:

10 CQ 2 小児腎腫瘍の病理組織学的分類とその特徴は何か? A NWTS 分類と SIOP 分類が有用である 予後不良の組織型としてびまん性退形成腎芽腫 (diffuse anaplasia in nephroblastoma), 腎明細胞肉腫 (clear cell sarcoma of the kidney), 腎横紋筋肉腫様腫瘍 (rhabdoid tumor of the kidney) がある ( エビデンスレベル Ⅱ) 背景 目的 解 説 小児腎腫瘍の病理組織分類について広く使用されているものについて解説する 国際的には, 米国の NWTS 分類と欧州の SIOP 分類が使用されている NWTS 分類 ( 表 1) は化学療法前の病理組織分類である 予後良好な組織型と予後不良な組織型に分類される 一方,SIOP 分類 ( 表 2) では術前化学療法が前提となっているため化学療法後の組織分類であるが, 術前治療群と術前非治療群に分類し, 現在では下記のような病理組織分類を行っている 1) SIOP では 3 つの予後グループに分類している わが国では,2008 年日本病理学会小児腫瘍組織分類委員会が, わが国の新しい分類 表 1 NWTS 分類 I. 予後良好群 (favorable histology:fh) II. 予後不良群 (unfavorable histology:uh) びまん性退形成腎芽腫 (diffuse anaplasia in nephroblastoma) 腎明細胞肉腫 (clear cell sarcoma of the kidney:ccsk) 腎横紋筋肉腫様腫瘍 (rhabdoid tumor of the kidney:rtk) 表 2 SIOP 分類 A.For pretreated cases I. Low risk tumors Mesoblastic nephroma Cystic differentiated nephroblastoma Completely necrotic nephroblastoma II. Intermediate risk tumors Nephroblastoma epithelial type Nephroblastoma stromal type Nephroblastoma mixed type Nephroblastoma regressive type Nephroblastoma focal anaplasia III. High risk tumors Nephroblastoma blastemal type Nephroblastoma diffuse anaplasia Clear cell sarcoma of the kidney Rhabdoid tumor of the kidney B.For primary nephrectomy I. Low risk tumors Mesoblastic nephroma Cystic differentiated nephroblastoma II. Intermediate risk tumors Non-anaplastic nephroblastoma and its variants Nephroblastoma focal anaplasia III. High risk tumors Nephroblastoma diffuse anaplasia Clear cell sarcoma of the kidney Rhabdoid tumor of the kidney 46

11 2 小児腎腫瘍( 表 3) を発表した それによると, 従来の分類は腎横紋筋肉腫様腫瘍と腎明細胞肉腫 表 3 日本病理学会小児腫瘍組織分類委員会 I. 腎芽腫 A) 腎芽腫の組織型 1. 混合型 2. 上皮型 3. 間葉型 4. 後腎芽細胞優位型 B) 腎芽腫特殊型および腎芽腫関連病変 1. 退形成を伴う腎芽腫 a. 限局型退形成 b. びまん型退形成 2. 造腎組織遺残と腎芽腫症 a. 辺葉造腎組織遺残 b. 葉内造腎組織遺残 3. 囊胞性部分的分化型腎芽腫および囊胞性腎腫 4. 両側性腎芽腫 5. 腎外腎芽腫 C) 腎芽腫の病期と予後 D) 形成異常または染色体異常を伴う腎芽腫 1.11p13 領域の異常を伴うもの (WT1 遺伝子を含めて ) 2.11p15 領域の異常を伴うもの 3. 家族性腎芽腫 II. 後腎由来腫瘍 1. 後腎腺腫 2. 後腎間質腫瘍 III. 先天性間葉芽腎腫 1. 古典型 2. 富細胞型 3. 混合型 IV. 腎明細胞肉腫 V. 腎ラブドイド腫瘍 VI. 腎細胞癌 1. 淡明細胞腎細胞癌 2. 乳頭状腎細胞癌 3.Xp11.2 転座 /TEF3 遺伝子融合に関連した腎細胞癌 4. その他の腎細胞癌 VII. その他 1. 血管平滑筋脂肪腫 2. 滑膜肉腫 3. 乳幼児骨化性腎腫瘍 4.Ewing 肉腫群腫瘍 5. 奇形腫 6. 悪性リンパ腫 7. その他 は腎芽腫の不全型として分類されていたが, 新分類では NWTS や SIOP 分類と同様に腎芽腫には含めないこととした 2) 予後良好である組織型 (favorable histology:fh) は, 組織学的に正常の腎に分化していく組織によく似た未分化小円形細胞 (blastemal cell), 間質細胞 (stromal cell), 上皮様細胞 (epithelial cell) の 3 要素からなり, 腎の発生の各段階に類似した組織像を呈す 2) 退形成 (anaplasia) とは, 核クロマチンの増量と異常な多極性核分裂像 (multipolar polyploid mitotic figures) を認め, 核の最大径が周囲の細胞の 3 倍以上になる場合をいい, 限局型とびまん型に分けられる 2, 3) びまん型退形成, 進行期例にみられる退形成は予後不良とされている 4) 退形成成分を認める腎芽腫は, 後述の明細胞肉腫や腎悪性横紋筋肉腫様腫瘍とともに予後不良である組織型 (unfavorable histology:uh) に分類される 腎明細胞肉腫 (CCSK) は, 核小体の不明瞭な円形 卵円形の核を有する細胞質の少ない腫瘍細胞で, 繊細だがはっきりとした樹枝状に広がる毛細血管の網目による隔壁で腫瘍細胞が無数の小島に区切られる組織像を呈すことが特徴である 2, 5) 腎横紋筋肉腫様腫瘍 (RTK) は, ふくろうの眼 (owl-eye) と形容される巨大な単一の核小体を有する卵円形の核と球状の好酸性細胞質封入体が存在する大型の細胞が特徴的である 2) 22 番染色体の欠失が高頻度に認められ,22q11.2 に存在する SMARCB1 (hsnf5/ini1) 遺伝子に変異あるいは欠失がみられる SMARCB1 遺伝子の免疫染色 (BAF47) が RTK の診断に有用である 2) 47

12 間葉芽腎腫 (congenital mesoblastic nephroma:cmn) は, 紡錘形腫瘍細胞が腎実質内に浸潤性に増殖し, 糸球体, 尿細管などを巻き込み, 錯綜配列を示す classic type, 楕円形核で分裂細胞に富む腫瘍細胞がびまん性に密に増殖する cellular type, 両者が不規則に混在する mixed type に分類される Cellular type の CMN では infantile fibrosarcoma と同様に染色体転座 t(12;15)(p13;q25) により ETV6-NTRK3 融合遺伝子が形成される 2) 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ),UpTo Date R ver16.1 と PudMed Wilms(OR renal)tumor を参考にして作成した 参考文献 1) Vujanić GM, Sandstedt B, Harms D, et al. Revised International Society of Paediatric Oncology (SIOP)working classification of renal tumors of childhood. Med Pediatr Oncol 2002; 38: ) 日本病理学会小児腫瘍組織分類委員会編. 小児腫瘍組織カラーアトラス第 4 巻小児腎腫瘍, 東京, 金原出版, )Zuppan CW, Beckwith JB, Luckey DW. Anaplasia in unilateral Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Pathology Center. Hum Pathol 1988; 19: )Faria P, Beckwith JB, Mishra K, et al. Focal versus diffuse anaplastia in Wilms tumor new definitions with prognostic significance: a report from the National Wilms Tumor Study Group. Am J Surg Pathol 1996; 20: )Argani P, Perlman EJ, Breslow NE, et al. Clear cell sarcoma of the kidney: a review of 351 cases from the National Wilms Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 2000; 24:

13 2 小児腎腫瘍病期分類は日本 米国 欧州などで, それぞれ独自の病期分類を考案している これ CQ 3 小児腎腫瘍のどの病期分類を使用すべきか? 背景 目的 解 説 B 病期分類は腫瘍の解剖学的進展度を表しており, 手術所見と手術術式 ( 腫瘍完全切除か否か ) を分類の条件としている 2 つの分類が最も多く使用されている 化学療法前には NWTS 病期分類, 化学療法後には SIOP 病期分類が使用されている ( エビデンスレベル Ⅱ) らの病期分類は, それぞれの研究グループが独自に行ってきた臨床試験の結果を反映して作成と変更を繰り返されてきた ここでは, 病期分類について検討する 病期分類は腫瘍の解剖学的進展度に基づいており, 遺伝性, 病理組織, 腫瘍マーカーなどは考慮されていない 1) 病期が上がれば腫瘍はより進展しており, その予後もより不良となる 現在, わが国で使用されているのは,NWTS 病期分類,SIOP 病期分類である いずれの病期分類も予後と相関しており, 適切な治療選択には欠かせないものとなっている 1) わが国では, 従来から小児外科医が中心となって日本小児外科学会悪性腫瘍委員会分類を使用してきたが, この病期分類は腫瘍切除程度を加味していないため最近では次第に使用されなくなっている NWTS 病期分類の特徴は, 化学療法前の手術時の肉眼所見および摘出標本の組織学的腫瘍進展度をもとに分類される 2) NWTS を引き継いでいる COG では, 従来の病期分類を一部改訂している 1) 主な改訂点は, 腫瘍の spillage( 漏れ, こぼれ ) と生検の取り扱いに統一性をもたせたことである すなわち,NWTS 5 では spillage を側腹部に限局するものであれば, 病期 II としていたが,spillage はすべて病期 III とした また, 生検も従来 local spillage( 局所的な漏れ ) であれば病期 II としていたが, これも病期 III に統一した 一方,SIOP 病期分類は化学療法後の病期分類であることが,NWTS 病期分類との基本的な相違である 化学療法後に手術を施行するが, 摘出検体の腎洞 腎門部に腫瘍壊死組織や化学療法により変化した脂肪組織がみられても, 予後不良因子とはならない, という立場をとっている 3) しかし, 切除断端やリンパ節に同様の変化がみられた場合には, 腫瘍残存の可能性ありとして, 病期を上げること (upstage) としている 化学療法により壊死に陥ったリンパ節がみられる場合は, そうでない場合より予後不良の可能性が高いと判断している 3) 1)NWTS 病期分類 ( 表 1) この病期分類は, 化学療法前の手術時の肉眼所見および摘出標本の組織学的腫瘍進展度をもとに分類される 2) 主に北米を中心として使用されている 49

14 表 1 病期 I NWTS 病期分類 腫瘍は腎に限局しており, 完全摘除されている 腎被膜は完全に保たれ, 術前もしくは術中の腫瘍破裂はない 腎洞の血管浸潤を認めない 切除断端を越えた腫瘍遺残はみられない 病期 II 病期 III 病期 IV 病期 V 腫瘍は腎被膜を越えて進展しているが, 完全に摘除されている 切除断端を越えた腫瘍遺残はみられない 以下のいずれかの場合が当てはまる 1. 腫瘍の局所進展, すなわち腎被膜の最外側表面から腎周囲組織へ進展しているか,1 2 mm を越えて腎洞への腫瘍浸潤がある 2. 腫瘍が含まれている腎洞の血管または腎外の血管に腫瘍浸潤または腫瘍塞栓がある ( 腎洞の血管浸潤は,NWTS 4 までは病期 I となっていたが,NWTS 5 から病期 II に分類されている ) 3.NWTS 5 までは 腫瘍生検もしくは腫瘍被膜破綻により側腹部に限局した腫瘍の漏れ (spillage) がみられる が含まれていたが,COG では現在病期 II から除外され, 病期 III に含まれている 1) 腫瘍が腹部の範囲で遺残している 以下の項目が 1 つ以上当てはまる 1. 生検において, 腎門部のリンパ節, 大動脈周囲リンパ節またはそれより遠隔のリンパ節に腫瘍がみられる 胸部ならびに腹部外のリンパ節転移が認められる場合には病期 IV と分類する 2. 術前または術中に側腹部を越えた腫瘍の spillage( 漏れ ) がある場合や, 腫瘍が被膜を破って進展している場合などで, 腹腔全体におよぶ腫瘍汚染が認められる 3. 腹膜播種がある 4. 肉眼的あるいは組織学的に腫瘍が切除断端を越えて進展している 5. 周囲重要臓器への浸潤があり, 腫瘍全摘ができない 6. 腫瘍全切除 ( 腎摘 ) 前に施行したすべての生検 ( 針生検, 吸引生検も含む ) 7. 術前または術中における程度, 部位を問わず, すべての腫瘍の spillage( 漏れ ) 8. 腫瘍を一塊に切除しなかった ( 例えば腫瘍とは別に切除した副腎内に腫瘍が発見された場合, 下大静脈内腫瘍血栓を腎とは別に摘出した場合など ) しかし, 腫瘍が連続性に胸部下大静脈または心腔に進展している場合には, 腹部外であるが病期 III に分類する 病期 III の領域を越えて, 肺, 肝, 骨, 脳などへの血行転移を認める または, 腹部 骨盤外のリンパ節転移が存在する ( 副腎内に腫瘍が存在する場合はこれを転移として扱わず, それ以外の因子で病期分類する ) 初診時に両側腎に腫瘍を認める 左右それぞれの腫瘍について, 上記 I IV の判定基準に基づいて病期を決定する 2)SIOP 病期分類 ( 表 2) SIOP では, 術前化学療法を基本としており, 外科手術における評価で以下の条件により病期分類している 3, 4) 主として欧州( 英国も含め ) で使用されている 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ),UpTo Date R ver.16.1 と PubMed Wilms(OR renal)tumor AND(stage)classification を参考にして作成した 参考文献 1) Metzger ML, Dome JS. Current therapy for Wilms tumor. Oncologist 2005; 10: )D Angio GJ, Breslow N, Beckwith JB, et al. Treatment of Wilms tumor. Results of the Third National Wilms Tumor Study. Cancer 1989; 64: ) Vujanić GM, Sandstedt B, Harms D, et al. Revised International Society of Paediatric Oncology(SIOP)working classification of renal tumors of childhood. Med Pediatr Oncol 2002; 38: )Tournade MF, Com-Nougué C, de Kraker J, et al. Optimal duration of preoperative therapy 50

15 2 小児腎腫表 2 病期 I SIOP 病期分類 (a) 腫瘍は腎内に限局しているか, 腎外の場合でも正常な腎形状を保ち腫瘍周囲は線維性偽被膜に被われている 腎被膜または偽被膜は腫瘍浸潤があっても被膜外には進展しない 手術では腎臓に限局され完全に切除されている 切除断端は腫瘍陰性である (b) 腫瘍は腎盤に突出 膨隆 (bulging) して, 尿管に落ち込む (dipping) ことがある ( しかし壁浸潤はない ) (c) 腎洞の血管は巻き込まれていない (d) 腎内の血管は巻きこまれていることがある 細径針吸引生検または経皮的針生検 (Tru-Cut) による生検をしても upstage しない 壊死に陥った腫瘍組織や化学療法による組織変化を腎洞 腎門脂肪組織 ( または腎周囲組織 ) に認めてもそれを upstage の根拠とはしない 病期 II 病期 III 病期 IV 病期 V (a) 腫瘍が腎外に進展しているか, 腎被膜 ( ときに線維性偽被膜も ) から腎周囲脂肪組織に浸潤している しかし腫瘍は完全に切除されている 切除断端は腫瘍陰性である (b) 腫瘍は腎洞に浸潤しているか, 腎実質外の血管, リンパ管に進展がある しかし腫瘍は完全に切除されている (c) 腫瘍は周囲臓器に浸潤しているか, 下大静脈に進展している しかし腫瘍は完全に切除されている (a) 腫瘍が腎外に進展しており完全に切除されていない 肉眼的または顕微鏡的に切除断端腫瘍陽性である (b) 腹部のいずれかのリンパ節に転移がある (c) 術前または術中に腫瘍破裂をきたした (d) 腫瘍は腹膜に浸潤している (e) 腫瘍の腹膜播種がある (f) 腫瘍血栓が, 血管や尿管切除断端や組織横断面にみられる または腫瘍血栓を段階的に摘除した場合 (g) 術前化学療法前または手術前に腫瘍生検 ( 手術にて楔状生検 ) をした場合 壊死に陥った腫瘍組織や化学療法による組織変化をリンパ節または切除断端に認めた場合は病期 III とする 肺, 肝, 骨, 脳などに血行性転移がある場合や腹部 骨盤以外にリンパ節転移が認められる場合 初診時両側腎腫瘍が認められるもの 左右それぞれの腫瘍について, 上記 I IV の判定基準に基づいて病期を決定する 瘍in unilateral and nonmetastatic Wilms tumor in children older than 6 months: results of the Ninth International Society of Pediatric Oncology Wilms Tumor Trial and Study. J Clin Oncol 2001; 19:

16 CQ 4 小児腎腫瘍はどのような臨床所見を呈するか? A 腹部膨満 ( 膨隆 ) が最も一般的な臨床症状である ( エビデンスレベル Ⅰ) 背景 目的 小児腎腫瘍に特異的な症状は少なく, 多くの小児腹部腫瘍と同様の臨床所見を呈する ここでは臨床所見の要点について解説する 解説腹部膨満または膨隆が最も一般的な臨床症状である その他, 腹痛や血尿, 高血圧などがある 腫瘍被膜下出血をきたすと急激な腹部膨満, 顔面蒼白 ( 貧血 ) をきたす 血尿は約 % にみられる 内葉性 NR(intralobar nephrogenic rest) では, 腎髄質深くに生じた腫瘍が容易に腎盂 腎杯の粘膜に浸潤するので, 比較的早期に血尿をきたしやすい 一方, 辺葉性 NR(perilobar nephrogenic rest) では血尿をきたしにくいといわれる 高血圧は, 腎芽腫の約 25 % にみられ, レニン活性の上昇によるものとされている 1) 身体所見では, 圧痛を伴わない平滑弾性硬の側腹部腫瘤で, 正中線を越えることは少ない また呼吸性移動はない 破裂をきたさないよう注意が必要である 新生児期に診断されることは稀であるが 2), 出生前から腹部腫瘤が診断されたとの報告はある 3-6) これらは, すべて片側性, 非症候性であり,nephrogenic rest の存在が診断された報告はない Beckwith-Wiedemann 症候群のようなハイリスク群における, スクリーニング検査実施の意義と有効性については, 一定の見解に至っていない 7) 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ),UpTo Date R ver.16.1 と PubMed Wilms(OR renal)tumor を参考にして作成した 参考文献 1)Coppes MJ. Serum biological markers and paraneoplastic syndromes in Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 1993; 21: )Ritchey ML, Azizkhan RG, Beckwith JB, et al. Neonatal Wilms tumor. J Pediatr Surg 1995; 30: )Suresh I, Suresh S, Arumugam R, et al. Antenatal diagnosis of Wilms tumor. J Ultrasound Med 1997; 16: )Toḿa P, Lucigrai G, Dodero P, et al. Prenatal detection of an abdominal mass by MR imaging performed while the fetus is immobilized with pancuronium bromide. AJR Am J Roentgenol 1990; 154: ) Applegate KE, Ghei M, Perez-Atayde AR. Prenatal detection of a Wilms tumor. Pediatr Radiol 1999; 29:

17 2 小児腎腫瘍6) Vadeyar S, Ramsay M, James D, et al. Prenatal diagnosis of congenital Wilms tumor (nephroblastoma)presenting as fetal hydrops. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16: )Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Screening of children with hemihypertrophy, aniridia, and Beckwith-Wiedemann syndrome in patients with Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study. Med Pediatr Oncol 1993; 21:

18 CQ 5 どのような画像診断と臨床検査で診断できるか? A A 画像診断は, 外科的手術のアプローチや術前化学療法の必要性などの, 病理組織診断確定までの診療方針の決定に利用されている ( エビデンスレベル Ⅰ) 一般臨床検査では, 特異的な腫瘍マーカーはない ( エビデンスレベル Ⅰ) 背景 目的 小児腫瘍の診断は, 最終的に病理組織診断にて確定する それに至るまでの間, 画像診断と臨床検査が用いられる ここでは要点を解説する 解説小児腎腫瘍では, その他の腹部腫瘍との鑑別に画像検査は有用である 画像診断の第一の目的は腎原発の腫瘍の診断を確定することである 画像診断は, 病理組織診断確定までの, 外科的手術のアプローチや術前化学療法の必要性などの診療方針の決定に利用されている 反対側腎の腫瘍や血管内腫瘍進展, 肺転移の有無などの重要な情報が得られる 初診時にはまず腹部超音波検査を施行する 水腎, 多発性囊胞腎などの非腫瘍性腫瘤を除外しておくことも重要であるが, ドプラ超音波検査で腎血管, 下大静脈への腫瘍進展の有無を確認することが重要である 腹部造影 CT では, 超音波検査で同定できなかった nephrogenic rest などの検出に有用とされる 肺転移では CT が転移巣の同定に有用である 1, 2) 胸部 X 線撮影では認めない肺転移巣が CT で認められる場合の全肺照射の役割については明確ではない (CQ 19 参照 ) 一般臨床検査では, 特異的な腫瘍マーカーはない Denys-Drash 症候群では蛋白尿に注意が必要である 腎横紋筋肉腫様腫瘍または先天性間葉芽腎腫では血清カルシウム高値がみられることがある 3) 後天的 von Willebrand 病が 8 % にみられるため凝固系検査も注意が必要である 4) 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ), UpToDate R ver.16.1 と PubMed Wilms(OR renal)tumor を参考にして作成した 参考文献 1)Wilimas JA, Douglass EC, Magill HL, et al. Significance of pulmonary computed tomography at diagnosis in Wilms tumor. J Clin Oncol 1988; 6: )Green DM, Fernbach DJ, Norkool P, et al. The treatment of Wilms tumor patients with pulmonary metastases detected only with computed tomography: a report from the National Wilms Tumor Study. J Clin Oncol 1991; 9:

19 2 小児腎腫瘍3)Jayabose S, Iqbal K, Newman L, et al. Hypercalcemia in childhood renal tumors. Cancer 1988; 61: )Coppes MJ, Zandvoort SW, Sparling CR, et al. Acquired von Willebrand disease in Wilms tumor patients. J Clin Oncol 1992; 10:

20 CQ 6 鑑別すべき診断にどのようなものがあるか? A 腎腫瘍の中で鑑別すべき腫瘍としては, 腎明細胞肉腫, 腎横紋筋肉腫様腫瘍, 先天性間葉芽腎腫, 腎細胞癌などが挙げられる ( エビデンスレベル Ⅰ) 背景 目的 解 説 小児腎腫瘍では, 画像診断, 臨床検査などを駆使して, 原発部位の特定と質的診断を行うが, 最終的には腫瘍病理組織により確定診断が得られる ここでは, 鑑別診断について解説する 神経芽腫やその他の腹部腫瘍との鑑別は画像検査と腫瘍病理組織検査においてなされる 神経芽腫などの腎外腫瘍は腹部超音波検査や腹部 CT 検査によって鑑別可能である 腎腫瘍における各腫瘍の鑑別は腫瘍病理組織検査なしには必ずしも容易ではないが, 鑑別すべき腫瘍としては腎明細胞肉腫, 腎横紋筋肉腫様腫瘍, 先天性間葉芽腎腫, 腎細胞癌などが挙げられる ( 詳細は CQ 2 参照 ) 最終的には腫瘍の病理組織検査によって確定される 腎明細胞肉腫と腎横紋筋肉腫様腫瘍は当初 NWTS において腎芽腫に含まれていたが, 両腫瘍とも起源は不明で, 腎芽腫とは異なる腎腫瘍とされている ( 詳細は CQ 1 参照 ) 先天性間葉芽腎腫は, 線維性間葉組織に由来する低悪性度の腎腫瘍と考えられている 先天性間葉芽腎腫の 90 % 以上は 1 歳以内に診断され, その平均年齢は 2 カ月とされる 稀に両側性に発生することもある 多くは腎門部に発生し, 正常腎組織あるいは周囲組織との境界不明瞭で, 被膜を形成しないことが特徴である 3) 高レニン血症や高カルシウム血症を伴うことがある 1, 2) 超音波検査により出生前診断例が増加している 一般に, 外科的に完全摘除されれば予後は極めて良好である しかし, 病期 III 富細胞型では再発や肺などへの血行性転移の報告があり, 化学療法が推奨されている 3, 4) 腎細胞癌の小児例は稀で, 腎細胞癌全体の 3 % 未満を占めるにすぎない 歳では腎悪性腫瘍の約 2/3 を占めている ( renal.pdf) 若年者における腎細胞癌は, 成人発症の腎細胞癌とは遺伝的および形態学的に異なることが明らかとなっている 5-8) 小児や若年者の淡明細胞腎細胞癌または乳頭状腎細胞癌と診断されてきたもののなかに,Xp11.2 転座 /TEF3 遺伝子融合に関連した腎細胞癌が相当数含まれていることが明らかとなった 8, 9) 最近では,Xp11.2 転座 / TEF3 遺伝子融合に関連した腎細胞癌は独立したサブセットとして取り扱われるようになっている 8) その他,von Hippel-Lindau 病では染色体 3p25-26 に位置する腫瘍抑制遺伝子異常から, 腎細胞癌を発生することがある 5) 腎細胞癌は結節性硬化症との関連も示唆されれている 7, 10-12) 家族性腎細胞癌は 3 番染色体が関与する遺伝性の染色体 56

21 2 小11) 腎細胞癌は鎌状赤血球症または神経芽腫との関連性も示唆され腎腫瘍転座と関連している ている 13, 14) 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ),UpTo Date R ver.16.1 と PubMed(renal tumor AND child) を参考にして作成した 参考文献 1)Malone PS, Duffy PG, Ransley PG, et al. Congenital mesoblastic nephroma, renin production, and hypertension. J Pediatr Surg 1989; 24: )Vido L, Carli M, Rizzoni G, et al. Congenital mesoblastic nephroma with hypercalcemia. Pathogenetic role of prostaglandins. Am J Pediatr Hematol Oncol 1986; 8: ) Pettinato G, Manivel JC, Wick MR, et al. Classical and cellular(atypical)congenital mesoblastic nephroma: a clinicopathologic, ultrastructural, immunohistochemical, and flow cytometric study. Hum Pathol 1989; 20: )Furtwaengler R, Reinhard H, Leuschner I, et al. Mesoblastic nephroma a report from the Gesellschaft fur Pädiatrische Onkologie und Hamatologie(GPOH). Cancer 2006; 106: )Bruder E, Passera O, Harms D, et al. Morphologic and molecular characterization of renal cell carcinoma in children and young adults. Am J Surg Pathol 2004; 28: )Estrada CR, Suthar AM, Eaton SH, et al. Renal cell carcinoma: Children s Hospital Boston experience. Urology 2005; 66: )Carcao MD, Taylor GP, Greenberg ML, et al. Renal-cell carcinoma in children: a different disorder from its adult counterpart? Med Pediatr Oncol 1998; 31: )Ramphal R, Pappo A, Zielenska M, et al. Pediatric renal cell carcinoma: clinical, pathologic, and molecular abnormalities associated with the members of the mit transcription factor family. Am J Clin Pathol 2006; 126: ) Tonk V, Wilson KS, Timmons CF, et al. Renal cell carcinoma with translocation (X; 1). Further evidence for a cytogenetically defined subtype. Cancer Genet Cytogenet 1995; 81: )Indolfi P, Terenziani M, Casale F, et al. Renal cell carcinoma in children: a clinicopathologic study. J Clin Oncol 2003; 21: )Wang N, Perkins KL. Involvement of band 3p14 in t(3; 8)hereditary renal carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 1984; 11: ) Eble JN. Angiomyolipoma of kidney. Semin Diagn Pathol 1998; 15: )Argani P, Antonescu CR, Illei PB, et al. Primary renal neoplasms with the ASPL-TFE3 gene fusion of alveolar soft part sarcoma: a distinctive tumor entity previously included among renal cell carcinomas of children and adolescents. Am J Pathol 2001; 159: )Altinok G, Kattar MM, Mohamed A, et al. Pediatric renal carcinoma associated with Xp11.2 translocations/tfe3 gene fusions and clinicopathologic associations. Pediatr Dev Pathol 2005; 8: 児57

22 CQ 7 小児腎腫瘍の病理組織別の予後は? A A A A 病期 Ⅰの予後良好組織型の予後は良好である ( エビデンスレベル Ⅱ) 病期 Ⅰの退形成型腎芽腫の予後は, 病期 Ⅰの予後良好組織型よりも不良である ( エビデンスレベル Ⅱ) 病期 Ⅰの腎明細胞肉腫の予後は, 病期 Ⅰの予後良好組織型よりも不良である ( エビデンスレベル Ⅱ) 腎横紋筋肉腫様腫瘍の予後は極めて不良である 診断時の病期と年齢は予後と相関する ( エビデンスレベル Ⅱ) 背景 目的 解 説 腎芽腫の予後は組織型によって大きく異なる ここでは予後良好組織型腎芽腫と予後不良な退形成型腎芽腫, 腎明細胞肉腫, 腎横紋筋肉腫様腫瘍について予後を検討した 1) 予後良好組織型の腎芽腫病期 I では, 予後良好組織型腎芽腫の予後は良好である 予後良好組織型腫瘍の 4 年無再発生存率 (relapse free survival:rfs) は 92 %,4 年全生存率 (overall survival:os) は 98 % である 1) NWTS 5 では, 生後 24 カ月未満で, 腫瘍が 550 g 未満に対 表 1 研究グループ別予後良好組織型腎芽腫の成績 研究グループ病期 RFS/EFS( %) OS( %) 文献 NWTS 5 4-year 4-year 1, 3) I II III IV SIOP 9 2-year 2-year 4) I 88 3 II N II N1 & III UKW 2/UKW 3 4-year 4-year 5, 6) I II III IV RFS:relapse free survival EFS:event free survival OS:overall survival UKW:United Kingdom Children s Cancer Study Group Wilms tumor trial 58

23 2 小2) この試験は中止基準( 中間解析で RFS 90 % 以下 ) を超え腎腫瘍して手術単独で治療した たため中止された しかし, ほとんどの患者は化学療法で首尾よく救済でき,2 年 OS は 100 % であったという 病期 I の腎芽腫の中には化学療法を併用せずに外科手術のみの治療が可能である群があるか,COG では臨床試験を施行している 2) 退形成型腎芽腫 1999 年の SIOP の報告 7) では, 退形成型腎芽腫 86 例中初診時転移がみられたのは 30 例 ( 肺転移 27 例, 腹部リンパ節転移 3 例 ) で, うち 12 例はその後新たに転移巣が出現した 初診時転移巣がなかった残り 56 例中 25 例は治療後再発転移が認められた 再発までの平均期間は 6.5 カ月であった 31 例 (84 %) は診断から 12 カ月以内に,3 例は 14 カ月以降に再発している 再発転移部位は, 肺が 45 例と最も多く, 次いでリンパ節 18 例, 局所再発 16 例, 肝 12 例, 腹部 11 例, その他 5 例であった 最終的に 86 例中 55 例 (64 %) に再発または転移がみられた このうち巣状性の退形成型腫瘍は 16 例中 8 例 (50 %), びまん性の退形成型腫瘍は 70 例中 47 例 (64 %) であった 生存率では, 無病生存率 (disease-free survival rate:dfs) は巣状性の退形成型腫瘍 69 %, びまん性の退形成型腫瘍 37 %,4 年 OS は巣状性の退形成型腫瘍 75 %, びまん性の退形成型腫瘍 41 % であった 巣状性の退形成型腫瘍病期 I では死亡例はなかったが, びまん性の退形成型腫瘍病期 I では 16 例中 4 例が死亡している 病期 II から IV まですべて巣状性の退形成型腫瘍の生存率が有意に高かった 一方,NWTS( 巣状性の退形成型腫瘍 39 例, びまん性の退形成型腫瘍 121 例 ) での生存率をみると,RFS は巣状性の退形成型腫瘍 90 %, びまん性の退形成型腫瘍 49 %,4 年 OS は巣状性の退形成型腫瘍 97 %, びまん性の退形成型腫瘍 50 % であった 8) 巣状性の退形成型腫瘍とびまん性の退形成型腫瘍の病期 1 の死亡例はなかった 巣状性の退形成型腫瘍の死亡例は病期 II のわずか 1 例のみであった 特に病期 IV で RFS は巣状性の退形成型腫瘍 100 %, びまん性の退形成型腫瘍 4 % と対称的な結果であった NWTS 5 の成績 9) では, 退形成型腫瘍全体 ( 巣状性およびびまん性 ) の病期 I の 4 年無イベント生存率 (event free survival:efs) は 69.5 %,4 年 OS は 82.6 % であり, 以前ほど良好ではなかった 病期 II では, 巣状性の退形成型腫瘍の 4 年 EFS は 82.1 %,OS は 81.2 % である びまん性の退形成型腫瘍の 4 年 EFS は 82.6 %,OS は 81.5 % である 病期 III では, 術前化学療法を受けなかったびまん性および巣状性の退形成型腫瘍全体の 4 年 EFS は 68.3 % で,OS は 72.0 % である 術前化学療法を受けたものでは,4 年 EFS は 54.2 %,OS は 58 % である 病期 IV では, 術前化学療法を受けた巣状性の退形成型腫瘍では 4 年 EFS は 61.4 %,OS は 71.6 % である 病期 IV で術前化学療法を受けなかったびまん性の退形成型腫瘍の 4 年 EFS と OS は 33.3 % である しかし, 術前化学療法を受けたものでは 4 年 EFS は 30.8 %,OS は 44.0 % である 3) 腎明細胞肉腫 (Clear Cell Sarcoma of the Kidney:CCSK) 腎明細胞肉腫 (CCSK) における 5 年 EFS は,I 期で 100 %,II 期で 87 %,III 期で 74 %,IV 期で 36 % である 1, 10) CCSK の患児の全生存率 (OS) は予後良好である組織型の腎芽腫より低い NWTS 3 では, ビンクリスチン (VCR), アクチノマイシン 児59

24 (ACD), 放射線治療の併用にドキソルビシン (DXR) を追加することにより,CCSK 患者の DFS の改善が得られた 11) NWTS 4 では,VCR+DXR+ACD にて 15 カ月間治療した患者の RFS が,6 カ月間治療した患者よりも改善したことが示された (8 年時点で 87.5 % vs %) 10) しかし,OS では両者に有意差を認めなかった 10) CCSK は腎芽腫と比べ, 再発までの期間は長いといわれていた NWTS 3 では再発までの期間は 4 年以内であった (DXR 投与群では, 非投与群に比べて再発までの期間が長い傾向があった ) 11) しかし,NWTS 4 では再発までの期間は 3 年以内 ( 平均 1.4 年 ) と以前に比べ短くなった 10) NWTS 4 では再発は 23 例 (86 例中 ) にみられた 再発部位は, 肺が最も多く, 次いで骨, 原発切除後局所となっている 10) 病期 I の 32 例中 8 例 (25 %) に再発がみられている ( 観察期間平均 10.3 年 ) そのうち 7 例は 2 年以内に再発がみられたという 二次がんは, 急性リンパ性白血病, 慢性骨髄性白血病, 急性骨髄性単球性白血病がみられている 晩期合併症としては, 腎不全, 尿細管壊死 (3 例 ), 慢性活動性肝炎 ( 門脈線維化 ), 側弯症, 原発性卵巣機能不全がみられた 再発 23 例中,13 例死亡している NWTS 3 では 90 例中 35 例再発,30 例死亡しており, それに比べ予後は改善している NWTS 5 では,I IV 期の CCSK に VCR,DXR, シクロホスファミド (CPA), エトポシド (VP-16) を併用した新しい化学療法レジメンが施行され, 腫瘍床に対して放射線治療が施行された この治療法を用いると,5 年 EFS は約 89 %,OS は約 79 % であった I 期の 5 年 EFS と OS は 100 %,II 期の 5 年 EFS は約 87 %,OS は約 97 %, III 期の 5 年 EFS は約 74 %,OS は約 87 %,IV 期患者の 5 年 EFS は約 35 %,OS は 45 % であった 12) 4) 腎横紋筋肉腫様腫瘍 (Rhabdoid tumor of the Kidney:RTK) 1989 年の腎横紋筋肉腫様腫瘍 (RTK)111 例を集計した NWTS の報告 13) では, 予後の明らかな 70 例中 57 例 (81 %) は再発 (41 例 ) または腫瘍残存 (16 例 ) がみられ, 55 例 (79 %) は腫瘍死している 生存症例を病期別にみると, 病期 I が 6 例中 3 例 (50 %), 病期 II が 9 例中 4 例 (44 %), 病期 III が 37 例中 8 例 (21.6 %), 病期 IV が 18 例中 0 例 (0 %) が生存している 初診時に遠隔転移の認められた症例の生存例はなかった 再発した患児で生存しているのは 2 例 ( 病期 I と II) であった 最終的に DFS は 19 % であった 明かな転移巣はなかったが腫瘍の局所進展により死亡したのは 3 例, 遠隔転移がみられ死亡したものは 54 例あった 両側肺転移は 39 例, 腹部転移 13 例, 肝転移 10 例, 脳転移 7 例, 骨転移 4 例であった 再発部位では, 局所再発が 9 例, リンパ節転移が 39 例であった 1996 年 SIOP では 22 例の RTK を集積してその結果について報告しているが 14), これによると病期 I(SIOP 病期分類 ) が 0 例, 病期 II が 5 例 (23 %), 病期 III が 10 例 (46 %), 病期 IV が 5 例 (23 %) であった 転移病変は 18 例 (82 %) にみられた うち 8 例は初診時に,10 例は初診から 2 週間 9 カ月後に出現している 追跡し得た 19 例中, 最終的に 2 例 ( 病期 II) のみが生存しており, 残りの 17 例 (89.5 %) は 2 週間から 20 カ月後に死亡している 60

25 2 小2002 年の NWTS では,RTK 18 例の RFS は 2 年,4 年ともに 18.8 % であった 腎腫瘍RTK の治療成功例の報告も少しずつみられており,1999 年 Waldron ら 15) は, 病期 IV ( 肺と腎門部, 下大静脈分岐部, 大動脈周囲リンパ節転移陽性 ) の 31 カ月の男児に腫瘍摘除後に放射線治療と DXR を含めた化学療法を施行して 60 カ月以上の寛解が得られたと報告している 本腫瘍は極めて予後が不良であるが, その他いくつかの治療生存例の報告もある 16) NWTS 1 5 からの 142 症例の検討によると, 診断時の病期と年齢は予後と相関することがわかった 病期 I および II の患者の OS は 42 % であり, 病期 III および IV の OS は 16 % であった 診断時年齢が 6 カ月未満では 4 年 OS は 9 % であったが,2 歳以上では 41 % であった たとえ病期が進行していても 2 歳以上の年長児のほうが予後が良いことがわかった 中枢神経系 (CNS) 病変を有した患者は 1 人を除いて全員が死亡した 17) 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ),UpTo Date R ver.16.1 と PubMed(Wilms tumor AND outcome) を参考にして作成した 参考文献 1) Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Comparison between single-dose and divideddose administration of dactinomycin and doxorubicin for patients with Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 1998; 16: )Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Treatment with nephrectomy only for small, stage I/favorable histology Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 2001; 19: )Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Effect of duration of treatment on treatment outcome and cost of treatment for Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 1998; 16: )Tournade MF, Com-Nougué C, de Kraker J, et al. Optimal duration of preoperative therapy in unilateral and nonmetastatic Wilms tumor in children older than 6 months: results of the Ninth International Society of Pediatric Oncology Wilms Tumor Trial and Study. J Clin Oncol 2001; 19: )Pritchard-Jones K, Kelsey A, Vujanic G, et al. Older age is an adverse prognostic factor in stage I, favorable histology Wilms tumor treated with vincristine monochemotherapy: a study by the United Kingdom Children s Cancer Study Group, Wilm s Tumor Working Group. J Clin Oncol 2003; 21: )Mitchell C, Jones PM, Kelsey A, et al. The treatment of Wilms tumour: results of the United Kingdom Children s cancer study group (UKCCSG)second Wilms tumour study. Br J Cancer 2000; 83: )Vujanić GM, Harms D, Sandstedt B, et al. New definitions of focal and diffuse anaplasia in Wilms tumor: the International Society of Paediatric Oncology(SIOP)experience. Med Pediatr Oncol 1999; 32: )Faria P, Beckwith JB, Mishra K, et al. Focal versus diffuse anaplasia in Wilms tumor--new definitions with prognostic significance: a report from the National Wilms Tumor Study Group. Am J Surg Pathol 1996; 20: 児61

26 9) Dome JS, Cotton CA, Perlman EJ, et al. Treatment of anaplastic histology Wilms tumor: results from the fifth National Wilms Tumor Study. J Clin Oncol 2006; 24: )Seibel NL, Li S, Breslow NE, et al. Effect of duration of treatment on treatment outcome for patients with clear-cell sarcoma of the kidney: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: )Argani P, Perlman EJ, Breslow NE, et al. Clear cell sarcoma of the kidney: a review of 351 cases from the National Wilms Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 2000; 24: ) Seibel NL, Sun J, Anderson JR. Outcome of clear cell sarcoma of the kidney (CCSK)treated on the National Wilms Tumor Study-5(NWTS). [Abstract]J Clin Oncol 2006; 24 (Suppl 18): 502s. 13)Weeks DA, Beckwith JB, Mierau GW, et al. Rhabdoid tumor of kidney. A report of 111 cases from the National Wilms Tumor Study Pathology Center. Am J Surg Pathol 1989; 13: ) Vujanić GM, Sandstedt B, Harms D, et al. Rhabdoid tumour of the kidney: a clinicopathological study of 22 patients from the International Society of Paediatric Oncology(SIOP) nephroblastoma file. Histopathology 1996; 28: )Waldron PE, Rodgers BM, Kelly MD, et al. Successful treatment of a patient with stage IV rhabdoid tumor of the kidney: case report and review. J Pediatr Hematol Oncol 1999; 21: )Wagner L, Hill DA, Fuller C, et al. Treatment of metastatic rhabdoid tumor of the kidney. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: )Tomlinson GE, Breslow NE, Dome J, et al. Rhabdoid tumor of the kidney in the National Wilms Tumor Study: age at diagnosis as a prognostic factor. J Clin Oncol 2005; 23:

27 2 小腎腫瘍小児腎腫瘍の予後因子について臨床的に使用されれるものを中心に解説する CQ 8 小児腎腫瘍における予後因子は何か? A 予後因子として, 腫瘍病理組織型, 病期, 患児年齢が挙げられる ( エビデンスレベル Ⅰ) 背景 目的 解 説 予後因子は, 腫瘍病理組織型, 腫瘍病期, 患児年齢と生物学的マーカーの各範疇で検討されている 腫瘍病理組織型では, 腎明細胞肉腫と腎横紋筋肉腫様腫瘍は不良である 腎芽腫では, びまん退形成型は不良とされる 1) 異常な多突起核分裂像(multipolar mitotic or polyploid mitotic figures) を認め, 核の最大径が周囲の細胞の 3 倍以上になる場合をいい, 極端な細胞多形態性および細胞非定型, びまん性が特徴である NWTS による非転移 632 例の検討では, 退形成型と肉腫様腫瘍は再発率, 転移率, 死亡率も高い 2) また, 診断からの生存期間の予測因子となり得る 3) 化学療法に対して抵抗性である 4) 限局性退形成型はびまん性退形成型よりは無イベント生存率 (EFS) は高い 病期分類は, 腫瘍の解剖学的進展度に基づいており, 遺伝性, 病理組織, 腫瘍マーカーなどは考慮されていない 5) 病期が上がれば腫瘍はより進展しておりその予後もより不良となる (CQ 3 参照 ) 手術所見と手術術式 ( 腫瘍完全切除か否か ) を分類の条件としている 2 つの分類が最も多く使用されている 化学療法前には NWTS 病期分類, 化学療法後には SIOP 病期分類が使用されている いずれの病期分類も予後と相関しており, 適切な治療選択には欠かせないものとなっている 年齢については, 従来は 2 歳未満では再発率は低く予後は良好であると考えられていた 6) しかし, 治療の進歩により, 年齢は以前ほど強力な予後因子とは考えられていない 2, 7) SIOP,NWTS, 英国小児がん研究グループ (United Kingdom Children s Cancer Study Group:UKCCSG) の共同研究では,7 カ月未満の腎腫瘍 750 例の予後は良好との報告がされている 8) 5 年 EFS は, 腎芽腫 86 %, 先天性間葉芽腎腫 96 %, 腎明細胞肉腫 49 %, 腎横紋筋肉腫様腫瘍 16 % であった 腎横紋筋肉腫様腫瘍では診断時年齢が 6 カ月未満症例は極めて不良である 4 年全生存率 (OS) が 9 % 9) 生物学的マーカーは, 臨床で使用されることは少ないが, いくつかの予測因子が明らかとなっている 臨床的応用が期待されているのは, 腫瘍細胞染色体 1p と 16q のヘテロ接合性消失 (loss of heterozygosity:loh) である 10, 11) 染色体 1p と 16q における LOH は再発率, 死亡率と相関する 10, 12, 13) 16q における LOH を伴った症例は, 伴っていない症例に比べ再発率は 3.3 倍, 死亡率は 12 倍多かった 10) 染色体 1p と 16q における LOH は腎芽腫 favorable histology(fh) の 5 % にみられ, 予後不良因子と考えられ 児63

28 ている 14) 最近の米国 COG では, 予後良好組織型腎芽腫における治療プロトコールの層別化に取り入れている 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ),UpTo Date R ver.16.1 と PubMed(renal tumor AND child AND prognostic factor) を参考にして作成した 参考文献 1)Zuppan CW, Beckwith JB, Luckey DW. Anaplasia in unilateral Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Pathology Center. Hum Pathol 1988; 19: ) Breslow N, Churchill G, Beckwith JB, et al. Prognosis for Wilms tumor patients with nonmetastatic disease at diagnosis results of the second National Wilms Tumor Study. J Clin Oncol 1985; 3: ) Bonadio JF, Storer B, Norkool P, et al. Anaplastic Wilms tumor: clinical and pathologic studies. J Clin Oncol 1985; 3: )Faria P, Beckwith JB, Mishra K, et al. Focal versus diffuse anaplasia in Wilms tumor new definitions with prognostic significance: a report from the National Wilms Tumor Study Group. Am J Surg Pathol 1996; 20: ) Metzger ML, Dome JS. Current therapy for Wilms tumor. Oncologist 2005; 10: )Breslow NE, Palmer NF, Hill LR, et al. Wilms tumor: prognostic factors for patients without metastases at diagnosis: results of the National Wilms Tumor Study. Cancer 1978; 41: )Breslow N, Sharples K, Beckwith JB, et al. Prognostic factors in nonmetastatic, favorable histology Wilms tumor. Results of the Third National Wilms Tumor Study. Cancer 1991; 68: )van den Heuvel-Eibrink MM, Grundy P, Graf N, et al. Characteristics and survival of 750 children diagnosed with a renal tumor in the first seven months of life: A collaborative study by the SIOP/GPOH/SFOP, NWTSG, and UKCCSG Wilms tumor study groups. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: )Tomlinson GE, Breslow NE, Dome J, et al. Rhabdoid tumor of the kidney in the National Wilms Tumor Study: age at diagnosis as a prognostic factor. J Clin Oncol 2005; 23: )Grundy PE, Telzerow PE, Breslow N, et al. Loss of heterozygosity for chromosomes 16q and 1p in Wilms tumors predicts an adverse outcome. Cancer Res 1994; 54: )Perlman EJ. Pediatric renal tumors: practical updates for the pathologist. Pediatr Dev Pathol 2005; 8: ) Grundy P, Telzerow P, Moksness J, et al. Clinicopathologic correlates of loss of heterozygosity in Wilm s tumor: a preliminary analysis. Med Pediatr Oncol 1996; 27: )Grundy RG, Pritchard J, Scambler P, et al. Loss of heterozygosity on chromosome 16 in sporadic Wilms tumour. Br J Cancer 1998; 78: )Grundy PE, Breslow NE, Li S, et al. Loss of heterozygosity for chromosomes 1p and 16q is an adverse prognostic factor in favorable-histology Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 2005; 23:

29 2 小NWTS グループで多施設共同研究が行われた結果, アクチノマイシン (ACD), ビ腎腫瘍CQ 9 安全性を考慮した基本的な化学療法の方針は何か? A 乳児では治療の強度を軽減する化学療法が必要である ( エビデンスレベル Ⅱ) 背景 目的 ンクリスチン (VCR) の 2 剤あるいはドキソルビシン (DXR) を追加した 3 剤併用化学療法に加え, 病期によって放射線治療を追加するという集学的治療法 (NWTS 5 プロトコール ) により, 著明な生存率の改善がもたらされた 一方, 有害な副反応の報告もみられており, いまや有害な副反応をいかに軽減することができるかが課題となっている ここでは, 小児腎腫瘍の化学療法を安全に施行するための方針について述べる 解説 NWTS では新生児および生後 12 カ月未満の乳児はいずれも化学療法の用量を,1 歳以上の小児用量の 50 % に減量する必要があるとしている 1) 治療の有効性を維持しながら, 投与量減量により 1 歳未満の患児で報告されている毒性を軽減することが目的である 2) 腎芽腫の化学療法には, 肝毒性による肝中心静脈閉塞症が報告されているので肝機能を慎重に監視する必要がある 3, 4) 放射線増感剤である ACD および DXR は, 放射線治療を実施している間は投与してはならない 化学療法を受けた患児では, 二次がんの発生リスクが高くなっている このリスクは, 放射線および DXR を含めた治療強度や遺伝的因子にも左右される 5) DXR では心不全のリスクが高まる これは DXR の蓄積用量, 心臓への放射線治療の有無および性別 ( 女児はリスクが高い ) によって左右される 6) したがって, 化学療法の基本的方針としては, 有効性を維持しながらできるかぎり治療の強度を軽減することが課題となっている 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ) と PubMed(renal tumor AND child) を参考にして作成した 参考文献 1)Corn BW, Goldwein JW, Evans I, et al. Outcomes in low-risk babies treated with half-dose chemotherapy according to the Third National Wilms Tumor Study. J Clin Oncol 1992; 10: ) Morgan E, Baum E, Breslow N, et al. Chemotherapy-related toxicity in infants treated according to the Second National Wilms Tumor Study. J Clin Oncol 1988; 6: ) Green DM, Norkool P, Breslow NE, et al. Severe hepatic toxicity after treatment with vincristine and dactinomycin using single-dose or divided-dose schedules: a report from the National Wilms Tumor Study. J Clin Oncol 1990; 8: 児65

30 4)Raine J, Bowman A, Wallendszus K, et al. Hepatopathy-thrombocytopenia syndrome a complication of dactinomycin therapy for Wilms tumor: a report from the United Kingdom Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 1991; 9: ) Breslow NE, Takashima JR, Whitton JA, et al. Second malignant neoplasms following treatment for Wilm s tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 1995; 13: )Green DM, Grigoriev YA, Nan B, et al. Congestive heart failure after treatment for Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study group. J Clin Oncol 2001; 19:

31 2 小児腎腫瘍病期 I の予後良好な組織型の腎芽腫では, 無再発生存率 (RFS) はおおよそ 90 % 以 CQ 10 病期 I の予後良好な組織型の腎芽腫にはどのような化学療法が推奨されるか? A A 腎摘出術後の化学療法レジメンとして, ビンクリスチン (VCR) とアクチノマイシン (ACD) 併用による化学療法が有効である ( エビデンスレベル Ⅱ) 腎摘出術前の化学療法レジメンとしての VCR と ACD 併用による化学療法と, 腎摘出術後の化学療法レジメンとしての VCR+ACD の併用による化学療法が有効である ( エビデンスレベル Ⅱ) 背景 目的 解 説 上である 外科手術の介入時期の違いにより, 化学療法には, 術後化学療法と術前化学療法の 2 種類がある ここでは, 推奨すべき化学療法について解説する NWTS 研究では患側腎の全摘出を化学療法に先立つ第一の治療として選択している NWTS 研究はすべてこの原則に従い, 患側腎の全摘出後の化学療法について報告している NWTS 2 1) では, ビンクリスチン (VCR) およびアクチノマイシン (ACD) による併用化学療法を 6 カ月間行う群と 15 カ月間行う群の 2 群に分けてランダム化比較試験を行い,16 年無再発生存率 (RFS) を 6 カ月間治療群で 98.9 %,15 カ月間治療群では 90.5 %(P=0.02) と報告している 2) NWTS 3 3) では,VCR と ACD による併用化学療法を 10 週間行う群と 6 カ月間行う群に分けてランダム化比較試験を行い,16 年 RFS は 10 週間群で 88.9 %,6 カ月間群で 92.5 %(P=0.08) と有意差なしと報告している 3) NWTS 4 4) では病期 I/favorable histology(fh) または病期 II/FH または病期 I/ 退形成型の群を低リスクグループとし, この群に対し,VCR と ACD の併用による化学療法を 2 群に分けてランダム化比較試験を行った すなわち,ACD を 5 日間の分割投与群と 1 回で投与する群 ( パルス群 ) に分けた その結果 2 年 RFS は分割投与群で 92.5 %, パルス群で 94.9 % と報告している ところで,NWTS 5 では, 生後 24 カ月未満で摘出腎の重量が 550 g 未満であった病期 I/FH 腎芽腫に対し, 腎全摘出術のみで化学療法を行わないというパイロット研究を行った その結果,2 年無病生存率 (DFS) が 86.5 % となり, 研究中止基準として事前に定めた 90 % を下回ったため, 中間解析の時点でこの研究は中止となった 5) しかし, すべての患者は化学療法で救済でき,2 年全生存率 (OS) は 100 % であったという この群に化学療法を行わなくてもよいかどうかについての結論が出ていない 現在 COG では, 病期 I/FH を中央病理診断と分子解析 染色体 1p および 16q におけるヘテロ接合性消失 (LOH) に基づいて層別化し,2 歳未満で 550 g 未満の腎芽腫でリンパ 67

32 節転移陰性の患者の化学療法を省略できないか, 臨床試験が行われている 一方,UKCCSG の UKW 1 6) では, 病期 I/FH の腎芽腫には腎摘出術後に, 放射線治療は行わず,VCR 単独の化学療法を 6 カ月間行うという非ランダム化試験を行い,6 年生存率を 96 % と報告し, この群には ACD は不要で VCR 単独で治療可能と結論している その後 UKW 2 研究と UKW 3 研究でも同様に, 腎摘出術後に放射線治療を行わず VCR 単独の化学療法を 10 週間行うという非ランダム化試験を行った その結果,2 歳未満の I/FH の腎芽腫では 4 年無イベント生存率 (EFS) は 93.2 %,2 歳以上 4 歳未満では 87.2 % であったが,4 歳以上では 71.3 % という有意に低い成績であり, この VCR 単独療法は 4 歳未満の低年齢患者に限るほうがよいと結論している 7) 以上の研究結果より,I/FH の腎芽腫に対する患側腎全摘出手術後に放射線治療を行わず VCR と ACD 併用による化学療法を行うことは, 単独療法や化学療法なしなどとのランダム化比較試験は行われていないが, 研究の結果に一貫性があるため A と考えられる 現在, 米国国立癌研究所 (National Cancer Institute:NCI) 公開の Physician Data Query(PDQ R )( 以下,NCI-PDQ R ) 上では, 病期 I/FH の腎芽腫に対しては, 腫瘍摘出術とリンパ節サンプリングを行った後に, 放射線治療は行わず,VCR およびパルス ACD による化学療法を 18 週間行う治療を推奨している 一方,SIOP では術前化学療法後の SIOP 病期分類を用いて術後化学療法の方針を決めている SIOP 9 では, 術前に 4 または 8 週間の ACD+VCR 投与のランダム化比較試験が行われた 8) 術後には, 病期 I で予後良好な組織型では術後化学療法を行わない (NFT 群 ) 病期 Ⅰで標準的組織型では 17 週間の ACD+VCR 治療が行われた (AV 群 ) NFT 群では 2 年 EFS,OS ともに 100 % であった AV 群では 88 % と 93 % である 8) SIOP では, 外科手術における腫瘍破綻を回避し, 腫瘍容量の減少を図り,downstaging への誘導を目的に, 術前化学療法の有用性を検討してきた その結果, 術前化学療法は有用と結論している 8) 術前化学療法の期間については SIOP 9 では 4 週間施行群と 8 週間施行群とほぼ同等の効果が得られている 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ) と PubMed(Wilms tumor AND chemotherapy) を参考にして作成した 参考文献 1)D Angio GJ, Evans A, Breslow N, et al. The treatment of Wilms tumor: results of the Second National Wilms Tumor Study. Cancer 1981; 47: )Green DM. The treatment of stages I-IV favorable histology Wilms tumor. J Clin Oncol 2004; 22: )D Angio GJ, Breslow N, Beckwith JB, et al. Treatment of Wilms tumor. Results of the Third National Wilms Tumor Study. Cancer 1989; 64: ) Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Comparison between single-dose and divideddose administration of dactinomycin and doxorubicin for patients with Wilms tumor: a re 68

33 2 小port from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 1998; 16: 腎腫瘍5)Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Treatment with nephrectomy only for small, stage I/favorable histology Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 2001; 19: )Pritchard J, Imeson J, Barnes J, et al. Results of the United Kingdom Children s Cancer Study Group first Wilms Tumor Study. J Clin Oncol 1995; 13: )Pritchard-Jones K, Kelsey A, Vujanic G, et al. Older age is an adverse prognostic factor in stage I, favorable histology Wilms tumor treated with vincristine monochemotherapy: a study by the United Kingdom Children s Cancer Study Group, Wilm s Tumor Working Group. J Clin Oncol 2003; 21: )Tournade MF, Com-Nougué C, de Kraker J, et al. Optimal duration of preoperative therapy in unilateral and nonmetastatic Wilms tumor in children older than 6 months: results of the Ninth International Society of Pediatric Oncology Wilms Tumor Trial and Study. J Clin Oncol 2001; 19: 児69

34 CQ 11 病期 II の予後良好な組織型の腎芽腫にはどのような化学療法が推奨されるか? A A 腎摘出術後化学療法レジメンとしてビンクリスチン (VCR) およびアクチノマイシン (ACD) の組み合わせが有効である ( エビデンスレベル Ⅱ) 腎摘出術前化学療法レジメンとしての VCR と ACD 併用による化学療法と腎摘出術後の化学療法レジメンとしての VCR と ACD とドキソルビシン ( またはエピルビシン ) の併用による化学療法が有効である ( エビデンスレベル Ⅱ) 背景 目的 解 説 病期 II の予後良好な組織型の腎芽腫 ( びまん性退形成以外の腎芽腫 ) の治療について,NWTS では腎摘出術後に化学療法,SIOP では腎摘出術前後に化学療法を推奨している ここでは化学療法レジメンについて検討する NWTS 研究では患側腎の全摘出を化学療法に先立つ第一の治療として選択している NWTS 1 では病期 II-III/favorable histology(fh) の腎芽腫に対し, 術後放射線治療にビンクリスチン (VCR) およびアクチノマイシン (ACD) による併用化学療法を行ったが 2 年無再発生存率 (RFS) が 81 % と病期 I/FH に比べ低い成績しか得られなかった 1) このため,NWTS 2 2) では, 病期 II-III/FH 腎芽腫に対し VCR および ACD による 2 剤併用化学療法を行う群と VCR と ACD にドキソルビシン (DXR) を加えて 3 剤併用する群の 2 群に分けてランダム化比較試験を行い,16 年 RFS を 2 剤併用群で 72.4 %,3 剤併用群では 86.4 %(P=0.05) と報告し,DXR の追加は有効であると報告している しかし 16 年全生存率 (OS) は 2 剤併用群で 80.4 %,3 剤併用群では 86.7 % (P=0.58) と有意差なかった 3) NWTS 3 4) では,VCR と ACD による 2 剤併用化学療群と VCR,ACD,DXR による 3 剤併用化学療法群に分けてランダム化比較試験を行った さらに腫瘍床への 20 Gy の放射線治療群と照射なしの 2 群にさらに分けるランダム化比較試験を行った その結果, 病期 II/FH の腎芽腫に対しては,2 剤併用化学療法群で放射線治療なしの群とその他の 3 群 (2 剤併用で 20 Gy の照射群,3 剤併用で照射なしの群,3 剤併用で 20 Gy の照射群 ) とで治療成績に有意に差がなかった このため,DXR の追加と腫瘍床への放射線治療の追加は, 病期 II/FH の腎芽腫には不要であると結論した NWTS 4 5) では病期 II/FH 対し,VCR と ACD の併用による化学療法を 2 群に分けてランダム化比較試験を行った すなわち,ACD を NWTS 1 3 と同じく 5 日間に分けて投与する群と, 総量として同量の ACD を 1 回で投与する群 ( パルス療法 ) に分けた また治療期間を 70

35 2 小15 カ月の群と 6 カ月の群に分けてランダム化比較試験を行った その結果パルス療法腎腫瘍は, 治療効果は同等で, 毒性は低く経済的には安価であり,6 カ月間の化学療法でよいと結論された 以上の研究結果より, 病期 II/FH 腎芽腫に対する患側腎全摘除術後に放射線治療を行わず VCR と ACD 併用による化学療法を行うことは, 複数のランダム化比較試験のエビデンスがあるため A と考えられる 現在米国の NCI-PDQ R 上では, これまでの NWTS 1 4 の研究を基に, 病期 I/FH と同じ治療法で, 腎摘除術およびリンパ節サンプリング摘除術に,VCR およびパルス ACD による化学療法を 18 週間行う治療法を勧告している 1) 4 年 RFS は 85 %,4 年 OS は 96 % である 5, 6) 一方,SIOP 9 では, 術前に 4 または 8 週間の ACD+VCR 投与のランダム化比較試験が行われた 7) その結果, 術前 4 週と 8 週の化学療法とでは成績に有意差はみられなかった 術後の評価で病期 II で予後良好な組織型あるいは標準的組織型と診断された群には,27 週間の ACD+VCR+DXR( またはエピルビシン ) が投与された (AVE 群 ) 所属リンパ節に腫瘍浸潤がない N0 群には放射線治療は行わず, リンパ節浸潤がある N1 群には 15 Gy の腹部放射線治療を行っている (AVERTH 群 ) AVE 群では 2 年無イベント生存率 (EFS)84 %,OS 88 % である 病期 II N1 群と病期 III を合わせた AVERTH 群では 2 年 EFS 71 %,OS 85 % である COG では, 病期 II の予後良好な組織型の腎芽腫を中央病理診断と分子解析 染色体 1p および 16q におけるヘテロ接合性の消失 (LOH) により層別化し, 新たな臨床試験が施行されている 1p および 16q に LOH を認めるものは 24 週間の ACD+VCR+ DXR 投与であり, その他は従来とおり 18 週間の ACD+VCR を投与するものである 検索式 参考にした二次資料 Wilms Tumor and Other Childhood Kidney Tumors Treatment(PDQ R ) と Pub Med(Wilms tumor AND chemotherapy) を参考にして作成した 参考文献 1)D Angio GJ, Evans AE, Breslow N, et al. The treatment of Wilms tumor: Results of the national Wilms tumor study. Cancer 1976; 38: )D Angio GJ, Evans A, Breslow N, et al. The treatment of Wilms tumor: results of the Second National Wilms Tumor Study. Cancer 1981; 47: )Green DM. The treatment of stages I-IV favorable histology Wilms tumor. J Clin Oncol 2004; 22: )D Angio GJ, Breslow N, Beckwith JB, et al. Treatment of Wilms tumor. Results of the Third National Wilms Tumor Study. Cancer 1989; 64: ) Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Comparison between single-dose and divideddose administration of dactinomycin and doxorubicin for patients with Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 1998; 16: )Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Effect of duration of treatment on treatment outcome and cost of treatment for Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 1998; 16: 児71