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1 食道癌 肺癌と肝胆膵癌 の放射線治療 大阪労災病院放射線科茶谷正史 2012 年 7 月大阪大学医学部講義

2 食道癌の放射線治療

3 食道癌についての予備知識 死亡数 :11,867 人 悪性新生物の3.3%* 男 : 女 =5.6 : 1 発生要因 : 飲酒 喫煙 熱い飲食物 逆流性食道炎病理診断 : 扁平上皮癌 92% 腺癌 1-2% 隣接臓器への浸潤やリンパ節転移の頻度が高い 症状 : 通過障害 体重減少 胸痛 咳 嗄声 *: 人口動態統計 (2011 年 )

4 輪状軟骨下縁 食道癌学会 : 全国食道がん登録調査報告 2002 年 頚部食道 胸骨上縁 胸部上部食道 気管分岐部下縁 胸部中部食道 横隔膜 食道胃吻合部 胸部下部食道 腹部食道

5 欧米との違い! 病理 扁平上皮癌 腺癌 (92-93%) (50-70%) 部位胸部中部胸部下部 腹部 Enzinger PC, et al: NEJM 349: 2241, 2003 Siewert JR, et al: Seminars R & O 17: 38, 2007

6 T1a T1b T2 T3 T4 粘膜上皮 Tis Epithlium (ep) 粘膜固有層粘膜筋板粘膜下層固有筋層外膜 Lamina proplia (lp) Muscularis mucosa (mm) Submucosa (sm) Muscularis propria adventitia

7 臨床病期 (UICC TNM7th, 2009) IA 期 IB~IIIC 期 IV 期 T1a-bN0M0 T1-4N0-1M0 M1

8 食道癌の治療方針 臨床病期 治療法 粘膜粘膜下 粘膜切除外科療法 化学放射線療法 切除可外科療法切除不可化学放射線療法化学療法 ( 食道がん 診断治療ガイドライン年月版 )

9 診察 放射線治療までの流れ 説明と同意 計画 治療

10 放射線治療計画における各種体積の 2 次元的模式図 (ICRU 50,62) GTV: Gross tumor volume ( 肉眼的腫瘍体積 ) CTV: Clinical target volume ( 臨床的標的体積 ) ITV: Internal target volume ( 内的標的体積 ) PTV: Planning target volume ( 計画標的体積 ) Treated volume ( 治療体積 )

11 放射線治療計画における各種体積の 2 次元的模式図 (ICRU 50,62) 肉眼的な腫瘍 画像などで腫瘍の見える範囲 GTV: Gross tumor volume ( 肉眼的腫瘍体積 )

12 放射線治療計画における各種体積の 2 次元的模式図 (ICRU 50,62) 肉眼的な腫瘍 画像などで腫瘍の見える範囲 GTV: Gross tumor volume ( 肉眼的腫瘍体積 ) CTV: Clinical target volume ( 臨床的標的体積 ): CTV1: GTV+ 微視的な浸潤領域 CTV2: 予防的なリンパ節領域 微視的な腫瘍

13 放射線治療計画における各種体積の 2 次元的模式図 (ICRU 50,62) GTV: Gross tumor volume ( 肉眼的腫瘍体積 ) CTV: Clinical target volume ( 臨床的標的体積 ) ITV: 動きなどの誤差を含む範囲 Internal target volume ( 体内標的体積 ): 体内臓器の位置的変動を含む標的体積 嚥下 心臓の拍動 呼吸性移動など

14 放射線治療計画における各種体積の 2 次元的模式図 (ICRU 50,62) GTV: Gross tumor volume ( 肉眼的腫瘍体積 ) CTV: Clinical target volume ( 臨床的標的体積 ) ITV: Internal target volume ( 体内標的体積 ) 毎回の照射における設定誤差を含む範 PTV: Planning target volume 囲 ( 計画標的体積 ): 毎回の照射における設定誤差を含む標的体積

15 放射線治療計画における各種体積の 2 次元的模式図 (ICRU 50,62) GTV: Gross tumor volume ( 肉眼的腫瘍体積 ) CTV: Clinical target volume ( 臨床的標的体積 ) ITV: Internal target volume ( 体内標的体積 ) PTV: Planning target volume ( 計画標的体積 ) Treated volume ( 治療体積 ): 実際に照射する範囲

16 食道癌のリンパ節転移頻度 Ce Ut 原発巣 リンパ節転移 50-70% 20-40% Mt Lt 5-20% (Akiyama H, et al. in Principles and Practice of Radiation Oncology, p 1283)

17 食道癌の照射野 Ce Ut 転移頻度の高い食道癌取り扱い規約の 1~2 群のリンパ節領域を含む範囲を照射野とする Mt Lt 放射線治療マニュアル p

18 進行癌では原発巣やリンパ節転移 など腫瘍の拡がり?

19 3 次元治療計画 画像で病巣範囲の設定をおこなう

20 CT 画像を用いた治療計画 : 腫瘍輪郭入力

21 3 次元治療計画 CTV= 原発巣 + 頭尾側 3 cm PTV=CTV+1 cm

22 放射線治療装置

23 X 線の作り方 ( 治療用 X 線 ) 加速管 偏向磁石 電子銃 マイクロ波発生器 ターゲット金属 X 線 電子銃から発生した電子をマイクロ波で加速しターゲットに当てることにより X 線を発生させます

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25 72 歳男性 食道癌 (T1N0M0) 胸部中部食道 (Mt) に隆起性病変を認める 治療前 40 Gy 治療後 外照射 70 Gy/35 fx./7 wks. で腫瘍の消失を認める

26 食道癌症例の放射線治療単独の成績 ( 全国集計 : 臨床病期別生存率 ) 外科治療症例年全国集計 放射線治療単独では外科治療に比べて治療成績は不良! 西尾他 日癌治

27 食道癌の 化学放射線療法

28 化学放射線療法の目的 放射線感受性を上げて局所制御率を 高める 照射野外の微小遠隔転移を予防する

29 同時併用化学放射線療法と放射線単独との比較試験 腎機能 骨髄機能可 ランダム化 RT 50 Gy/25 回 化学放射線 RT 64 Gy/32 回 放射線単独

30 全身状態のよい切除可能例に根治照射を行う場合は 同時化学放射線療法が強く推奨される ( グレード A) 治療法症例数 化学放射線療法 放射線単独

31 診療ガイドラインのグレード分類 A: 行うように強く勧められる B: 行うように勧められる C1: 高いレベルの科学的根拠はないが 行うことを考慮してもよい C2: 十分な科学的根拠がないので 明確な推奨はできない D: 行わないよう勧められる

32 食道癌 ( 扁平上皮癌 ) ct4n1m0 III 期 60 歳代女性 現病歴 : 嚥下障害で来院 治療 : 化学放射線療法 CDDP+5FU, 50.4 Gy/28 回

33 食道癌 ( 扁平上皮癌 ) ct4n1m0 III 期 治療後の経過 5 年後 : 無再発生存

34 I 期食道癌の治療法別の治療成績 治療法施設症例数 5 生率 手術国がん中央 57 74% 化学放射線 JCOG % 化学放射線療法は外科治療に匹敵!

35 I 期食道癌治療の課題 化学放射線療法 外科切除 晩期毒性が 10%< 侵襲が大きい

36 II-III 期食道癌の治療法別の治療成績 治療法 施設 症例数 5 年生存率 (%) JCOG9907 術前化療 + 手術 手術 + 術後化療法 JCOG9906 化学放射線療法 術前化学療法 + 外科治療 > 化学放射線療法

37 食道癌放射線治療のまとめ 1. I 期症例では内視鏡治療 化学放射線療法 外科治療はほぼ同等の治療成績である 2. II-III 期症例では手術が優先されるが 手術不能例には化学放射線療法をおこなう

38 肺癌の放射線治療

39 肺癌についての予備知識 死亡数 :69,813 人 ( 悪性新生物の約 20%)* 男女比 = 2.6:1 男女とも第一位 発生要因 : 喫煙 アスベストなど 症状 : 咳 血痰 呼吸困難 嗄声など 治療 : 手術 放射線治療 化学療法 手術可能例は全体の 20-30% *: 人口動態統計 (2011 年 )

40 肺癌の治療方針 小細胞癌 ~ 非小細胞癌 ~ 扁平上皮癌腺癌 I 期を除き 化学放射線治療や化学療法が選択される 2/3 は外科治療の適応がなく化学放射線療法や放射線治療 化学療法が選択される

41 非小細胞肺癌の 放射線治療

42 病期分類 UICC-TNM 分類 ( 第 7 版 ) T 分類 T1a:< 2cm T1b:2 3 cm T2a:3< - 5 cm 気管分岐より > 2 cm T2b:5< 7 cm 気管分岐より > 2 cm T3:> 7 cm 気管分岐より < 2 cm 無気肺 T4: 縦隔 心臓 大動脈 気管などへ浸潤

43 病期分類 UICC-TNM 分類 ( 第 7 版 ) 転移 気管支 肺門 縦隔 対側肺門 鎖骨上 悪性胸水 遠隔転移

44 非小細胞癌肺癌の治療方針 臨床病期 治療法 外科療法 ( 定位放射線治療 ) の一部 外科療法 化学放射線療法 化学放射線療法 ( 分子標的薬 ) 化学療法

45 肺癌の放射線治療計画 CT simulator

46 扁平上皮癌では肺門 縦隔と順次性に転移するが 腺癌では必ずしも順次性はない 肺癌のリンパ節転移経路 扁平上皮癌 腺癌 原発巣 原発巣

47 肺癌の照射野 (PTV) 肉眼的腫瘍 予防的リンパ節 同側肺門気管分岐および上縦隔リンパ節 上葉原発 下葉原発

48 肺癌の照射野 (PTV) 同側肺門気管分岐および上縦隔リンパ節 肉眼的腫瘍 予防的リンパ節 上葉原発 下葉原発

49 放射線の線量増加に関する臨床試験 A. 20 Gy 休止 20 Gy B. 40 Gy C. 50 Gy D. 60 Gy ( 第 3 相比較試験 ) RTOG7301

50 照射単独では 1 回 2 Gy の通常分割照射で少なくとも 60 Gy/30 回 /6 週をおこなう ( グレード A) 治療法 A. 20 Gy 休止 20 Gy B. 40 Gy C. 50 Gy D. 60 Gy ( 第 3 相比較試験 ) RTOG7301 結果治療法症例数 3-y 4-y 合併症 A 101 6% 6% 12% B 102 6% 6% 7% C 90 10% 6% 5% D 86 15% 6% 12% Perez et al IJROBP 12: 539, 1986

51 照射線量と治療効果と副作用の関係 % 100 照射効果発現率 腫瘍組織制御率 90 % 5 % 正常組織の障害確率 Gy 総線量

52 照射線量と治療効果と副作用の関係 % 100 照射効果発現率 腫瘍組織制御率 低線量では効果がない場合がある 90 % 5 % 正常組織の障害確率 Gy 総線量

53 照射線量と治療効果と副作用の関係 % 100 照射効果発現率 腫瘍組織制御率 90 % 5 % 95 % 50 % 高線量では組織障害確率が急増する 正常組織の障害確率 Gy 総線量

54 照射線量と治療効果と副作用の関係 照射効果発現率 治療可能比の最大の点が至適線量

55 III 期非小細胞肺癌 : 治療法の変遷と 5 年生存率 放射線療法 5% 化学療法 放射線療法 10% 同時化学放射線療法 15% 年 年 年

56 順次併用化学放射線療法 vs 照射単独 (CALGB 8433) 腎機能 骨髄機能可 ランダム化 化学放射線 RT 60 Gy RT 60 Gy 放射線単独

57 局所進行非小細胞肺癌には 化学療法と胸部放射線治療の併用を行うように勧められる ( グレード A) 化学放射線療法 > 照射単独 化学放射線療法 (N=77) 放射線単独 (N=78) (CALGB 8433) Dillman et al. N Engl J Med 323: , 1990

58 化学放射線療法 : 順次 vs 同時併用 (WJLCG) 順次併用 腎機能 骨髄機能可 ランダム化 RT 28 Gy RT 56 Gy RT 28 Gy 同時併用

59 局所進行非小細胞肺癌には 化学療法と胸部放射線治療の同時併用を行うように勧められる ( グレード A) 同時併用療法 > 順次併用療法 同時 (N=156) 15.8% 順次 (N=158) 8.9% Furuse et al. Clin Oncol , 1999

60 肺癌 ( 扁平上皮癌 ) ct3n2m0 IIIa 期 60 歳代女性現病歴 : 胸痛 咳で来院治療 : 化学放射線療法 Carboplatin+Paclitaxel, 60 Gy/30 回

61 3 次元治療計画 CTV= 原発巣 / リンパ節 + 5mm PTV=CTV+1 cm

62 肺癌 ( 扁平上皮癌 ) ct3n2m0 IIIa 期 4 年後 : 無再発生存

63 非小細胞肺癌の標準的治療のまとめ 歳未満で全身状態のよい症例 (PS:0-1) ではプラチナ製剤を含む化学療法との同時併用療法をおこなう 2. 照射単独あるいは化学療法の併用の有無に関わらず 60 Gy 以上の通常分割照射を行う 肺癌診療ガイドライン 2010

64 定位放射線治療 高精度の三次元照射

65 定位放射線治療例 照射前 照射後 3 年 歳台の腺癌の術後再発症例 : 在宅酸素療法を施行

66 期非小細胞肺癌に対する定位放射線治療成績 手術治療 定位放射線 IB

67 定位放射線治療が注目される背景 早期肺癌の発見 低侵襲治療 患者の高齢化

68 小細胞肺癌の 放射線治療

69 小細胞肺癌の特徴 化学療法や放射線療法に感受性あり 早期にリンパ節転移や遠隔転移をきたす 腫瘍随伴症候群: 異所性 ACTH 症候群 SIADHによる低 Na 血症 Cushing 症候群など

70 旧病期分類 新 分類と併記 限局型 全病巣がひとつの照射野で含まれる範囲に限局手術 放射線治療 化学療法を組み合わせて治療 進展型 を超えて広がる腫瘍 主に化学療法を用いる

71 LD 小細胞肺癌 : 臨床試験の流れと治療成績 化学放射線療法 ( 加速過分割照射 ) 年生存率 多剤化学療法 化学放射線療法 ( 通常分割照射 ) 単剤化学療法 年 年年年 ASTRO2002

72 限局型小細胞肺癌には 化学療法と胸部放射線治療の併用をおこなうように勧められる ( グレード A) 化学放射線療法 > 化学療法 メタ解析では 3 年生存率は 5.4%+1.4% 改善 化学放射線療法 化学療法 Pignon, et al. NEJM 327: , 1992

73 小細胞肺癌の臨床試験 Intergroup Trial 0096 化学放射線療法 : 通常分割 vs 加速多分割 1 日 1 回 ランダム化 RT 45 Gy/25 回 /5 週 RT 45 Gy/30 回 /3 週 1 日 2 回 Turrisi, et al. NEJM 340: , 1999

74 全照射期間を短縮する加速過分割照射法をおこなうように勧められる ( グレード ) 加速過分割照射 (1 日 2 回 )> 通常分割 (1 日 1 回 ) 加速過分割 (N=211) 通常分割 (N=206) Turrisi, et al. NEJM 340: , 1999

75 小細胞肺癌の臨床試験 JCOG 9104 化学放射線療法 : 順次 vs 同時併用 腎機能 骨髄機能可 ランダム化 加速過分割 RT 45 Gy 順次併用 加速過分割 RT 45 Gy 同時併用

76 全身状態の良好な症例には 放射線治療と化学療法の同時併用を推奨する ( グレード A) 同時併用化学療法で傾向差 同時併用 (=114) 順次併用 (N=114) Takada, et al. JCO 20: , 2002

77 分割照射は なぜ がん に効くのか?

78 線量と染色体障害率の関係 LQ model (1 乗 ) 線量 障害 (2 乗 ) 放射線による染色体異常の発現頻度は二次関数で表され 乗部分は同じ電子 乗部分は異なる 電子による 切断が原因である

79 線量反応曲線 線量 障害 正常組織 がん 少ない線量では 正常組織の障害はがんよりも小さい

80 通常分割照射 線量 1 回 Gy 1 日 1 回 週 5 日 正常組織 がん 分割照射

81 加速多 ( 過 ) 分割照射 分割回数を増やすことにより治療効果をあげる! 線量 1 回 1.5 Gy 1 日 2 回 週 5 日 正常組織 がん 分割照射

82 脳は血液脳関門のため抗がん剤が到達し難い 10-20% に脳転移を認め 2 年以内にその 50% が発症する

83 予防的全脳照射 (Prophylactic cranial irradiation, PCI)

84 初期治療で CR が得られた症例では LD ED を問わず PCI をおこなう ( グレード A) Survival Results of the meta-analysis of PCI PCI: 25 Gy/10 fx~36 Gy/18-24 fx P= 0.01 治療法症例数 3- 年 3- 年生存率脳転移率. PCI (+) % 33.3% PCI (-) % 58.6% Brain met. P<0.001 Auperin, et al. NEJM 341:476-84, 1999

85 小細胞肺癌放射線治療のまとめ 1. 同時併用化学放射線療法にて加速過分割照射 (45 Gy/30 fx/3 週 ) が推奨される 2. CR 症例では予防的全脳照射をおこなう Slotman et al. IJROBP, 79: , 2011

86 肝胆膵癌の放射線治療

87 肝臓癌の放射線治療

88 肝臓癌についての予備知識 発生要因 :C 型肝炎 (70%) B 型肝炎など 死亡数 *:32,765 人 (9.3%) 男女比約 1.9:1 症状 : 初期の自覚症状はない 進行すると腹部のしこり 圧迫感 痛み 肝硬変に伴う症状 *: 人口動態統計 (2011 年 )

89 肝臓癌の治療法 切除可能例は 生率 外科療法 ( 肝切除 肝移植 ) 根治的治療 経皮的エタノール注入療法 ラジオ波熱凝固療法 肝動脈塞栓術 肝動注化学療法 放射線治療( 粒子線 X 線 ) 化学療法 切除不能例に対する局所療法

90 門脈腫瘍栓に対する放射線治療 適応 : 門脈腫瘍栓例では栄養血管である肝動脈塞栓術が禁忌の症例や 腹水増加を認め治療が困難な症例に施行される

91 肝臓癌に対する定位放射線治療 以下の腫瘍が適応 多発性 び漫性浸潤病変の適応はない 肝機能に応じて照射体積を減らす 照射前 照射後 1.5 年

92 定位放射線治療の成績 局所制御率生存率 ( 年 ) ( 年 ) ( 年 ) ( 年 ) 1) Tse et al. JCO 26: , ) Andolino et al. Int J Radiation Oncol Biol Phys in press

93 肝臓癌 (72 Gy/16 回 ) 筑波大学 : 年 162 人 5 年生存率 23.5% Chiba, et al: Clinical Cancer Resaerch 11: , 2005

94 粒子線と X 線の比較 腫瘍 深部の標的腫瘍に限局した線量分布が得られる ( 拡大ブラッグピーク )

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97 新しい放射線治療の特徴 良い 陽子線 炭素線 線量集中性 定位照射 強度変調 定位照射 3 次元原体照射 高エネルギー X 線 細胞致死効果 ( 生物効果 ) 高い

98 粒子線治療の利点 線量集中性が良く 生物効果が高いため短期間の照射が可能 他の放射線治療法では治らない癌に効果が期待できる ( 悪性黒色腫 脊索腫瘍 肝臓癌など )

99 胆道癌の放射線治療 胆嚢癌 胆管癌

100 胆道癌についての予備知識 発生要因 : 胆道系疾患の既往 有機溶媒死亡数 : 17,585 人 悪性新生物の5%* 男女比胆管癌 1.7 : 1 胆嚢癌 1 : 2 症状 : 腹痛 黄疸 腹部腫瘤 *: 人口動態統計 (2011 年 )

101 胆道癌の治療方針 切除可能 切除不能 外科切除 放射線療法 化学療法 BSC 補助療法 ( 術後照射など ) 胆道癌診療ガイドライン 2007

102 1) Shinohara et al. Int J Radiation Oncol Biol Phys 72: , ) Shinohara et al. Int J Radiation Oncol Biol Phys 74: , ) Mojica et al. J Surg Oncol 96: 8-13, 2007 術後照射は予後を改善! 術後照射の治療成績 手術 + 放射線 手術 肝内胆管癌ヶ月ヶ月 肝外胆管癌ヶ月ヶ月 胆嚢癌ヶ月ヶ月

103 胆管癌の放射線治療 ステント開存の維持 黄疸の改善 疼痛緩和などの対症的治療として用いられる 前後対向 2 門や多門照射で消化管の耐容線量の 50 Gy/25 回前後の照射がおこなわれる

104 胆管癌の腔内照射 外照射 50 Gy の後に 20 Gy 程度の腔内照射の併用がおこなわれることがある ( グレード C1) 予後を改善させる否かの科学的根拠はいまだ十分ではない ( 胆道癌診療ガイドライン )

105 膵臓癌の放射線治療

106 膵臓癌についての予備知識 難治癌の代表! 年生存率は以下 発生要因 : 喫煙 高脂肪食 糖尿病 慢性膵炎など死亡数 :28,017 人 悪性新生物の7.9%* 男女比約 1.08:1 症状 : 胃部不快感 背部痛 黄疸 体重減少治療法 : 手術 化学放射線治療 化学療法 *: 人口動態統計 (2011 年 )

107 膵臓の解剖と腫瘍発生頻度 膵臓癌の 50-60% は頭部 20% は体尾部に発生

108 病期分類 ( 膵癌取扱い規約第 6 版 ) T: 原発腫瘍 Tis 非浸潤癌 切除可能 T1 T2 T3 腫瘍径が 2 cm 以下で膵内に限局する腫瘍 腫瘍径が 2 cm を越え膵内に限局する腫瘍 癌の浸潤が膵内胆管 十二指腸 膵周囲組織のいずれかにおよぶもの T4 癌の浸潤が隣接する大血管 ( 門脈 大動脈 ) 膵外神経叢 他臓器のいずれかにおよぶもの切除不能

109 膵臓癌治療のアルゴリズム I,II,III 期 IVa 期 IVb 期 切除可能 切除不能 外科切除 化学放射線療法 化学療法 BSC 補助療法 膵臓診療ガイドライン 2009

110 膵臓癌の放射線治療 50~50.4 Gy/25~30 回 /5~6 週を 3~4 門照射や強度変調照射 (IMRT) を用いる

111 膵臓癌の化学放射線療法 局所進行切除不能例に対して化学放射線療法は有効な治療法であり 選択肢の 1 つとして推奨される ( グレード B) 膵臓診療ガイドライン 2009

112 ゲムシタビン (GEM)+ 放射線 (RT) 化学放射線療法化学療法 値 ヶ月 ヶ月 ヶ月ヶ月 1) Ioka et al. IJROBP: 78: S102, ) Loehrer et al. J Clin Oncol PMID: , 2011 化学放射線治療 > 化学療法

113 ゲムシタビン + 放射線 Ogawa et al. IJROBP: 83: , 2012 化学放射線治療後の化学療法の追加が有用!

114 膵臓癌の術中放射線療法 腫瘍あるいは腫瘍床に対して ~ を電子線を用いて照射することにより 局所制御や除痛効果は向上を図る ( グレード 高いレベルの科学的根拠はないが 行うことを考慮してもよい

115 肝臓癌 膵臓癌 胆嚢 胆管癌の 放射線治療のまとめ 新規抗がん剤や IMRT 粒子線治療な どの新しい治療法の導入により 治療成 績の改善が期待されている

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