環境感染誌 Vol.29no.5,2014 に大きく異なる特性が見られたことから, 抗菌薬適正使用に対する地域連携の成果について報告する. 対象と方法. 対象施設対象は長野県北信地域に所在する長野赤十字病院 ( 以下, 長野日赤 ), 長野市民病院 ( 以下, 長野市民 ), 長野県立須坂病院 (

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1 環境感染誌 Vol. 29 no. 5, 2014 報告 長野県北信地域における抗菌薬使用密度と耐性菌検出率に関する サーベイランスからみた菌種毎の特性と経年変化 丸山晴生 1,2) 鹿角昌平 1,3) 大塚祥子 1,4) 松岡慶樹 1,5) 清原健二 1,6) 久保田健 1,6) 田中健二 1,7) 安岡信弘 1,8) 堀勝幸 1,9) Characteristics and Trends of Bacterial Strains by Antimicrobial Usage and Resistance Surveillance in Northern Nagano Prefecture Haruo MARUYAMA 1,2), Shohei KATSUNO 1,3), Sachiko OTSUKA 1,4),YoshikiMATSUOKA 1,5),KenjiKIYOHARA 1,6), Ken KUBOTA 1,6),KenjiTANAKA 1,7), Nobuhiro YASUOKA 1,8) and Katsuyuki HORI 1,9) 1) Infection Control Network of Northern Nagano, 2) Department of Pharmacy, Nagano Municipal Hospital, 3) Radiation Medical Science Center for the Fukushima Health Management Survey, Fukushima Medical University, 4) Department of Pharmacy, NTT Medical Center Tokyo, 5) Department of Pharmacy, Nagano Chuo Hospital, 6) Department of Pharmacy, JA Nagano-Kouseiren Hokushin General Hospital, 7) Department of Pharmacy, Nagano Prefectural Suzaka Hospital, 8) Department of Pharmacy, Iiyama Red Cross Hospital, 9) Department of Pharmacy, Nagano Red Cross Hospital (2014 年 3 月 31 日受付 2014 年 7 月 7 日受理 ) 要旨長野県北信医療圏に属する 7 施設を対象とし,2007 年 1 月 ~2011 年 12 月の 5 年間の抗菌薬使用量と耐性率 (antimicrobial use and resistance: AUR) を調査した. その結果,Escherichia coli の cefotaxime+ceftriaxone 及び levo oxacin 耐性率は各施設及び当ネットワーク全体の双方で著しく上昇していた. 当ネットワーク全体としての抗菌薬使用量も増加傾向を示していたことから,E. coli については各施設のみでなく地域全体としての抗菌薬使用量と耐性菌サーベイランスが必要であると考えられた. 一方,Pseudomonas aeruginosa のカルバペネム系薬耐性率は各施設及び当ネットワーク全体のどちらも大きな変動はなく, 当ネットワーク全体としての抗菌薬使用量も横ばいであった. したがって,P. aeruginosa では各施設での AUR サーベイランスを基本とした上で, 地域内における自施設の位置を把握することが, 抗菌薬の適正使用に向けて有用であると示唆された. Key words 地域ネットワーク,antimicrobial use density, 薬剤耐性率, 抗菌薬適正使用 緒言長野県北信地域では,2012 年度診療報酬改定により感染防止対策加算及び感染防止対策地域連携加算が新設される以前から, 病院薬剤師を中心とする 北信感染症ネットワーク ( 以下, 当ネットワーク ) や, 多職種で構 1) 北信感染症ネットワーク, 2) 長野市民病院薬剤部, 3) 福島県立医科大学放射線医学県民健康管理センター, 4) NTT 東日本関東病院薬剤部, 5) 長野中央病院薬剤部, 6) JA 長野厚生連北信総合病院薬剤部, 7) 長野県立須坂病院薬剤科, 8) 飯山赤十字病院薬剤部, 9) 長野赤十字病院薬剤部 成する 北信 ICT 連絡協議会 などの地域連携の枠組みを構築し, 合同感染制御チーム (infection control team: ICT) ミーティングや合同 ICT ラウンド 1) などの取り組みを実施してきた. その中でも抗菌薬使用量と耐性率 (antimicrobial use and resistance: AUR) に関するサーベイランスは抗菌薬適正使用に欠かせない重要な活動と位置づけ, 継続してデータの集積を図ってきた. その結果, 単年度データの解析 2) では困難であった各施設や地域における経年変化についても考察することが可能となり,2007 年 ~2011 年の 5 年間のデータより菌種毎 361

2 環境感染誌 Vol.29no.5,2014 に大きく異なる特性が見られたことから, 抗菌薬適正使用に対する地域連携の成果について報告する. 対象と方法. 対象施設対象は長野県北信地域に所在する長野赤十字病院 ( 以下, 長野日赤 ), 長野市民病院 ( 以下, 長野市民 ), 長野県立須坂病院 ( 以下, 県立須坂 ), 長野中央病院 ( 以下, 長野中央 ),NTT 東日本長野病院 ( 以下,NTT 長野 ), 北信総合病院 ( 以下, 北信総合 ), 及び飯山赤十字病院 ( 以下, 飯山日赤 ) の 7 施設とした. 各施設の概要は表 に示した.. 調査期間 2007 年 1 月 ~2011 年 12 月の 5 年間とした.. 調査内容及び方法 抗菌薬使用量抗菌薬はペニシリン系薬, 第 1~4 世代セフェム系薬, カルバペネム系薬, アミノグリコシド系薬, フルオロキノロン系薬, 抗 methicillin-resistant Staphylococcus aureus 薬, 及びその他に分類した. 対象は精神科と小児科を除く入院患者に使用された注射用抗菌薬 ( フルオロキノロン系のみ入院患者の内服用も含む ) とし, 医事課より得たレセプト請求量を集計に用いた. 抗菌薬使用量は World Health Organization の提唱する anatomical therapeutic chemical classiˆcation and deˆned daily dose system( 以下,ATC/DDD システム ) 3) を参考に抗菌薬使用密度 (antimicrobial use density: AUD) として表し, 次式により求めた. なお,ATC/DDD Index 2013 に収載のない薬剤の DDD は我が国の添付文書上の 1 日最大投与量を準用した. 表 各施設の概要 医療圏長野北信 医療機関名長野赤十字病院長野市民病院長野県立須坂病院長野中央病院 NTT 東日本長野病院北信総合病院飯山赤十字病院 病床 床 床 床 床 床 床 床 インフェクションコントロールドクター 感染制御専門薬剤師 感染制御認定薬剤師 抗菌化学療法認定薬剤師 感染管理認定看護師 感染制御認定臨床微生物検査技師 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 名 ICT 環境ラウンド 回 / 週 回 / 週 回 / 週 回 / 週 回 / 週 回 / 週 回 / 月 ICT 症例ラウンド 回 / 週 回 / 週 回 / 週 回 / 週不定期 回 / 週 抗 MRSA 薬カルバペネム系薬 抗 MRSA 薬ムピロシン 抗 MRSA 薬カルバペネム系薬 注射用キノロン系薬カルバペネム系薬 届け出対象薬剤 注射用キノロン系薬 抗 MRSA 薬 抗 MRSA 薬抗 MRSA 薬抗 MRSA 薬カルバペネム系薬カルバペネム系薬カルバペネム系薬第 世代セフェム系薬注射用キノロン系薬モノバクタム系薬セフトリアキソンピペラシリン / タゾバクタム 検体条件 人 検体 人 検体 人 検体測定検体全て 人 検体測定検体全て測定検体全て 微量液体希釈法測定機器名 VITEK2 Walk Away VITEK2 Walk Away ( 年 月変更 ) Walk Away autoscan4 Walk Away BD 測定機器会社名 シスメックス ビオメリュー SIEMENS SIEMENS SIEMENS SIEMENS SIEMENS 日本ベクトン ディッキンソン 362

3 環境感染誌 Vol. 29 no. 5, 2014 AUD=( 調査期間の抗菌薬使用量 (g) 1000)/ (DDD 調査期間の入院患者延べ入院日数 ) 耐性率対象は調査期間中に分離された入院由来の Escherichia coli と Pseudomonas aeruginosa とした. 米国臨床検査標準協議会 (Clinical and Laboratory Standards Institute) の判定基準により感性とされたもの以外を耐性とし, 次式により求めた. 耐性率 ( )=( 総検体数 - 感受性検体数 )/ 総検体数 100 全国の値は, 厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業 (Japan Nosocomial Infections Surveillance: JANIS) の主要菌の抗菌薬感受性 4) を参考にした. また, 耐性率の推移は 2007 年 ~2010 年の 4 年間の平均値 ± 標準偏差に対する 2011 年の耐性率を評価した. 統計学的処理抗菌薬使用量と耐性率の統計解析では,Spearman の相関係数を算出して検定を行い, 有意水準は p<0.05 とした. 結果. AUD の推移当ネットワーク全体の系統別 AUD 実数の年次推移を図 に示した.2007 年 ~2011 年にかけて著明な変化を認めたのは 3 系統で, ペニシリン系薬が から 55.02, 第三世代セファロスポリン系薬が から 25.17, フルオロキノロン系薬が から へと経年的に増加していた. なお, ペニシリン系薬において は主に sulbactam/ampicillin の増加が AUD の増加に寄 与した. 一方, これら 3 系統以外の系統の AUD は小幅 な変動にとどまった. 当ネットワークと, 他のサーベイランス 5,6) における AUD 中央値の比較を表 に示した. 当ネットワークは ペニシリン系薬とセファロスポリン系薬の使用量が多く, カルバペネム系薬の使用量が少ない傾向が見られた.. 耐性率の推移 E. coli の cefotaxime (CTX)+ceftriaxone (CTRX), levo oxacin (LVFX) 耐性率の推移を図 に,P. aerugi- 表 AUD 中央値の比較 グループ当ネットワーク全国 ) 東海地区 ) 年 年 年 年 施設数 施設 施設 施設 Penicillin group... 1st Generation cephalosporins 2nd Generation cephalosporins 3rd Generation cephalosporins 4th Generation cephalosporins (Cephalosporin group) Carbapenems... Aminoglycosides... AntiMRSA Antibacterials... (glycopeptides として ) 図 当ネットワーク全体の AUD 実数の推移 363

4 環境感染誌 Vol.29no.5,2014 図 Escherichia coli の CTX+CTRX 及び LVFX 耐性率推移 図 Pseudomonas aeruginosa の MEPM 及び IPM/CS 耐性率推移 nosa の meropenem (MEPM) 及び imipenem/cilastatin (IPM/CS) の耐性率の推移を図 に示した. 耐性率の推移を当ネットワーク全体でみると,E. coli の CTX+ CTRX 及び LVFX 耐性率は 2011 年に著しく上昇していたのに対し,P. aeruginosa の MEPM 及び IPM/CS の 2011 年の耐性率に大きな変動は認められなかった. また, 施設毎のデータで見ても E. coli の CTX+CTRX 及び LVFX 耐性率は多くの施設で上昇していた. 一方, P. aeruginosa の MEPM 及び IPM/CS 耐性率に大きな変動は認められなかった. JANIS のデータと当ネットワーク全体の耐性率を比較すると,E. coli に対する耐性率はどちらも上昇して いたが, 当ネットワークの方が JANIS よりも上昇幅が大きかった. また,P. aeruginosa に対する耐性率の変動は JANIS 及び当ネットワークとも小幅であり, 両者の間で大きな差異は認めなかった. Monnet の報告 7) を参考に, カルバペネム系薬使用量と P. aeruginosa 耐性率の施設別経年推移を図 に示した.7 施設の中で唯一血液内科を有している長野日赤は継続してカルバペネム系薬使用量が多く, 耐性率も高い位置で推移していたのに対し, 長野市民と県立須坂は使用量及び耐性率とも 5 年間を通して低い位置で推移していた. 364

5 環境感染誌 Vol. 29 no. 5, 抗菌薬使用量と耐性率の関係カルバペネム系薬の AUD と P. aeruginosa のカルバペネム系薬耐性率の関係を図 に,CTX+CTRX, フルオロキノロン系薬の AUD と E. coli のフルオロキノロン系薬耐性率の関係を図 に示した. カルバペネム系薬の AUD と P. aeruginosa のカルバペネム系薬耐性率には有意な正の相関が認められた. また,CTX + CTRX の AUD と E. coli の CTX+CTRX 耐性率にも有意な正の相関が認められたが, フルオロキノロン系薬においては有意ではなかった. 考察今回, 我々は長野県北信地域における抗菌薬使用量と 耐性率の経年的推移について検討した. その結果,E. coli の CTX+CTRX 及び LVFX 耐性率は各施設及び当ネットワーク全体の双方で著しく上昇していた. これらは E. coli が抗菌薬に対し耐性化していることを示しており,E. coli 中の基質特異性拡張型 b ラクタマーゼ産生菌 (extended spectrum b lactamase: ESBL) など, 耐性菌の割合が増加している可能性が考えられた. しかし本研究では,ESBL の確認は行っておらず, 今後耐性化の原因をより詳細に検討しなければならないと考えている.CTX+CTRX の AUD と E. coli の CTX+CTRX 耐性率との関係には有意な正の相関が認められ,CTX +CTRX 使用量の増加が E. coli 耐性化の原因となっていると考えられた. また, フルオロキノロン系薬の 図 カルバペネム系薬の AUD と緑膿菌耐性率の関係 ( 年 ~ 年 ) 図 CTX+CTRX 及びフルオロキノロン系薬の AUD と大腸菌耐性率の関係 ( 年 ~ 年 ) 365

6 環境感染誌 Vol.29no.5,2014 AUD と E. coli におけるフルオロキノロン系薬耐性率の相関は有意ではなかったが, 当ネットワーク全体としてのフルオロキノロン系薬の AUD と E. coli のフルオロキノロン系薬耐性率はともに経年的な増加傾向を示しており,JANIS と比較しても耐性率が高いことから, 今後も抗菌薬の使用量と耐性率については経過を追っていく必要があると考えられた. 抗菌薬使用量と ESBL 検出率については一部で相関が認められたとする報告 8,9) もあり, 当地域でも抗菌薬使用量の増加が E. coli の耐性化に影響している可能性が想定されたことから,E. coli については各施設のみでなく地域全体として監視を続けていくことが必要であると考えられた. なお, 現在の当ネットワークのサーベイランスでは外来抗菌薬使用量は把握できていないが, 具らの報告 10) では外来でのキノロン系薬使用量と地域のキノロン耐性 E. coli の頻度に相関を認めたとしており, 今後は外来抗菌薬使用量についても考慮を要するものと思われた. 一方,P. aeruginosa のカルバペネム系薬耐性率は各施設及び当ネットワーク全体のどちらも大きな変動はなく, 当ネットワーク全体としての抗菌薬使用量も横ばいであった. しかし, カルバペネム系薬の AUD と P. aeruginosa のカルバペネム系薬耐性率との関係には有意な正の相関が認められ, カルバペネム系抗菌薬の AUD が多い施設ほど耐性率が高い傾向を示した.P. aeruginosa については, 各施設での AUR サーベイランスを基本とした上で, 地域内における自施設の位置の把握が有用であると示唆された. 抗菌薬使用量と P. aeruginosa 耐性率の関連については多数の報告がなされているが, 相関性を否定するもの 6,8) や,AUD 比率や投与日数が関連していたとするもの 11,12) など様々である. また, 数ヶ月前の AUD と感受性が相関したとの報告 13) もあることから, タイムラグ等を考慮すると, 同期間の AUD と耐性率を比較することの妥当性についても議論の余地がある. 当ネットワークのサーベイランスは年単位での集計のため, 現状では詳細な解析は困難であるが, 今後更に検討を要する課題と考えられた. なお, 図 において, 北信総合と長野中央の 2 施設はカルバペネム系薬の AUD が低いにも関わらず,P. aeruginosa の耐性率が相対的に高かった. これら 2 施設の状況について検討すると, 北信総合では症例ラウンドを唯一行っておらず, 長野中央では届出対象抗菌薬にカルバペネム系薬が唯一含まれていなかった. 抗菌薬適正使用の観点からは投与対象症例, 投与量, 及び投与日数等が適切である必要があり, 症例ラウンドや届出制の実施がこれらの適正化に寄与している可能性が考えられた. したがって, 今後の課題として AUD のみでなく, 各施設の症例ラウンドや届出制などの実施状況についても多面的に検討する必要性が示唆さ れた. また,E. coli をはじめとする ESBL 産生菌を対象とした治療には, カルバペネム系抗菌薬が用いられることも多く,ESBL 産生菌の増加はカルバペネム系薬使用量の増加に繋がる. カルバペネム系薬の使用量増加は他の菌種におけるカルバペネム耐性菌の増加をもたらす可能性が考えられるため. 今後の抗菌薬の適正使用において, ESBL 産生菌の推移とカルバペネム系薬の使用量及び P. aeruginosa をはじめとする菌種におけるカルバペネム耐性率の動向を継続して調査していくことが重要であると考えられた. 一般病院における多施設共同研究では, 施設毎による感受性測定機器や検体条件の違いなどがあり共通の基準でデータを揃えることは難しく, その結果をもって施設間での耐性率の比較を行うことは必ずしも妥当とは言えない. しかし, 継続してデータを集積することで, 施設間での経年変化をもって耐性率の変動を比較することは可能であると考えられた. なお, 当地域では多職種が参加する北信 ICT 連絡協議会において AUR についての定期的な報告を行っているが, サーベイランスへの参加は 7 施設にとどまっている. また,ATC/DDD システムと AUD に対する認知は未だ低いとの報告 14) もあることから, 当地域でも ATC/DDD システムや AUD を用いた AUR サーベイランスへの認知を高め, 更なるデータの蓄積を図ることも重要であると考えられた. 以上より, 地域における抗菌薬使用量と耐性率の継続的なサーベイランスから, 菌種によって耐性化の傾向や抗菌薬使用量との相関性が異なる可能性が示唆された. また, 本情報の共有化は地域の感染対策水準の向上へ貢献するものと考えられ, 抗菌薬適正使用に繋がる取り組みとして, 今後もこの活動を継続していく予定である. 謝辞 本研究の実施に際し, ご協力頂いた医療機関の皆様に深く感謝申し上げます. 利益相反について 利益相反はない. 文 献 1) 清原健二, 久保田健, 丸山晴生, 鹿角昌平, 田中健二, 飛澤知佳, 他 長野県下 5 施設による合同 ICT ラウンドの実施に係る有用性の検討. 環境感染誌 2011; 26(2): ) 久保田健, 安岡信弘, 清原健二, 田中健二, 鹿角昌平, 飛澤知佳, 他 長野県下 4 施設における抗菌薬使用量と耐性菌に関するサーベイランス感染対策水準向上のための薬剤師の取り組み. 日病薬師会誌 2009; 45(12): ) WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology: ATC/DDD Index

7 環境感染誌 Vol. 29 no. 5, 2014 whocc.no/atc_ddd_index/. accessed February 1, ) 厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業, 公開情報, 検査部門,2007 年 1 月 ~2011 年 12 月. accessed February 1, ) 北村正樹, 赤松孝, 池上英文, 北原隆志, 白石正, 高田勝利, 他 感染制御認定および専門薬剤師による医療経済を含めた病院感染制御活動への貢献度実態調査. 日病薬師会誌 2012; 48(8): ) 梅村拓巳, 望月敬浩, 村木優一, 片山歳也, 滝久司, 大曲貴夫, 他 Anatomical Therapeutic Chemical Classiˆcation/Deˆned Daily Dose System を利用した注射用抗菌薬の使用量と緑膿菌耐性率. 環境感染誌 2010; 25(6): ) Monnet DL: Toward multinational antimicrobial resistance surveillance systems in Europe. Int J Antimicrob Agents 2000; 15: ) 小笠原康雄, 荒川隆之, 池本雅章, 岡本麻衣子, 岡野太一, 竹山知志, 他 広島県下 19 施設における抗菌薬使用密度と耐性菌検出率に関するサーベイランス. 環境感染誌 2011; 26(6): ) 小野寺直人, 山田友紀, 櫻井滋, 鈴木啓二朗, 諏訪部章 基質特異性拡張型 b ラクタマーゼ産生菌の分離状況異なる 2 施設の分離状況の特徴とその要因分析. 日化療会誌 2012; 60(5): ) 具芳明, 岡本悦司, 大山卓昭, 谷口清州, 岡部信彦 長野県諏訪地域における外来抗菌薬使用量と薬剤耐性菌の検出頻度についての検討. 感染症誌 2011; 85(5): ) 中居肇, 中村一成, 関野勝弘, 伊藤功治, 渡邊卓嗣, 照沼保徳, 他 注射用抗菌薬使用量と緑膿菌の感性率の関係. 環境感染誌 2012; 27(4): ) 田中亮裕, 稲見有, 篠原由紀, 中平真由美, 小野雅文, 浅川隆重, 他 ATC/DDD システムを利用した多施設抗菌薬使用量調査の有用性. 日病薬師会誌 2012; 48(8): ) 鴨志田聡, 篠原由憲, 和泉裕一, 樗木智聡, 長峯裕二, 福田光司, 他 Antimicrobial Use Density 値変動が及ぼす薬剤感受性への影響の調査. 日病薬師会誌 2011; 47(5): ) 岡西康治, 藤田敬子, 寺沢匡史, 長尾晋路, 田中義人, 河合実, 他 抗菌薬使用量調査に関するアンケート調査 ATC/DDD システムと AUD の意識調査. 環境感染誌 2011; 26(5): 連絡先 長野県長野市富竹 長野市民病院薬剤部丸山晴生 haruo_maruyama@hospital.nagano.nagano. jp 367

8 環境感染誌 Vol.29no.5,2014 Characteristics and Trends of Bacterial Strains by Antimicrobial Usage and Resistance Surveillance in Northern Nagano Prefecture Haruo MARUYAMA 1,2), Shohei KATSUNO 1,3), Sachiko OTSUKA 1,4),YoshikiMATSUOKA 1,5),KenjiKIYOHARA 1,6), Ken KUBOTA 1,6),KenjiTANAKA 1,7), Nobuhiro YASUOKA 1,8) and Katsuyuki HORI 1,9) 1) Infection Control Network of Northern Nagano, 2) Department of Pharmacy, Nagano Municipal Hospital, 3) Radiation Medical Science Center for the Fukushima Health Management Survey, Fukushima Medical University, 4) Department of Pharmacy, NTT Medical Center Tokyo, 5) Department of Pharmacy, Nagano Chuo Hospital, 6) Department of Pharmacy, JA Nagano-Kouseiren Hokushin General Hospital, 7) Department of Pharmacy, Nagano Prefectural Suzaka Hospital, 8) Department of Pharmacy, Iiyama Red Cross Hospital, 9) Department of Pharmacy, Nagano Red Cross Hospital Abstract Antimicrobial use and antimicrobial resistance rates were studied at 7 medical facilities, which belonged to the Northern Nagano medical district, during a 5-year period from January 2007 to December The results showed that cefotaxime+ceftriaxone- or levo oxacin-resistant rates in Escherichia coli were signiˆcantly increasing not only in each facility but also in the whole network (Infection Control Network of Northern Nagano), and antimicrobial use was tending to increase within the whole network. According to the results, we considered that antimicrobial use and resistance rates in E. coli required surveillance in the whole region as well as in each facility. On the other hand, the carbapenem-resistant rate in Pseudomonas aeruginosa was hardly changing both in each facility and the whole network, and carbapenem use was also unchanged in the whole network. Therefore, antimicrobial use and resistance (AUR) surveillance for P. aeruginosa should be maintained in each facility, and conˆrming the AUR surveillance level of individual facilities in the region should be useful. Key words local network, antimicrobial use density, antimicrobial resistance rate, appropriate antimicrobial use 368

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