上原記念生命科学財団研究報告集, 28 (2014)

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あつみねさかわ
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1 上原記念生命科学財団研究報告集, 28 (2014) 175. 関節リウマチの新しい骨関節評価法の開発田中栄 Key words: 関節リウマチ, 骨びらん, テリパラチド, 有限要素法, 骨強度東京大学大学院医学系研究科外科学専攻感覚運動機能医学講座整形外科緒言関節リウマチ (rheumatoid arthritis: RA) は, 慢性炎症を伴う免疫系の異常により破骨細胞が活性化され, その結果, 傍関節性骨粗鬆症や関節局所の骨破壊が発生し, 骨びらんや関節変形をきたす. 加えてステロイドなどの薬剤や身体活動性の低下といった複数の要因により, 全身の骨代謝回転が亢進し, 骨密度や骨質の低下といった骨構造の変化をきたす全身性骨粗鬆症を引き起こし, 骨折リスクが高くなる. このような RA 特有の骨構造変化を理解し, 骨折の危険性を評価することは RA の治療において重要である. 近年, 従来の抗リウマチ薬に加え, メトトレキサート, さらには, 生物学的製剤といった薬剤によって RA 疾患活動性の厳密なコントロールが可能となってきた. 中でも生物学的製剤は, 疾患活動性のみならず, 骨破壊の進行も強力に抑制することが多くの臨床研究から明らかになっている. しかしこれらの薬物が, 骨組織にどのような影響を与えているのかについては, 不明な点が多い. その原因の一つとして,RA 骨組織の構造的評価が単純 X 線像を用いた定性的な評価や二次元骨密度評価によって行われている事が挙げられる. 今回我々は RA の病態とその治療が骨組織に及ぼす影響について評価するために 1. CT を用いた骨びらん体積の定量,2. 定量的 CT/ 有限要素法による RA 患者骨強度評価法を確立することとした. 1.CT を用いた骨びらん体積の定量骨びらんは通常, 単純 X 線像によって評価され, 臨床において標準的な手法であるが, 骨びらんの形成される部位によっては二次元評価である単純 X 線像では評価が困難である場合がある. 本来三次元的な境界を持つ骨びらんを三次元的に評価することはより精度の高い評価を行える可能性があると考えられる. 2. 定量的 CT/ 有限要素法による RA 患者骨強度評価 RA 患者における骨強度は, 一般的に用いられる骨密度測定のみでは正確に評価できないと考えられている. すなわち, 高骨密度であっても,RA 患者においては原発性骨粗鬆症と比較して骨折が発生しやすい 1). これは, 骨強度が骨密度だけではなく, 骨質などそれ以外の素因に大きく影響を受けているためと考えられる. 我々は骨密度以外の素因の代表である骨構造に着目し,CT 画像を基にした患者固有三次元有限要素法モデルを作成し, 骨折シミュレーションを行うことで, 骨折荷重や骨折部位を検出可能な定量的 CT/ 有限要素法を開発し, テリパラチド (PTH1-34, 骨形成促進薬 ) による薬剤効果を定量的に評価した. 方法 1.CT を用いた骨びらん体積の定量 RA 患者 5 名 ( 平均年齢 56.2 歳, 女性 3 名,CRP 0.24±0.07 mg/dl) の手関節周囲 CT 画像を0ヶ月,12 ヶ月において撮像した. 1

2 両手関節から MP 関節を骨量ファントムとともに 1 年間隔で二度実施し, 取得した DICOM data を ZedView( レキシー ) に取り込み, 各断面像において骨びらんの領域抽出を実施し, 両手関節から MP 関節までの骨びらん領域を抽出し体積を算出した. 2. 定量的 CT/ 有限要素法による RA 患者骨強度評価 RA 患者で新規にテリパラチドを導入した患者 22 名 ( 平均年齢 68.2 歳, 女性 21 名,DAS28-CRP 2.95±0.79,mHAQ 0.84±0.25, 既往骨折 78%) を対象とし, テリパラチド開始時, 投与後 6ヶ月における骨密度 (DXA),CT/ 有限要素解析による椎体大腿骨近位部骨強度解析を測定し経時的に平均値を評価した. 結果 1. 骨びらん平均値は右 (0ヶ月)864.3 ml, 左 (0ヶ月)952.7 ml, 右 (12 ヶ月 )1,131.3 ml, 左 (12 ヶ月 )1,410.3 ml であり,12 ヶ月時は0ヶ月時と比較して有意に上昇した (p < 0.05)(t 検定 ). 2. 開始時, 投与後 6ヶ月の腰椎骨密度は 0.94, 0.97 g/cm 2 (p=0.01)(t 検定 ), 増加率 3.8%, 大腿骨頚部骨密度は 0.60, 0.61 g/cm 2 (p=0.08)(t 検定 ), 増加率 1.9%, 一方開始時, 投与 6ヶ月の CT/ 有限要素解析による予測骨折荷重は腰椎 3,527,3,845 N (p=0.03)(t 検定 ), 増加率 10.7%, 大腿骨立位条件 3,527,3,845 N (p=0.6), 増加率 0.7%, 大腿骨転倒条件 1,397,1,433 N (p=0.06)(t 検定 ), 増加率 4.2% であった ( 図 1). 図 1. 骨密度と予測骨折荷重. ベースラインからの平均変化率 ( % ) の関係. 腰椎大腿骨いずれも予測骨折荷重の増加率が骨密度増加率を上回っていた. 考察 1.CT を用いた骨びらん体積の定量単純 X 線像を用いた骨びらんの経時的評価は, 撮像条件や肢位の影響を受けることがあり, 困難を伴う場合がある. RA における骨びらんの CT 画像を用いた評価法は散見されるが, スコアリングを用いた半定量法を用いる場合が多い 2). 一方, 中手骨骨頭の骨びらんを CT 画像を用いて体積の定量評価を行った報告も最近なされており, その有用性が示唆されている 3). 本研究では手関節周囲の骨びらんの経時的変化を CT 画像により評価を行い, 症例によっては単純 X 線像では把握が困難な骨びらんの増大を捉えることが可能であった ( 図 2). 2

図 2. CT 骨びらん評価. 骨びらん部位を自動抽出し領域の体積を測定. 定量評価の対象骨を増やすことで, より精確に RA の構造的変化を評価できる可能性があると考え, 今後取り組む予定である. 2. 定量的 CT/ 有限要素法による RA 患者骨強度評価閉経後骨粗鬆症に対するテリパラチド投与後 6ヶ月において海綿骨に対しては骨量増加効果が強く, 骨密度が上昇するが, 皮質骨は投与後 6ヶ月では皮質骨多孔性が増加するため, 一時的に骨密度が低くなると報告されている 4).

3 図 2. CT 骨びらん評価. 骨びらん部位を自動抽出し領域の体積を測定. 定量評価の対象骨を増やすことで, より精確に RA の構造的変化を評価できる可能性があると考え, 今後取り組む予定である. 2. 定量的 CT/ 有限要素法による RA 患者骨強度評価閉経後骨粗鬆症に対するテリパラチド投与後 6ヶ月において海綿骨に対しては骨量増加効果が強く, 骨密度が上昇するが, 皮質骨は投与後 6ヶ月では皮質骨多孔性が増加するため, 一時的に骨密度が低くなると報告されている 4). この違いが, 腰椎骨密度が上昇し, 大腿骨近位部の骨密度が一時的に低下する原因とされている 5).RA を対象とした本研究では, 骨密度は腰椎大腿骨頸部いずれも増加していたが,CT/ 有限要素解析による予測骨折荷重増加率はそれらを上回る傾向にあり, 腰椎予測骨折荷重は投与前より有意に上昇していた ( 図 3).CT/ 有限要素解析による予測骨折荷重を用いた骨強度評価は DXA による骨密度評価より鋭敏にテリパラチドの治療効果を捉えられる可能性がある. また本有限要素解析ソフトによる大腿骨近位部表面骨密度分布をみると特に頚部が投与後 6ヶ月において上昇していた. 3

図 3. テリパラチドを投与した RA 症例の大腿骨近位部骨密度分布および三次元有限要素法モデル. 大腿骨頚部の骨密度は低下しているが, 頚部は投与 6ヶ月で骨密度分布は上昇しており, 予測骨折荷重は立位条件, 転倒条件ともに上昇したことから, テリパラチドは頚部周辺の骨密度を上昇させ結果的に骨強度を上昇させる可能性がある.

4 図 3. テリパラチドを投与した RA 症例の大腿骨近位部骨密度分布および三次元有限要素法モデル. 大腿骨頚部の骨密度は低下しているが, 頚部は投与 6ヶ月で骨密度分布は上昇しており, 予測骨折荷重は立位条件, 転倒条件ともに上昇したことから, テリパラチドは頚部周辺の骨密度を上昇させ結果的に骨強度を上昇させる可能性がある. 大腿骨頸部内側骨密度分布が予測骨折荷重増加につながることが報告されており 6), テリパラチドが特に骨強度に影響する部位の骨密度を上昇させている可能性が本法を用いて示唆された. 今後症例数を増やし,12 ヶ月,18 ヶ月における骨強度を評価する予定である. 共同研究者本研究の共同研究者は, 東京大学付属病院整形外科脊椎外科の大野久美子, 門野夕峰, 安井哲郎, 国立病院機構相模原病院整形外科の大橋暁, および東京大学 22 世紀医療センター関節疾患総合研究講座の岡敬之である. 文献 1) Hippisley-Cox, J. & Coupland, C. : Derivation and validation of updated QFracture algorithm to predict risk of osteoporotic fracture in primary care in the United Kingdom: prospective open cohort study. BMJ., 344 : e3427, ) Døhn, U. M., Ejbjerg, B. J., Court-Payen, M., Hasselquist, M., Narvestad, E., Szkudlarek, M., Møller, J. M., Thomsen, H. S. & Østergaard, M. : Are bone erosions detected by magnetic resonance imaging and ultrasonography true erosions? Acomparison with computed tomography in rheumatoid arthritis metacarpophalangeal joints. Arthritis Res. Ther., 8 : R110, ) Døhn, U. M., Ejbjerg, B. J., Hasselquist, M., Narvestad, E., Court-Payen, M., Szkudlarek, M., Møller, J., Thomsen, H. S. & Østergaard, M. : Rheumatoid arthritis bone erosions volumes on CT and MRI : reliability and correlations with erosion scores on CT, MRI and radiography. Ann. Rheum. Dis., 66 : ,

5 4) Borggrefe, J., Graeff, C., Nickelsen, T. N., Marin, F. & Gluer, C. C. : Quantitative computed tomographic assessment of the effects of 24 months of teriparatide treatment on 3D femoral neck bone distribution, geometry, and bone strength: results from the EUROFORS study. J. Bone Miner. Res., 25 : , ) Recker, R. R., Marin, F., Ish-Shalom, S., Möricke, R., Hawkins, F., Kapetanos, G., de la Pena, M. P., Kekow, J., Farrerons, J., Sanz, B., Oertel, H. & Stepan, J. : J. Bone Miner. Res., 24 : , ) Kaneko, T. S., Skinner, H. B. & Keyak, J. H. : Lytic lesions in the femoral neck: importance of location and evaluation of a novel minimally invasive repair technique. J. Orthop. Res., 26 : ,

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