略歴第一三共研究開発本部オンコロジー統括部バイオ癌免疫ラボラトリーラボラトリー長東北大学卒業薬学博士 ( 東北大学 ) 職歴 : 三共 (1991 年入社 ) 1994 年 ~1995 年 MRC Collaborative Centre, London, UK 1995 年 ~1996 年

Size: px

Start display at page:

Download "略歴第一三共研究開発本部オンコロジー統括部バイオ癌免疫ラボラトリーラボラトリー長東北大学卒業薬学博士 ( 東北大学 ) 職歴 : 三共 (1991 年入社 ) 1994 年 ~1995 年 MRC Collaborative Centre, London, UK 1995 年 ~1996 年"

ひでかあみおか
7 years ago
Views:

1 第一三共セミナー : 抗体医薬抗体薬物複合体 (ADC) と第一三共の取り組み研究開発本部オンコロジー統括部バイオ癌免疫ラボラトリー我妻利紀 2017 年 3 月 29 日

略歴第一三共研究開発本部オンコロジー統括部バイオ癌免疫ラボラトリーラボラトリー長東北大学卒業薬学博士 ( 東北大学 ) 職歴 : 三共 (1991 年入社 ) 1994 年 ~1995 年 MRC Collaborative Centre, London, UK 1995 年 ~1996 年東京大学医科学研究所感染症研究部第一三共バイオ創薬研究所所長 (2013-2016) 研究歴 :

2 略歴第一三共研究開発本部オンコロジー統括部バイオ癌免疫ラボラトリーラボラトリー長東北大学卒業薬学博士 ( 東北大学 ) 職歴 : 三共 (1991 年入社 ) 1994 年 ~1995 年 MRC Collaborative Centre, London, UK 1995 年 ~1996 年東京大学医科学研究所感染症研究部第一三共バイオ創薬研究所所長 ( ) 研究歴 : リンパ球移入によるがん免疫治療法とその作用メカニズムの研究 ( 東北大薬 ) 抗 IV 候補薬の評価研究 (MRC Collaborative Centre, 東京大医科学研 ) 抗がん候補薬の研究がんゲノミクス研究抗体医薬研究基盤の整備と研究プロジェクトの立ち上げと推進抗体薬物結合体研究プロジェクトの立ち上げと推進業界活動 : 日本バイオインダストリー協会運営委員 (2013-) ゲノム医療実現推進協議会構成委員 (2016-) 1

3 免疫抗体医薬次世代抗体への期待抗体薬物複合体 (ADC) 従来の課題を解決した第一三共の ADC 技術第一三共の ADC 技術開発 ( 歴史的な背景 ) 第一三共の ADC 研究開発 ( 今後の展望 ) 2

4 免疫抗体医薬 3

5 免疫とは外部から侵入した病原体や体内に発生した異常細胞 ( がん細胞など ) を排除する生体システム自己と非自己を区別して攻撃するシステム 4

6 病原体に対抗する仕組み : 自然免疫と獲得免疫担当細胞特徴機能分子時間経過自然免疫食細胞 ( マクロファージ好中球 ) 抗原非特異的レクチン補体早期反応一過性獲得免疫リンパ球 (T 細胞 B 細胞 ) 抗原特異的 T 細胞受容体抗体後期反応 ( 数日後 ~) 長期持続 ( 免疫記憶 ) 5

7 病原体に対抗する仕組み : 抗体の働き機能 1 中和作用ウイルスや毒素分子の機能的な部分に結合して無力化する 2 オプソニン化 3 補体活性化マクロファージや好中球が細菌を食べやすいようにする補体を活性化する補体には細菌の細胞壁に穴をあけて殺傷する作用がある 6

8 抗体の構造 ( 免疫グロブリン G:IgG の構造 ) 末端 C 末端抗体分子量鎖分子量 L 鎖分子量約 150 KDa 約 50 kda 約 25 kda 7

抗体 ( 免疫グロブリン G, IgG) は生体内半減期が長い at Rev Immunol. 2007 Sep;7(9):715-25.

9 抗体 ( 免疫グロブリン G, IgG) は生体内半減期が長い at Rev Immunol Sep;7(9): Epub 2007 Aug 17. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. 抗体医薬 (IgG) の血中半減期は一般的に 2-4 週間 8

抗体医薬の作用機序アゴニスト受容体阻害 ( アンタゴニスト ) erceptin Erbitux pdivo U3-1287 DS-7080a D 内在化 ( 結合薬剤送達 ) Kadcyla Adcetris DS-8201 U3-1402a 標的細胞 D

10 抗体医薬の作用機序アゴニスト受容体阻害 ( アンタゴニスト ) erceptin Erbitux pdivo U DS-7080a D 内在化 ( 結合薬剤送達 ) Kadcyla Adcetris DS-8201 U3-1402a 標的細胞 D CDC** 赤字 : 自社開発品 ADCC* Rituxan erceptin Darzalex DS-1123a リガンド阻害 Avastin Tecentriq Prolia キラー細胞 *ADCC, 抗体依存的細胞傷害 **CDC, 補体依存的細胞傷害 9

分子本来の機能を活性化や阻害する以外の作用もある (ADCC, CDC, 細胞死誘導, 内在化など ) 但し

11 低分子と抗体とでは標的結合様式が大きく違う抗体薬 : 結合部位 ( エピトープ ) はかなりの数存在分子機能を制御するエピトープも多数結合部位からの抗体機能予測はまだ難しい分子本来の機能を活性化や阻害する以外の作用もある (ADCC, CDC, 細胞死誘導, 内在化など ) 但し細胞外しかアタックできない低分子薬 : 結合部位は限定的基本的に分子機能を制御しうる結合部位は知られているか十分予想できる基本的に分子本来の機能の活性化か阻害する作用を示す 10

12 細胞融合法によるモノクローナル抗体作製方法の確立 G. Köhler and C. Milstein. ature 256: (1975) 抗血清 ( さまざまな抗体の混ざり物 ) は品質保証が難しく工業生産に向かないモノクローナル抗体はまさに均質な抗体であり工業生産可能な医薬品フォーマットとして非常に魅力的に受け入れられた 11

13 注目度( ) 抗体医薬品の歴史 C. Milstein ( ) G. Köhler 1980 年代モノクローナル抗体が Magic Bullet として脚光を浴びるモノクローナル抗体作製技術の確立 1986 初めてモノクローナル抗体医薬品 KT3 ( 免疫抑制薬 ) 上市キメラ抗体技術誕生ヒト化抗体技術誕生 1994 Reopro 上市 1997 Rituxan 上市 1998 Remicade erception 上市なぜ1990 年代後半から抗体医薬品が台頭してきたのか? 医薬品になる素質をもつ蛋白質フォーマット哺乳動物細胞 (C S0) を用いた生産プロセスの確立低分子医薬 ( 新薬 ) 市場の頭打ち感キメラ抗体ヒト化抗体技術の誕生 12

14 抗体の免疫原性を軽減する技術の出現 : キメラ抗体ヒト化抗体ヒト抗体技術 100% 33% <10% 0% 13

15 抗体医薬の特徴基本的に無毒なフォーマット血中半減期が長い標的選択性親和性が高い発現に基づく患者の選択が比較的容易新しい分子標的薬の担い手ブロックバスターの出現 14

16 次世代抗体への期待 15

17 抗体工学は進化している対象疾患標的抗原の性質によって抗体医薬に求められる資質は様々一般的なやり方で作製される IgG は医薬品として最適な完成品なのか? 抗体医薬品 ( 生物医薬品 ) の性状を標的資質に応じて最適化する技術武装化する技術開発が進展しているベストインクラス薬ファーストインクラス薬の両方の創出へ貢献 Illustration by D. Simonds from E. Check, 2007, ature 16

2nd wave tech( 次世代抗体 ) への期待全く独自の新規標的を見出すことは抗体医薬とて容易ではない抗体医薬の新規ターゲット分子の発見は難易度を増している同じターゲットに対する抗体医薬開発競争が激化している FIC ターゲット研究への入力オープンイノベーションの強化

18 2nd wave tech( 次世代抗体 ) への期待全く独自の新規標的を見出すことは抗体医薬とて容易ではない抗体医薬の新規ターゲット分子の発見は難易度を増している同じターゲットに対する抗体医薬開発競争が激化している FIC ターゲット研究への入力オープンイノベーションの強化ジェネリックバイオシミラーへの参入通常の aked 抗体では効果が十分でない場合が少なくない新たな抗体医薬品にはより強い薬効従来効果がない患者でも薬効が期待できるスペクトラムが広いものが求められている上記ニーズを満たす新たな抗体医薬品を作製する抗体工学技術が新薬開発の上で重要である 17

19 バイオ医薬品新薬研究の展開 3 rd wave 事業価値機会 1 st wave 2 nd wave ADCC* ADC** Bispecific Protein scaffold ペプチド医薬核酸医薬細胞治療 etc. 従来型抗体 (IgG) * ADCC: Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity 抗体依存性細胞傷害 **ADC: Antibody Drug Conjugate 抗体薬物複合体技術の進展 18

20 抗体薬物複合体 (ADC) 19

21 抗体薬物複合体 :Antibody drug conjugate (ADC) とは選択的かつ効果的にがん細胞を死滅させることで既存の化学療法剤と比較して強力かつ広い治療域が期待される次世代抗体医薬品 1 抗原への結合 Antigen Endosome 2 内在化 Target cancer cell Endolysosome Antibody Drug 4 薬剤作用 Linker lysosome 3 薬剤遊離 Efficacy 20

22 従来の化学療法との違い用量従来の癌化学療法最大耐性用量 (MTD) 治療用量域最小有効用量 (MED) ADC 最大耐性用量 (MTD) 治療用量域最小有効用量 (MED) MTD: Maximum Tolerated Dose; MED: Minimum Efficacious Dose 正常組織における薬剤暴露癌組織における薬剤暴露減少増加 ADC は広い治療用量域を示す魅力的な DDS 薬剤フォーマット 21

23 ADC の歴史 1987 first chimeric mab 1997 first therapeutic mab (unconjugated) Rituxan Genentech/Biogen 2013 FDA approves Kadcyla Genentech/ImmunoGen 2011 FDA approves Adcetris Seattle Genetics advent of murine mab 1998 first humanized mab (unconjugated) erceptin Genentech 2010 Pfizer withdraws Mylotarg 2000 first FDA approved ADC -Mylotarg Wyeth (Pfizer) 22

24 ADC の構成要素と要件 A B C D A : Antibody B : Attachment site C : Linker D : Drug Antibody: 1. 腫瘍に選択的かつ高発現する抗原を標的とする 2. 標的細胞へ内在化する 3. 非特異的な結合が最小限となる Attachment site: 1. 典型的には抗体上のシステインリシン残基 2. 薬物抗体比の制御 Linker: 1. 切断可能もしくは非切断が用いられる 2. 薬物の放出まで安定している Drug: 1. 非常に強力な活性 2. リンカー結合部位が存在する 23

ADC: Marriage of biologics and small molecules http://www.pharmtech.

25 ADC: Marriage of biologics and small molecules Jun 2, 2008 抗体薬のみならず低分子薬の研究の両方の研究生産の専門性経験が重要デザインセオリーにおけるクライテリアはまだ不完全トライアンドエラーアプローチが必至生物薬理評価研究のみならず薬物動態評価, 安全性評価研究も大切 ADC の新技術開発に特化したクロスファンクショナルワーキングチームを 2010 年に組織化 24

26 ADC 領域の現状上市 : 2 品目のみ T-DM1:ER2+DM1, 乳がん SG-35:CD30+MMAE, ホジキンリンパ腫 DM1 MMAE ともに結合薬剤 ( ペイロード ) はチューブリン重合阻害剤臨床試験中 : 約 60 品目 * Ph2: 約 15 品目, Ph1: 約 35 品目がん特異的に発現する標的に対する ADC の開発が進む約 6 割以上の品目が DM1 や MMAE を初めとするチューブリン重合阻害剤を結合させた ADC 有効性不足毒性発現により後期開発に進む品目が少ないのが現状非臨床研究段階 : 複数の新技術が開発中チューブリン重合阻害剤以外の薬剤リンカー技術の改善 * verview: The ADC clinical pipeline, 7th World ADC (ct., 2016, San Diego) 25

ADC 領域における現状の課題 Limited payload type( 搭載薬物の選択肢が限られている ) Tubulin 重合阻害剤を用いた ADC が大多数既存 ADC に不応答耐性の腫瘍に対する治療法が無い Limited drug loading number( 搭載ペイロード数の限界 ) 平均薬物結合数 (DAR) の限度が

27 ADC 領域における現状の課題 Limited payload type( 搭載薬物の選択肢が限られている ) Tubulin 重合阻害剤を用いた ADC が大多数既存 ADC に不応答耐性の腫瘍に対する治療法が無い Limited drug loading number( 搭載ペイロード数の限界 ) 平均薬物結合数 (DAR) の限度が 4 個程度 ( 高 DAR 化は凝集化血液中半減期の悪化を誘発 ) 有効性の限界 Linker instability( リンカーの不安定性 ) 血中薬物遊離を誘発毒性発現および血中 ADC 濃度低下による有効性低下設定したゴール上記の課題を克服可能な新規 ADC 技術の確立新規 ADC 技術を活用した画期的な抗がん剤の創出 26

28 従来の課題を解決した第一三共の ADC 技術 27

29 日本の研究所発のユニークな抗体薬物複合体 antibody-drug conjugate (ADC) 技術自社独自の薬物リンカー技術 Cys S F Cysteine residue Drug-Linker Conjugation chemistry Cysteine linked, at sites of interchain disulfide bonds F 広範なプラットホームとしての可能性自社独自のペイロード 1 (DXd) エキサテカン誘導体 28

30 ADC 技術 : 前世代 ADC を改善した技術を開発前世代 ADC 薬物抗体比の限界 (3.5-4) リンカーの不安定性とがん特異性の欠如による毒性ペイロードは前治療で用いた典型的な化学療法剤我々の ADC 技術薬物抗体比が 2 倍に (7-8) 高いリンカー安定性とよりがん細胞選択的な薬物放出新規で差別化されたペイロード強力な DA トポイソメラーゼ I 阻害剤バイスタンダー効果により様々ながんが交じり合った微少環境でも効果を示す血中での半減期が短い 29

31 ADC 技術 : ER2 ADC DS-8201 The linker is connected to cysteine residue of the antibody via thioether bond GGFG linker cleavable F DXd Digestion F DXd The linker is connected to lysine residue of the antibody via amide bond SMCC linker non-cleavable S Cl DM1 Digestion 2 S Cl Lys-SMCC-DM1 T-DM1 30

ADC 技術 :ADC の薬剤抗体比高い薬物抗体比 (DAR) T-DM1 DS-8201 抗体トラスツズマブ抗 ER2 抗体ペイロードチューブリン阻害剤 (DM1) トポイソメラーゼ I 阻害剤 (DXd) DAR 3.

32 ADC 技術 :ADC の薬剤抗体比高い薬物抗体比 (DAR) T-DM1 DS-8201 抗体トラスツズマブ抗 ER2 抗体ペイロードチューブリン阻害剤 (DM1) トポイソメラーゼ I 阻害剤 (DXd) DAR 相対量相対量 DAR DAR Source: gitani-y et al., Clin. Cancer Res. 2016; 22: , Marcoux-J et al., Protein Science 2015; 24:

33 ADC 技術 : リンカーの安定性薬物動態学的プロファイル T-DM1, 3.6 mg/kg ( フェーズ 1) DS-8201, 6.4 mg/kg ( フェーズ 1) 抗体 T-DM1 ペイロード (DM1) 抗体 DS-8201 ペイロード (DXd) 1e+05 1e+04 濃度 (ng/ml) 濃度 (ng/ml) 日日 DS-8201: リンカー安定性による低い遊離ペイロード Source: Krop-I et al., J. Clin. ncol. 2010; 28: , Tamura-K et al., abstract 4585 (LBA17), ESM

34 ADC 技術 : イリノテカンと DXd の違い S-38 (Active metabolite of Irinotecan) DXd F Topo I IC 50 : 2.78 μm Topo I IC 50 : 0.31 μm Weak activity Potent activity Increased toxicity by UGT1A1 polymorphism Unaffected by UGT1A1 polymorphism DXd はイリノテカンよりも抗がん効果が強力かつ代謝酵素の個体差による毒性発現のリスクが少ない新規なトポイソメラーゼ Ⅰ 阻害化合物 33

35 ADC 技術 :ADC, 抗体および薬物リンカーの構造 3 C C 3 F x 8 Sulfor atom of Cys ADC 抗体 (IgG) 薬物リンカー分子量 : ca. 156,000 分子量 : ca. 148,000 分子量 : ca. 1,000 34

36 ADC 技術 : 前臨床動物モデルでの結果 Relative tumor growth volume (%) Models indicating tumor regression: 82% (28/34 models) Models indicating tumor regression: 24% (8/34 models) DS mg/kg T-DM1 10 mg/kg BR: breast GA: gastric C: colon PA: pancreas LU: lung V: ovary ES: esophagus C: cholangio ER2 IC Weak ER2 expression was detected in models with IC 0, except for MDA-MB-468-Luc model by other methods than IC. 35

37 ADC 技術 : バイスタンダー効果 (1/2) MoA of DS-8201 MoA ADC のバイスタンダー効果とは : 癌細胞内で遊離した薬物が細胞膜を透過し周囲の細胞に対して有効性を示す効果であるこれにより抗原発現が陰性である細胞に対する有効性すなわち抗原発現不均一性の高い腫瘍に対する有効性が期待される 36

ADC 技術 : バイスタンダー効果 (2/2) バイスタンダー効果 ( 前臨床, 投与 14

陰性がん細胞 ER2 陰性がん細胞 DS-8201: 近隣のがん細胞に対する殺細胞活性

38 ADC 技術 : バイスタンダー効果 (2/2) バイスタンダー効果 ( 前臨床, 投与 14 日後 ) コントロール ER2 陽性がん細胞と ER2 陰性がん細胞とを in vivo で共培養 T-DM1, 10 mg/kg ER2 陽性がん細胞にのみ効果 DS-8201, 3.0 mg/kg ER2 陽性と ER2 陰性両方のがん細胞に効果 ER2 陽性がん細胞 ER2 陰性がん細胞 ER2 陰性がん細胞 DS-8201: 近隣のがん細胞に対する殺細胞活性 Source: gitani-y et al., Cancer Science 2016; 107: , 37

39 DS-8201: ESM 2016 データ (1/2) T-DM1 耐性乳がん患者における奏効率 ( フェーズ 1) 客観的奏効率 RR 1 病勢コントロール率 DCR 2 T-DM1 前治療 (n=11*) 引き続いて行われた DS-8201 治療 (n=12*) T-DM1 前治療 (n=11*) 引き続いて行われた DS-8201 治療 (n=12*) 92% 64% 42% 18% * 12 例中 1 例は T-DM1 前治療での最良効果の情報がない 3 rd ライン以降の ER2 陽性乳がんで強い効果 1. verall Response Rate = [Complete Response (CR) + Partial response (PR)] 2. Disease Control Rate = [Complete Response (CR) + Partial response (PR) + Stable Disease (SD)] Source: Tamura-K et al., abstract 4585 (LBA17), ESM 2016 CR (Complete Response): 腫瘍が完全に消失 PR (Partial Response): 腫瘍が 30% 以上減少 SD (Stable Disease) : 腫瘍が 30% 未満減少 ~20% 未満増加 38

40 DS-8201: ESM 2016 データ (2/2) DS-8201 治療の最良効果, ( フェーズ 1) ベースラインからの腫瘍縮小率 (%) ER2 IC 投与量 (mg/kg) B: 乳がん G: 胃がん B B G G B B B G B B B B B B B B B G B G 幅広い用量 ER2 低発現でも乳がん胃がんで効果がある可能性 1. Immunohistochemistry 免疫組織化学的検査 ER2 発現量の指標 Source: Tamura-K et al., abstract 4585 (LBA17), ESM

41 DS-8201 に関するトピック欧州臨床腫瘍学会 (ESM) の Late Breaking Session で発表 ESM のハイライトに選択 (2016 年 10 月 ) 米国食品医薬品局 (U.S. FDA) から ER2 陽性の転移性乳がん治療を対象としてファストトラック ( 優先承認審査 ) に指定 (2016 年 11 月 ). ighlight of ESM 40

42 第一三共の ADC 技術開発 ( 歴史的な背景 ) 41

43 当社 ADC 技術研究開発の歴史バイオロジクスへの取り組みの進化第 1 世代抗体医薬 * への取り組み開始抗 CD95, 抗 DR5 ヒト化技術小規模生産施設第 1 世代抗体医薬技術の拡張抗体探索プラットフォームの確立抗体ポートフォリオの拡大導入 M&A: ニモツズマブ, パトリツマブ生産施設拡張 * 第 1 世代抗体医薬 : naked IgG 抗体 ** 第 2 世代抗体医薬 : modified (armed) 抗体第 2 世代抗体医薬 ** への移行 ADC Enhanced ADCC Bispecific 他 ADC への着手薬剤候補の選択第一三共 ADC 技術プラットフォームの確立 ADC 技術開発の機能横断チーム多数の候補物質スクリーニング新規 DX-8951 誘導体 + ペプチドリンカーの最適化標的分子と抗体選択の最適化 ER2-ADC を含む複数パイプラインの創製 42

44 2 nd wave, 第二世代抗体プロジェクトの強化抗体医薬品研究テーマ数の変遷 ( 前臨床研究ステージまで ) sira Ab Alternative Bispecific /Immunocytokine ADC Potelligent ADCC enhanced aked Un-conjugated 0 FY FY FY FY MAR

45 第一三共の ADC 研究開発 ( 今後の展望 ) 44

46 DS-8201 I/: ER2 陽性乳がんや他のがん腫においてがん免疫薬 (Immuno-ncology, I/) との併用可能性ヒト ER2 発現マウスがん細胞を移植したマウスの生存率 ( 前臨床 ) DS 抗 PD-1 抗体 2 生存率 (%) DS 抗 PD-1 抗体 2 control 日数 mg/kg mg/kg Source: Daiichi Sankyo Cancer Enterprise data on file 45

47 ADC フランチャイズ : 自社パイプライン, 前臨床データトリプルネガティブ乳がん 1 すい臓がん非小細胞肺がん ER3-ADC TRP2-ADC B7-3-ADC がんの容積 (mm 3 ) Control がんの容積 (mm 3 ) Control がんの容積 (mm 3 ) Control U DS-1062 DS-7300 日日日 1. エストロゲン受容体プロゲステロン受容体の発現と ER2 の過剰発現が認められない乳がん Source: Daiichi Sankyo Cancer Enterprise data on file 46

48 ADC フランチャイズ : パートナーシップ現有の ADC アセットに関するがん免疫パートナーシップ自社 ADC 技術を新しい抗体と標的に応用するためのパートナーシップ ER2- ADC ER3- ADC TRP2- ADC B7-3- ADC 特許で保護されたリンカーとペイロード F がん免疫メカニズム ( 例チェックポイント阻害剤 ) 他の新たな標的 47

49 Daiichi Sankyo Cancer Enterprise 48

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーションシティグループ証券主催スモールミーティング ESMO 2017 サマリー第一三共株式会社オンコロジー臨床開発部第 2 グループ関口勝本日の内容 DS-8201 ESMO での発表内容 DS-8201 その他アップデートその他 ESMO での発表内容 DS-1205: 非臨床試験結果 2 DS-8201:ESMO 発表内容 DS-8201の構造とカドサイラ (T-DM1) との比較 DS-8201a

略歴 第一三共 研究開発本部オンコロジー統括部バイオ 癌免疫ラボラトリーラボラトリー長 東北大学卒業薬学博士 ( 東北大学 ) 職歴 : 三共 (1991 年入社 ) 1994 年 ~1995 年 MRC Collaborative Centre, London, UK 1995 年 ~1996 年

略歴第一三共研究開発本部オンコロジー統括部バイオ癌免疫ラボラトリーラボラトリー長東北大学卒業薬学博士 ( 東北大学 ) 職歴 : 三共 (1991 年入社 ) 1994 年 ~1995 年 MRC Collaborative Centre, London, UK 1995 年 ~1996 年