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きみえつちかね
5 years ago
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1 第 4 回首都圏北部 4 大学新技術説明会イソインドール類の高収率製造方法研究者 : 宇都宮大学大学院工学研究科物質環境化学専攻超分子化学講座助教伊藤智志膜反応工学講座助教佐藤剛史膜反応工学講座教授伊藤直次 1

2 イソインドールについて H 天然物中に多く存在するインドールの構造異性体薬剤 ( 麻酔鎮静剤 ) 蛍光ラベリング剤として有用多量体も様々な用途がある多量体の例 Et H H H H F B F ピロメテンテトラベンゾポルフィリンフタロシアニン 2

3 発表者の以前の研究 H H 各種有機溶媒に可溶粉末のまま加熱 (200 ) H H あらゆる溶媒に難溶 S. Ito, T. Murashima, H. Uno,. Ono, Chem. Commun., , 塗布型有機半導体として最高の性能 ( 三菱化学 :2006 年 5 月プレス発表 ) 塗布型有機薄膜を用いた太陽電池 (ERATO 中村プロジェクト ) 3

Academic Press, ew York, 1981, 29, 341-399.

4 イソインドールの合成法 O O H OMe silica tube 500, 0.01mmHg 600, 0.5mmHg H [ 参考文献 ] R. Bonnett, S.A. orth, M.E. Mann. Academic Press, ew York, 1981, 29, 有機合成の反応条件としては非常に厳しい O O H H O 空気中室温で酸化分解する O H H 互変異性による重合反応が起こる H H エキソメチレン構造は反応性が非常に高く不安定イソインドール類の合成は非常に困難 4

5 イソインドール誘導体の合成例 Ph Ph O O HCOOH 3 CH 3 CH 3 29% Ph Ph [ 参考文献 ] J. C. Emmett, W. Lwowski, Tetrahedron, 1966, 22, I. Ahmed, G. W. H. Cheeseman, B. Jaques, R. G. Wallace, Tetrahedron, 1977, 33, ベンゾポルフィリンやポリマー等への変換が不可能 5

Ito, M. Wada, H. Watanabe, M. agai, A. Hayashi, T.

6 retro Diels-Alder 反応 H -4C 2 H 4 100% ビシクロピロールビシクロポルフィリンテトラベンゾポルフィリン O H O H H 1a 2a (15%) O Scheme 1. retro Diels-Alder 反応 : ビシクロピロール1a [ 参考文献 ] H. Uno, S. Ito, M. Wada, H. Watanabe, M. agai, A. Hayashi, T. Murashima,. Ono. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 酸化による分解反応が進行してしまう ( 脱酸素が困難 ) 脱酸素が容易な二酸化炭素に着目 6

7 超臨界二酸化炭素について超臨界流体とは臨界点を超えた状態にあり通常の気体液体とは異なる性質を示す流体気体の性質 ( 拡散性 ) + 液体の性質 ( 溶解性 ) 完全に脱気均一に反応 7

8 ビシクロピロール (= イソインドール等価体 ) の合成 Cl PhSH, KOH Cl PhS EtOH, reflux 3 4 SPh H 2 O 2 PhSeSePh (cat.) CHCl 3 PhOS 5 SO 2 Ph m-cpba CHCl 3 PhO 2 S SO 2 Ph 6 (73%) sc.co 2 PhO 2 S SO 2 Ph 7 (100%) Toluene SO 2 Ph CCH 2, t-buok SO 2 Ph 8 (65%) THF 市販予定 H H 1a (61%) イソインドール等価体 8

9 ビシクロピロール誘導体の合成例 (1) SELECTFLUOR TM THF, reflux, 24 h F H 1b (50%) CS H 1c (83%) Acetone, 30, 24 h Cl H H BS CHCl 3, r.t., 24 h Br H 1d (96%) 1a PhCH 2 (CH 3 ) 3 ICl 2 CHCl 3, K 2 CO 3, MeOH reflux, 4h I H 1e (61%) HO 3 Ac 2 O, r.t., 1h H O 2 1f (30%) 9

10 ビシクロピロール誘導体の合成 (2) H 1a TsCl, r.t., 4 h Ts 1g (97%) ah, dry-dmf 0, 30 min MeI, r.t., 4 h Me 1h (32%) TMSCl, r.t., 4 h TMS 1i (58%) BnCl, r.t., 4 h Bn 1j (97%) 10

11 超臨界二酸化炭素装置 < 実験方法 > ビシクロピロール 50 mg CO 2 で置換 (0.1~20 MPa) 反応温度まで加熱圧力を 20 MPa まで上げ反応時間の測定を開始反応終了後 1 H MR を測定 X 1(a-l) Z Y sc. CO 2 Z X 2(a-l) Y < 実験装置図 > T P 反応器 SUS316 製容積 50 cm 3 Ar CO 2 11

実験結果 (1) X 1(a-l) Z sc. CO 2 Y Z X 2(a-l) Y 存在比 (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 温度 ( ) Fig 1.

12 実験結果 (1) X 1(a-l) Z sc. CO 2 Y Z X 2(a-l) Y 存在比 (%) 温度 ( ) Fig 1. イソインドール 2a の存在比と温度変化の関係 a: X=Y=H Z=CO 2 Et 220, 60 min 20 MPa 前後 H in Air 超臨界二酸化炭素は有用 1 H MR (500 MHz) in CDCl 以下では反応が進行しない 220 でイソインドール2aの存在比 100% 250 以上ではイソインドール2aが得られない 12

実験結果 (2) X 1(a-l) Z sc. CO 2 Y Z X 2(a-l) Y 存在比 (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 160 170 180 190 200 210 220 230 温度 ( ) Fig 2.

13 実験結果 (2) X 1(a-l) Z sc. CO 2 Y Z X 2(a-l) Y 存在比 (%) 温度 ( ) Fig 2. イソインドール 2c の存在比と温度変化の関係 c: X=Cl Y=H Z=CO 2 Et 200, 60 min 20 MPa 前後 H 1 H MR (500 MHz) in CDCl 以下では反応は進行せず 220 でイソインドール 2c の存在比が最高値 65% 230 ではイソインドール 2c が得られない 13

14 実験結果 (3) X 1(a-l) Z Y sc. CO 2 Z X 2(a-l) Y H e: X=I Y=H Z=CO 2 Et 200, 60 min 20 MPa 前後分解反応が進行 i: X=H Y=TMS Z=CO 2 Et 180, 60 min 20 MPa a: X=Y=H Z=CO 2 Et 前後 2a H TMS 基が脱離 1 H MR (500 MHz) in CDCl 3 14

15 イソインドール類の存在比 X Y Z 温度 ( ) 存在比 (%) a H H 220 quant. c Cl H d Br H e I H f O 2 H ( ) 33( ) >10( ) 33( ) X 1(a-l) Z Y sc. CO 2 Z X 2(a-l) Y g H Ts ( ) 反応条件 :60 min, 20 MPa i H TMS 180 j H Bn 220 quant. k Br Ts l H Ts H ( ) trace( ) 分解反応が進行原料が残っている TMS 基の脱離参考文献特願イソインドール類の製造方法及びイソインドール類の製造方法によって製造されるイソインドール類伊藤智志伊藤直次佐藤剛史.( 出願日 ) 伊藤智志佐藤剛史伊藤直次. ケミカルエンジニアリング, 2008, 53,

16 反応物の TG-DTA 分析 (5 K/min, Ar 50 cc/min) 100 Ts 80 Weight loss [wt%] H H Cl 酸化分解昇華? 60 結晶化? 昇華反応 20 融点 Temperature [ ] 40 DTA [μv] 開放系では昇華してしまう反応性が置換基に依存 16

17 結論超臨界二酸化炭素中でビシクロピロール類 1のretro Diels-Alder 反応を行うことでイソインドール類 2を得ることができた TMS 基は脱離する置換基によりイソインドール生成の反応条件が大きく異なることが明らかとなった ( 超臨界二酸化炭素装置で細かく条件の制御が可能 ) 1a H 2a H イソインドール 2a の合成高沸点溶媒中では 15% 超臨界二酸化炭素中では 100% イソインドール類の合成法として超臨界二酸化炭素中での熱分解反応は極めて有用である 17

18 新技術の特徴従来技術との比較反応系中の脱酸素を徹底して行うことが出来るため不安定な有機化合物の合成にも利用可能反応の際に環境に有害な有機溶媒が不要溶媒由来のコンタミがない二酸化炭素は安価なためコスト的に有利反応条件の設定が容易 ( 反応温度圧力 ) バルク合成も可能引火性毒性が低いため安全性が高いなど 18

19 想定される用途加熱により反応が進行するあらゆる有機合成反応に適応可能 (CO 2 と反応してしまう場合は除く ) 溶媒由来の不純物混入の心配が無いことから製薬食品機能性有機材料ファインケミカルなど高純度の製品が求められる幅広い分野での利用が期待 19

20 想定される業界想定されるユーザー製薬メーカー農薬メーカー化学メーカー材料メーカー食品メーカーなど様々な業界想定される市場規模規模によるので一概に言えないが超臨界 CO 2 を使ったインスタントコーヒーの製造が実用化されていることからプラントを立ち上げるのも困難ではないと考えている 20

21 実用化に向けた課題現在本技術の有用性を確認できたのでその他の熱反応にも適用可能かを確かめるそれぞれの反応について最適な条件を見つける本当にスケールアップが可能かどうかを検証する 21

22 本技術に関する知的財産権発明の名称 : イソインドール類の製造方法及びイソインドール類の製造方法によって製造されるイソインドール類出願番号 : 特願出願人 : 宇都宮大学発明者 : 伊藤智志佐藤剛史伊藤直次 JST 特許出願支援制度に採択 22

23 お問い合わせ先宇都宮大学知的財産センター特任教授 ( 弁理士 ) 近藤三雄 TEL FAX kondou@cc.utsunomiya-u.ac.jp 23

首都圏北部 4 大学発新技術説明会平成 26 年 6 月 19 日オレフィン類の高活性かつ立体選択的重合技術埼玉大学大学院理工学研究科助教中田憲男

首都圏北部 4 大学発新技術説明会平成 26 年 6 月 19 日オレフィン類の高活性かつ立体選択的重合技術埼玉大学大学院理工学研究科助教中田憲男首都圏北部 4 大学発新技術説明会平成 26 年 6 月 19 日オレフィン類の高活性かつ立体選択的重合技術埼玉大学大学院理工学研究科助教中田憲男ポリオレフィンの用途ポリプロピレン絶縁性を利用してテレビなどの電化製品通信機器などの絶縁体として使用耐薬品性を活かして薬品の容器包装にも使用ポリスチレンコップ各種容器歯ブラシなどの日用品プラスチックモデルなどのおもちゃや包装に使用