特集画像診断の治療への貢献 CT/MRI を中心に 9. 骨粗鬆症性椎体骨折に対する経皮的椎体形成術 :Updates 田中法瑞, 安陪等思久留米大学医学部放射線医学教室 Percutaneous Vertebroplasty for Osteoporotic Compression Fra

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あきみやまがた
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1 特集画像診断の治療への貢献 CT/MRI を中心に 9. 骨粗鬆症性椎体骨折に対する経皮的椎体形成術 :Updates 田中法瑞, 安陪等思久留米大学医学部放射線医学教室 Percutaneous Vertebroplasty for Osteoporotic Compression Fractures: Updates Norimitsu Tanaka, Toshi Abe Department of Radiology, Kurume University, School of Medicine NICHIDOKU-IHO Vol.60 No (2015) Summary Percutaneous vertebroplasty (PV) has gained widespread acceptance and has become an important therapeutic option for osteoporotic vertebral compression fractures in clinical practice. However, in 2009, the results of double-blinded randomized controlled trials with a placebo procedure demonstrated no significant difference between PV and sham procedures. The uncovincing results of these publications had a big impact on the indication of PV, and the development of balloon kyphoplasty (BKP) reduced the numbers of PV procedures in the U.S. However, new evidence from the VERTOS II trial or the subsequent results of the INVEST trial do not deny the efficacy of PV. Recently, new injection agents for osteoporosis, such as Teriparatide or Denosumab, are available for use in clinical practice and are competing with PV and BKP. Following PV, patients are at increased risk of a new adjacent level vertebral fracture which is the most problematic complication. New agents for osteoporosis may have a complemestary effect with PV through prophylaxis against the occurrence of adjacent level vertebral compression fractures following PV. はじめに 1984 年にフランスの放射線科医 Deramondらが, 椎体血管腫に対して骨セメントを注入する治療として経皮的椎体形成術 (percutaneous vertebroplasty: PV) を報告して30 年になる 1) この間にPVの適応は転移性骨腫瘍多発性骨髄腫などの腫瘍性病変から骨粗鬆症性椎体骨折へとその適応中心が推移し現在では多くの国で骨粗鬆症性椎体骨折の保険適応として認められ重要な治療選択となっているまた balloon kyphoplasty (BKP) の登場や 2009 年のNew England Journal of Medicine(NEJM) の sham studyとのrandomized controlled trial(rct) 2 3) など PVにとっては実際の臨床的問題とエビデンスの問題で 2つの大きなジレンマを抱える状況となっていることも事実であるさらに骨粗鬆症治療の臨床においては 2010 年以降副甲状腺ホルモン (human parathyroid hormone: PTH) 製剤や破骨細胞活性を低下させるモノクローナル抗体製剤の発売など画期的な新薬の登場も相次ぎ PVの治療選択や適応にも影響を及ぼしているこのような状況をふまえて PVの知識をupdateするとともに我々の施設でのPVを取り巻く最近の環境変化などについても概説する NEJM 発表後のPVの欧米などでの状況 2009 年にNEJMでINVESTの結果を報告した Kallmesらの論文のインパクトは大きかった 2 3) この論文の詳細な説明は本稿では割愛するが PVの有効性に対するLevel 1の反証であったそれまでPVは米国を中心に骨粗鬆症性椎体骨折の新しい治療選択として多くの論文でその有効性が報告され民間の保険支払いや公日獨医報第 60 巻第 1 号 (2015) 107(107)

2 日獨医報第 60 巻第 1 号 2015 表 1 各国でのPVとBKPの年間施行症例数とその推移 Vertebroplasty Balloon Kyphoplasty US 36,700 36,700 80,600 83,600 France 11,360 12,330 1,090 1,140 Germany 15,920 17,210 33,650 36,590 Italy 11,510 12,480 5,280 5,670 UK 4,500 4,880 1,400 2,200 Australia Japan 3,470 3, ,980 South Korea 16,580 17,800 4,200 6,470 Global Markets for Minimally Invasive Vertebral Compression Fractue Treatments 2013を参考に作成. 的保険支払制度の対象にもなり治療数が爆発的に増加していたにもかかわらず保存的治療とのRCTの必要性が論じられていた状況下で報告されたものであった決してPVが有効でないという結論ではなかったが sham studyでも同じように疼痛の緩和とqolの改善が得られ両者に有意差はないというものであったこの論文の発表のあと米国ではPVの施行症例数は一時的に減少した著者 Kallmesの施設であるメイヨークリニックでも論文の発表以前に月平均 18.9 人であった紹介患者は論文発表後には11.3 人へと約 50% 減少し逆に紹介患者のなかで実際にPVを行った患者の割合は67.3% から76% へと増加したと報告されている 4) ただしヨーロッパでは NEJM 発表後もPVの施行症例数に変化はなかった 2010 年のLancetに掲載された受傷後 6 週間以内での PVと保存的治療のRCTでは VAS score RMD score のいずれにおいてもPV 群で有意に改善したとする VER- TOSⅡはオランダとベルギーの多施設研究であったことも興味深い 5) また一時的に減少した米国のPVの症例数も増加に転じたとされている最近 2009 年のNEJMのsham studyを報告した Kallmes のグループからINVESTの1 年後の経過観察結果が報告された 6) PVとsham studyでは 6ヶ月後までは有意差はなかったが 12ヶ月後では有意に痛みが軽減していたしかし QOL(RDQ score) に関しては12ヶ月後でも有意差はなかったまた VERTOS Ⅳでは現在 INVESTと同じデザインで PVとsham studyでの RCTが進行中である 7) VERTOS Ⅳでは INVESTで批判の対象となったPVの適応について MRIを含む画像的評価を明記しているすなわち椎体高が15% 以上短縮していること骨折椎体にMRIで浮腫を確認することなどを適応条件に入れ特定のサブグループでの PVの有効性を検証するデザインとなっている世界各国でのPVの状況を把握することは難しいがセメントや穿刺針などの供給サイドから施行数を推定しているマーケティング会社からの報告 (Global Markets for Minimally Invasive Vertebral Compression Fractue Treatments 2013) は比較的信頼できる唯一のデータである ( 表 1) 米国では年間 36,000 例のPVが行われているが BKPはその2 倍以上の80,000 例以上が行われ BKPの施行数は毎年増加しているドイツでも同じようにBKP 優位の状況で年間のPVとBKPを併せたver- tebral augmentationの数は50,000 例を超える PVは放射線科医 BKPは主に整形外科医によって行われる手技であり当初はvertebral augmentationに批判的であった整形外科医に治療の主体は移っていることを意味するこれに対して PV 発祥のフランスでは BKPはほとんど行われておらずイタリアや英国などのヨーロッパでは放射線科医が行うPVが優位である特記すべきは韓国のPVの症例数であり年間 17,000 例以上というのは人口あたりでは世界一の治療頻度であると推定される韓国では保存的治療で治らない症例に限らず比較的早期にPVが行われる傾向にありむしろ偽関節例などには行われないという我々の施設でのPVの症例数の変化と原因の分析 2002 年以降の我々の施設での骨粗鬆症性椎体骨折に対するPVの施行数とその中でクレフトを有する症例 108(108)

日獨医報第60巻第 1 号 2015 90 80 70 60 50 149 例 40 425 例 30 20 10 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

新規骨粗鬆症治療薬の影響で治療数は減少傾向にある図2 骨粗鬆症性椎体骨折後偽関節に対する経皮的椎体形成術 80 歳代女性第 2 腰椎脆弱性椎体骨折ＡＢ C D A MRI 脂肪抑制T2強調矢状断像

椎体形成術のために腹臥位となると椎体高は復元する典型的な偽の所見である穿刺針を穿刺しクレフト内の液体を吸引しガスが出現している関節 alligator mouth sign D

での骨髄浮腫があればほぼ全例にトは腹臥位で著明に拡大しバルーンを使って注入する PV を行っていたしかし 2006 年頃からは保存的治療スペースを椎体内に形成してからセメントを注入する

3 日獨医報第60巻第 1 号例例図1 PVの年間症例数と椎体内クレフトを有する症例の割合久留米大学病院 2006 年以降は椎体内クレフト偽関節を治療適応としており 80 以上となっている 2009 年をピークに BKP 新規骨粗鬆症治療薬の影響で治療数は減少傾向にある図2 骨粗鬆症性椎体骨折後偽関節に対する経皮的椎体形成術 80 歳代女性第 2 腰椎脆弱性椎体骨折ＡＢ C D A MRI 脂肪抑制T2強調矢状断像椎体内に液体クレフトを認め後壁を含めて椎体全体に不安定性を示す高信号を認める B 腰椎単純X線側面像前屈位 C 腰椎単純X線側面像腹臥位椎体は前屈位では圧潰し扁平椎化しているが椎体形成術のために腹臥位となると椎体高は復元する典型的な偽の所見である穿刺針を穿刺しクレフト内の液体を吸引しガスが出現している関節 alligator mouth sign D 椎体形成術後の腰椎単純X線側面像椎体高は著明に復元し疼痛は消失したの推移をグラフに示した図 1 当初は痛みのある椎例であるこのような症例においては椎体内のクレフ体骨折に対して MRI での骨髄浮腫があればほぼ全例にトは腹臥位で著明に拡大しバルーンを使って注入する PV を行っていたしかし 2006 年頃からは保存的治療スペースを椎体内に形成してからセメントを注入するの失敗の画像的結果と考えられる椎体内クレフトを有す balloon kyphoplasty を行わなくても椎体高の復元はる症例に適応を絞って治療を行っており現在では治療十分に期待できることが多い図 2 症例の 80 以上は椎体内クレフトを有する症例偽関節 2009 年をピークに当院での PV の症例数は減少に転じ

日獨医報第60巻第 1 号 2015 表2 すべての椎体内クレフトがPVの良い適応となるわけではない主にプラセボ効果良い適応手術との相対的適応椎体変形椎体変形椎体変形小さなガスクレフト

このような症例を治療対象によるものと考えている 2012 年に PV が保険適応ととすることは骨粗鬆症が進行した高齢の患者を治療すなったことにより治療のできる施設が増加し患者がることになり

年以前に当院の PV 治療対象患者の平均年齢は 74.9 歳でドが発売開始になりまた 2013 年にはデノスマブのあったが偽関節症例を主な対象にしてからは 79.

的手技を選択するのではなく PTH 製剤などの薬物治ト偽関節症例を治療してきたが偽関節にもいろいろ療を優先して行うことが多くなったそして今までなタイプがあることがわかってきたこれを表にまとめ

以上に普及しており本邦での PV や BKP の施行数は減入してもあまり疼痛の改善には貢献しない VAS 少しているものと推測している骨粗鬆症の新薬の登場 score

椎体の不安定性が非常に強く特に後壁に損傷があるような症例があるこのような例では本来脊椎体骨折後偽関節例に対するPV 椎固定術を行うべきと考えられるが高齢などの理由で

4 日獨医報第60巻第 1 号 2015 表2 すべての椎体内クレフトがPVの良い適応となるわけではない主にプラセボ効果良い適応手術との相対的適応椎体変形椎体変形椎体変形小さなガスクレフト液体とガスクレフト大きな液体クレフト椎体骨硬化椎体骨硬化椎体骨硬化椎体不安定性椎体不安定性椎体不安定性ているこの原因は NEJM の影響ではなく 2 つの理由理的と考えられるしかしこのような症例を治療対象によるものと考えている 2012 年に PV が保険適応ととすることは骨粗鬆症が進行した高齢の患者を治療すなったことにより治療のできる施設が増加し患者がることになり治療後の隣接椎体骨折の頻度の上昇など分散されたこともう 1 つの大きな原因は骨粗鬆症の治療の難しい患者群を治療することを意味する 2006 新薬の登場である 2010 年には PTH 製剤テリパラチ年以前に当院の PV 治療対象患者の平均年齢は 74.9 歳でドが発売開始になりまた 2013 年にはデノスマブのあったが偽関節症例を主な対象にしてからは 79.9 歳と製造販売が承認された椎体骨折の遷延治癒や偽関節有意に上昇した化で困っていた臨床医はまず PV や BKP などの侵襲また我々は 500 例以上の椎体骨折後の椎体内クレフ的手技を選択するのではなく PTH 製剤などの薬物治ト偽関節症例を治療してきたが偽関節にもいろいろ療を優先して行うことが多くなったそして今までなタイプがあることがわかってきたこれを表にまとめのビスフォスフォネート製剤より強力な骨折治癒作用た表 2 椎体の圧壊が強く骨硬化が強く内部には骨形成作用を持つこれらの高価な新薬剤は本邦では欧米わずかのガスしかないタイプでは少量のセメントを注以上に普及しており本邦での PV や BKP の施行数は減入してもあまり疼痛の改善には貢献しない VAS 少しているものと推測している骨粗鬆症の新薬の登場 score の改善も 2 程度でありおそらくはプラセボ効果ののインパクトは Kallmes の NEJM の影響よりはるかに範囲と考えているこれとは反対に大きな液体クレフ大きいと考えられるトがあり椎体の不安定性が非常に強く特に後壁に損傷があるような症例があるこのような例では本来脊椎体骨折後偽関節例に対するPV 椎固定術を行うべきと考えられるが高齢などの理由でほとんどの椎体骨折は保存的治療で治癒しているとい椎体高の回復は得られるが経過としてはセメント周囲う事実を考えると保存的治療での非治癒を意味する椎に再びクレフトが出現したりして必ずしも長期の椎体の体内クレフトや偽関節を PV の治療対象とすることは合安定化が得られないまたこのような症例では注入され PV を行うことも多い治療直後の疼痛の劇的な緩和と

5 日獨医報第 60 巻第 1 号 2015 る骨セメントの量も多くなるので続発性の隣接椎体骨折も多い最も良い適応と考えられるのは椎体の圧潰は軽度 ( 椎体高の減少が50% 以下 ) で周囲の椎体の骨硬化が見られるが全体としては椎体に不安定性が残り後壁に損傷のない症例であるこのような症例では長期に椎体高の回復の安定化と患者満足が得られることが多い治性椎体骨折の治療選択として PVやBKPより侵襲が少ないこれらの薬剤が臨床医に選択されやすいという状況は PVと競合的であることは事実であるしかしながら PVの最大の問題である術後の続発性椎体骨折を減少させることができるとすれば骨粗鬆症の新薬は PVと相補的であると考えられ患者にとっても大きなメリットになる骨粗鬆症の新薬の登場と PV 最後に PVは保存的治療で改善しない椎体骨折に対して大きなメリットがあると考えるが最大の問題は術後の隣接椎体の続発性骨折である術後痛みが消えて涙を流して喜んでいた患者に再び椎体骨折が生じて困った経験をする術者は多いのではなかろうか VERTOSでは保存的治療とPV 後の続発性骨折の頻度を1 年間前向きに観察し PV 群では16.4%(91 例中 15 例 ) 保存的治療群では24.7%(85 例中 21 例 ) で有意差はなく唯一の危険因子は治療前の椎体骨折の数のみであったと報告している 8) しかしながら PV 後早期に続発骨折が生じることやセメント注入量の多い椎体の隣接椎体に続発性骨折が多いとの報告からは続発骨折のすべてが骨粗鬆症の自然史とは考えにくく PVがその原因となっている骨折もあると考えざるをえない 9~11) 近年骨粗鬆症治療の世界ではビスフォスフォネート以外の新薬の登場が相次いでいる特に骨形成作用を有する初めての薬剤であるPTH 製剤 ( テリパラチド ) と初めてのモノクローナル抗体製剤であるデノスマブのインパクトは大きいテリパラチドは大規模臨床試験で新規椎体骨折の発生率を65% 抑制することが示されておりまたデノスマブでも高リスク骨粗鬆症患者の新規椎体骨折をプラセボ群に比較して68% 減少させることが証明された 12 13) このように新規椎体骨折の発生を抑制させる薬剤には当然 PV 後の続発性骨折を減少させる効果が期待される Suらは PV 後の続発性隣接椎体骨折に対する治療として従来の骨粗鬆症治療薬 ( アレンドロネートラロキシフェン ) での治療群とテリパラチド治療群との比較試験で次の続発性椎体骨折の頻度がテリパラチド治療群で有意に低かったことを示した 14) 当院でもPV 前後にPTH 製剤の注射を開始ないし投与終了した患者群ではビスフォスフォネート治療群に比べてPV 後の続発性骨折の頻度は約 3 分の1に減少した難 PVは保存的治療で治癒しない椎体骨折に対しては大きなメリットがある 2009 年にNEJMでPVのnega- tive studyの論文を発表した放射線科医であるkallmes は私もPVでの奇跡的治癒を日々経験しているしかし sham studyでも同じように奇跡的治癒が起きることが示されたということであるとコメントしている 15) 進行中のVERTOS Ⅳで対象症例を限定したサブグループでPVの確かなエビデンスが得られることが期待されるまた PVは椎体骨折の治療法であるが骨折の治療とともに大切なのは骨粗鬆症の治療であるという当たり前のことが 12 年間 PVの治療に携わり外来で患者を観察してきた筆者の感想である PVの術者は骨折の治療と同時に骨粗鬆症の治療にも関心を持ち続けることが必要でそのことが患者の大きなメリットになることを強調したい参考文献 1) Galibert P, Deramond H, Rosat P, et al: Preliminary note on the treatment of vertebral angioma by percutaneous acrylic vertebroplasty. Neurochirurgie 33: , ) Kallmes DF, Comstock BA, Heagerty PJ, et al: A randomized trial of vertebroplasty for osteoporotic spinal fractures. N Engl J Med 361: , ) Buchbinder R, Osborne RH, Ebeling PR, et al: A randomized trial of vertebroplasty for painful osteoporotic vertebral fractures. N Engl J Med 361: , ) Luetmer MT, Kallmes DF: Have referral patterns for vertebroplasty changed since publication of the placebo-controlled trials? AJNR Am J Neuroradiol 32: , ) Klazen CA, Lohle PN, de Vries J, et al: Vertebroplasty versus conservative treatment in acute osteoporotic vertebral compression fractures (Vertos II): an open- 111(111)

6 日獨医報第 60 巻第 1 号 2015 label randomised trial. Lancet 376: , ) Comstock BA, Sitlani CM, Jarvik JG, et al: Investigational vertebroplasty safety and efficacy trial (INVEST): patient-reported outcomes through 1 year. Radiology 269: , ) Firanescu C, Lohle PN, de Vries J, et al: A randomized sham controlled trial of vertebroplasty for painful acute osteoporotic vertebral fractures (VERTOS IV). Trials 12: 93, ) Klazen CA, Venmans A, de Vries J, et al: Percutaneous vertebroplasty is not a risk factor for new osteoprotic compression fractures: results from VERTOSⅡ. AJNR Am J Neuroradiol 31: , ) Trout AT, Kallmes DF, Kaufmann TJ: New fractures after vertebroplasty: adjacent fractures occur significantly sooner. AJNR Am J Neuroradiol 27: , )Baroud G, Heini P, Nemes J, et al: Biomechanical explanation of adjacent fractures following vertebroplasty. Radiology 229: , 2003; author reply )Uppin AA, Hirsch JA, Centenera LV, et al: Occurrence of new vertebral body fracture after percutaneous vertebroplasty in patients with osteoporosis. Radiology 226: , )Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al: Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 344: , )Boonen S, Adachi JD, Man Z, et al: Treatment with denosumab reduces the incidence of new vertebral and hip fractures in postmenopausal women at high risk. J Clin Endocrinol Metab 96: , )Su CH, Tu PH, Tang TC, et al: Comparison of the therapeutic effect of teriparatide with that of combined vertebroplasty with antiresorptive agents for the treatment of new-onset adjacent vertebral compression fracture after percutaneous vertebroplasty. J Spinal Disord Tech 26: , )Kallmes D, Buchbinder R, Jarvik J, et al: Response to randomized vertebroplasty trials: bad news or sham news? AJNR Am J Neuroradiol 30: , (112)

Spinal Surgery Review article Abstract Osteoporotic vertebral fracture OVF is a common condition in the elderly population. Vertebropl

$Spinal Surgery Review article Abstract Osteoporotic vertebral fracture OVF is a common condition in the elderly population. Vertebropl$ Spinal Surgery 30 1 88 92 2016 Review article Abstract Osteoporotic vertebral fracture OVF is a common condition in the elderly population. Vertebroplasty and kyphoplasty were introduced in the 1990s and

特 集 画像診断の治療への貢献 CT/MRI を中心に 9. 骨粗鬆症性椎体骨折に対する経皮的椎体形成術 :Updates 田中法瑞, 安陪等思 久留米大学医学部 放射線医学教室 Percutaneous Vertebroplasty for Osteoporotic Compression Fra

特集画像診断の治療への貢献 CT/MRI を中心に 9. 骨粗鬆症性椎体骨折に対する経皮的椎体形成術 :Updates 田中法瑞, 安陪等思久留米大学医学部放射線医学教室 Percutaneous Vertebroplasty for Osteoporotic Compression Fra